TERIFLUNOMIDE STADA 14 MG FILMTABLETTA
- teriflunomide
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - TERIFLUNOMIDE 14 MG
A Teriflunomide Stada relapszáló remittáló sclerosis multiplexben (SM) szenvedő felnőttek, valamint 10éves és ennél idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott (kérjük, az 5.1pontban olvassa el az azokra a populációkra vonatkozó fontos információkat, amelyekben a hatásosságát bizonyították).
Sclerosis multiplex kezelésében jártas orvosnak kell elindítania és felügyelnie a kezelést.
Adagolás
Felnőttek
Felnőtteknek, a teriflunomid javasolt adagja naponta egyszer 14mg.
Gyermekek és serdülők (10éves és idősebb)
A teriflunomid ajánlott adagja (10éves és idősebb) gyermekeknél és serdülőknél a testtömegtől függ:
-
>40kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: naponta egyszer 14mg.
-
≤40kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: naponta egyszer 7mg.
A ≤40kg testtömegű gyermekek számára a felezővonallal ellátott Teriflunomide Stada filmtabletta két egyenlő adagra osztható a pontos 7mg‑os adagolás biztosítása vagy az alkalmazás megkönnyítése érdekében.
A stabilan 40kg feletti gyermekeknél és serdülőknél naponta egyszeri 14mg adagra kell váltani.
A filmtabletta étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A Teriflunomide Stada óvatosan alkalmazandó 65.életévüket betöltött betegeknél, mert a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat.
Vesekárosodás
Nincs szükség dózismódosításra enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás esetén (ha a beteg nincs dializálva).
Dialízis-kezelésben részesülő, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Ezért ebben a populációban a teriflunomid ellenjavallt (lásd 4.3pont).
Májkárosodás
Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén. A teriflunomid ellenjavallt súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3pont).
Gyermekek (10évesnél fiatalabb)
A teriflunomid biztonságosságát és hatásosságát 10évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták.
Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A filmtabletták szájon át alkalmazandók. A tablettákat egészben, kevés vízzel kell lenyelni.
A felezővonallal ellátott filmtabletta szükség esetén két egyenlő adagra osztható a pontos adagolás vagy a beadás megkönnyítése érdekében.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh „C” stádium).
Terhes nők, továbbá fogamzóképes, a teriflunomid-kezelés alatt és után megbízható fogamzásgátlást nem alkalmazó nők, amennyiben a teriflunomid plazmaszintje 0,02mg/l fölött van (lásd 4.6pont). A kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a terhességet (lásd 4.6pont).
Szoptató nők (lásd 4.6pont).
Súlyosan immunhiányos állapotban lévő, pl. szerzett immunhiányos szindrómában (AIDS) szenvedő betegek.
Jelentősen csökkent csontvelőfunkciójú betegek, vagy jelentős anaemia, leukopenia, neutropenia vagy thrombocytopenia esetén.
Súlyos aktív fertőzésben szenvedő betegek, a fertőzés megszűnéséig (lásd 4.4pont).
Dialízis-kezelésben részesülő, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek, mert ezzel a betegcsoporttal nincs elegendő klinikai tapasztalat.
Súlyos hypoproteinaemiában (pl. nephrosis szindrómában) szenvedő betegek.
Monitorozás
Kezelés előtt
A teriflunomid-kezelés megkezdése előtt a következőket szükséges értékelni:
-
vérnyomás,
-
glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [más néven alanin aminotranszferáz, ALAT]),
-
teljes vérkép, beleértve a minőségi vérképet és a thrombocytaszámot is.
A kezelés alatt
A teriflunomiddal történő kezelés alatt a következőket szükséges monitorozni:
-
vérnyomás
-
rendszeres ellenőrzés,
-
glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [más néven alanin aminotranszferáz, ALAT])
-
a májenzimszinteket a kezelés első 6hónapja alatt legalább négyhetente, azt követően pedig rendszeresen ellenőrizni kell.
-
Meg kell fontolni további ellenőrzések elvégzését, ha a teriflunomidot már előzetesen fennálló májbetegségekben szenvedő betegeknél vagy más, potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerrel egyidejűleg alkalmazzák, illetve olyan esetben, ha a klinikai jelek és tünetek, mint a megmagyarázhatatlan eredetű hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia vagy sárgaság, és/vagy sötét színű vizelet ezt indokolják. A májenzimszinteket a kezelés első 6hónapja alatt kéthetente, azt követően pedig legalább 8hetente ellenőrizni kell a kezelés megkezdésétől számított legalább 2évig.
-
Ha a megnövekedett GPT (ALAT) érték a normál érték felső határának 2‑háromszorosa között van, hetente ellenőrzést kell végezni.
-
-
teljes vérkép vizsgálata szükséges, a kezelés alatt jelentkező klinikai panaszok és tünetek alapján (pl. fertőzés).
Gyorsított eliminációs eljárás
A teriflunomid lassan eliminálódik a plazmából. Gyorsított eliminációs eljárás nélkül átlagosan 8hónapig tart, amíg a plazma-koncentráció 0,02mg/l alá csökken, de a hatóanyag clearance egyénenkénti eltérései miatt akár 2évig is eltarthat. A teriflunomid abbahagyása után bármikor alkalmazható a gyorsított eliminációs eljárás (lásd 4.6 és 5.2pontokat az eljárással kapcsolatos részletekért).
Hepatikus hatások
A teriflunomiddal kezelt betegeknél a májenzimek emelkedését figyelték meg (lásd 4.8pont). Ezek az emelkedett értékek főként a kezelés első 6hónapjában jelentkeztek.
A teriflunomid-kezelés során gyógyszer okozta májkárosodás (DILI, drug induced liver injury) eseteit figyelték meg, melyek néha halálos kimenetelűek voltak. A legtöbb, gyógyszer okozta májkárosodás eset hetekkel vagy hónapokkal a teriflunomid-kezelés megkezdése után jelentkezett, de tartós használat esetén is jelentkezhet gyógyszer okozta májkárosodás.
A teriflunomiddal összefüggő májenzimszint-emelkedés és gyógyszer okozta májkárosodás kockázata magasabb lehet a már előzetesen májbetegségben szenvedő, az egyidejűleg egyéb hepatotoxikus gyógyszerrel kezelt, és/vagy jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél. Ezért náluk gondosan ellenőrizni kell a májkárosodás jeleit és tüneteit.
A teriflunomid-terápiát le kell állítani és fontolóra kell venni gyorsított eliminációs eljárás alkalmazását, ha felmerül a májkárosodás gyanúja. Ha beigazolódik, hogy emelkedett értékűek a májenzimek (meghaladják a normálérték felső határának háromszorosát), akkor a teriflunomid-kezelést abba kell hagyni.
A kezelés leállítása esetén a májfunkciós vizsgálatokat folytatni kell a transzamináz-szintek normalizálódásáig.
Hypoproteinaemia
Mivel a teriflunomid erősen kötődik a proteinekhez, és a kötődés az albumin-koncentrációtól függ, a nem kötött teriflunomid plazma-koncentrációja várhatóan megnő hypoproteinaemiás – pl. nephrosis szindrómás – betegeknél. A teriflunomid nem alkalmazható súlyosan hypoproteinaemiás betegeknél.
Vérnyomás
A teriflunomid-kezelés során vérnyomás-emelkedés fordulhat elő (lásd 4.8pont). A vérnyomást a teriflunomid-kezelés megkezdése előtt és azt követően is rendszeresen ellenőrizni kell. A teriflunomid-kezelés előtt és alatt a vérnyomás-emelkedést megfelelően kezelni kell.
Fertőzések
A teriflunomid-kezelés megkezdését súlyos aktív fertőzésben szenvedő betegekben a fertőzés megszűnéséig el kell halasztani.
Placebokontrollos vizsgálatokban nem figyelték meg a súlyos fertőzések gyakoribbá válását a teriflunomid mellett (lásd 4.8pont).
Herpesvirus fertőzések, köztük oralis herpes és herpes zoster eseteit jelentették teriflunomiddal kapcsolatban (lásd 4.8pont), köztük néhány súlyos esetet is, ideértve a herpesvirus okozta meningoencephalitist és a herpesvirus disseminációt. Ezek a kezelés során bármikor előfordulhatnak.
Ha egy betegnél bármilyen súlyos fertőzés kialakul, a teriflunomid immunmoduláns hatása miatt fontolóra kell venni a kezelés szüneteltetését, és a kezelés ismételt elkezdése előtt újból mérlegelni kell a várható előnyöket és kockázatokat. A prolongált felezési idő miatt fontolóra kell venni az elimináció kolesztiraminos vagy orvosi szenes gyorsítását.
A teriflunomid-kezelésben részesülő betegeket fel kell szólítani arra, hogy ha fertőzésre utaló tüneteket észlelnek, tájékoztassák orvosukat. Az aktív akut vagy krónikus fertőzésben szenvedő betegek a fertőzés gyógyulásáig nem kezdhetik el a teriflunomid-kezelést.
A latens tuberculosis fertőzést hordozó betegekben a teriflunomid biztonságossága nem ismert, mert a klinikai vizsgálatokban nem végeztek szisztematikus tuberculosis-szűrést. A tuberculosis-szűrésen pozitív betegeket a terápia megkezdése előtt a standard orvosi gyakorlat szerint kezelni kell.
Respiratorikus reakciók
A forgalomba hozatalt követő időszakban a teriflunomiddal kapcsolatban interstitialis tüdőbetegségről (interstitial lung disease, ILD) valamint pulmonalis hypertonia eseteiről számoltak be.
A kockázat fokozott lehet azoknál a betegeknél, akiknél korábban már jelentkezett ILD.
Az ILD akut módon, változatos klinikai formában a kezelés alatt bármikor előfordulhat.
Az ILD halálos kimenetelű lehet. Az újonnan jelentkező vagy a súlyosbodó pulmonalis tünetek – pl. perzisztáló köhögés vagy nehézlégzés – okot adhatnak a terápia felfüggesztésére és a megfelelő további kivizsgálásokra. Amennyiben a gyógyszer adásának megszakítása válik szükségessé, megfontolandó a gyorsított eliminációs eljárás megindítása.
Haematológiai hatások
A fehérvérsejtszámnak a kiindulási értékhez képest átlagosan 15%‑nál kisebb csökkenését figyelték meg (lásd 4.8pont) Óvintézkedésként a kezelés megkezdése előtt rendelkezésre kell állnia egy friss teljes vérképnek beleértve a minőségi vérképet és thrombocyta-számot, és a kezelés alatt esetleges klinikai jelek és tünetek megjelenésekor (pl. fertőzések) vizsgálni kell a teljes vérképet.
Az előzetesen fennálló anaemia, leukopenia és/vagy thrombocytopenia, valamint a csökkent csontvelőfunkció, illetve a csontvelő-károsodás fennálló kockázata mind olyan tényezők, amelyek mellett fokozott a haematológiai rendellenességek kockázata. Ha ilyen hatások jelentkeznek, a teriflunomid plazmaszintjének csökkentése érdekében fontolóra kell venni a gyorsított eliminációs eljárást (lásd fent).
Súlyos haematológiai reakciók – köztük pancytopenia – esetében a teriflunomidot és minden más, egyidejű myelosuppressiv kezelést le kell állítani, és fontolóra kell venni a teriflunomid gyorsított eliminációs eljárásának megkezdését.
Bőrreakciók
A teriflunomiddal kapcsolatban súlyos, esetenként halálos bőrreakciókról, köztük Stevens‑Johnson-szindrómáról (SJS), toxikus epidermalis necrolysisről (TEN), valamint eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS) számoltak be.
Ha olyan bőr- és/vagy nyálkahártya-reakciók (stomatitis ulcerosa) észlelhetők, amelyek felvetik egy súlyos, generalizált bőrreakció (Stevens‑Johnson-szindróma, toxikus epidermalis necrolysis – Lyell-szindróma, vagy eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció) gyanúját, a teriflunomid-kezelést és minden egyéb, feltételezhetően ezzel összefüggő kezelést le kell állítani, és azonnal meg kell kezdeni a gyorsított eliminációs eljárást. Ilyen esetekben a beteget soha nem szabad újból teriflunomiddal kezelni (lásd 4.3pont).
Újonnan kialakuló psoriasisról (beleértve a pustulás psoriasist) és a már fennálló psoriasis súlyosbodásáról számoltak be a teriflunomid alkalmazása során. A kezelés leállítása és gyorsított eliminációs eljárás megkezdése mérlegelendő, figyelembe véve a páciens betegségét és kórelőzményét.
Peripheriás neuropathia
Teriflunomiddal kezelt betegeknél peripheriás neuropathia eseteiről számoltak be (lásd 4.8pont). A legtöbb beteg állapota javult a teriflunomid leállítása után. Jóllehet a végső kimenetel tekintetében nagy volt a variabilitás, azaz néhány beteg neuropathiája meggyógyult és néhány betegnek tartós tünetei maradtak. Ha egy teriflunomidot szedő betegnél bizonyítottan peripheriás neuropathia alakul ki, fontolóra kell venni a teriflunomid-kezelés leállítását és a gyorsított eliminációs eljárás végrehajtását.
Vakcináció
Két klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy az inaktivált új antigénekkel történő védőoltás (alapimmunizáció) és az antigénekkel való ismételt találkozás (emlékeztető oltás) biztonságos és hatékony a teriflunomid-kezelés alatt. Az élő, attenuált vírust tartalmazó vakcinák fertőzésveszélyt jelenthetnek, ezért kerülendők.
Immunszuppresszív vagy immunmoduláns terápiák
A teriflunomid anyavegyülete a leflunomid, ezért a teriflunomid és a leflunomid együttes alkalmazása nem javasolt.
Az SM kezelését szolgáló antineoplasztikus, ill. immunszuppresszív terápiákkal történő együttes alkalmazást nem értékelték. Azok a biztonságossági vizsgálatok, melyekben a teriflunomidot béta‑interferonnal vagy glatiramer-acetáttal együtt alkalmazták legfeljebb egy évig, nem tártak fel semmilyen különleges biztonságossági kockázatot, de a mellékhatások előfordulási gyakorisága magasabb volt a teriflunomid monoterápiához képest. A sclerosis multiplex kezelését célzó ilyen kombinációk hosszú távú biztonságosságát nem igazolták.
Áttérés más gyógyszerről a teriflunomidra, illetve fordítva
A teriflunomid és interferon béta vagy glatiramer-acetát együttes alkalmazására vonatkozó klinikai adatok alapján nincs szükség várakozási periódusra, amikor megkezdik a teriflunomid-kezelést az interferon béta vagy a glatiramer-acetát után, illetve amikor interferon bétát vagy glatiramer-acetátot kezdenek alkalmazni a teriflunomid után.
A natalizumab hosszú felezési ideje miatt egyidejű expozíció és így egyidejű immunológiai hatások fordulhatnak elő akár 2‑3hónapig a natalizumab leállítása után, ha a teriflunomid-kezelést azonnal megkezdik. Ezért a betegek natalizumabról teriflunomidra történő átállításakor elővigyázatosság szükséges.
A fingolimod felezési ideje alapján 6hetes kezelés nélküli időszak szükséges a keringésből való kiürülés érdekében, és 1‑2hónap szükséges ahhoz, hogy a lymphocyták száma visszatérjen a normál tartományba a fingolimod leállítása után. Ha a teriflunomid-kezelést ez alatt az időszak alatt kezdik el, akkor az egyidejű fingolimod-expozíciót eredményez. Ez additív hatással lehet az immunrendszerre, ezért körültekintően kell eljárni.
SM‑es betegeknél a t1/2z medián értéke kb. 19nap volt 14mg‑os ismételt dózisok után. Ha olyan döntés születik, hogy leállítják a teriflunomid-kezelést, akkor 5felezési időn (kb. 3 és fél hónapon, néhány betegnél még hosszabb időn) belül megkezdett egyéb terápia egyidejű teriflunomid-expozíciót eredményez. Ez additív hatással lehet az immunrendszerre, ezért körültekintően kell eljárni.
Zavaró hatás az ionizált kalcium-szintek meghatározásával kapcsolatban
Az ionizált kalcium szintjének mérése tévesen csökkent értékeket mutathat leflunomid és/vagy teriflunomid (a leflunomid aktív metabolitja) alkalmazása során az ionizált kalciumelemző típusától (pl. vérgázelemző) függően. Ezért meg kell kérdőjelezni az ionizált kalcium csökkent szintjének valódiságát a leflunomiddal vagy teriflunomiddal kezelt betegek esetében. Kétes mérési eredmények esetén a teljes szérum kalcium albuminra korrigált koncentrációjának meghatározása javasolt.
Gyermekek és serdülők
Pancreatitis
A gyermekeknél és serdülőknél folytatott klinikai vizsgálatban, a teriflunomidot kapó betegeknél pancreatititst, néhány esetben akut pancreatitist figyeltek meg (lásd 4.8pont). A klinikai tünetek közé tartozott a hasi fájdalom, a hányinger és/vagy a hányás. A betegeknél a szérum amiláz és lipáz szint is emelkedett volt. A tünetek néhány hónaptól 3évig terjedő időszakon belül jelentkeztek. A betegeket tájékoztatni kell a pancreatitisra jellemző tünetekről. A pancreatitis gyanúja esetén, hasnyálmirigy enzim vizsgálatot és ezzel összefüggő laborvizsgálatokat kell végezni. A pancreatitis igazolása esetén, a teriflunomid-kezelést meg kell szakítani és gyorsított eliminációs eljárást kell indítani (lásd 5.2pont).
Segédanyagok
A Teriflunomide Stada tabletta laktózt és nátriumot tartalmaz.
Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A készítmény kevesebb, mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Egyéb hatóanyagok teriflunomidra gyakorolt farmakokinetikai kölcsönhatásai
A teriflunomid elsődleges biotranszformációs útja a hidrolízis. Az oxidáció csak kisebb szerepet játszik.
Potens citokrómP450 (CYP) és transzporter induktorok
Rifampicin (amely CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A induktor, valamint a P‑glikoprotein [P‑gp] és emlőrák-rezisztens protein [BCRP] efflux transzporterek egyik induktora) ismételt dózisainak (600mg naponta egyszer, 22napig) teriflunomiddal (70mg egyszeri dózis) történő együttes adása kb. 40%‑os csökkenést okozott a teriflunomid-expozícióban. A rifampicin és más, ismert potens CYP és transzporter induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin és közönséges orbáncfű) óvatosan alkalmazandók a teriflunomid-kezelés alatt.
Kolesztiramin és orvosi szén
Nem javasolt, hogy a teriflunomid-kezelésben részesülő betegek kolesztiramint vagy aktív szenet kapjanak (kivéve azokat az eseteket, amikor a gyors elimináció a cél), mert ezek a szerek a plazma-koncentráció gyors és jelentős csökkenéséhez vezetnek. Feltételezhető, hogy a mechanizmus a teriflunomid enterohepaticus körforgásának megszakítása és/vagy gastrointestinalis dialysise.
A teriflunomid egyéb anyagokra gyakorolt farmakokinetikai kölcsönhatásai
A teriflunomid CYP2C8 szubsztrátra gyakorolt hatása: repaglinid
Növekedés mutatkozott a repaglinid átlagos Cmax- és AUC-értékében (1,7‑szeres, illetve 2,4‑szeres) a teriflunomid ismételt dózisai után, azt valószínűsítve, hogy a teriflunomid egy in vivo CYP2C8-inhibitor. Ezért a CYP2C8 által metabolizált gyógyszerek – pl. repaglinid, paklitaxel, pioglitazon vagy roziglitazon – körültekintéssel alkalmazandók a teriflunomid-kezelés alatt.
A teriflunomid oralis fogamzásgátlókra gyakorolt hatása: 0,03mg etinilösztradiol és 0,15mg levonorgesztrel
A teriflunomid ismételt dózisai után növekedés mutatkozott az etinilösztradiol átlagos Cmax és AUC0‑24 értékeiben (1,58‑szoros, illetve 1,54‑szoros), valamint a levonorgesztrel átlagos Cmax és AUC0‑24 értékeiben (1,33‑szoros, illetve 1,41‑szoros). Habár nem várható, hogy a teriflunomid ilyen hatása hátrányosan befolyásolná az oralis fogamzásgátlók hatásosságát, ezt figyelembe kell venni, amikor a teriflunomid-kezelés alatt alkalmazott oralis fogamzásgátló kezelést kiválasztják vagy módosítják.
A teriflunomid CYP1A2 szubsztrátra gyakorolt hatása: koffein
A teriflunomid ismételt dózisai után a koffein (CYP1A2 szubsztrát) átlagos Cmax‑a 18%‑kal és AUC‑je 55%‑kal csökkent, azt valószínűsítve, hogy a teriflunomid egy gyenge in vivo CYP1A2-induktor. Ezért a CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek – pl. duloxetin, aloszetron, teofillin és tizanidin – körültekintéssel alkalmazandók a teriflunomid-kezelés alatt, mert csökkenhet ezeknek a gyógyszereknek a hatásossága.
A teriflunomid warfarinra gyakorolt hatása
A teriflunomid ismételt dózisai nem voltak hatással az S‑warfarin farmakokinetikájára, azt jelezve, hogy a teriflunomid se nem CYP2C9‑inhibitor, se nem CYP2C9‑induktor. Azonban, a warfarin és a teriflunomid együttes alkalmazásakor 25%‑os csökkenés volt megfigyelhető a nemzetközi normalizált arányban (INR) ahhoz képest, mint amit warfarin önálló alkalmazása esetén mértek. Ezért amikor warfarint teriflunomiddal egy időben alkalmaznak, szorosan követni és monitorozni kell az INR értékét.
A teriflunomid szerves anion transzporter3 (OAT3) szubsztrátokra gyakorolt hatása
Növekedés mutatkozott a cefaklór átlagos Cmax és AUC értékében (1,43‑szoros, illetve 1,54‑szoros) a teriflunomid ismételt dózisai után, azt valószínűsítve, hogy a teriflunomid egy in vivo OAT3‑inhibitor. Ezért körültekintéssel kell eljárni, amikor a teriflunomidot egyidőben alkalmazzák OAT3‑szubsztrátokkal – pl. cefaklór, benzilpenicillin, ciprofloxacin, indometacin, ketoprofen, furoszemid, cimetidin, metotrexát, zidovudin.
A teriflunomid BCRP- és/vagy szerves anion transzporter B1 és B3 polipeptid (OATP1B1/B3) szubsztrátokra gyakorolt hatása
Növekedés mutatkozott az rozuvasztatin átlagos Cmax és AUC értékeiben (2,65‑szoros, illetve 2,51‑szoros) a teriflunomid ismételt dózisai után. Azonban ennek a plazma rozuvasztatin-expozíció növekedésnek nem volt nyilvánvaló hatása a HMG‑CoA reduktáz aktivitásra. Teriflunomiddal való egyidejű alkalmazáskor a rozuvasztatin dózisának 50%‑os csökkentése javasolt. Egyéb BCRP-szubsztrátok (pl. metotrexát, topotekán, szulfaszalazin, daunorubicin, doxorubicin) és az OATP család egyéb szubsztrátjainak esetében, különösen a HMG‑CoA reduktáz-inhibitoroknál (pl. szimvasztatin, atorvasztatin, pravasztatin, metotrexát, nateglinid, repaglinid, rifampicin), a teriflunomid egyidejű alkalmazását körültekintően kell végezni. A betegeknél szorosan monitorozni kell a túlzott gyógyszer-expozíció jeleit és tüneteit, és fontolóra kell venni ezen gyógyszerek dózisának csökkentését.
Alkalmazás férfiaknál
A teriflunomid-kezelésből származó, férfiak által mediált embryo-foetalis toxicitás kockázata alacsonynak tekinthető (lásd 5.3pont).
Terhesség
A teriflunomid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont).
A terhesség alatt alkalmazott teriflunomid súlyos születési rendellenességeket okozhat. A teriflunomid ellenjavallt a terhesség alatt (lásd 4.3pont).
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a teriflunomid-kezelés alatt és utána is, amíg a teriflunomid plazmaszintje 0,02mg/l fölött van. Ebben az időszakban a nőbetegeknek kezelőorvosukkal meg kell beszélniük a fogamzásgátlás abbahagyására vagy módosítására vonatkozó, minden tervüket. Fel kell hívni a teriflunomiddal kezelt lánygyermeknek és/vagy a leánygyermekek szüleinek/gondviselőinek a figyelmét arra, hogy tájékoztatniuk kell a kezelőorvost, ha a lánygyermek először menstruálni kezd. A fogamzóképessé vált nőbetegek számára tanácsadást kell biztosítani a fogamzásgátlás módjával és a magzatra gyakorolt esetleges kockázattal kapcsolatban. A betegeket nőgyógyászhoz kell irányítani.
A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha késik a menstruációja vagy bármilyen egyéb okból terhességre gyanakszik, meg kell szakítani a teriflunomid-kezelést, valamint haladéktalanul értesítenie kell a kezelőorvosát terhességi vizsgálatot kérve, és amennyiben az pozitív, akkor a betegnek és a kezelőorvosnak meg kell beszélnie a terhesség kockázatait. Lehetséges, hogy ha a menstruáció késésekor azonnal megkezdik az alább leírt gyorsított eliminációs eljárást és ezzel gyorsan csökkentik a vérben lévő teriflunomid-szintet, akkor azzal csökkenthető a magzatot fenyegető kockázat.
Ha a teriflunomid-kezelésben részesülő nő teherbe szeretne esni, a gyógyszer alkalmazását le kell állítani, és gyorsított eliminációs eljárás javasolt, hogy minél hamarabb 0,02mg/l alá sikerüljön vinni a plazma-koncentrációt (lásd alább).
Ha nem alkalmaznak gyorsított eliminációs eljárást, a teriflunomid plazmaszintje várhatóan átlagosan 8hónapig 0,02mg/l fölött marad, és néhány beteg esetében akár 2év is eltelhet, mire a plazma-koncentráció 0,02mg/l alá csökken. Ezért mielőtt egy nő megpróbálna teherbe esni, mindenképpen meg kell mérni a teriflunomid plazma-koncentrációját. Ha már megállapították, hogy a teriflunomid plazma-koncentrációja 0,02mg/l alatt van, a plazma-koncentrációt 14nap (vagy több) elteltével újból meg kell mérni. Ha a plazma- koncentráció mindkét alkalommal 0,02mg/l alatt van, akkor nem várható magzati kockázat.
Gyorsított eliminációs eljárás
A teriflunomid-kezelés leállítása után:
-
a beteg 8g kolesztiramint kap naponta háromszor, 11napon keresztül; vagy naponta háromszor 4g kolesztiramin is alkalmazható, ha a napi háromszori 8g‑os dózist a beteg nem tolerálja jól,
-
alternatív módszer: szájon át adott 50g orvosi szénpor 12óránként, 11napon keresztül.
A gyorsított eliminációs eljárások bármelyikét alkalmazzák is, utána, legalább 14nap különbséggel elvégzett 2külön teszttel kell ellenőrizni a teriflunomid eliminációját, és a 0,02mg/l alatti plazma-koncentráció első észlelésétől számított legalább másfél hónapos várakozási időt kell tartani a fogamzás előtt.
Mind a kolesztiramin, mind az orvosi szén befolyásolhatja az ösztrogének és progesztogének felszívódását, ezért a kolesztiraminnal vagy orvosi szénnel végzett gyorsított eliminációs eljárás alatt az oralis fogamzásgátló szerek nem garantálnak megbízható fogamzásgátlást. Egyéb fogamzásgátló módszerek alkalmazása javasolt.
Szoptatás
Állatkísérletek azt igazolták, hogy a teriflunomid kiválasztódik az anyatejbe. A teriflunomid ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3pont).
Termékenység
Állatkísérletek eredményei nem igazoltak a termékenységre kifejtett hatást (lásd 5.3pont). Habár nem állnak rendelkezésre humán adatok, nem várható, hogy a gyógyszer hatással lenne a férfiak vagy nők termékenységére.
A teriflunomid nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Az anyavegyülettel, a leflunomiddal kapcsolatban jelentett néhány mellékhatás – pl. a szédülés – ronthatja a beteg koncentráló- és reakcióképességét. Ilyenkor a betegnek tartózkodnia kell a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől.
A biztonságossági profil összefoglalása
A (7mg vagy 14mg) teriflunomiddal kezelt betegek körében a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: fejfájás (17,8% vagy 15,7%), diarrhoea (13,1% vagy 13,6%), emelkedett GPT (ALAT) (13% vagy 15%), nausea (8% vagy 10,7%) és alopecia (9,8% vagy 13,5%). Általában a fejfájás, a diarrhoea, a nausea és az alopecia enyhe vagy közepes súlyosságú és átmeneti volt, és ritkán vezetett a kezelés megszakításához.
A teriflunomid a leflunomid fő metabolitja. A rheumatoid arthritisben vagy arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél alkalmazott leflunomid biztonságossági profilja iránymutató lehet, amikor teriflunomidot írnak fel SM‑betegek számára.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A teriflunomidot négy placebokontrollos vizsgálatban (1045, ill. 1002beteg a teriflunomid 7mg, ill. 14mg dóziscsoportban) és egy aktív komparátoros vizsgálatban (110beteg minden egyes teriflunomid-kezelési csoportban) értékelték, amelyekben összesen 2267, a sclerosis multiplex (RSM) relapszáló formájában szenvedő felnőtt beteget kezeltek teriflunomiddal (1155beteg kapott napi 7mg‑ot, 1112beteg pedig napi 14mg‑ot), a kezelések időtartamának mediánértéke kb. 672nap volt.
A placebokontrollos vizsgálatokban a teriflunomiddal kapcsolatban, felnőtt betegeknél jelentett mellékhatások láthatók alább, amelyeket a teriflunomid 7mg vagy 14mg esetén, felnőtteknél végzett vizsgálatokban jelentettek. Az előfordulási gyakoriságok az alábbiak szerint vannak meghatározva: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10000) és nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| Szervrendszer | Nagyongyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | Nem ismert |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | influenza, felső légúti fertőzés, húgyúti fertőzés, bronchitis, sinusitis, pharyngitis, cystitis, vírusos gastroenteritis, herpeszvírus fertőzésekb, fogfertőzés, laryngitis, tinea pedis | súlyos fertőzések beleértve a sepsista is | ||||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | neutropeniab anaemia | Enyhe thrombo- cytopenia (thrombocyta-szám <100G/l) | ||||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | enyhe allergiás reakciók | túlérzékenységi reakciók (azonnali vagy késői típusú) beleértve az anaphylaxiát és angiooedemát is | ||||
| Pszichiátriai kórképek | szorongás | |||||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás | paraesthesia, Ischias, carpalis alagút szindróma | hyper-aesthesia, neuralgia, peripheriás neuropathia | |||
| Szívbetegségek és tünetek | palpitáció | |||||
| Érbetegségek és tünetek | hypertoniab | |||||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | interstitialis tüdőbetegség | pulmonalis hypertonia | ||||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | diarrhoea, Hányinger | pancreatitisb,c, gyomortáji fájdalom, hányás, fogfájás | stomatitis, colitis | |||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (GPT)b)b | emelkedett gamma- glutamil- transzferáz (GGT)b, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (GOT) | Akut hepatitis | Gyógyszer okozta májkárosodás (DILI) | ||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | dyslipidaemia | |||||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | alopecia | bőrkiütés, acne | köröm- rendellenességek, psoriasis (beleértve a pustulás psoriasist)a,b, súlyos bőrreakcióka | |||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | musculo- skeletalis fájdalom, myalgia, arthralgia | |||||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | pollakisuria | |||||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | menorrhagia | |||||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | fájdalom, asthenia | |||||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | testtömeg csökkenése, csökkent neutrofilszámb, csökkent fehérvérsejt- számb, emelkedett kreatin foszfokináz-szint | |||||
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | poszttraumás fájdalom |
a bővebb információ a részletezett fejezetben
b lásd 4.4pont
c a gyakoriság gyermeknél és serdülőknél „gyakori”, egy gyermekeknél és serdülőknél végzett kontrollos klinikai vizsgálat alapján; a gyakoriság felnőtteknél „nem gyakori”.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Alopecia
Alopeciáról számoltak be (a következő formákban: hajszálvékonyodás, hajsűrűség-csökkenés, hajhullás, a haj textúrájának megváltozásával vagy anélkül) a 14mg teriflunomiddal kezelt betegek 13,9%‑ánál, míg a placebóval kezelt betegek 5,1%‑ánál jelentkezett ilyen. A legtöbb leírt eset diffúz vagy generalizált jelenség volt a hajas fejbőrön (nem érkezett jelentés teljes mértékű hajhullásról), leggyakrabban az első 6hónapban jelentkezett, és a 139betegből 121betegnél (87,1%) a kezelés alatt rendeződött. A kezelés alopecia miatti leállításának aránya 1,3% volt a 14mg‑os teriflunomid-csoportban, míg 0,1% volt a placebo-csoportban.
Hepatikus hatások
Felnőtt betegeknél végzett, placebokontrollos vizsgálatok során a következőket észlelték:
| GPT (ALAT) növekedése (laboratóriumi adatok alapján) a kiindulási állapothoz képest –Biztonságossági populáció placebokontrollos vizsgálatokban(ULN: normálérték felső határa) | ||
| placebo(N=997) | teriflunomid 14mg(N=1002) | |
| >3ULN | 66/994 (6,6%) | 80/999 (8,0%) |
| >5ULN | 37/994 (3,7%) | 31/999 (3,1%) |
| >10ULN | 16/994 (1,6%) | 9/999 (0,9%) |
| >20ULN | 4/994 (0,4%) | 3/999 (0,3%) |
| GPT(ALAT) >3ULN és összbilirubin a | ||
| normálérték felső határának több mint 2‑szerese | 5/994 (0,5%) | 3/999 (0,3%) |
A transzamináz enyhe emelkedése, GPT (ALAT) ≤3ULN, gyakrabban volt észlelhető a teriflunomiddal kezelt csoportokban, mint a placebo-csoportban. Az ULN háromszorosát meghaladó emelkedések előfordulási gyakorisága azonos volt a kezelési csoportokban. A transzamináz fent leírt emelkedése legtöbbször a kezelés első 6hónapjában jelentkezett, és a kezelés beszüntetése után reverzibilisnek bizonyult. A helyreállási idő változó volt, hónapoktól évekig tartott.
Vérnyomásra kifejtett hatások
Felnőtt betegeknél végzett, placebokontrollos vizsgálatok során a következőket állapították meg:
-
140Hgmm fölötti szisztolés vérnyomást mértek a napi 14mg teriflunomidot kapó betegek 19,9%‑ánál, és a placebót kapó betegek 15,5%‑ánál;
-
160Hgmm fölötti szisztolés vérnyomást mértek a napi 14mg teriflunomidot kapó betegek 3,8%‑ánál, és a placebót kapó betegek 2,0%‑ánál;
-
90Hgmm fölötti diasztolés vérnyomást mértek a napi 14mg teriflunomidot kapó betegek 21,4%‑ánál, és a placebót kapó betegek 13,6%‑ánál.
Fertőzések
A felnőtt betegeknél végzett, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések nem fordultak elő gyakrabban a 14mg teriflunomidot szedő betegek csoportjában (2,7%) mint a placebo csoportban (2,2%). Súlyos opportunista fertőzések 0,2%‑ban jelentek meg mindkét csoportban. A forgalomba hozatalt követően súlyos fertőzésekről, köztük sepsisről számoltak be, néhány esetben fatális kimenettel.
Haematológiai hatások
A fehérvérsejtszám (WBC) átlagos csökkenése (<15% a kiindulási szinthez képest, főként neutrofilek és lymphocyták csökkenése) volt megfigyelhető a teriflunomid felnőtteknél végzett, placebokontrollos vizsgálataiban, bár néhány beteg esetében nagyobb csökkenés mutatkozott. Az átlagos szám kiindulási értékhez viszonyított csökkenése az első 6hétben következett be, majd a kezelés alatt a szám idővel stabilizálódott, de egy csökkent szinten (15%‑nál kisebb csökkenés a kiinduláshoz képest). A vörösvértestekre (RBC) (<2%) és a thrombocyta-számra (<10%) kifejtett hatás kevésbé volt kifejezett.
Peripheriás neuropathia
Felnőtteknél végzett, placebokontrollos vizsgálatokban peripheriás neuropathiáról – beleértve a polyneuropathiát és a mononeuropathiát (pl. carpalis alagút szindrómát) – gyakrabban számoltak be a teriflunomiddal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél. Pivotális, placebokontrollos vizsgálatokban az idegvezetési vizsgálatokkal igazolt peripheriás neuropathiák incidenciája 1,9% volt (898‑ból 17beteg) a 14mg‑os teriflunomid-kezelésben részesülő betegeknél, míg a placebo-csoportban az incidencia 0,4%‑os volt (898‑ból 4beteg). Peripheriás neuropathia miatt 5, napi 14mg teriflunomidot kapott betegnél kellett leállítani a kezelést. A kezelés leállítása után közülük 4betegnél számoltak be a neuropathia rendeződéséről.
Benignus, malignus és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
A klinikai vizsgálati tapasztalatokból úgy tűnik, hogy a teriflunomiddal nem nő a malignitás kockázata. Az immunrendszerre ható egyéb gyógyszerek használatakor megnő a malignitás – különösen a lymphoproliferativ betegségek – kockázata (osztályhatás).
Súlyos bőrreakciók
Súlyos bőrreakció eseteiről számoltak be a teriflunomiddal kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.4pont).
Asthenia
Felnőtteknél végzett, placebokontrollos vizsgálatokban az asthenia gyakorisága rendre 2,0%, 1,6% és 2,2% volt a placebót, a 7mg teriflunomidot és a 14mg teriflunomidot kapó csoportban.
Psoriasis
Placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban a psoriasis gyakorisága 0,3% volt a placebót kapó, 0,3% a 7mg terifunomidot kapó, és 0,4% a 14mg teriflunomidot kapó csoportban.
Emésztőrendszeri betegségek
Ritkán pancreatitist jelentettek a forgalomba hozatal után a teriflunomiddal kapcsolatban felnőtteknél, köztük nekrotizáló pancreatitis és hasnyálmirigy pszeudociszta eseteket. Hasnyálmiriggyel kapcsolatos események, melyeknél kórházi kezelésre és/vagy korrektív kezelésre lehet szükség, a teriflunomid-kezelés során bármikor előfordulhatnak.
Gyermekek és serdülők
A naponta teriflunomid-kezelésben részesülő, (10 és betöltött 18.életév közötti) gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt biztonságossági profil összességében hasonló volt a felnőtteknél megfigyeltekhez. Ugyanakkor, a gyermekeknél és serdülőknél végzett (166beteg: 109 a teriflunomid és 57 a placebo csoportban) vizsgálatban, a kettősvak fázisban 1,8%‑ban (2/109) jelentettek pancreatitis eseteket a teriflunomid csoportban, míg a placebo csoportban egyszer sem. Egy eseménynél volt szükség kórházi felvételre és korrektív kezelésre. A vizsgálat nyílt elrendezésű fázisában 2további (1súlyos és 1nem súlyos enyhe intenzitású) pancreatitis esetet és 1súlyos akut pancreatitis esetet jelentettek (pseudo papillomával) a teriflunomid-kezelésben részesülő gyermekeknél és serdülőknél. A 3betegből kettő esetében a pancreatitis miatt kórházi kezelésre volt szükség. A klinikai tünetek közé tartozott a hasi fájdalom, a hányinger és/vagy hányás. valamint a szérum amilázszint- és lipázszint-emelkedés. A teriflunomid-kezelés abbahagyását és a gyorsított eliminációs eljárást (lásd 4.4pont) valamint korrektív kezelést követően minden beteg meggyógyult.
A következő mellékhatásokat gyakrabban jelentették a gyermek és serdülő, mint a felnőtt populációnál:
-
Alopeciát a teriflunomid csoport 22,0%‑ánál, míg a placebo csoport 12,3%‑ánál jelentettek.
-
Fertőzéseket a teriflunomid csoport 66,1%‑ánál, míg a placebo csoport 45,6%‑ánál jelentettek.
Közülük nasopharyngitiszt és felső légúti fertőzést gyakrabban jelentettek a teriflunomid csoportnál.
-
CPK emelkedést a teriflunomid csoport 5,5%‑ánál, míg a placebo csoport 0%‑ánál jelentettek. Az esetek többsége dokumentált fizikai terheléshez kapcsolódott.
-
Paraesthesiát a teriflunomid csoport 11,0%‑ánál, míg a placebo csoport 1,8%‑ánál jelentettek.
-
Hasi fájdalmat a teriflunomid csoport 11,0%‑ánál, míg a placebo csoport 1,8%‑ánál jelentettek.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek
Nincsenek humán adatok a teriflunomid túladagolásáról vagy intoxicatióról. Egészséges alanyoknak napi 70mg teriflunomidot adtak legfeljebb 14napig. A mellékhatások megfeleltek az SM‑betegek kezelésére alkalmazott teriflunomid biztonságossági profiljában leírtaknak.
Kezelés
Számottevő túladagolás vagy toxicitás esetén az elimináció meggyorsítása érdekében kolesztiramin vagy orvosi szén alkalmazása javasolt. A javasolt eliminációs eljárás: naponta 3‑szor 8g kolesztiramin 11napon keresztül. Ha a beteg ezt nem tolerálja jól, helyette napi háromszor 4g kolesztiramin is alkalmazható 11napon keresztül. Másik megoldásként – ha kolesztiramin nem áll rendelkezésre – naponta kétszer 50g orvosi szén is alkalmazható, 11napon keresztül. Ha a tolerálhatósággal problémák merülnek fel, a kolesztiramint, ill. az orvosi szenet nem feltétlenül kell egymást követő napokon bevenni (lásd 5.2pont).
Farmakológiai tulajdonságok - TERIFLUNOMIDE 14 MG
Farmakoterápiás csoport: Immunszupresszánsok, szelektív immunszupresszánsok, ATC kód: L04AA31
Hatásmechanizmus
A teriflunomid egy immunmoduláns szer, gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal, amely szelektíven és reverzibilisen gátolja a dihidroorotát dehidrogenáz (DHO‑DH) mitokondriális enzimet, amely funkcionálisan kapcsolódik a légzési lánchoz. A gátlás következményeként a teriflunomid általános jelleggel csökkenti a proliferációját azoknak a gyorsan osztódó sejteknek, amelyek fejlődése a de novo pirimidin-szintézistől függ. Még nem teljesen tisztázott a pontos mechanizmus, amellyel a teriflunomid terápiás hatást fejt ki SM‑ben, de a lymphocyták számának csökkentésével fejt ki hatást.
Farmakodinámiás hatások
Immunrendszer
A vérben lévő immunsejtszámokra kifejtett hatás: Placebokontrollos vizsgálatokban a napi egyszeri 14mg teriflunomid a lymphocyta-szám enyhe, kevesebb, mint 0,3x109/l‑es átlagos csökkenését okozta, ami a kezelés első 3hónapjában következett be, és ezek a szintek a kezelés végéig fennmaradtak.
A QT-távolság megnyúlásának lehetősége
Egészséges alanyok körében végzett, placebokontrollos, részletes QT‑vizsgálat során az átlagos dinamikus egyensúlyi koncentrációban jelen lévő teriflunomid a placebóhoz képest nem mutatott potenciált a QTcF intervallum megnyújtására: a legnagyobb időkorrigált átlagos különbség a teriflunomid és a placebo között 3,45ms volt, a 90%‑os CI felső határa 6,45ms volt.
A renalis tubularis funkciókra kifejtett hatás
Placebokontrollos vizsgálatokban a szérum húgysav átlagosan 20‑30%‑os csökkenését figyelték meg teriflunomiddal kezelt betegekben, a placebóhoz hasonlítva. A szérum foszforszint átlagosan 10%‑kal csökkent a teriflunomid-csoportban a placebóhoz viszonyítva. Valószínűsíthető, hogy ezek a hatások a renalis tubularis excretio növekedésével, nem pedig a glomerularis funkciók változásaival vannak összefüggésben.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A teriflunomid hatásosságát két placebokontrollos vizsgálatban, a TEMSO- és a TOWER-vizsgálatokban igazolták, amelyekben a napi egyszeri 7mg, ill. napi egyszeri 14mg teriflunomid alkalmazását értékelték felnőtt, RSM‑betegek körében.
Összesen 1088RSM‑beteget randomizáltak a TEMSO vizsgálatban, akik 108héten keresztül 7mg (n=366) vagy 14mg (n=359) teriflunomidot vagy placebót (n=363) kaptak. Minden betegnek bizonyított SM-diagnózisa volt (2001‑es McDonald kritériumoknak megfelelően), relapszáló klinikai lefolyást mutatott, progresszióval vagy anélkül, és legalább 1relapsusa volt a vizsgálat előtti évben, vagy legalább 2relapsusa volt a vizsgálat előtti 2évben. A vizsgálat kezdetekor a betegek EDSS pontszáma ≤5,5 volt (kibővített rokkantsági státusz skála). A vizsgálati populáció átlagos életkora 37,9év volt. A betegek nagy része RRSM beteg volt (91,5%), de másodlagosan progresszív betegek (4,7%) és progresszív relapszáló SM betegek (3,9%) is bevonásra kerültek. A vizsgálatot megelőző egy év során az átlag relapszus szám 1,4 volt, és a vizsgálat megkezdésekor a betegek 36,2%‑ának volt gadolíniumot halmozó léziója. A vizsgálat megkezdésekor az EDSS-pontszámok mediánértéke 2,50 volt és 249betegnek (22,9%) volt 3,5feletti az EDSS-pontszáma. Az átlag betegségtartam az első tünettől számítva 8,7év volt. A vizsgálatot megelőző két évben a betegek nagy része (73%) nem részesült immunmoduláns terápiában. A vizsgálat eredményei az 1.táblázatban láthatók.
A hosszú távú, kiterjesztett, biztonságossági TEMSO vizsgálat hosszú távú utánkövetési adatai (a teljes kezelés medián időtartama körülbelül 5év, a kezelés maximális időtartama körülbelül 8,5év) nem mutattak semmilyen új vagy nem várt biztonságossági eredményt.
Összesen 1169RSM‑beteget randomizáltak a TOWER vizsgálatban, akik 7mg (n=408) vagy 14mg
(n=372) teriflunomidot vagy placebót (n=389) kaptak, a kezelés időtartama változó volt, és az utolsó beteg randomizálása után 48héttel befejeződött. Minden betegnek igazolt SM-diagnózisa volt (a 2005‑ös McDonald kritériumoknak megfelelően), relapszáló klinikai lefolyást mutatott, progresszióval vagy anélkül, és legalább 1relapsusa volt a vizsgálat előtti évben, vagy legalább 2relapsusa volt a vizsgálat előtti 2évben. A vizsgálat kezdetekor a betegek EDSS pontszáma ≤5,5 volt (kibővített rokkantsági status skála).
A vizsgálati populáció átlagos életkora 37,9év volt. A betegek nagy része RRSM beteg volt (97,5%), de másodlagosan progresszív betegek (0,8%) és progresszív relapszáló SM‑betegek (1,7%) is bevonásra kerültek. A relapszusok átlag száma a vizsgálatot megelőző 1évben 1,4 volt. A gadolíniumot halmozó léziók kiindulási értékét illetően nem áll rendelkezésre adat. A vizsgálat megkezdésekor az EDSS-pontszámok mediánértéke 2,50 volt, és 298betegnek (25,5%) volt 3,5feletti az EDSS-pontszáma. Az átlag betegségtartam az első tünettől számítva 8,0év volt. A vizsgálatot megelőző két évben a betegek nagy része (67,2%) nem részesült immunmoduláns terápiában. A vizsgálat eredményei az 1.táblázatban láthatók.
1.táblázat Legfontosabb eredmények (az engedélyezett dózisra vonatkozóan, ITT populáció)
| TEMSO vizsgálat | TOWER vizsgálat | ||||||
| Teriflunomid 14mg | Placebo | Teriflunomid 14mg | Placebo | ||||
| n | 358 | 363 | 370 | 388 | |||
| Klinikai végpontok | |||||||
| Éves relapszusráta | 0,37 | 0,54 | 0,32 | 0,50 | |||
| Kockázati különbség (95%‑os CI) | -0,17 (-0,26 – -0,08)*** | -0,18 (-0,27 – -0,09)**** | |||||
| Azon betegek aránya, akik relapszus-mentesek maradtak 108hét elteltével | 56,5% | 45,6% | 57,1% | 46,8% | |||
| Relatív hazárd (95%‑os CI) | 0,72 (0,58 – 0,89)** | 0,63 (0,50 – 0,79) **** | |||||
| 3hónapos tartós rokkantsági progresszió 108hét elteltével | 20,2% | 27,3% | 15,8% | 19,7% | |||
| Relatív hazárd (95%‑os CI) | 0,70 (0,51 – 0,97)* | 0,68 (0,47 – 1,00)* | |||||
| 6hónapos tartós rokkantsági progresszió 108hét elteltével | 13,8% | 18,7% | 11,7% | 11,9% | |||
| Relatív hazárd (95%‑os CI) | 0,75 (0,50 – 1,11) | 0,84 (0,53 – 1,33) | |||||
| MR-végpontok | Nem volt mérve | ||||||
| Változás a betegségteher (BOD)(1) tekintetében 108hét elteltével | 0,72 | 2,21 | |||||
| Változás a placebóhoz képest | 67%*** | ||||||
| Gd-halmozó T1‑léziók átlagos száma 108hét elteltével | 0,38 | 1,18 | |||||
| Változás a placebóhoz képest (95%‑os CI) | -0,80 (-1,20 – -0,39)**** | ||||||
| Önálló aktív léziók száma felvételenként | 0,75 | 2,46 | |||||
| Változás a placebóhoz képest (95%‑os CI) | 69% (59% – 77%)**** | ||||||
**** p<0,0001 *** p<0,001 ** p<0,01 * p<0,05 a placebóhoz képest
(1) betegségteher (BOD): teljes lézió-térfogat (T2 és T1hipointenz) ml‑ben kifejezve
Hatásosság magas betegségaktivitású betegekben:
A relapszusra és a 3hónapos tartós rokkantsági progresszióra kifejtett konzisztens hatás volt megfigyelhető a TEMSO vizsgálat magas betegségaktivitású betegek alcsoportjában (n=127). A vizsgálati tervnek megfelelően magas betegségaktivitásként volt definiálva, ha 2 vagy több relapszus volt egy év alatt, és egy vagy több gadolínium (Gd) halmozó lézió volt az agyi MR-felvételen. Hasonló alcsoport elemzést nem végeztek a TOWER-vizsgálatban, mivel MR-adatokat nem gyűjtöttek. Nincs adat azokról a betegekről, akik nem reagáltak a teljes és megfelelő ideig tartó béta-interferon terápiára (normál esetben ez legalább 1év kezelés), akiknek a terápia ellenére volt legalább 1relapszusuk a megelőző évben, és legalább 9T2‑hiperintenz léziójuk volt a koponya MR‑n, és legalább 1Gdhalmozó léziójuk volt vagy változatlan, vagy növekvő relapszus rátájuk volt a megelőző évben az azt megelőző 2évhez képest.
A TOPIC egy kettős-vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amely a legfeljebb 108hétig alkalmazott teriflunomid 7mg‑os és 14mg‑os napi egyszeri adagját értékelte olyan betegeknél, akiknél első alkalommal jelentkezett demielinizációs esemény (átlagéletkor: 32,1év). Az elsődleges végpont a második klinikai epizódig (relapszusig) eltelt idő volt. Összesen 618beteget randomizáltak a 7mg (n=205) vagy 14mg (n=216) teriflunomiddal vagy placebóval (n=197) kezelt csoportokba. Két év alatt a második klinikai epizód kockázata a placebo-csoportban 35,9%, míg a 14mg teriflunomiddal kezelt csoportban 24,0% volt (relatív hazárd: 0,57, 95%‑os konfidencia-intervallum: 0,38‑0,87, p=0,0087). A TOPIC-vizsgálat eredményei igazolták a teriflunomid RRMS kezelésében mutatott hatásosságát (beleértve az első klinikai demielinizációs eseménnyel jellemezhető, korai RRMS‑t és az időben és térben elkülönült MR-léziókat is).
Egy TENERE nevű vizsgálatban a teriflunomid hatásosságát egy szubkután interferon béta‑1a hatásosságával hasonlították össze (annak javasolt – hetente háromszori 44µg – adagját alkalmazva) 324randomizált beteg körében, a kezelések minimális időtartama 48hét volt (maximális időtartam: 114hét). A kezelés sikertelensége (igazolt relapszus vagy a kezelés tartós leállítása, amelyik előbb bekövetkezett) volt az elsődleges végpont. A kezelés tartós leállítására a 14mg teriflunomidot szedő csoportban a 111betegből 22esetében (19,8%) került sor, az okok: mellékhatás (10,8%), a hatásosság hiánya (3,6%), egyéb ok (4,5%), a követésből kiesett (0,9%). A kezelés tartós leállítására a szubkután béta‑1a interferont alkalmazó csoportban a 104betegből 30‑nál (28,8%) került sor, az okok: mellékhatás (21,2%), a hatásosság hiánya (1,9%), egyéb ok (4,8%), compliance hiánya (1%). A 14mg/nap teriflunomid nem volt statisztikailag hatásosabb az interferon béta‑1a‑hoz hasonlítva az elsődleges végpontot tekintve: 96hét elteltével a sikertelenül kezelt betegek aránya a Kaplan-Meier-módszer szerint 41,1% vs. 44,4% volt (teriflunomid 14mg vs. interferon beta‑1a, p=0,595).
Gyermekek és serdülők
Gyermekek és serdülők (10 és betöltött 18.életév között)
Az EFC11759/TERIKIDS nemzetközi, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatot 10 és betöltött 18.életév közötti, relapszáló-remittáló SM‑ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél végezték a 96héten át alkalmazott napi egyszeri (a 14mg‑os felnőtt dózisnak megfelelő expozícióra korrigált) teriflunomid dózis értékelésére, amelyet egy nyílt elrendezésű, kiterjesztéses fázis követett. Minden betegnek legalább 1relapszusa volt 1év alatt, vagy legalább 2relapszusa volt 2év alatt a klinikai vizsgálatba történő belépés előtt. Neurológiai vizsgálatokat végeztek a szűréskor, majd 24hetente a vizsgálat befejezéséig, és a relapszus gyanúja miatt megtartott, nem tervezett vizitek során. A klinikailag relapszust mutató vagy azon betegeket, akiknél 2, egymás utáni MR vizsgálat legalább 5db új vagy növekvő T2-léziót mutató magas MR aktivitást igazolt, az aktív kezelés biztosítása érdekében már a 96.hét előtt átsorolták a nyílt elrendezésű, kiterjesztéses fázisba. Az elsődleges végpont a randomizációtól az első klinikai relapszusig eltelt idő volt. Az első bizonyított klinikai relapszus vagy a magas MR-aktivitás jelentkezéséig (amelyik előbb következett be) eltelt időt előre definiálták érzékenységi elemzésként, mivel ez olyan klinikai állapotokat és MR-eredményeket foglal magában, amelyek esetében a beteg átsorolható a nyílt elrendezésű fázisba.
Összesen 166beteget randomizáltak 2:1arányban, akik vagy teriflunomidot (n=109) vagy placebót (n=57) kaptak. A vizsgálat kezdetekor a betegek EDSS pontszáma ≤5,5; átlagéletkoruk 14,6év; átlagos testtömege 58,1kg; a betegség diagnózis felállításától számított átlagos időtartama 1,4év; a Gd-halmozó T1-léziók átlagos száma MR-felvételenként 3,9 volt. Mindegyik beteg relapszáló-remittáló SM‑ben szenvedett, medián EDSS pontszámuk 1,5 volt a kiinduláskor. Az átlagos kezelési idő 362nap volt a placebo és 488nap a teriflunomid csoportban. Magas MR-aktivitás miatt a betegeket a vártnál gyakrabban sorolták át a kettős-vak fázisból a nyílt elrendezésű, kiterjesztéses fázisba, és ez a placebo-csoportban gyakrabban és korábban történt, mint a teriflunomid-csoportban (placebo: 26% vs. teriflunomid: 13%).
A teriflunomid 34%‑kal csökkentette a klinikai relapszus kockázatát a placebóhoz képest, de a statisztikailag szignifikáns mértéket nem érte el (p=0,29) (2.táblázat). Az előre meghatározott érzékenységi elemzésben, a klinikai relapszus vagy magas MR aktivitás kombinált kockázatának csökkentését illetően a teriflunomid statisztikailag szignifikáns volt a placebóhoz képest (43%, p=0,04) (2.táblázat).
A teriflunomid szignifikánsan, 55%‑kal (p=0,0006) csökkentette az új vagy növekvő T2‑léziók számát MR felvételenként (post hoc elemzés szintén a kiinduláskori T2‑léziók számához igazítva: 34%, p=0,0446), és 75%‑kal (p=0,0001) a gadolínium-halmozó, új T1‑léziók számát MR felvételenként
2.táblázat Az EFC11759/TERIKIDS vizsgálat klinikai és MR-eredményei
| EFC11759 ITT populáció | Teriflunomid(n=109) | Placebo(n=57) |
| Klinikai végpontok | ||
| Az első igazolt klinikai relapszusig eltelt idő | ||
| Az igazolt relapszus valószínűsége (95%‑os CI) a 96.héten | 0,39 (0,29 – 0,48) | 0,53 (0,36 – 0,68) |
| Az igazolt relapszus valószínűsége (95%-os CI) a 48.héten | 0,30 (0,21 – 0,39) | 0,39 (0,30 – 0,52) |
| Relatív hazárd (95%‑os CI) | 0,66 (0,39 – 1,11)^ | |
| Az első igazolt klinikai relapszusig vagy magas MR aktivitásig eltelt idő | ||
| Az igazolt relapszus vagy magas MR aktivitás valószínűsége (95%‑os CI) a 96.héten | 0,51 (0,41 – 0,60) | 0,72 (0,58 – 0,82) |
| Az igazolt relapszusvagy magas MR aktivitás valószínűsége (95%‑os CI) a 48.héten | 0,38 (0,29 – 0,47) | 0,56 (0,42 – 0,68) |
| Relatív hazárd (95%‑os CI) | 0,57 (0,37 – 0,87)* | |
| Fő MR-végpontok | ||
| Az új vagy növekvő T2-léziók korrigált száma | ||
| Becsült érték (95%‑os CI) Becsült érték (95%-os CI), a post-hoc elemzéseket is a kiindulási T2-léziók számához korrigálták | 4,74 (2,12 – 10,57) 3,57 (1,97 – 6,46) | 10,52 (4,71 – 23,50) 5,37 (2,84 – 10,16) |
| Relatív kockázat (95%‑os CI) | 0,45 (0,29 – 0,71)** | |
| Relatív kockázat (95%‑os CI), a post-hoc elemzéseket is a kiindulási T2-léziók számához korrigálták | 0,67 (0,45 – 0,99)* | |
| A Gd-halmozó T1-léziók korrigált száma Becsült érték (95%‑os CI) | 1,90 (0,66 – 5,49) | 7,51 (2,48 – 22,70) |
| Relatív kockázat (95%‑os CI) | 0,25 (0,13 – 0,51)*** | |
| ^p≥0,05 a placebóval összehasonlítva, *p<0,05, **p<0,001, ***p<0,0001 A valószínűséget a Kaplan-Meier-módszer alapján becsülték és a 96.hét volt a vizsgálati kezelés vége. | ||
Az Európai Gyógyszerügynökség a 10év alatti gyermekek esetén eltekint a teriflunomid hatóanyag tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől sclerosis multiplex indikációban (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
A teriflunomid ismételt orális alkalmazásakor a maximális plazma-koncentráció elérési idejének mediánértéke 1‑4óra volt a dózis beadásától számítva, magas biohasznosulással (megközelítőleg 100%).
A tápláléknak nincs klinikailag számottevő hatása a teriflunomid farmakokinetikájára.
SM‑betegek és egészséges önkéntesek adatait tartalmazó populációs farmakokinetikai elemzésekből (PopPK) számított, várt átlagos farmakokinetikai paraméterek alapján lassan alakul ki az egyensúlyi koncentráció (azaz megközelítőleg 100nap (3,5hónap) szükséges a dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció 95%‑ának eléréséhez), és a becsült AUC akkumulációs arány kb. 34‑szeres.
Eloszlás
A teriflunomid erősen kötődik a plazmaproteinekhez (>99%), valószínűleg az albuminhoz, és főként a plazmában oszlik el. A disztribúciós térfogat 11l egyetlen intravénás (iv.) alkalmazás után. Ez azonban valószínűleg alulbecsüli a tényleges adatot, mert patkányoknál széles körű szervi eloszlást figyeltek meg.
Biotranszformáció
A teriflunomid mérsékelten metabolizálódik, és ez a plazmában észlelhető egyetlen komponens. A teriflunomid elsődleges biotranszformációs útja a hidrolízis. Az oxidáció csak kisebb szerepet játszik. A másodlagos útvonalak közé tartozik az oxidáció, az N‑acetiláció és a szulfát konjugáció.
Elimináció
A teriflunomid a gastrointestinalis traktusban választódik ki, főként az epén keresztül, változatlan aktív hatóanyag formájában, és az a legvalószínűbb, hogy közvetlen szekrécióval. A teriflunomid a BCRP efflux transzporter szubsztrátja, amely szerepet játszhat a közvetlen szekrécióban. 21nap alatt az alkalmazott dózis 60,1%‑a választódik ki a széklettel (37,5%) és a vizelettel (22,6%). A kolesztiraminos gyorsított eliminációs eljáráskor további 23,1% kiválasztódását észlelték (főként a székletben). SM‑betegek és egészséges önkéntesek adatait tartalmazó populációs farmakokinetikai modellből számított, előrevetített (várt) egyéni farmakokinetikai paraméterek alapján t1/2z mediánértéke megközelítőleg 19nap 14mg teriflunomid ismételt alkalmazása után. Egyetlen intravénás alkalmazás után a teriflunomid teljestest-clearance értéke 30,5ml/óra.
Gyorsított eliminációs eljárás: kolesztiramin és orvosi szén
A teriflunomid keringésből való eliminációja gyorsítható kolesztiramin vagy orvosi szén alkalmazásával, ami valószínűleg a reabszorpciós folyamatokat szakítja meg intestinalis szinten. A teriflunomid eliminációjának gyorsítását célzó 11napos eljárás (a teriflunomid kezelés leállítása után 8g kolesztiramin naponta háromszor vagy 4g kolesztiramin naponta háromszor vagy 50g orvosi szén naponta kétszer) során mért teriflunomid-koncentrációk azt mutatták, hogy ezek az eljárások hatásosak a teriflunomid eliminációjának gyorsításában: 98%‑ot meghaladó csökkenést eredményeztek a teriflunomid plazma-koncentrációjában; a kolesztiramin ezt a hatást gyorsabban érte el, mint az orvosi szén. A teriflunomid leállítása, és napi háromszor 8g kolesztiramin alkalmazásának megkezdésétől számítva a teriflunomid plazma-koncentrációja 52%‑kal csökkent az 1.nap végére, 91%‑kal a 3.nap végére, 99,2%‑kal a 7.nap végére és 99,9%‑kal a 11.nap végére. A háromféle eliminációs eljárás közül azt kell választani, amelyiket a beteg a legjobban tolerálja. Ha a beteg nem tolerálja jól a napi háromszori 8g kolesztiramint, helyette napi háromszori 4g kolesztiramin is alkalmazható. Másik megoldásként orvosi szén is alkalmazható (a 11napnak nem feltétlenül kell egymást követő napnak lennie, csak akkor, ha indokolt a teriflunomid plazma-koncentrációjának ilyen gyors csökkentése).
Linearitás/nem-linearitás
A szisztémás expozíció dózisarányosan növekszik, ha a teriflunomid orális dózisát 7mg‑ról 14mg‑ra növelik.
Jellemzők különleges betegcsoportokban
Nemek, és idősek
A PopPK elemzés alapján egészséges alanyoknál és SM‑betegeknél azonosítottak néhány tényezőt, amelyek természetüknél fogva variabilitást okoznak: életkor, testtömeg, nem, rassz, valamint albumin- és bilirubinszint. Ezeknek a tényezőknek a hatása azonban korlátozott (≤31%).
Májkárosodás
Enyhe vagy közepes súlyos fokú májkárosodás nem volt hatással a teriflunomid farmakokinetikájára. Ezért enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra. Azonban a teriflunomid ellenjavallt súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekben (lásd 4.2 és 4.3pont).
Vesekárosodás
Súlyos vesekárosodás nem volt hatással a teriflunomid farmakokinetikájára. Ezért enyhe, közepes fokú vagy súlyos vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra.
Gyermekek és serdülők
A naponta egyszer 14mg teriflunomiddal kezelt 40kg‑nál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél a steady-state expozíció megegyezett az ugyanekkora dózissal kezelt felnőttekével.
A naponta egyszer 7mg teriflunomiddal kezelt, legfeljebb 40kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt steady-state expozíció a naponta egyszer 14mg‑mal kezelt felnőtteknél megfigyelt tartományban volt.
Az egyéneknél megfigyelt mélyponti steady-state koncentrációk nagy variabilitást mutattak, a felnőtt SM betegeknél megfigyeltekhez hasonlóan.
Gyógyszerészeti jellemzők - TERIFLUNOMIDE 14 MG
Tablettamag
laktóz-monohidrát
kukoricakeményítő
mikrokristályos cellulóz
hidroxipropilcellulóz
karboximetilkeményítő-nátrium
talkum
kalcium-sztearát
Tabletta bevonat
hipromellóz
titán-dioxid (E171)
makrogol8000
indigókármin alumínium lakk (E132)
Egyenként 14db tablettát tartalmazó Al/PVC/Al/OPA buborékcsomagolás dobozban.
Kiszerelés: 14db, 28db, 84db vagy 98db filmtabletta.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II/2. csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható