ANASTROZOLE ACCORD 1 MG FILMTABLETTA

Farmakoterápiás csoport: enziminhibitorok

ATC kód: L02BG03

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

Az anasztrozol hatásos, nagyon szelektív nem‑szteroid aromatáz‑inhibitor. Posztmenopauzában lévő nőknél az ösztradiol elsődlegesen az androszténdion–ösztron átalakulásból származik, amely a perifériás szövetekben megtalálható aromatáz enzimkomplex közreműködésével megy végbe. Ezt követően az ösztron ösztradiollá alakul. Kimutatták, hogy emlőkarcinómás nőknél a keringő ösztradiol szintjének csökkentése jótékony hatású. Igen érzékeny analitikai módszerrel kimutatták, hogy posztmenopauzában lévő nőknek adott napi 1mg anasztrozol hatására több mint 80%-kal csökkent az ösztradioltermelés.

Az anasztrozol nem rendelkezik semmilyen progesztogén-, androgén- vagy ösztrogénszerű hatással.

Napi 10mg-ig terjedő anasztrozol adagok nem befolyásolják a kortizol vagy az aldoszteron elválasztását standard adrenokortikotrop hormon (ACTH) stimulációs próba előtt és után mérve. Ezért nincs szükség kortikoidpótlásra.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Előrehaladott emlőkarcinóma

Posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőkarcinómában szenvedő nők első vonalbeli kezelése

Két kettős vak, hasonló felépítésű kontrollos klinikai vizsgálatot (1033IL/0030 és 1033IL/0027 számú vizsgálatok) végeztek az első vonalbeli kezelésként alkalmazott anasztrozol tamoxifennel összemért hatásosságának értékelésére hormonreceptor‑pozitív vagy hormonreceptor‑ismeretlen, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló emlőkarcinómában szenvedő, posztmenopauzában lévő nőknél. Összesen 1021 beteget randomizáltak, akik vagy naponta egyszer 1mg anasztrozolt, vagy naponta egyszer 20mg tamoxifent kaptak. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a progresszióig eltelt idő, az objektív válaszarány és a biztonságosság volt.

Az elsődleges végpontok vonatkozásában a 1033IL/0030 számú vizsgálatban az anasztrozol statisztikailag szignifikáns mértékben előnyösebbnek mutatkozott a tamoxifennél a progresszióig eltelt idő tekintetében (relatív hazárd (HR): 1,42 95%‑os konfidencia intervallum (CI): 1,11‑1,82, progresszióig eltelt idő medián 11,1 és 5,6hónap az anasztrozol, illetve a tamoxifen esetén, p=0,006), az objektív tumorválasz-arány pedig hasonló volt az anasztrozol és a tamoxifen esetében. A 1033IL/0027 számú vizsgálatban az anasztrozol és a tamoxifen esetében hasonló volt az objektív válaszarány és a progresszióig eltelt idő. A másodlagos végpontokból származó eredmények alátámasztották az elsődleges hatásossági végpontok eredményeit. Mindkét vizsgálatban túl kevés haláleset volt a kezelési csoportokban ahhoz, hogy a teljes túlélési különbségek tekintetében le lehessen vonni a következtetéseket.

Posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőkarcinómában szenvedő nők második vonalbeli kezelése

Az anasztrozolt két, kontrollos, klinikai vizsgálatban (0004 és 0005 számú vizsgálatok) értékelték posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőkarcinómában szenvedő nők esetében, akiknél az előrehaladott vagy korai emlőkarcinóma kezelésére alkalmazott tamoxifen‑terápia után a betegség progrediált. Az összesen 764 randomizált beteg vagy napi egyszeri adag 1 vagy 10mg anasztrozolt kapott, vagy naponta négyszer 40mg megesztrol‑acetátot. Az elsődleges hatásossági változók a progresszióig eltelt idő és az objektív válaszarány voltak. A hosszú (több mint 24hét) stabil betegség, a progresszió és a túlélés arányát is kiszámították. Egyik vizsgálatban sem volt szignifikáns különbség a kezelési karok között a hatásossági paraméterek bármelyike tekintetében.

Korai invazív emlőkarcinóma adjuváns kezelése hormonreceptor‑pozitív betegeknél

Kiterjedt fázis III. vizsgálatban, amelyben 9366 posztmenopauzában lévő, 5éve kezelt (lásd alább), műthető emlőkarcinómás beteg nő vett részt, az anasztrozollal kezelt betegek betegségmentes túlélése statisztikailag magasabbnak bizonyult, mint a tamoxifennel kezelt csoporté. A prospektíven meghatározott hormonreceptor-pozitív populációban az anasztrozol jótékony hatása a betegségmentes túlélésre nagyobb rendű volt, mint a tamoxifené.

3. táblázat: Az ATAC‑vizsgálat végpontjainak összegzése: 5éves befejezett kezelést követő elemzés

^a A betegségmentes túlélés valamennyi kiújulásos eseménnyel számol, és a helyi-regionális kiújulás, az ellenoldali új emlőkarcinóma, vagy a távoli kiújulás első előfordulásáig, ill. a (bármely eredetű) halálozásig eltelt idővel jellemezhető.

^b A távoli betegségmentes túlélés a betegség távoli kiújulásának első előfordulásáig vagy a (bármely eredetű) halálozásig eltelt idő.

^c A kiújulásig eltelt időtartam a helyi-regionális kiújulás, az ellenoldali új emlőkarcinóma, a távoli kiújulás első előfordulásáig vagy az emlőkarcinóma miatti halálozásig eltelt idő.

^d A távoli kiújulásig eltelt időtartam a távoli kiújulás első előfordulásáig vagy az emlőkarcinóma miatti halálozásig eltelt idő.

^e Az elhunyt betegek száma (%).

Az anasztrozol és tamoxifen kombinációja nem mutatott semmilyen terápiás előnyt a tamoxifenhez képest sem az összes beteg, sem a hormonreceptor‑pozitív betegcsoport vonatkozásában. A vizsgálatnak ezt a kezelési karát leállították.

10éves medián utánkövetésnél frissített adatok alapján, az anasztrozol‑ és a tamoxifen‑kezelés hatásainak hosszú távú összehasonlítása megegyezett a korábbi analízisekkel.

Kiegészítő tamoxifen-kezelést kapó, korai stádiumú hormonreceptor-pozitív emlőkarcinómásbetegek kiegészítő kezelése

Az (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8) elnevezésű III. fázisú vizsgálatban, amelyet 2579 posztmenopauzában lévő, hormonreceptor-pozitív korai stádiumú emlőkarcinómás nő bevonásával végeztek, akik sebészeti beavatkozáson estek át sugárkezeléssel vagy anélkül, és nem kaptak kemoterápiát (lásd az alábbiakban). Tamoxifennel végzett 2éves kiegészítő kezelés után a betegek egyik csoportját anasztrozolra állították át, és 24hónapos medián utánkövetés után ebben a csoportban statisztikailag előnyösebb betegségmentes túlélést tapasztaltak, mint abban a csoportban, amely továbbra is tamoxifent kapott.

4. táblázat: Az ABCSG 8 vizsgálat végpontjainak és eredményeinek összefoglalása

Két hasonló vizsgálat, a GABG/ARNO 95 és az ITA (az egyikben a betegek a sebészeti beavatkozás mellett kemoterápiában is részesültek), valamint az ABCSG 8 és a GABG/ARNO 95 kombinált elemzése megerősítette ezeket az eredményeket.

Az anasztrozolnak ebben a három vizsgálatban megállapított biztonságossági profilja megegyezett a posztmenopauzában lévő, hormonreceptor-pozitív korai emlőkarcinómás nőknél megismert profillal.

A csontozat ásványianyag‑sűrűsége (BMD)

A III/IV. fázisú (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) vizsgálatban 234, hormonreceptor‑pozitív korai emlőkarcinómában szenvedő, posztmenopauzában lévő nőbeteget – akik napi 1mg anasztrozollal történő kezelésre voltak előjegyezve – fennálló csonttörékenységi kockázatuk alapján kis, közepes és nagy rizikójú csoportokba soroltak. Az elsődleges hatásossági paraméter a DEXA‑vizsgálattal megállapított lumbális csontállomány‑sűrűség elemzése volt. Minden beteg kapott D‑vitamint és kalciumot. A kis rizikójú csoportban a betegek csak anasztrozolt kaptak (N=42), a közepes rizikójú betegeket vagy az anasztrozol és hetente egyszer adott 35mg rizedronát kezelési csoportba (N=77) vagy az anasztrozol és placebo kezelési csoportba (N=77) randomizálták, a nagy rizikójú betegek pedig anasztrozolt és hetente egyszer 35mg rizedronátot kaptak (N=38). Az elsődleges végpont a lumbális gerinc csontállomány‑sűrűségében a kiindulási állapothoz képest 12hónap elteltével bekövetkezett változás volt.

A 12 hónapot vizsgáló fő elemzés kimutatta, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a csonttörés kockázata már közepes vagy magas volt, nem csökkent a csontállomány sűrűsége (a lumbális gerinc csontsűrűségének DEXA‑vizsgálattal történt mérése alapján) a napi 1mg anasztrozol mellé heti egy alkalommal adott 35mg rizedronát‑kezelés mellett. Továbbá a csak 1mg/nap anasztrozollal kezelt kis rizikójú betegcsoportnál a BMD‑érték statisztikailag nem szignifikáns csökkenése volt megfigyelhető. Ezek az eredmények tükröződtek a teljes csípő BMD értékében a kiindulási állapothoz képest 12hónap elteltével bekövetkezett változásban is, ami másodlagos hatásossági változó volt.

Ez a vizsgálat bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a biszfoszfátok alkalmazása megfontolandó a csont lehetséges ásványianyag‑csökkenésének kezelésére korai emlőkarcinóma miatt anasztrozol‑kezelésre előjegyzett, posztmenopauzában lévő nők esetében.

Gyermekek

Az anasztrozol alkalmazása gyermekek és serdülők esetében nem javallt. A vizsgált gyermek korcsoportokban nem állapították meg a hatásosságot (lásd alább). A kezelt gyermekek száma túl alacsony volt ahhoz, hogy megbízható következtetéseket lehessen levonni a biztonságosságra vonatkozóan. Az anasztrozol‑kezelés gyermekekre és serdülőkre gyakorolt lehetséges hosszú távú hatásaira vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat (lásd még 5.3pont).

Az Európai Gyógyszerügynökség eltekintett azon vizsgálatok eredményeinek beadási kötelezettségétől, amelyekben anasztrozollal kezelték a növekedési hormonhiány (GHD – growth hormone deficiency) miatt alacsonynövésű, testotoxicosisban, gynaecomastiában és McCune‑Albright szindrómában szenvedő gyermekek egy vagy több alcsoportját (lásd 4.2pont).

Alacsonynövés növekedési hormonhiány következtében

Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban 52növekedési hormonhiányban szenvedő, serdülő (11‑16éves) fiút kezeltek 12‑36hónapon keresztül napi 1mg anasztrozollal vagy placebóval, növekedési hormonnal kombinálva. Csak 14 anasztrozollal kezelt beteg fejezte be a 36hónapos vizsgálatot.

Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a placebóhoz képest a növekedésre vonatkozó paraméterekben: a várható felnőttkori testmagasságban, a testmagasságban, a magasság standard deviációs pontértékében (SDS – standard deviation score) és a növekedés sebességében. A végleges testmagasságra vonatkozó adatok nem álltak rendelkezésre. Noha a kezelt gyermekek száma túl alacsony volt ahhoz, hogy megbízható következtetéseket lehessen levonni a biztonságosságra vonatkozóan, az anasztrozol‑karon a placebóhoz képest nagyobb volt a csonttörések gyakorisága, és jellemzőbb volt a csont csökkent ásványianyag‑sűrűsége.

Testotoxicosis

Egy nyílt elrendezésű, nem összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban 14, anasztrozol és bikalutamid kombinációjával kezelt, testotoxicosisként is ismert familiaris, férfiakra korlátozódó pubertas praecox‑ban szenvedő fiúbeteget (2 és 9éves kor között) vizsgáltak. Az elsődleges cél a 12hónapos kombinációs kezelés hatásosságának és biztonságosságának felmérése volt. A 14 bevont beteg közül tizenhárom fejezte be a 12hónapos kombinációs terápiát (egy beteg kiesett a követés során). 12hónapos kezelést követően a növekedés mértékében nem mutatkozott szignifikáns különbség a vizsgálatba lépést megelőző 6hónapban mért növekedés mértékéhez képest.

Gynecomastia vizsgálatok

A 0006.számú vizsgálatba, amely egy randomizált kettős vak multicentrikus vizsgálat volt, 82, több mint 12 hónapja fennálló gynaecomastiában szenvedő serdülő fiút (11‑18éves korig) vontak be, akiket napi 1mg anasztrozollal vagy placebóval kezeltek legfeljebb 6hónapig. Nem volt szignifikáns különbség a 6hónapos kezelés után az 50%-os vagy nagyobb teljes emlőtérfogat‑csökkenést mutató betegek számában a napi 1mg anasztrozollal és a placebóval kezelt csoport között.

A 0001. számú vizsgálat egy nyílt elrendezésű, többszörös dózisú farmakokinetikai vizsgálat volt, melynek során 36, 12 hónapnál rövidebb ideje fennálló gynaecomastiában szenvedő serdülő fiút kezeltek napi 1mg anasztrozollal. A másodlagos célkitűzések közé tartozott azon betegek arányának értékelése, akiknél a gynaecomastia a két emlő számított össztérfogata alapján a kiindulási értékhez képest legalább 50%-kal csökkent a vizsgálati kezelés első napja és 6. hónapja között, továbbá a betegek toleranciájának és a készítmény biztonságosságának értékelése. 50%‑os vagy annál nagyobb mértékű emlőtérfogat‑csökkenés a fiúk 56%‑ánál (20/36) volt látható 6hónap után.

A McCune‑Albright-szindróma vizsgálata

Az Anastrozole 0046.számú nemzetközi, multicentrikus, nyílt elrendezésű, exploratív vizsgálatában 28McCune‑Albright szindrómás (MAS) lány (2‑től 10éves korig) vett részt. Az elsődleges célkitűzés a napi 1mg anasztrozol biztonságosságának és hatásosságának vizsgálata volt MAS betegek esetében. A vizsgálati kezelés hatásosságát azon betegek aránya alapján határozták meg, akik a hüvelyi vérzésre, a csontkorra és a növekedési sebességre vonatkozó meghatározott követelményeknek megfeleltek. A kezelés alatt nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns változást azon napok gyakoriságában, amikor hüvelyi vérzés volt tapasztalható. Nem voltak klinikailag jelentős változások a Tanner‑féle beosztásban, valamint az ovarium vagy az uterus átlagos térfogatában. Nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget a csontkor kezelés alatti növekedésében a kiinduláskor megfigyelt növekedési sebességéhez képest. A növekedési sebesség (cm/év‑ben mérve) szignifikáns mértékben csökkent (p<0,05) a kezelés előtti állapothoz viszonyítva a 0. és a 12.hónap között, valamint a kezelés előtti állapothoz viszonyítva a kezelés második 6hónapjában (a 7.hónaptól a 12.hónapig).

Felszívódás

Az anasztrozol gyorsan felszívódik, a maximális plazmakoncentráció rendszerint éhgyomorra történő bevétel után két órán belül jelentkezik. Az anasztrozol lassan ürül ki a szervezetből, a plazmaeliminációs felezési ideje 40-50óra. A táplálék enyhén csökkenti a felszívódási arányt, de nem befolyásolja a felszívódás mértékét. Nem várható, hogy a felszívódási arány kismértékű változása klinikailag szignifikáns hatással legyen az egyensúlyi plazmakoncentrációkra az anasztrozol napi egyszeri adagolása során. A plazmában található anasztrozol egyensúlyi koncentrációinak kb. 90‑95%‑a 7napi adagolást követően alakul ki és az akkumuláció 3‑4‑szeres. Az anasztrozol farmakokinetikai paramétereinek idő- vagy adagfüggése nem bizonyított.

Az anasztrozol farmakokinetikája posztmenopauzában lévő nőknél független az életkortól.

Eloszlás

Az anasztrozol csak 40%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Elimináció

Az anasztrozol lassan, 40‑50órás eliminációs felezési idővel eliminálódik a plazmából. Posztmenopauzában lévő nők szervezetében nagy mértékben metabolizálódik az anasztrozol, 72órás adagolás során az adag kevesebb, mint 10%-a ürül változatlan formában a vizelettel. Az anasztrozol N-dezalkiláció, hidroxiláció és glükuronidáció útján metabolizálódik. A metabolitok főleg a vizelettel ürülnek. A vérplazmában előforduló legfontosabb metabolitja, a triazol nem gátolja az aromatáz enzimet.

Vese‑ és májkárosodás

Az anasztrozol látszólagos clearance-e (Cl/F) per os alkalmazást követően körülbelül 30%‑kal volt alacsonyabb stabil májcirrhosisban szenvedő önkénteseknél, mint a kontrollcsoport esetében (1033IL/0014 számú vizsgálat). Más vizsgálatokban viszont az anasztrozol plazmakoncentrációi stabil májcirrhosisban szenvedő önkénteseknél az egészséges önkénteseknél megfigyelt tartományban maradtak. A hosszú távú hatásossági vizsgálatokban a májkárosodásban szenvedő betegek esetén megfigyelt anasztrozol plazmakoncentráció‑értékek a májkárosodásban nem szenvedő betegeknél tapasztalt tartományba estek.

Az anasztrozol látszólagos clearance‑e (Cl/F) per os alkalmazást követően nem változott súlyos vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (GFR <30ml/perc) a 1033IL/0018 számú vizsgálatban, amely összhangban van azzal a ténnyel, hogy az anasztrozol elsősorban metabolizmus útján ürül. A hosszú távú hatásossági vizsgálatokban a vesekárosodásban szenvedő betegek esetén megfigyelt anasztrozol plazmakoncentráció‑értékek a vesekárosodásban nem szenvedő betegeknél tapasztalt tartományba estek. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén az anasztrozol alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni (lásd 4.2 és 4.4pont).

Gyermekek

A serdülőkori gynaecomastiában szenvedő fiúknál (10‑17éves) az anasztrozol gyorsan felszívódott, nagyfokú eloszlást mutatott és lassan eliminálódott, körülbelül 2napos felezési idővel. Lányoknál (3‑10éves) az anasztrozol clearence‑e alacsonyabb volt, expozíciója pedig nagyobb, mint az idősebb fiúknál. Az anasztrozol lányoknál nagyfokú eloszlást mutatott és lassan eliminálódott.

Tablettamag:

laktóz-monohidrát

povidon K-30

karboximetilkeményítő-nátrium (A típus)

magnézium-sztearát

Filmbevonat:

hipromellóz E-5

makrogol 300

titán-dioxid (E171)

Nem értelmezhető.

3év

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

PVC/PVDC/alumínium buborékfólia

Az Anastrozole Accord 1mg filmtablettát buborékfóliába csomagolják 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 és 300 darabos kiszerelésben.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).