CAPECITABINE PHARMACENTER 500 MG FILMTABLETTA

A Capecitabine Pharmacenter a következő indikációkban javallott:

taxán- és antraciklin-tartalmú kemoterápia után vagy olyan betegeknél, akiknél további antraciklin-terápia nem javallt.

A Capecitabine Pharmacenter-t csak olyan orvos rendelheti, aki megfelelő képzettséggel és gyakorlattal rendelkezik a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában. Az első kezelési ciklus alatt minden beteg esetén gondos megfigyelés javasolt.

A kezelést abba kell hagyni, ha a betegség progrediál vagy elviselhetetlen toxicitás lép fel. A szokásos és a csökkentett adagok kiszámítása a testfelszín alapján a Capecitabine Pharmacenter 1250mg/m² és 1000mg/m² kezdő dózisára vonatkozóan az 1. illetve a 2. táblázatban található.

Adagolás

Ajánlott adagolás (lásd 5.1pont):

Monoterápia

Vastagbélrák,colorectalisrákésemlőrák

Monoterápiában adva a kapecitabin szokásos kezdő adagja a vastagbélrák adjuváns kezelésére, a metasztatikus colorectalis rák, vagy lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére 1250mg/m² naponta kétszer (reggel és este, ez 2500mg/m² napi összadagot jelent) 14napig, amit 7napos szünet követ. A III.stádiumban lévő vastagbélrákos betegeket ajánlott összesen 6hónapon keresztül adjuváns kezelésben részesíteni.

Kombinációsterápia

Vastagbélrák,colorectalisrákésgyomorrák

Kombinációs kezelés esetén a kapecitabin javasolt kezdő adagját vagy 800-1000mg/m²-re kell csökkenteni, ha 14napig naponta kétszer adják, utána 7napos szünet, vagy 625mg/m²-re kell csökkenteni, ha naponta kétszer, folyamatosan adják (lásd 5.1pont). Irinotekánnal kombinálva a javasolt kezdő adag 800mg/m², ha 14napig naponta kétszer adják, amit 7napos szünet követ, a kombinációban adott irinotekán adagja 200mg/m² az 1.napon. A bevacizumab bevonása a kombinációs kezelésbe nem befolyásolja a kapecitabin kezdő dózisát. A kapecitabin és ciszplatin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél – a ciszplatin alkalmazási előírásában leírtak szerint – a ciszplatin adagolásának megkezdése előtt premedikációval megfelelő hidráltsági állapotról és hányáscsillapításról kell gondoskodni. A kapecitabin és oxaliplatin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél hányás elleni premedikáció javasolt az oxaliplatin alkalmazási előírásában leírtak szerint. A III.stádiumban lévő vastagbélrákos betegeket ajánlott 6hónapon keresztül adjuváns kezelésben részesíteni.

Emlőrák

Metasztatikus emlőrák kezelésében a kapecitabin javasolt kezdő adagja docetaxellel kombinálva 1250mg/m² naponta kétszer 14napig, amit 7napos szünet követ. A kombinációban alkalmazott docetaxel adagja 75mg/m² 1órás intravénás infúzióban, minden 3.héten adva. A docetaxel alkalmazási előírásának megfelelően egy orális kortikoszteroid, mint pl. dexametazon-premedikáció megkezdése szükséges a docetaxel adása előtt a kapecitabin és docetaxel kombinált kezelésben részesülő betegeknél.

ACapecitabine Pharmacenter-dóziskiszámítása

1. táblázat A szokásos és csökkentett dózis kiszámítása a testfelszín alapján a kapecitabin 1250mg/m² kezdő adagjára vonatkozóan

2. táblázat A szokásos és csökkentett dózis kiszámítása a testfelszín alapján a kapecitabin 1000mg/m² kezdő adagjára vonatkozóan

Azadagolásmódosításaakezelésfolyamán:

Általános

A kapecitabin-adagolás toxikus hatásai tüneti kezeléssel és/vagy az adagolás módosításásával (a kezelés megszakításával vagy a dózis csökkentésével) kezelhetők. Ha az adagot egyszer már csökkentették, ez nem emelhető újra egy későbbi időpontban. Olyan toxicitások megjelenése esetén, melyek a kezelőorvos megítélése szerint nem valószínű, hogy súlyossá vagy életveszélyessé válhatnak, pl. alopecia, megváltozott ízlelés, körömelváltozások, a kezelés ugyanazzal az adagolással folytatható, dóziscsökkentés vagy a kezelés megszakítása nélkül. A kapecitabin-kezelésben részesülő betegekkel közölni kell, hogy a filmtabletta szedését azonnal abba kell hagyni, ha közepes vagy súlyos toxicitást észlelnek. A toxicitás miatt kihagyott kapecitabin-adagokat nem kell pótolni. Toxicitás esetén a következő dózismódosítás javasolható:

3. táblázat Kapecitabin dóziscsökkentési séma (3hetes ciklusos vagy folyamatos kezelés)

*A National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (version 1), vagy a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version 4.0 szerint. A kéz-láb szindrómára és hyperbilirubinaemiára vonatkozóan lásd a 4.4pontot.

Hematológia

Azok a betegek, akiknek kiindulási neutrofilszáma <1,5×10⁹/l és/vagy thrombocytaszáma <100×10⁹/l, nem kezelhetők kapecitabinnal. Ha egy előre nem tervezett laboratóriumi vizsgálat a kezelési ciklus alatt azt mutatja, hogy a neutrofilszám 1,0×10⁹/l alá, vagy a vérlemezkeszám 75×10⁹/l alá esik, a kapecitabin-kezelést meg kell szakítani.

Dózismódosítástoxicitásmiatt,akapecitabin3hetesciklusban,másgyógyszerekkelvalókombinált adagolása során

A kapecitabin toxicitás miatt szükséges dózismódosítását, ha a kapectiabint 3hetes ciklusokban, más gyógyszerekkel kombinálva adják, a fenti 3. táblázat szerint kell elvégezni, míg más gyógyszer(ek) adagolását az adott gyógyszer(ek) alkalmazási előírása szerint kell módosítani.

Egy kezelési ciklus kezdetén, ha a kapecitabinnal vagy a más gyógyszer(ek)kel végzett kezelést késleltetni kell, az összes terápia alkalmazását késleltetni kell mindaddig, amíg a kezelés megkezdésének feltételei minden gyógyszerre vonatkozóan teljesülnek.

Egy kezelési cikluson belül előforduló, a kezelőorvos megítélése szerint a kapecitabin-terápiával összefüggésbe nem hozható toxicitás esetén a kapecitabin adását folytatni kell, míg a másik gyógyszer adagját az alkalmazási előírásában foglaltaknak megfelelően módosítani kell.

Amennyiben a másik gyógyszer(ek) adagolását véglegesen abba kell hagyni, a kapecitabin-kezelést ismét el lehet kezdeni, amikor a kapecitabin-kezelés újrakezdéséhez szükséges feltételek teljesülnek.

Ez a javaslat minden indikációban és minden különleges betegcsoportra érvényes.

Akapecitabinmásgyógyszerekkelvalófolyamatos,kombináltadagolásakorjelentkező,toxicitás miatti dózismódosítás

A kapecitabin más gyógyszerekkel való folyamatos, kombinált adagolásakor jelentkező, toxicitás miatti dózismódosítását a fenti 3. táblázat szerint kell elvégezni, míg az egyéb gyógyszer(ek) adagolását az adott gyógyszer alkalmazási előírása szerint kell módosítani.

Azadagolásmódosításakülönlegesbetegcsoportoknál

Májkárosodás

Nem állnak rendelkezésre elegendő biztonságossági és hatásossági adatok májbetegeknél, így módosított adagolás nem adható meg. Nincsenek adatok cirrhosisos és hepatitises májkárosodással kapcsolatosan.

Vesekárosodás

A kapecitabin ellenjavallt súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance 30ml/perc alatt [Cockcroft és Gault] a kezelés kezdetén). A 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások incidenciája közepes fokú vesekárosodásban (kreatinin clearance 30-50ml/perc a kezelés kezdetén) gyakoribb, mint az összpopulációban. A kiinduláskor már meglévő közepes fokú vesekárosodás esetén az adagot ajánlott az 1250mg/m²–es kezdő dózis 75%-ára csökkenteni. A kezelés kezdetén közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az 1000mg/m²–es kezdő dózis alkalmazásakor dóziscsökkentés nem szükséges. Enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 51–80ml/perc a kezelés kezdetén) a kezdő dózis csökkentése nem javasolt. A beteget gondosan kell monitorozni, és a kezelést azonnal meg kell szakítani, ha 2., 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás jelentkezik a kezelés folyamán, majd a dózist a továbbiakban a fenti, 3. táblázat szerint kell változtatni. Ha a számított kreatinin-clearance a kezelés alatt 30ml/perc alá csökken, a kapecitabin-kezelést abba kell hagyni. A vesekárosodás esetén alkalmazandó adagolási módosítások monoterápia és kombinációs terápia esetén is érvényesek (lásd az „Idősek” bekezdést).

Idősek

Kapecitabin-monoterápia esetén a kezdő dózist nem kell változtatni. 60éves kor felett azonban a 3. és 4.fokozatú mellékhatások gyakrabban fordultak elő, mint fiatalabb betegeknél.

Ha a kapecitabint más gyógyszerekkel kombinálva adták, az idős betegek (≥65 éves) több 3. fokozatú és 4. fokozatú mellékhatást tapasztaltak, mint a fiatalabb betegek, beleértve azokat is, melyek a kezelés abbahagyásához vezettek. A 60évesnél idősebb betegek gondos megfigyelése javasolt.

- Docetaxellel kombinálva: a kezeléssel összefüggő 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások és a kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatások incidenciája 60éves vagy ennél idősebb betegek esetén (lásd 5.1pont) növekedett. A 60éves és ennél idősebb betegek kezelése esetén a kapecitabin kezdő dózisát 75%-ára ajánlott csökkenteni (950mg/m² naponta kétszer). Ha nem figyelnek meg toxicitást a csökkentett kapecitabin kezdő dózissal és docetaxellel kezelt 60éves vagy ennél idősebb betegnél, a kapecitabin-dózis óvatosan emelhető naponta kétszer 1250mg/m²-re.

Gyermekekésserdülők

A kapecitabinnak gyermekeknél és serdülőknél vastagbél-, colorectális-, gyomor- és emlőrák javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

Azalkalmazásmódja

A kapecitabin filmtablettát egészben, étkezés után 30percen belül, vízzel kell lenyelni.

A Capecitabine Pharmacenter filmtablettát nem szabad széttörni vagy szétvágni.

• Fluoropirimidin-terápiára adott súlyos és váratlan reakció az anamnézisben.

• A készítmény hatóanyagával, a kapecitabinnal vagy a készítmény 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával, valamint fluorouracillal szembeni túlérzékenység.

• Ismert teljes dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD-) hiány (lásd 4.4pont).

• Terhesség és szoptatás.

• Súlyos leukopenia, neutropenia vagy thrombocytopenia.

• Súlyos májkárosodás.

• Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 30ml/perc alatt).

• Nemrégiben alkalmazott vagy együttadott brivudinnal történő kezelés (lásd 4.4 és 4.5pont gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó részei).

• Amennyiben a kombinációs kezelési sémákban szereplő bármely gyógyszerrel szemben ellenjavallat áll fenn, az érintett gyógyszer nem alkalmazható.

Dózislimitálótoxikushatások

Dózislimitáló toxikus hatások közé tartozik a hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, stomatitis és kéz-láb szindróma (kéz-láb bőrreakció, palmoplantaris erythrodisaesthesia). A legtöbb mellékhatás reverzibilis, és nem teszi szükségessé a kezelés tartós abbahagyását, bár szükség lehet az adagolás felfüggesztésére vagy a dózis csökkentésére.

Diarrhoea

A súlyos hasmenéses betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, folyadék- és elektrolitpótlást kell alkalmazni, ha dehidrált állapotba kerülnek. A szokásos hasmenés elleni kezelés (pl. loperamid) alkalmazható. A NCIC CTC 2. fokozatú diarrhoea definíciója: a napi székletürítés 4-6-ra emelkedik, vagy éjszaka is történik székletürítés; 3. fokozatú diarrhoea: napi 7-9 székelés, vagy inkontinencia és malabsorptio. 4. fokozatú diarrhoea: ≥10 székelés naponta vagy masszívan véres hasmenés, vagy parenteralis támogatás szükséges. Az adag csökkentését szükség szerint kell elvégezni (lásd 4.2pont).

Dehidráció

A dehidrációt meg kell előzni, vagy, ha kialakul, korrigálni kell. Azok a betegek, akiknél anorexia, asthenia, hányinger, hányás vagy hasmenés lép fel, gyorsan dehidrálódhatnak. A dehidráció akut veseelégtelenséget okozhat, különösen az eleve károsodott vesefunkcióval bíró betegeknél vagy azoknál, akik a kapecitabint ismerten nefrotoxikus gyógyszerekkel egyidejűleg kapják. A dehidráció következtében kialakuló akut veseelégtelenség potenciálisan halálos kimenetelű is lehet. Amennyiben 2.fokozatú (vagy súlyosabb) dehidráció fordul elő, a kapecitabin-kezelést azonnal meg kell szakítani, és a dehidrációt korrigálni kell. A kezelést addig nem szabad újrakezdeni, amíg a beteg hidráltsági állapota nem megfelelő, és valamennyi kiváltó tényező korrigálása vagy kezelése nem történt meg. Amennyiben szükséges, a súlyosbodást kiváltó mellékhatások miatt dózismódosítást kell alkalmazni (lásd 4.2pont).

Kéz-lábszindróma

Kéz-láb szindróma (egyéb elnevezései: kéz-láb bőrreakció vagy palmoplantaris erythrodisaesthesia vagy kemoterápia által kiváltott acralis erythema).

Az 1. fokozatú kéz-láb szindróma definíciója: zsibbadás, disaesthesia/paraesthesia, bizsergés, a kezek és/vagy lábak fájdalommentes duzzadása vagy erythemája, és/vagy diszkomfortérzés, mely nem akadályozza a beteg normális tevékenységét.

2. fokozatú kéz-láb szindróma: a kezek és/vagy lábak fájdalmas erythemája és duzzadása, és/vagy diszkomfort érzés, mely érinti a beteg napi tevékenységét.

3. fokozatú kéz-láb szindróma: a kezek és/vagy lábak nedves desquamatiója, ulcerációja, hólyagosodása és súlyos fájdalmai, és/vagy súlyos diszkomfort érzés, mely a beteget munkaképtelenné teszi és a napi tevékenységeket is képtelen elvégezni. A tartós vagy súlyos kéz-láb szindróma (2. fokozatú és annál súlyosabb) végső soron az ujjlenyomat elvesztéséhez vezethet, ami befolyásolhatja a beteg azonosítását. Ha a 2. vagy 3. fokozatú kéz-láb szindróma jelentkezik, a kapecitabin adását meg kell szakítani a tünetek megszűnéséig, vagy az 1. fokozatú intenzitás eléréséig. A 3. fokozatú kéz-láb szindróma után a továbbiakban csökkentett kapecitabin-adagokat kell adni. Ha a ^{kapecitabint ésaciszplatintkombinációbanadják,aB}6^{-vitamin(piridoxin)alkalmazásanemajánlott a} kéz-láb szindróma tüneti vagy másodlagos profilaktikus kezelésére, mivel a publikált jelentések szerint a ciszplatin hatását csökkentheti. Van rá néhány bizonyíték, hogy a Capecitabine Pharmacenter-rel kezelt betegeknél a dexpantenol hatásos a kéz-láb szindróma profilaxisára.

Kardiotoxicitás

A fluoropirimidin-terápiával kapcsolatosan beszámoltak kardiotoxikus hatásokról, mint szívizominfarktus, angina, dysrhythmiák, cardiogen shock, hirtelen halál és elektrokardiográfiai változások (beleértve a nagyon ritkán előforduló, QT-intervallum megnyúlással járó eseteket is). Ezek a mellékhatások gyakrabban jelentkezhetnek olyan betegeknél, akik anamnézisében koronáriabetegség szerepel. Kapecitabinnal kezelt betegeknél cardialis arrhythmia (beleértve a kamrafibrillációt, torsade de pointes-t és bradycardiát is), angina pectoris, szívizominfarktus, szívelégtelenség és cardiomyopathia fordult elő. Olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében jelentős szívbetegség, arrhythmia és angina pectoris fodult elő, óvatosan kell eljárni (lásd 4.8pont).

Hypo-vagyhypercalcaemia

Hypo- vagy hypercalcaemiát is észleltek kapecitabin-kezelés során. Már fennálló hypocalcaemia vagy hypercalcaemia esetén óvatosság szükséges (lásd 4.8pont).

Központivagyperifériásidegrendszeribetegség

Óvatosan kell eljárni a központi vagy perifériás idegrendszer megbetegedéseiben, pl. agyi metasztázis vagy neuropathia esetén (lásd 4.8pont).

Diabetesmellitusvagyelektrolitzavarok.

Óvatosan kell eljárni diabetesben vagy elektrolitzavarokban szenvedő betegek esetében, mert ezek az állapotok súlyosbodhatnak a kapecitabin-kezelés során.

Kumarinszármazékantikoagulánsok

Egy egyszeri adag warfarin beadásával végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban az S-warfarin átlagos AUC-je szignifikánsan (+57%) emelkedett. Ezek az eredmények kölcsönhatásra utalnak, ami valószínűleg a citokróm P450 2C9 izoenzimrendszer kapecitabin által történő gátlásának köszönhető. Egyidejű kapecitabin és oralis kumarin típusú antikoaguláns kezelésben részesülő betegek antikoaguláns válaszreakcióját (INR vagy protrombin idő) gondosan ellenőrizni, és az antikoaguláns dózist ennek megfelelően módosítani kell (lásd 4.5pont).

Brivudin

A brivudin nem adható egyidejűleg kapecitabinnel. Ezután az interakció után fatális kimenetelű eseteket jelentettek. A brivudinnal történő kezelés befejezése és a kapecitabin-kezelés megkezdése között legalább 4hetes várakozási időnek kell eltelnie. A brivudin-terápiát 24órával az utolsó kapecitabin adag beadását követően el lehet kezdeni (lásd 4.3 és 4.5pont). Abban az esetben, ha kapecitabinnal kezelt betegeknél véletlenül brivudint alkalmaznak, hatékony intézkedéseket kell tenni a kapecitabin-toxicitás csökkentése érdekében. Azonnali kórházi ellátás javasolt. A szisztémás infekció és a dehidratáció megelőzése érdekében minden intézkedést el kell kezdeni.

Májkárosodás

Minthogy nincsenek adatok a készítmény biztonságosságáról és hatásosságáról májkárosodott betegeknél, a kapecitabin-kezelést gondosan monitorozni kell enyhe és közepes májműködési zavarban szenvedő betegeknél, tekintet nélkül arra, hogy van-e májmetasztázisuk. A kapecitabin-kezelést meg kell szakítani, ha a kezelés következtében a bilirubin emelkedése >3,0-szorosa a normálérték felső határának, vagy a kezelés következtében a májtranszaminázok emelkedése (GPT [ALAT], GOT [ASAT]) >2,5-szerese a normális felső határnak. A kezelés kapecitabin-monoterápiával folytatható, ha a bilirubinszint a normálérték felső határának ≤3,0-szorosáig, vagy a máj transzaminázai a normálérték felső határának ≤2,5-szereséig csökkennek.

Vesekárosodás

A 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások incidenciája közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30–50ml/perc) magasabb az összpopulációhoz hasonlítva (lásd 4.2pont és 4.3pont).

Dihidropirimidin-dehidrogenáz-(DPD-) hiány

A DPD aktivitása lassítja az 5-FU katabolizmusát (lásd 5.2pont). A DPD-hiányban szenvedő betegek ezért a fluoropirimidinekhez kapcsolódó toxicitás fokozott kockázatának vannak kitéve, ideértve például a stomatitist, hasmenést, nyálkahártya-gyulladást, neutropeniat és neurotoxicitást.

A DPD-hiánnyal összefüggő toxicitás általában a kezelés első ciklusa alatt, vagy a dózis emelése után következik be.

TeljesDPD-hiány

A teljes DPD-hiány előfordulása ritka (a kaukázusi rassz 0,01-0,5%-át érinti). A teljes DPD-hiányban szenvedő betegeknél magas az életveszélyes vagy halálos kimenetelű toxicitás kockázata, ezért az ilyen betegek nem kezelhetők Capecitabine Pharmacenter-rel (lásd 4.3pont).

RészlegesDPD-hiány

Becslések szerint a részleges DPD-hiány a kaukázusi rasszhoz tartozó populáció 3-9%-át érinti. A részleges DPD-hiányban szenvedő betegek fokozott kockázatnak vannak kitéve a súlyos és potenciálisan életveszélyes toxicitás kialakulása szempontjából. A toxicitás csökkentése érdekében mérlegelendő csökkentett kezdő adag alkalmazása. A DPD-hiány az egyik olyan paraméter, amelyet a dóziscsökkentéssel kapcsolatos egyéb rutinvizsgálati eredményekkel együtt figyelembe kell venni. A kezdő dózis csökkentése hatással lehet a kezelés hatásosságára. Amennyiben súlyos toxicitás nem észlelhető, szoros monitorozás mellett a további dózisokat meg lehet emelni.

DPD-hiánykimutatása

A Capecitabine Pharmacenter-kezelés megkezdése előtt javasolt a fenotípusra és/vagy genotípusra irányuló vizsgálatot végeztetni, az optimális kezelés előtti vizsgálati módszertan körüli bizonytalanságok ellenére. A vonatkozó klinikai irányelveket figyelembe kell venni. A károsodott vesefunkció az uracil vérszintjének emelkedéséhez vezethet, ami a DPD-hiány téves diagnózisának kockázatával jár a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. A kapecitabin ellenjavallt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

ADPD-hiánygenotípusánakjellemzői

A DPYD gén ritka mutációinak a kezelés előtti vizsgálatával azonosítani lehet a DPD-hiányos betegeket.

A négy DPYD variáns c.1905+1G>A [más néven DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 a DPD-enzimaktivitás teljes vagy részleges hiányát okozhatja. Más ritka variánsok is összefügghetnek a súlyos vagy életveszélyes toxicitás fokozott kockázatával.

Ismert, hogy egyes homozigóta és összetett heterozigóta mutációk a DPYD gén lókuszon (pl. a négy variáns kombinációja legalább egy c.1905+1G>A vagy c.1679T>G allélal), a DPD enzimatikus aktivitásának teljes vagy csaknem teljes hiányát okozhatják.

Bizonyos heterozigóta DPYD-variánsokat hordozó betegeknél (beleértve a c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 variánsokat is) fokozott a súlyos toxicitás kockázata fluoropirimidin-kezelés esetén.

A heterozigóta c.1905+1G>A genotípus előfordulásának gyakorisága a DPYD génben a kaukázusi rasszhoz tartozó betegeknél körülbelül 1%, a c.2846A>T variáns gyakorisága 1,1%, a c.1236G>A/HapB3 variáns gyakorisága 2,6-6,3% és a c.1679T>G variáns gyakorisága 0,07-0,1%.

A négy DPYD variáns gyakoriságára vonatkozóan a kaukázusi rassztól eltérő populációk esetében csak limitált adatok állnak rendelkezésre. Jelenleg a négy DPYD-variáns (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3) gyakorlatilag nincs jelen az afrikai (amerikai) vagy ázsiai eredetű populációkban.

ADPD-hiányfenotípusánakjellemzői

A DPD-hiány fenotípusának meghatározásához javasolt a kezelés előtti endogen DPD-szubsztrát, az uracil (U) vérszintjének mérése.

A kezelést megelőző emelkedett uracil-koncentráció a toxicitás fokozott kockázatával jár. A teljes vagy részleges DPD-hiányt meghatározó uracil-küszöbérték körüli bizonytalanság ellenére a ≥16ng/ml és <150ng/ml uracil vérszint a részleges DPD-hiány jelének tekintendő és a fluoropirimidin-toxicitás megnövekedett kockázatával jár. A ≥150ng/ml uracil vérszint teljes DPD-hiánynak tekintendő és életveszélyes vagy halálos kimenetelű fluoropirimidin-toxicitás kockázatával jár. Az uracil vérszintjét elővigyázatossággal kell kiértékelni károsodott vesefunkciójú betegek esetében (lásd fentebb a „DPD-hiány kimutatása” című pontot).

Szemészetiszövődmények

A betegeknél a szemészeti szövődmények, mint például a keratitis vagy a szaruhártya-betegségek szoros monitorozása szükséges, különösen akkor, ha kórtörténetükben szemészeti megbetegedések szerepelnek. A szemészeti betegségek kezelését a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell megkezdeni.

Súlyosbőrreakciók

A Capecitabine Pharmacenter súlyos bőrreakciókat okozhat, mint pl. Stevens–Johnson-szindróma és toxicus epidermalis necrolysis. A Capecitabine Pharmacenter adását véglegesen be kell fejezni azoknál a betegeknél, akiknél a Capecitabine Pharmacenter-kezelés alatt súlyos bőrreakciót tapasztalnak.

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A Capecitabine Pharmacenter filmtablettát nem szabad összetörni vagy darabolni. Már az összetört vagy darabolt Capecitabine Pharmacenter filmtablettával való érintkezés is gyógyszermellékhatásokat válthat ki a betegnél vagy az őt gondozó személynél (lásd 4.8pont).

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

Brivudin

Egy klinikailag jelentős interakciót figyeltek meg a brivudin és a fluoroprimidinek (pl.: kapecitabin, 5-fluorouracil, tegafur) között, ennek oka, hogy a brivudin gátolja a dihidropirimidin-dehidrogenázt. Ez az interakció, melynek következtében nő a fluoropirimidin toxicitása, fatális kimenetelű lehet. A brivudint tehát tilos egyidejűleg kapecitabinnal alkalmazni (lásd 4.3 és4.4 pont). Legalább 4hetes várakozási időnek kell eltelnie a brivudinnal történő kezelés befejezése és a kapecitabin-kezelés megkezdése között. A brivudin-kezelést 24órával az utolsó kapecitabin-adag beadását követően el lehet kezdeni.

CitokrómP4502C9-szubsztrátok

Warfarin kivételével nem végeztek hivatalos interakciós vizsgálatot a kapecitabin és más CYP2C9-szubsztrátok között. Óvatosan kell eljárni abban az esetben, amikor a kapecitabin együtt kerül adagolásra 2C9-szubsztrátokkal (pl. fenitoin). Lásd még alább a kumarinszármazék antikoagulánsokkal fennálló interakciót és a 4.4pontot.

Kumarinszármazékantikoagulánsok

Megváltozott koagulációs paraméterek és/vagy vérzés fordult elő kapecitabin és egyidejű kumarinszármazék antikoaguláns, pl. warfarin vagy fenprokumon együttadása esetén. Ezek a mellékhatások a kezelés megkezdése után néhány napon vagy néhány hónapon belül, és néhány esetben a kapecitabin-kezelés abbahagyása után egy hónapon belül fordultak elő.

Egy klinikai farmakokinetikai interakció-vizsgálatban egyetlen 20mg-os warfarin-dózis beadása után a kapecitabin-kezelés 57%-kal növelte az S-warfarin AUC-ját és 91%-kal az INR-értéket. Minthogy az R-warfarin metabolizmusa nem változott, az eredmények arra utalnak, hogy a kapecitabin downregulálja a 2C9 izoenzimet, de nem befolyásolja az 1A2 és 3A4 izoenzimet. A kumarinszármazék antikoagulánst és kapecitabint egyidejűleg szedő betegeknél a koagulációs paraméterek (PT vagy INR) változásait rendszeresen ellenőrizni kell és az antikoaguláns adagját megfelelően módosítani kell.

Fenitoin

A fenitoin plazmakoncentrációja emelkedett kapecitabin együttadásakor, és egyes esetekben fenitoin-intoxikáció tünetei jelentkeztek. Fenitoint és kapecitabint egyszerre szedő betegeknél a fenitoin plazmakoncentrációját rendszeresen ellenőrizni kell.

Folinsav/folsav

A kapecitabin és a folinsav kombináció vizsgálata azt mutatta, hogy a folinsavnak nincs jelentős hatása a kapecitabin és metabolitjainak farmakokinetikájára. A folinsavnak azonban hatása van a kapecitabin farmakodinamikájára, és a kapecitabin toxicitását a folinsav fokozhatja: a kapecitabin maximális tolerált dózisa (MTD), önmagában, intermittáló kezelésben adva 3000mg/m² naponta, míg folinsavval kombináltan (30mg orálisan naponta kétszer) csak 2000mg/m² naponta. A fokozott toxicitás lényeges lehet az 5-FU/LV-ról kapecitabin-kezelésre való váltáskor, valamint a folsav és folinsav közötti hasonlóság miatt akkor is, amikor a foláthiányos állapotra folsavpótlást alkalmaznak.

Antacidok

Az alumínium-hidroxid- és magnézium-hidroxid-tartalmú antacidok hatását vizsgálták a kapecitabin farmakokinetikájára. A kapecitabin és egy metabolit (5’-DFCR) plazmakoncentrációja kissé emelkedett, a 3 fő metabolit (5’-DFUR, 5-FU és FBAL) koncentrációja azonban nem változott.

Allopurinol

Allopurinol és 5-FU között kölcsönhatást figyeltek meg, az 5-FU hatékonysága csökkenhet. Az allopurinol és a kapecitabin együttadása kerülendő.

Alfa-interferon

A kapecitabin maximális tolerálható dózisa (MTD) 2000mg/m² volt naponta alfa-2a-interferonnal kombinálva (3millióNE/m² naponta), míg önmagában adva 3000mg/m² volt.

Radioterápia

Az önmagában adott kapecitabin MTD-a 3000mg/m² naponta intermittáló kezelés esetén, míg radioterápiával kombinálva rectalis tumor kezelésekor a kapecitabin MTD-a 2000mg/m² naponta folyamatos adagolás vagy hétfőtől péntekig naponta történő adagolás esetén, a 6hetes radioterápia alatt.

Oxaliplatin

Nem volt klinikailag jelentős különbség a kapecitabin vagy metabolitjai, a szabad platina, vagy az összplatina expozíciójában, ha a kapecitabint oxaliplatinnal vagy oxaliplatin és bevacizumab kombinációjával adták együtt.

Bevacizumab

Oxaliplatin jelenlétében a bevacizumabnak nem volt klinikailag jelentős hatása a kapecitabin vagy metabolitjai farmakokinetikai paramétereire.

Kölcsönhatásétellel

Az összes klinikai vizsgálatban a betegek étkezés után 30percen belül vették be a kapecitabint. Minthogy az eddigi hatásossági és biztonságossági adatokat étkezés utáni beadással nyerték, ajánlatos a kapecitabint étkezéskor bevenni. Étkezéskor történő bevétel esetén csökken a kapecitabin felszívódásának sebessége (lásd 5.2pont).

Fogamzóképeskorúnők / Fogamzásgátlásnőknélésférfiaknál

Fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a kapecitabin-kezelés alatt kerüljék el a teherbe esést. Ha a beteg a kapecitabin-kezelés alatt terhes lesz, el kell neki magyarázni a magzatot fenyegető potenciális veszélyeket. A kezelés időtartama alatt és az utolsó kapecitabin-adag bevételét követő 6hónapban egy hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazni.

Genetikai toxicitási megállapítások alapján, annak a férfi betegnek, akinek fogamzóképes női partnere van, hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmaznia a Capecitabine Pharmacenter-kezelés alatt és az utolsó adag bevételét követő 3hónapban.

Terhesség

Nem végeztek vizsgálatokat terhes nőkkel kapecitabinnal, mindazonáltal feltételezni kell, hogy terhes nőnek adva a kapecitabin károsíthatja a magzatot. Állatokkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a kapecitabin magzatelhalást okozott, és teratogén hatású volt. Ezek a hatások a fluoropirimidin-származékok várható hatásai. A kapecitabin terhességben ellenjavallt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a kapecitabin átjut-e a humán anyatejbe. Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a kapecitabin tejtermelésre kifejtett hatásáról és arról, hogy átjut-e az anyatejbe. Laktáló egerek esetén a kapecitabint és metabolitjait nagy mennyiségben mutatták ki a tejben. Mivel nem ismert az anyatejjel táplált csecsemőre kifejtett kockázata, a szoptatást kapecitabin-kezelés alatt és az utolsó adag bevételét követő 2hétben fel kell függeszteni.

Termékenység

Nincs adat a Capecitabine Pharmacenter termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban. A Capecitabine Pharmacenter pivotális vizsgálatában csak olyan fogamzóképes korú nők és férfiak voltak beválasztva, akik beleegyeztek abba, hogy a terhesség elkerülése érdekében elfogadható fogamzásgátló módszert alkalmaznak a vizsgálat időtartama alatt, és utána még megfelelő ideig.

Állatkísérletek során termékenységre gyakorolt hatást figyeltek meg (lásd 5.3pont).

A kapecitabin kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kapecitabin szédülést, fáradtságot és hányingert okozhat.

Abiztonságosságiprofilösszegzése

A kapecitabin összesített biztonságossági profilja több mint 3000beteg adatain alapszik, akiket kapecitabin-monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával kezeltek többféle indikációban. A kapecitabin-monoterápia biztonságossági profilja a metasztatikus emlőrákban, metasztatikus colorectalis rákban és vastagbélrák adjuváns kezelésében hasonló. A legfontosabb vizsgálatok részleteit, beleértve a vizsgálati terveket és a fő hatásossági eredményeket lásd az 5.1pontban.

A leggyakrabban jelentett és/vagy klinikailag releváns, kezeléssel kapcsolatos gyógyszermellékhatások a következők voltak: gastrointestinalis rendellenességek (különösen hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom, stomatitis), kéz-láb szindróma (palmoplantaris erythrodysesthesia), fáradtság, erőtlenség, anorexia, kardiotoxicitás, a veseműködési zavar fokozódása a már eleve károsodott vesefunkcióval bíró betegeknél, valamint trombózis/embólia.

Amellékhatásoktáblázatosfelsorolása

A 4. illetve az 5. táblázat sorolja fel azokat a mellékhatásokat, amelyek a vizsgáló szerint lehetséges, valószínű vagy közvetett módon függnek össze a monoterápiában adott kapecitabin (4. táblázat), illetve a kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinált, többféle indikációban történő alkalmazása (5. táblázat) esetén. A gyógyszermellékhatások csoportosítása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10) és nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Kapecitabin-monoterápia

A 4. táblázat a kapecitabin-monoterápiával összefüggő mellékhatásokat sorolja fel három jelentős klinikai vizsgálatból (M66001, SO14695 és SO14796 vizsgálatok), több mint 1900betegtől származó biztonságossági adatok összesített analízise alapján. A gyógyszermellékhatásokat az összesített analízisből származó teljes incidencia alapján sorolták be a megfelelő gyakorisági csoportba.

4. táblázat A kapecitabin-monoterápiával kezelt betegeknél jelentett, a kezeléssel összefüggő gyógyszermellékhatások összefoglalása

** A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján a tartós vagy súlyos palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma végső soron az ujjlenyomat elvesztéséhez vezethet (lásd 4.4pont).

Akapecitabinkombinációsterápiában

Az 5. táblázat azokat a mellékhatásokat sorolja fel, melyek a kapecitabin és különböző kemoterápiás szerek kombinációjának többféle indikációban történő alkalmazásával függnek össze, több mint 3000beteg biztonságossági adatai alapján. A mellékhatások a jelentős klinikai vizsgálatok bármelyikében észlelt legmagasabb incidenciának megfelelően kerültek be a megfelelő gyakorisági csoportba (Nagyon gyakori vagy Gyakori) és csak akkor lettek feltüntetve, ha a kapecitabin monoterápia során észlelteken kívül tapasztalták őket vagy amelyek előfordulása nagyobb gyakorisági kategóriába esett a kapecitabin-monoterápiához hasonlítva (lásd 4. táblázat). A kapecitabin kombinációs terápia során jelentett nem gyakori mellékhatások megegyeznek a kapecitabin-monoterápia vagy a kombinációs gyógyszer monoterápiája során jelentett mellékhatásokkal (az irodalomban és/vagy a vonatkozó alkalmazási előírásban).

A mellékhatások közül néhány gyakran tapasztalható a kombinációs gyógyszer alkalmazása esetén (pl. perifériás szenzoros neuropathia docetaxellel vagy oxaliplatinnal, hipertenzió bevacizumabbal); azonban a kapecitabin-kezelés következtében a mellékhatások súlyosbodása nem zárható ki.

5. táblázat A kapecitabin kombinációs kezeléssel összefüggő mellékhatások összesítése, melyek a kapecitabin-monoterápia során észlelteken kívül jelentkeztek, vagy amelyek előfordulása nagyobb gyakorisági kategóriába esett, mint a kapecitabin-monoterápia során.

⁺Valamennyi mellékhatás gyakorisági besorolása az összes súlyossági fokozat figyelembevételével történt. A „+”-tel megjelöltek gyakorisági besorolása 3. és 4. fokozatú mellékhatásokon alapszik. A mellékhatások a jelentős kombinációs klinikai vizsgálatok bármelyikében észlelt legmagasabb incidenciának megfelelően kerültek be a táblázatba.

Kiemeltmellékhatásokleírása

Kéz-lábszindróma(lásd4.4pont)

A kapecitabint 1250mg/m² dózisban 3hetente, az 1-14.napokon naponta kétszer alkalmazva, valamilyen súlyosságú kéz-láb szindrómát 53-60% gyakorisággal figyeltek meg a kapecitabin-monoterápiás klinikai vizsgálatokban (a vizsgálatok vastagbélrák adjuváns kezelésére, metasztatikus colorectalis rák, vagy emlőrák kezelésére vonatkoztak), illetve 63%-os gyakorisággal a metasztatikus emlőrák kezelésében a kapecitabin/docetaxel kombinációs csoportban. A kapecitabint 1000mg/m² dózisban 3hetente, az 1-14. napokon naponta kétszer alkalmazva, a kéz-láb szindrómát 22-30%-os gyakorisággal figyelték meg kombinációs kezelés esetén.

Egy metaanalízis szerint, amely 14 klinikai vizsgálatban részt vevő több mint 4700 olyan beteg adatai alapján készült, akiket kapecitabin-monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával kezeltek többféle indikációban (vastagbélrák, colorectalis rák, gyomor- és emlőrák), a kéz-láb szindróma (az összes súlyossági fokozat) 2066betegnél (43%) fordult elő a kapecitabin-kezelés megkezdésétől számított 239 [95%-os CI: 201, 288] napos medián idő elteltével. Az összes vizsgálat alapján a következő kovariánsok voltak statisztikailag szignifikáns összefüggésben a kéz-láb szindróma kialakulásának magasabb kockázatával: növekvő kezdő kapecitabin-dózis (gramm), csökkenő kumulatív kapecitabin-dózis (0,1*kg), növekvő relatív dózisintenzitás az első hat hétben, növekvő vizsgálati kezelési időtartam (hetek), magasabb életkor (10évnyi növekedésenként), női nem, jó kezdeti ECOG-státusz (0 vs ≥1).

Hasmenés(lásd4.4pont)

A kapecitabin hasmenést válthat ki, amit a betegek legfeljebb 50%-ánál tapasztaltak.

Egy metaanalízis szerint, amely 14 klinikai vizsgálatban részt vevő több mint 4700, kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült, a következő kovariánsok voltak statisztikailag szignifikáns összefüggésben a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával: növekvő kezdő kapecitabin-dózis (gramm), növekvő vizsgálati kezelési időtartam (hetek), magasabb életkor (10évnyi növekedésenként), és női nem. A következő kovariánsok a hasmenés kialakulásának kisebb kockázatával mutattak statisztikailag szignifikáns összefüggést: növekvő kumulatív kapecitabin-dózis (0,1*kg) és növekvő relatív dózisintenzitás az első hat hétben.

Kardiotoxicitás(lásd4.4pont)

Hét klinikai vizsgálatban (két III.fázisú és öt II.fázisú klinikai vizsgálat metasztatikus colorectalis rákban és metasztatikus emlőrákban) 949beteg biztonságossági adatainak összesített analízise alapján a 4. és 5. táblázatban feltüntetett mellékhatásokon kívül a következő mellékhatások fordultak elő kapecitabin-monoterápia alkalmazásával összefüggésben, kevesebb mint 0,1% incidenciával: cardiomyopathia, szívelégtelenség, hirtelen halál, kamrai extraszisztolé.

Encephalopathia

A fenti 7 klinikai vizsgálat biztonságossági adatainak összesített analízise alapján a 4. és 5. táblázatban feltüntetett mellékhatásokon kívül encephalopathia is előfordult a kapecitabin-monoterápia alkalmazásával összefüggésben, kevesebb mint 0,1% incidenciával.

Kapacitabin-tartalmútablettákszéttörésénekvagyszétvágásánakkockázata

A kapecitabin-tartalmú tabletták széttörése vagy szétvágása esetén a következő mellékhatásokat jelentették: szemirritáció, szemduzzanat, bőrkiütés, fejfájás, paraesthesia, hasmenés, hányinger, gyomorirritáció és hányás.

Különlegesbetegcsoportok

Idősek(lásd4.2pont)

A 60éves és ennél idősebb, kapecitabin-monoterápiával kezelt betegek biztonságossági adatainak analízise, valamint a kapecitabin és docetaxel kombinációval kezelt betegek analízise azt mutatta, hogy a 3. és 4. fokozatú, a kezeléssel összefüggő mellékhatások és a kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatások gyakrabban fordultak elő, mint a 60évesnél fiatalabb betegeken. Továbbá a 60éves és ennél idősebb, kapecitabin és docetaxel kombinációval kezelt betegek közül többen hagyták abba idő előtt a kezelést mellékhatások miatt, szemben a 60évesnél fiatalabb betegekkel.

Egy metaanalízis, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 4700, kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült, azt mutatta, hogy minden vizsgálatban a magasabb életkor (10évnyi növekedésenként) statisztikailag szignifikánsan összefügg a kéz-láb szindróma és a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával, valamint a neutropenia kialakulásának alacsonyabb kockázatával.

Nem

Egy metaanalízis, amely 14 klinikai vizsgálatban részt vevő több mint 4700, kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült, azt mutatta, hogy a női nem minden vizsgálatban statisztikailag szignifikáns összefüggésben állt a kéz-láb szindróma és a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával, valamint a neutropenia kialakulásának alacsonyabb kockázatával.

Vesekárosodásbanszenvedőbetegek(lásd4.2,4.4és5.2pont):

A kapecitabin-monoterápiával (colorectalis rák miatt) kezelt, a vizsgálat megkezdésekor már meglévő vesekárosodásban szenvedő betegek biztonságossági adatainak analízise alapján a 3. és 4. fokozatú, kezeléssel összefüggő mellékhatások nagyobb gyakorisággal fordultak elő, mint a normál vesefunkcióval rendelkező betegeknél (36% a normál vesefunkciójú betegeknél, n=268, ezzel szemben 41% az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél, n=257, és 54% a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, n=59) (lásd 5.2pont). A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél gyakrabban kerül sor dóziscsökkentésre (44%), szemben a normál, ill. enyhe vesekárosodásban szenvedő betegekkel (33% és 32%), továbbá a kezelés idő előtti abbahagyása is gyakoribb (21% az első két ciklus alatt), mint a normál, ill. enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek között (5% és 8%).

Feltételezettmellékhatásokbejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Az akut túladagolás tünetei az émelygés, hányás, hasmenés, mucositis, gastrointestinalis irritáció és vérzés, csontvelő-depresszió. A kezelésnek magába kell foglalnia a szokásos terápiás és támogató orvosi beavatkozásokat, mely a meglévő klinikai tünetek kezelését és az esetleges komplikációk megelőzését célozza.