DEFERASIROX SANDOZ 360 MG FILMTABLETTA

A Deferasirox Sandoz a gyakori vértranszfúziók (≥7ml/ttkg/hónap vörösvértest-koncentrátum) által okozott krónikus vastúlterhelés kezelésére javallott 6éves vagy annál idősebb, béta‑thalassaemia majorban szenvedő betegek számára.

A Deferasirox Sandoz javallott továbbá a gyakori vértranszfúziók által okozott krónikus vastúlterhelés kezelésére az alábbi betegcsoportok számára, ha a deferoxamin‑kezelés ellenjavallt vagy elégtelen:

• béta‑thalassaemia majorban szenvedő, 2–5év közötti korú gyermekek, akiknél a gyakori vértranszfúziók (≥7ml/ttkg/hónap vörösvértest-koncentrátum) miatt krónikus vastúlterhelés áll fenn,

• béta‑thalassaemia majorban szenvedő, felnőttek, valamint 2éves vagy annál idősebb gyermekek, illetve serdülők, akiknél a nem gyakori vértranszfúziók (<7ml/ttkg/hónap vörösvértest-koncentrátum) miatt krónikus vastúlterhelés áll fenn,

• egyéb típusú vérszegénységben szenvedő felnőttek, illetve 2éves vagy annál idősebb gyermekek, illetve serdülők.

A Deferasirox Sandoz a kelátképzőt igénylő krónikus vastúlterhelés kezelésére is javallott a 10éves vagy annál idősebb, vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegeknek, ha a deferoxamin‑kezelés ellenjavallt vagy nem megfelelő.

A Deferasirox Sandoz‑kezelést a krónikus vastúlterhelés kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie és folytatnia.

Adagolás

Vértranszfúziók által okozottvastúlterhelés

A kezelést körülbelül 20egységnyi (megközelítőleg 100ml/ttkg) vörösvértest-koncentrátum transzfúzióját követően, illetve abban az esetben javasolt megkezdeni, ha a klinikai monitorozás krónikus vastúlterhelésre utal (pl. szérumferritin >1000mikrogramm/l). A szükséges dózist ki kell számítani (mg/ttkg-ban), majd a legközelebbi, egész tablettában megadható mennyiségre kell kerekíteni.

A vaskelátképző‑kezelés célja a transzfúziók során a szervezetbe kerülő vas eltávolítása és a vastúlterhelés szükség szerinti csökkentése.

A túlzott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében minden betegnél megfelelő körültekintés szükséges a kelátképző kezelés alatt (lásd 4.4pont).

A Deferasirox Sandoz filmtabletta biohasznosulása nagyobb, mint a deferazirox diszpergálódó tabletta gyógyszerformáé (lásd 5.2pont). A diszpergálódó tablettáról filmtablettára történő átállítás esetén a filmtabletta dózisának 30%-kal alacsonyabbnak kell lennie, mint a diszpergálódó tabletta dózisa, és azt a legközelebbi egész tablettára kell kerekíteni.

A különböző gyógyszerformák megfelelő dózisait az alábbi táblázat mutatja.

1. táblázat Javasolt dózisok a transzfúzió által okozott vastúlterhelés esetén

Kezdő dózis

A Deferasirox Sandoz filmtabletta javasolt napi kezdő dózisa 14mg/testtömegkilogramm.

Megfontolható 21mg/ttkg kezdő dózis alkalmazása olyan betegek esetében, akiknél a cél az emelkedett vasszint csökkentése, és akik havonta több mint 14ml/ttkg vörösvértestkoncentrátum-transzfúziót kapnak (felnőtt beteg esetében ez megközelítőleg havonta >4egységnek felel meg).

Megfontolható 7mg/ttkg kezdő dózis alkalmazása olyan betegek esetében, akiknél nem szükséges a vasszint csökkentése, és akik havonta kevesebb mint 7ml/ttkg vörösvértestkoncentrátum‑transzfúziót kapnak (felnőtt beteg esetében ez megközelítőleg havonta <2egységnek felel meg). A kezelésre adott választ monitorozni kell, és elégtelen hatásosság esetén megfontolandó a dózis növelése (lásd 5.1pont).

A deferoxamin‑kezeléssel jól karbantartott betegek számára a Deferasirox Sandoz filmtabletta javasolt kezdő dózisa a deferoxamin dózisának az egyharmada (pl. egy beteg, aki hetente 5napig 40mg/ttkg/nap deferoxamint [vagy annak megfelelő adagot] kap, Deferasirox Sandoz filmtablettára való átálláskor 14mg/ttkg/nap-os kezdő dózist kaphat). Amennyiben ez alapján a napi dózis kevesebb mint 14mg/testtömegkilogramm, a beteg kezelésre adott válaszát monitorozni kell, és elégtelen hatásosság esetén megfontolandó a dózis növelése (lásd 5.1pont).

Dózismódosítás

Javasolt a szérum ferritinszintjét havonta ellenőrizni, és a Deferasirox Sandoz dózisát szükség esetén 3‑6havonta módosítani kell a szérumferritinszint függvényében. A dózismódosítást 3,5–7mg/ttkg‑os lépésenként lehet elvégezni, és az adott beteg kezelésre adott válaszához, valamint a terápiás célkitűzéshez (a vastartalom fenntartása vagy a vastúlterhelés csökkentése) kell igazítani. A 21mg/ttkg-os dózissal nem megfelelően kontrollált betegeknél (pl. a szérumferritinszint tartósan 2500mikrogramm/l felett van, és az idő múlásával nem mutat csökkenő tendenciát) mérlegelhető a legfeljebb 28mg/ttkg‑os dózis alkalmazása. A 30mg/ttkg‑ot meghaladó, diszpergálódó tabletta formájában adott deferazirox-dózis hosszú távú alkalmazásának hatásosságával és biztonságosságával kapcsolatban a lefolytatott klinikai vizsgálatokból származó, rendelkezésre álló adatok jelenleg korlátozottak (264beteg, akiket a dózis növelése után átlagosan 1éven át követtek). Ha a legfeljebb 21mg/ttkg‑os dózissal a haemosiderosis csak nagyon csekély mértékben javul, akkor vélhetően a dózis további növelésével (maximum 28mg/ttkg‑ig) sem érhető el megfelelő hatás, és alternatív terápiás lehetőségek mérlegelhetők. Ha a 21mg/ttkg‑nál magasabb dózissal nem érhető el kielégítő hatás, akkor a kezelést ezzel a dózissal nem szabad folytatni, és amennyiben lehetséges, alternatív terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. 28mg/ttkg feletti dózisok alkalmazása nem javasolt, mivel ennél magasabb dózisok mellett korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1pont).

A 21mg/ttkg‑nál nagyobb dózisokkal kezelt betegeknél a dóziscsökkentés 3,5–7mg/ttkg‑os lépésekben mérlegelendő, ha a beállítás sikerült (pl. a szérumferritinszint tartósan 2500mikrogramm/l alatt van, és az idő múlásával csökkenő tendenciát mutat). Azoknál a betegeknél, akiknél a szérumferritinszint elérte a célértéket (ez rendszerint 500 és 1000mikrogramm/l között van), a szérumferritinszint kitűzött tartományon belül tartásához és a túlzott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a dóziscsökkentés 3,5–7mg/ttkg-os lépésekben mérlegelendő. Amennyiben a szérum ferritinszintje következetesen 500mikrogramm/l alatti, meg kell fontolni a kezelés megszakítását (lásd 4.4pont).

Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómák

Kelátképző‑kezelést csak akkor szabad elkezdeni, amikor bizonyíték van a vastúlterhelésre (a máj vaskoncentrációja [liver iron concentration, LIC] ≥5mg Fe/g száraz tömeg [dry weight, dw] vagy a szérumferritin következetesen >800mikrogramm/l). A máj vaskoncentrációja a vastúlterhelés meghatározásának preferált módszere, és amikor csak lehetséges, ezt kell használni. A fokozott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a kelátképző‑kezelés alatt minden betegnél megfelelő körültekintés szükséges (lásd 4.4pont).

A Deferasirox Sandoz filmtabletta biohasznosulása nagyobb, mint a deferazirox diszpergálódó tabletta gyógyszerformájáé (lásd 5.2pont). A diszpergálódó tablettáról filmtablettára történő átállítás esetén a filmtabletta dózisának 30%‑kal alacsonyabbnak kell lennie, mint a diszpergálódó tabletta dózisa, és azt a legközelebbi egész tablettára kell kerekíteni.

A különböző gyógyszerformák megfelelő dózisait az alábbi táblázat mutatja.

2. táblázat Javasolt dózisok vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómák esetén

* A vastúlterhelés meghatározására a máj vaskoncentrációja (LIC) a preferált módszer.

Kezdő dózis

A Deferasirox Sandoz filmtabletta javasolt kezdő napi dózisa a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegeknél 7mg/ttkg.

Dózismódosítás

A beteg kezelésre adott válaszreakciójának értékelése és a túlzott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a szérumferritin havonkénti monitorozása javasolt (lásd 4.4pont). A kezelés minden 3–6. hónapja után a dózis 3,5–7mg/ttkg‑os lépésekben történő növelését kell mérlegelni, ha a betegnél a máj vaskoncentrációja 7mg Fe/g száraz tömeg, vagy ha a szérumferritin következetesen >2000mikrogramm/l, és nem mutat csökkenő tendenciát, valamint a beteg jól tolerálja a gyógyszert. A 14mg/ttkg‑nál magasabb dózisok nem javasoltak, mivel az ezt a szintet meghaladó dózisokkal a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegekkel nincs tapasztalat.

Azoknál a betegeknél, akiknél nem történt meg a máj vaskoncentrációjának a mérése, és a szérumferritin ≤2000mikrogramm/l, a dózis nem haladhatja meg a 7mg/ttkg‑ot.

Azoknál a betegeknél, akiknél a dózist >7mg/ttkg‑ra emelték, a dózis 7mg/ttkg‑ra vagy az alá csökkentése javasolt, ha a máj vaskoncentrációja <7mg Fe/g száraz tömeg vagy a szérumferritin≤2000mikrogramm/l.

A kezelés abbahagyása

Amint sikerült elérni a szervezet kielégítő vasszintjét (a máj vaskoncentrációja <3mg Fe/g száraz tömeg vagy a szérumferritin <300mikrogramm/l), a kezelést le kell állítani. Nem állnak rendelkezésre ismételt kezelésre vonatkozó adatok olyan betegeknél, akiknél a szervezet megfelelő vasszintjének elérése után ismételten bekövetkezik a vas felhalmozódása, ezért az ismételt kezelés nem javasolható.

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥65év)

Idős betegek számára a javasolt adagolás megfelel a fent leírtaknak. A klinikai vizsgálatokban az időseknél nagyobb gyakorisággal észleltek mellékhatásokat (különösen hasmenést), mint a fiatalabb betegeknél, így náluk gondosan monitorozni kell a mellékhatásokat, amelyek dózismódosítást is szükségessé tehetnek.

Gyermekek és serdülők

Vértranszfúziók által okozott vastúlterhelés:

Vértranszfúziók által okozott vastúlterhelésben szenvedő gyermekgyógyászati (2–17éves), betegek esetében a javasolt adagolás ugyanaz, mint a felnőtteknél (lásd 4.2pont). A szérumferritinszint havonkénti monitorozása javasolt annak érdekében, hogy fel lehessen mérni a beteg kezelésre adott válaszreakcióját és minimálisra lehessen csökkenteni a túlzott kelátképzés kockázatát (lásd 4.4pont). A gyermekek, illetve serdülők testtömegének időbeni változását figyelembe kell venni az alkalmazott dózis kiszámításakor.

2–5éves, vértranszfúziók okozta vastúlterheléses gyermekek esetén az expozíció alacsonyabb, mint felnőtteknél (lásd 5.2pont). Ebben a betegcsoportban ezért nagyobb dózisokra lehet szükség, mint a felnőtteknél. A kezdő dózis azonban ugyanaz, mint a felnőtteknél, majd a dózist egyedileg kell titrálni.

Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómák:

Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a dózis nem haladhatja meg a 7mg/ttkg‑ot. Ezeknél a betegeknél a fokozott kelátképzés elkerülése érdekében a máj vaskoncentrációjának és a szérumferritinszintnek a szorosabb monitorozása feltétlenül szükséges (lásd 4.4pont). Ezen kívül, amikor a szérumferritin ≤800mikrogramm/l, a szérumferritin havi mérése mellett a máj vaskoncentrációját háromhavonta kell ellenőrizni.

0–23hónapos korú gyermekek:

A Deferasirox Sandoz biztonságosságát és hatásosságát 0–23hónapos korú gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Vesekárosodás

A Deferasirox Sandoz alkalmazását nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél, így ellenjavallt azoknál a betegnél, akiknél a kreatinin‑clearance becsült értéke <60ml/perc (lásd 4.3 és 4.4pont).

Májkárosodás

A Deferasirox Sandoz nem javasolt súlyos májkárosodásban (Child–Pugh osztályozás szerinti Cstádium) szenvedő betegeknek. A közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh osztályozás szerinti Bstádium) szenvedő betegeknél a dózist jelentősen csökkenteni kell, majd ez fokozatosan növelhető a kezelési dózis 50%‑áig (lásd 4.4 és 5.2pont). A Deferasirox Sandoz ezeknél a betegeknél körültekintéssel alkalmazandó. A májfunkciót minden betegnél monitorozni kell a kezelés megkezdése előtt, az első hónap alatt kéthetente, majd azt követően havonta (lásd 4.4pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A filmtablettát egészben, vízzel kell lenyelni. Azoknak a betegeknek, akik nem képesek egészben lenyelni a tablettákat, a filmtabletta összetörhető, és a teljes adag beadható lágy ételre, pl. joghurtra vagy almaszószra (almapürére) szórva. Az adagot azonnal és teljes egészében el kell fogyasztani, és nem szabad későbbi felhasználásra tárolni.

A filmtablettát naponta egyszer, lehetőség szerint minden nap ugyanabban az időben kell bevenni; a gyógyszer bevehető éhgyomorra vagy könnyű étkezés során is (lásd 4.5 és 5.2pont).

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Egyéb vaskelátképzővel kombinált kezelés, mivel az ilyen kombinációk biztonságossága nem bizonyított (lásd 4.5pont).

A kreatinin‑clearance becsült értéke <60ml/perc.

Vesefunkció

A deferazirox alkalmazását csak olyan betegeknél vizsgálták, akiknek a kiindulási szérum-kreatininszintje az életkorra jellemző normáltartományon belül volt.

Klinikai vizsgálatok során a betegek körülbelül 36%‑ánál beszámoltak a szérum-kreatininszint 33%‑os, ≥2 egymást követő alkalommal észlelt, esetenként a normáltartomány felső határát meghaladó mértékű emelkedéséről. Ezen változások dózisfüggők voltak. A kreatininszint emelkedését mutató betegek körülbelül kétharmadánál a kreatininszint a gyógyszer adagjának módosítása nélkül a 33%‑os szint alá csökkent. A betegek fennmaradó egyharmadánál a szérum-kreatininszint emelkedése nem minden esetben reagált jól a dózis csökkentésére vagy a kezelés megszakítására. Bizonyos esetekben a dóziscsökkentés után mindössze a szérum-kreatininszint stabilizálódását figyelték meg. A forgalomba hozatalt követően a deferazirox alkalmazásakor beszámoltak akut veseelégtelenség előfordulásáról (lásd 4.8pont). A forgalomba hozatalt követően a vesefunkció romlása néhány esetben átmeneti vagy tartós dialízist igénylő veseelégtelenséghez vezetett.

A szérum-kreatininszint emelkedésének oka nem tisztázott. A szérum-kreatininszint monitorozására különös figyelmet kell fordítani az olyan betegeknél, akik egyidejűleg a veseműködést rontó gyógyszereket kapnak, és azoknál a betegeknél, akik nagy dózisban kapnak deferaziroxot, és/vagy kis mennyiségű transzfúziót kapnak (havonta <7ml/ttkg vörösvértest‑koncentrátum vagy havonta <2egység, felnőtt beteg esetében). Bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek gyakoribb renalis mellékhatásokat, miután a deferazirox diszpergálódó tabletta dózisát 30mg/ttkg‑ot meghaladó dózisokra emelték, a 21mg/ttkg‑ot meghaladó filmtablettadózisok esetén a renalis mellékhatások fokozott kockázata nem zárható ki.

A szérum-kreatininszintet javasolt két alkalommal megmérni a kezelés megkezdése előtt. Aszérum-kreatininszintet, a kreatinin-clearance-t (amelyet felnőtteknél a Cockcroft‑Gault- vagy az MDRD‑képlet, míg gyermekeknél a Schwartz‑képlet alapján kell számolni) és/vagy a cisztatinC plazmaszintjét akezelés előtt,aDeferasirox Sandoz-kezelés megkezdése vagy módosítása (ideértendő a gyógyszerforma-váltás is) utáni elsőhónapban hetente, a későbbiekben pedig havonta kell monitorozni. Előzetesen fennálló vesebetegségben szenvedő, illetve a vesefunkciókat csökkentő gyógyszereket kapó betegek esetében a szövődmények kockázata fokozódhat. Hasmenés vagy hányás kialakulása esetén gondot kell fordítani a betegek megfelelő hidráltságának fenntartására.

A forgalomba hozatalt követően a deferazirox‑kezelés során előforduló metabolikus acidózisról számoltak be. Ezeknek a betegeknek a többsége vesekárosodásban, renalis tubulopathiában (Fanconi‑szindrómában) vagy hasmenésben, illetve olyan betegségben szenvedett, amelyben a sav-bázis egyensúly zavara ismert szövődmény. Ezeknél a betegcsoportoknál klinikailag indokolt esetben monitorozni kell a sav‑bázis egyensúlyt. Mérlegelni kell a Deferasirox Sandoz‑kezelés megszakítását azoknál a betegeknél, akiknél metabolikus acidózis alakul ki.

A forgalomba hozatalt követően a deferazirox-kezelésben részesülő betegeknél, elsősorban gyermekeknél, beszámoltak súlyos renalis tubulopathia (Fanconi-szindróma), illetve veseelégtelenség előfordulásáról, amelyek a hyperammonaemiás encephalopathia révén a tudatállapot változását idézték elő. Amennyiben a Deferasirox Sandoz‑terápia mellett mással nem magyarázható mentális állapotváltozás alakul ki, fontos, hogy felmerüljön a hyperammonaemiás encephalopathia lehetősége, és készüljön ammóniaszint-vizsgálat.

3.táblázat Dózismódosítás és a kezelés megszakítása a veseműködés monitorozása esetén

Az egyéni klinikai körülményektől függően a kezelés újraindítható.

A dózis csökkentése vagy az adagolás megszakítása is mérlegelhető, ha kóros értékek jelennek meg a renalis tubularis funkciót jelző markerek szintjében, és/vagy ha az klinikailag indokolt:

• proteinuria (a kezelés elkezdése előtt, majd azt követően havonta kell vizsgálatot végezni),

• glycosuria a nem cukorbetegeknél, és alacsony kálium-, foszfát-, magnézium- vagy húgysavszint a szérumban, phosphaturia, aminoaciduria (szükség szerint monitorozni kell).

Renalis tubulopathiát elsősorban a Deferasirox Sandoz-zal kezelt, béta‑thalassaemiás gyermekeknél és serdülőknél jelentettek.

A betegeket nefrológushoz kell utalni, és további speciális vizsgálatok (például vesebiopszia) mérlegelhetők, ha a dóziscsökkentés és a kezelés megszakítása ellenére az alábbiak jelentkeznek:

• a szérum-kreatininszint jelentősen emelkedett marad, és

• a vesefunkció egyéb markerében bekövetkező tartós eltérés (pl. proteinuria, Fanconi‑szindróma).

Májfunkció

A deferazirox‑kezelésben részesülő betegeknél megfigyelték a májfunkciós laborvizsgálatok eredményeinek emelkedését. A forgalomba hozatalt követően májelégtelenség eseteit jelentették, ami néhány esetben halálos kimenetelű volt. A deferazirox‑kezelést kapó betegeknél, különösen a gyermekeknél előfordulhatnak a hyperammonaemiás encephalopathiával összefüggésben kialakuló tudatállapot-változással járó súlyos formák is. Amennyiben a Deferasirox Sandoz‑kezelés alatt mással nem magyarázható mentális állapotváltozás alakul ki, fontos, hogy felmerüljön a hyperammonemiás encephalopathia lehetősége, és készüljön ammóniaszint-vizsgálat. Folyadékvesztéssel járó események (például hasmenés vagy hányás) esetén ügyelni kell a betegek megfelelő hidrálására, különösen akut megbetegedésben szenvedő gyermekek esetében. A májelégtelenségről szóló jelentések többsége olyan betegeket érintett, akiknek komoly társbetegségük volt, beleértve a korábbi krónikus májbetegségeket (beleértve a cirrhosist és a hepatitis C‑t is) és a többszervi elégtelenséget. A deferazirox elősegítő vagy súlyosbító tényezőként játszott szerepe nem zárható ki (lásd 4.8pont).

A kezelés megkezdése előtt, az első hónapban kéthetente és utána havonta a szérumtranszaminázok, a bilirubin és az alkalikus foszfatáz szintjének ellenőrzése javasolt. A szérumtranszamináz‑szint más okkal nem magyarázható, tartós és progresszív emelkedése esetén a Deferasirox Sandoz‑kezelést meg kell szakítani. A kóros májfunkciós eredmények okának azonosítását követően, illetve, ha a kóros értékek rendeződnek, megfontolható a kezelés körültekintő újraindítása alacsonyabb dózissal, és fokozatos dózisemeléssel.

A Deferasirox Sandoz alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh osztályozás szerinti Cstádium) betegeknél (lásd 5.2pont).

4.táblázat A javasolt biztonságossági monitorozás összegzése

Rövid életkilátással rendelkező betegeknél (pl. nagy kockázatú myelodysplasticus szindróma), különösen, ha a társbetegségek megnövelhetik a mellékhatások kockázatát, a Deferasirox Sandoz előnye korlátozott és kisebb lehet a kockázathoz képest, ezért a Deferasirox Sandoz nem ajánlott ezen betegeknél.

Idősek esetében körültekintőnek kell lenni a mellékhatások (különösen a hasmenés) magasabb előfordulási gyakorisága miatt.

A vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő gyermekek és serdülők esetében az adatok nagyon korlátozottak (lásd 5.1pont). Következésképp gyermekeknél és serdülőknél a Deferasirox Sandoz‑terápiát a mellékhatások észlelése, és a vasterhelés követése érdekében szorosan monitorozni kell. Ezen felül, mielőtt a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő, nagymértékben vastúlterhelt gyermekgyógyászati beteg Deferasirox Sandoz‑kezelést kap, a kezelőorvosnak tisztában kell lennie azzal, hogy az ilyen betegeknél a hosszú távú kezelés következményei jelenleg nem ismertek.

Emésztőrendszeri betegségek

A deferaziroxot kapó betegeknél, köztük gyermekeknél és serdülőknél is beszámoltak a tápcsatorna felső szakaszán kialakuló fekélyről és vérzésről. Néhány betegnél többszörös fekélyeket észleltek (lásd 4.8pont). Beszámoltak emésztőrendszeri perforációval szövődött fekélyek előfordulásáról. Emellett vannak halálos kimenetelű gastrointestinalis vérzésekről szóló beszámolók, főként olyan idős betegeknél, akik malignus haematologiai betegségben szenvedtek és/vagy a thrombocytaszámuk alacsony volt. A Deferasirox Sandoz-zal végzett terápia alatt az orvosoknak és a betegeknek is folyamatosan figyelniük kell a gastrointestinalis fekélyekre, valamint vérzésre utaló jeleket és tüneteket. Ha emésztőrendszeri fekély vagy vérzés fordulna elő, a Deferasirox Sandoz‑kezelést le kell állítani és azonnal további vizsgálatot és kezelést kell kezdeni. Elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik a Deferasirox Sandoz-t olyan hatóanyagokkal szedik együtt, amelyeknek ismert az ulcerogén potenciálja, például a nem szteroid gyulladáscsökkentők, a kortikoszteroidok vagy a szájon át alkalmazott biszfoszfonátok az antikoagulánsokat kapó és az olyan betegeknél, akiknek a thrombocytaszáma 50000/mm³ (50×10⁹/l) alatt van (lásd 4.5pont).

Bőrbetegségek

A Deferasirox Sandoz‑kezelés során bőrkiütések jelentkezhetnek. A bőrkiütés az esetek többségében spontán megszűnik. Amennyiben szükségessé válik a kezelés megszakítása, a bőrkiütés megszűnése után a kezelést újra lehet indítani, alacsonyabb dózissal és fokozatos dózisemeléssel. Súlyos esetekben a kezelés újraindításakor, rövid ideig egyidejű orális szteroid-kezelést is lehet alkalmazni. Súlyos cutan mellékhatásokat, köztük Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek, ami életveszélyes vagy halálos kimenetelű lehet. Ha valamilyen súlyos cutan mellékhatás gyanúja áll fenn, a Deferasirox Sandoz adását azonnal le kell állítani, és azt nem szabad újra elkezdeni. A gyógyszerfelírás időpontjában a betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók okozta jelekről és tünetekről, és szorosan monitorozni kell őket.

Túlérzékenységi reakciók

A deferazirox-kezelésben részesülő betegeknél ritka esetekben beszámoltak súlyos túlérzékenységi reakciókról (úgymint anafilaxia vagy angioödéma), a reakciók az esetek többségében a kezelés megkezdését követő első hónapon belül jelentkeztek (lásd 4.8pont). Amennyiben ilyen reakciók lépnek fel, a Deferasirox Sandoz‑kezelést fel kell függeszteni, és a beteget megfelelő orvosi ellátásban kell részesíteni. Az anafilaxiás sokk kockázata miatt a deferaziroxot nem szabad újra elkezdeni azoknál a betegeknél, akiknél túlérzékenységi reakciót tapasztaltak (lásd 4.3pont).

Látás és hallás

Beszámoltak a hallószervet (halláscsökkenés) és a látószervet (lencsehomály) érintő zavarokról (lásd 4.8pont). A kezelés megkezdése előtt, majd rendszeres időközönként (12havonta) hallás- és szemészeti vizsgálat (beleértve a szemfenékvizsgálatot is) elvégzése javasolt. Amennyiben a kezelés során bármilyen zavart észlelnek, megfontolandó a dózis csökkentése vagy a kezelés megszakítása.

Vérképzőszervi betegségek

A deferaziroxszal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően leukopeniáról, thrombocytopeniáról vagy pancytopeniáról (illetve ezeknek a cytopeniáknak a súlyosbodásáról) és súlyosbodó anaemiáról számoltak be. A betegek többségének korábban olyan hematológiai betegsége volt, amely gyakran csontvelő‑elégtelenséggel jár. Mindazonáltal nem zárható ki, hogy a kezelés hozzájárul vagy súlyosbítja ezt az állapotot. Azoknál a betegeknél, akiknél tisztázatlan eredetű cytopenia alakul ki, mérlegelni kell a kezelés megszakítását.

További megfontolások

A szérumferritinszintet havonta javasolt ellenőrizni a kezelésre adott válasz értékelése és a túlzott kelátképzés elkerülése céljából (lásd 4.2pont). A dózis csökkentése vagy a vese- és májfunkció és a szérumferritinszint szorosabb monitorozása javasolt a nagyobb dózisokkal végzett kezelési periódusok alatt, valamint akkor, amikor a szérumferritinszint közel van a kitűzött tartományhoz. Amennyiben a szérumferritinszint következetesen alacsonyabb mint 500mikrogramm/l (vértranszfúziók okozta vastúlterhelésben) vagy alacsonyabb mint 300mikrogramm/l (vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban), megfontolandó a kezelés megszakítása.

A szérum-kreatinin‑ és szérumferritinszint, valamint a szérum-transzaminázszintek ellenőrzéseinek eredményeit fel kell jegyezni, és rendszeresen értékelni kell a tendenciák észrevétele érdekében.

Két klinikai vizsgálatban a legfeljebb 5évig tartó deferazirox‑kezelés nem befolyásolta a kezelt gyermekek növekedését és nemi érését (lásd 4.8pont). Mindamellett általános óvintézkedésként, a transzfúziós vastúlterhelés miatt kezelt gyermekek gondozása során a terápia előtt és rendszeres időközönként (12havonta) javasolt ellenőrizni a testtömeget, a testmagasságot és a nemi érést.

A szívműködés rendellenességei a súlyos vastúlterhelés ismert szövődményei. Hosszú távú Deferasirox Sandoz‑kezelés esetén a súlyos vastúlterhelésben szenvedő betegeknél monitorozni kell a szívműködést.

A deferazirox biztonságossága egyéb vaskelátorokkal kombinációban alkalmazva nem bizonyított, ezért nem alkalmazható egyéb vaskelátor-kezeléssel egyidejűleg (lásd 4.3pont).

Kölcsönhatás étellel

A deferazirox filmtabletta Cmax-értéke emelkedett (29%-kal) az olyan étkezés során történő bevétellel, amikor magas zsírtartalmú ételeket fogyasztottak. A Deferasirox Sandoz filmtabletta bevehető éhgyomorra vagy könnyű étkezés közben, lehetőleg minden nap azonos időpontban (lásd 4.2 és 5.2pont).

A Deferasirox Sandoz szisztémás expozícióját vélhetőleg csökkentő szerek

A deferazirox metabolizmusa az UGT-enzimektől függ. Egy, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a deferazirox (egyetlen 30mg/ttkg‑os dózis, diszpergálódó tabletta formájában) és az erős UGT-induktor rifampicin (napi 600mg ismételt dózis) együttes alkalmazása a deferazirox‑expozíció 44%‑os csökkenését eredményezte (90%‑os CI: 37%‑51%). Ezért a Deferasirox Sandoz és az erős UGT-induktorok (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, ritonavir) egyidejű alkalmazása a Deferasirox Sandoz hatásosságának csökkenését eredményezheti. Ilyen kombinációs kezelés során és után monitorozni kell a beteg szérumferritinszintjét, és a Deferasirox Sandoz dózisát szükség szerint módosítani kell.

Az enterohepatikus körforgás mértékének megállapítására irányuló mechanisztikus vizsgálatban a kolesztiramin szignifikánsan csökkentette a deferazirox‑expozíciót (lásd 5.2pont).

Kölcsönhatás midazolámmal és más, a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerekkel

Egy, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a deferazirox diszpergálódó tabletta és a midazolám (egy CYP3A4-tesztszubsztrát) együttes alkalmazása a midazolám‑expozíció 17%‑os csökkenését eredményezte (90%‑os CI: 8%‑26%). Klinikai körülmények között ez a hatás még kifejezettebb lehet. Ezért a hatásosság csökkenésének lehetősége miatt körültekintően kell eljárni, ha a deferaziroxot a CYP3A4‑en keresztül metabolizálódó hatóanyagokkal (pl. ciklosporin, szimvasztatin, hormonális fogamzásgátló szerek, bepridil, ergotamin) kombinálják.

Kölcsönhatás repagliniddel és más, a CYP2C8 által metabolizált gyógyszerekkel

Egy, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban, a deferazirox mint mérsékelt CYP2C8‑gátló (30mg/ttkg/nap, diszpergálódó tabletta formájában), és a CYP2C8 szubsztrátjának, a repaglinidnek egyetlen 0,5mg‑os dózisban történő együttes alkalmazása a repaglinid AUC‑értékének 2,3‑szeresére (90%‑os CI [2,03‑2,63]) és Cmax-értékének 1,6‑szeresére (90%‑os CI [1,42‑1,84]) emelkedését eredményezte. Mivel 0,5mg repaglinidnél magasabb dózis esetén kölcsönhatást nem vizsgáltak, deferazirox és repaglinid együttes adását kerülni kell. Amennyiben az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, gondos klinikai követés és vércukorszint-ellenőrzés szükséges (lásd 4.4pont). Nem zárható ki gyógyszerkölcsönhatás a deferazirox és más CYP2C8-szubsztrátok (pl. paklitaxel) között.

Kölcsönhatás teofillinnel és más, a CYP1A2 által metabolizált gyógyszerekkel

Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a deferazirox mint CYP1A2‑gátló (30mg/ttkg/nap ismételt dózisban, diszpergálódó tabletta formájában) és a CYP1A2‑szubsztrát teofillin (egyszeri, 120mg-os dózis) együttes alkalmazása a teofillin AUC‑értékének 84%‑os emelkedését eredményezte (90%‑os CI: 73%‑95%). Az egyszeri dózis Cmax-értéke változatlan volt, de tartós adagolás mellett a teofillin Cmax-értékének emelkedése várható. Ezért deferazirox és teofillin együttadása nem javasolt. A deferazirox és a teofillin együttes alkalmazásakor meg kell fontolni a teofillin-koncentráció monitorozását és a teofillin dózisának a csökkentését. A deferazirox és más CYP1A2‑szubsztrátok közötti interakció nem zárható ki. Az elsősorban a CYP1A2 által metabolizált, valamint a szűk terápiás indexű hatóanyagokra (pl. klozapin, tizanidin) vonatkozóan ugyanazok a javaslatok alkalmazandók, mint a teofillin esetén.

További információk

Nem végeztek szabályos vizsgálatokat a deferazirox és az alumíniumtartalmú savkötő készítmények egyidejű alkalmazására vonatkozóan. Bár a deferazirox affinitása az alumíniumhoz kisebb, mint a vashoz, a deferaziroxot nem javasolt alumíniumtartalmú savkötő készítményekkel együtt szedni (lásd 4.4pont).

A deferazirox közismerten ulcerogén potenciállal rendelkező hatóanyagokkal, mint például nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel (beleértve a nagy dózisban adott acetilszalicilsavat is), kortikoszteroidokkal vagy szájon át alkalmazott biszfoszfonátokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti a gastrointestinalis toxicitás kockázatát (lásd 4.4pont) A deferazirox antikoagulánsokkal való együttadása fokozhatja a gastrointestinalis vérzés kockázatát. Szoros klinikai monitorozás szükséges, amikor a deferaziroxot ezen hatóanyagokkal kombinálva adják.

A deferazirox és a buszulfán egyidejű alkalmazása a buszulfán‑expozíció növekedéséhez (görbe alatti terület, AUC) vezetett, de a kölcsönhatás mechanizmusa jelenleg még nem ismert. Amennyiben lehetséges, az esetleges dózismódosítás érdekében el kell végezni a buszulfán tesztdózisának farmakokinetikai értékelését (AUC, clearance).

Terhesség

A deferazirox terhesség alatti alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatkísérletek során bizonyos mértékű reprodukcióra gyakorolt toxicitást igazoltak az anya számára toxikus szintek mellett (lásd 5.3pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert.

Elővigyázatosságból a Deferasirox Sandoz alkalmazása terhességben csak akkor javasolt, ha egyértelműen szükséges.

A Deferasirox Sandoz csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát (lásd 4.5pont). A fogamzóképes korú nőknek javasolt kiegészítő vagy alternatív, nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása a Deferasirox Sandoz‑kezelés alatt.

Szoptatás

Állatkísérletekben a deferazirox gyorsan és nagy mértékben kiválasztódott az anyatejbe. Nem figyeltek meg az utódokra gyakorolt hatásokat. Nem ismert, hogy a deferazirox kiválasztódik‑e a humán anyatejbe. A Deferasirox Sandoz szedése alatt nem javasolt a szoptatás.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre termékenységre vonatkozó humán adatok. Állatoknál nem figyeltek meg a hímek vagy nőstények termékenységére gyakorolt mellékhatásokat (lásd 5.3pont).

A Deferasirox Sandoz kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azon betegek számára, akiknél nem gyakori mellékhatásként szédülés jelentkezik, óvatosság javasolt gépjárművezetéskor, illetve gépek kezelése esetén (lásd 4.8pont).

A biztonságossági profil összefoglalása

A felnőtt, valamint a gyermekgyógyászati betegek hosszú távú, klinikai vizsgálatok során deferazirox diszpergálódó tablettával végzett kezelése kapcsán leggyakrabban jelentett mellékhatások többek között az emésztőrendszeri zavarok (elsősorban hányinger, hányás, hasmenés vagy hasfájás), valamint a bőrkiütés. Hasmenésről gyakrabban számoltak be a 2‑5éves kor közötti gyermekeknél és időseknél. Ezek a mellékhatások dózisfüggők, rendszerint enyhék vagy közepesen súlyosak, általában átmenetiek, és rendszerint a kezelés folytatása esetén is rendeződnek.

A klinikai vizsgálatok alatt a szérum-kreatininszint dózisfüggő emelkedése fordult elő a betegek megközelítőleg 36%‑ánál, mindazonáltal a legtöbb a normál tartományon belül maradt. A kezelés első éve alatt mind a gyermekgyógyászati, mind a felnőtt, béta‑thalassaemiában és vastúlterhelésben szenvedő betegeknél az átlagos kreatinin-clearance csökkenését figyelték meg, de bizonyíték van arra, hogy a kezelés későbbi éveiben ez nem csökken tovább. A májtranszaminázok szintjének emelkedéséről számoltak be. A vese- és májparaméterek tervezett biztonságossági monitorozása javasolt. A hallást (csökkent hallás) és a látást érintő zavarok (lencsehomály) nem gyakoriak, és az évenkénti vizsgálatuk szintén javasolt (lásd 4.4pont).

A deferazirox alkalmazása mellett súlyos cutan mellékhatásokat, köztük Stevens‑Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek (lásd 4.4pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások az alábbi táblázatban a következő kategóriák szerint vannak felsorolva:

nagyon gyakori (≥1/10);

gyakori (≥1/100–<1/10);

nem gyakori (≥1/1000–<1/100);

ritka(≥1/10000–<1/1000);

nagyon ritka (<1/10000);

nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

5.táblázat

¹ A forgalomba hozatal után jelentett mellékhatások. Ezek spontán jelentésekből származnak, amelyeknél nem minden esetben van mód a gyakoriság, valamint a gyógyszer alkalmazásával való okozati összefüggés megbízható megállapítására.

² Beszámoltak hyperammonaemiás encephalopathia révén kialakuló, tudatállapot‑változással járó súlyos formákról is.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

A betegek körülbelül 2%‑ánál számoltak be epekövességről vagy azzal kapcsolatos epebántalmakról. A hepaticus transzaminázok szintjének emelkedését a betegek 2%‑ánál jelentették gyógyszermellékhatásként. A normálérték felső határának tízszeresét meghaladó mértékű, hepatitisre utaló transzaminázszint-emelkedés nem gyakran fordult elő (0,3%). A forgalomba hozatalt követően májelégtelenségről számoltak be a deferaziroxszal kapcsolatban, ami esetenként halálos kimenetelű volt (lásd 4.4pont). A forgalomba hozatalt követően metabolikus acidózisról számoltak be. Ezeknek a betegeknek a többsége vesekárosodásban, renalis tubulopathiában (Fanconi‑szindrómában) vagy hasmenésben, illetve olyan betegségben szenvedett, amelyben a sav‑bázis egyensúly zavara ismert szövődmény (lásd 4.4pont). Súlyos akut pancreatitis eseteit észlelték, dokumentált biliaris alapbetegségek nélkül. Más vaskelátorral végzett kezelésekhez hasonlóan a deferaziroxszal kezelt betegeknél nem gyakran megfigyeltek magas hangfrekvenciákat érintő halláscsökkenést és lencsehomályt (korai szürkehályog) (lásd 4.4pont).

Kreatinin-clearance transzfúzió által okozott vastúlterhelés esetén

Egy retrospektív meta-analízisben, amelyben két randomizált és négy nyílt elrendezésű, 2102, felnőtt és gyermekgyógyászati, béta‑thalassaemiában és vastúlterhelésben szenvedő, deferazirox diszpergálódó tablettával kezelt beteg bevonásával végzett, legfeljebb 5éves időtartamú vizsgálatot értékeltek, a kezelés első éve alatt a kreatinin-clearance átlagos csökkenése 13,2% volt a felnőtt betegeknél (95%‑os CI: -14,4%–-12,1%; n=935), és 9,9% volt (95%‑os CI: -11,1%–-8,6%; n=1142) a gyermekgyógyászati betegeknél. Kétszázötven olyan betegnél, akit legfeljebb 5évig követtek, nem észlelték az átlagos kreatinin-clearance szintjének további csökkenését.

Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálat

Egy 1éves vizsgálatban a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban és vastúlterhelésben szenvedő betegeknél (diszpergálódó tabletta, napi 10mg/ttkg-os dózisban) a hasmenés (9,1%), a bőrkiütés (9,1%) és a hányinger (7,3%) volt a leggyakoribb, a vizsgált gyógyszerrel összefüggő mellékhatás. A betegek 5,5%‑ánál kóros szérum-kreatininszintről, 1,8%‑ánál pedig kóros kreatinin‑clearance‑értékről számoltak be. A májtranszaminázok a kiindulási érték 2‑szeresét és a normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó emelkedéséről a betegek 1,8%‑ánál számoltak be.

Gyermekek és serdülők

Két klinikai vizsgálatban a legfeljebb 5évig tartó deferazirox‑kezelés nem befolyásolta a kezelt gyermekek növekedését és nemi érését (lásd 4.4pont).

A 2‑5éves gyermekeknél gyakrabban számoltak be hasmenésről, mint az idősebb betegeknél.

Renalis tubulopathiáról elsősorban a béta‑thalassaemiás, deferaziroxszal kezelt gyermekeknél és serdülőknél számoltak be. A forgalomba hozatalt követő jelentésekben a Fanconi-szindrómával összefüggésbe hozható metabolikus acidózis nagy százalékban fordult elő gyermekeknél.

Akut pancreatitist jelentettek, főként gyermekeknél és serdülőknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Az akut túladagolás korai tünetei az emésztőrendszeri hatások, például a hasi fájdalom, a hasmenés, a hányinger és a hányás. Máj‑ és vesebetegségekről számoltak be, beleértve a májenzimek és a kreatininszint emelkedésével járó eseteket is, amelyek a kezelés abbahagyása után rendeződtek. Egy tévedésből beadott, egyszeri 90mg/ttkg-os dózis Fanconi‑szindrómához vezetett, ami a kezelés után megszűnt.

A deferaziroxnak nincs specifikus antidotuma. A túladagolás kezelésére szolgáló standard eljárások alkalmazása, valamint a tüneti kezelés indokolt lehet, az orvos megítélése szerint.