GENVOYA 150 MG/150 MG/200 MG/10 MG FILMTABLETTA

Vírusellenes szerek HIV fertőzés kezelésére, kombinációk KÖZVETLENÜL HATÓ VÍRUSELLENES SZEREK

Javallatok

Adagolás

Interakciók listája

151

167

Korlátozások

Felírási információ

Biztosítási lista

A termék nem szerepel a listán.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszerkészítmény

Térítési korlátozás

Nincs adat.

Egyéb információk

Gyógyszer neve

GENVOYA 150 MG/150 MG/200 MG/10 MG FILMTABLETTA

Összetétel

Nincs adat.

Gyógyszerészeti forma

filmtabletta

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Gilead Sciences Ireland UC

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2026. 05. 08.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - GENVOYA 150 MG/150 MG/200 MG/10 MG

Javallatok

A Genvoya felnőttek, valamint 2 éves és idősebb, legalább 14 kg testtömegű gyermekek kezelésére javallott, akik olyan 1-es típusú humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőződtek, amely nem rendelkezik az integráz-inhibitorok csoportjával, az emtricitabinnal vagy a tenofovirral szembeni rezisztenciával járó ismert mutációval.

Lásd 4.2 és 5.1 pont.

Adagolás

A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni.

Adagolás

Felnőttek és legalább 25 kg testtömegű gyermekek.

Naponta egyszer egy 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg-os tabletta, étkezés közben bevéve.

2 éves vagy idősebb és legalább 14 kg, de legfeljebb 25 kg testtömegű gyermekek.

Naponta egyszer egy 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg-os tabletta, étkezés közben bevéve.

Ha a beteg a szokásos bevételi időponttól számított 18 órán belül elfelejti bevenni a Genvoya adagot, a

lehető leghamarabb vegye be azt étkezés közben, és folytassa a szokásos adagolást. Ha több mint 18 óra telt el a Genvoya adag kihagyása óta, a beteg ne vegye be a kihagyott adagot, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást.

Ha a Genvoya bevételét követő 1 órán belül a beteg hány, be kell venni egy másik tablettát. Különleges betegcsoportok

Idősek

Idős betegek esetében nem szükséges a Genvoya adagjának módosítása (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Legalább 30 ml/perces becsült kreatinin-clearance-szel (CrCl) rendelkező felnőtteknél és serdülőknél (12 évesnél idősebb, legalább 35 kg testtömegű) nem szükséges a Genvoya adagjának módosítása. A Genvoya alkalmazását abba kell hagyni, ha a kezelés során a becsült CrCl-érték 30 ml/perc alá csökken (lásd 5.2 pont).

Nem szükséges a Genvoya adagjának módosítása a végstádiumú vesekárosodásban szenvedő, tartósan hemodializált felnőtteknél (becsült CrCl < 15 ml/perc), viszont ezeknél a betegeknél általában kerülni kell a Genvoya alkalmazását. Azonban az ő esetükben is alkalmazható a Genvoya, ha a gyógyszer potenciális előnyei meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.4 és 5.2 pont). A hemodialízis napjain a Genvoya-t a hemodialízis-kezelés elvégzése után kell alkalmazni.

A Genvoya-t kerülni kell olyan betegeknél, akiknél a becsült CrCl-érték ≥ 15 ml/perc és < 30 ml/perc közötti, vagy < 15 ml/perc azok esetében, akik nem részesülnek tartós hemodialízis-kezelésben, mivel a Genvoya biztonságosságát ezekben a betegpopulációkban nem igazolták.

Nem állnak rendelkezésre adatok ahhoz, hogy 12 évesnél fiatalabb, vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél, illetve 18 évnél fiatalabb, végstádiumú vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az adagolásra vonatkozó javaslatot lehessen tenni.

Májkárosodás

Enyhe (Child–Pugh A stádium) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a Genvoya adagjának módosítása. A Genvoya-t nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél, ezért a Genvoya alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Genvoya biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb vagy 14 kg-nál alacsonyabb

testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Genvoya tablettát naponta egyszer, per os, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). A keserű íz miatt a filmtablettát nem javasolt se szétrágni, se összetörni. Azoknál a betegeknél, akik nem képesek egészben lenyelni a tablettát, a tabletta kettéosztható, és a két fél bevehető egymás után, ügyelve arra, hogy a teljes adag azonnal bevételre kerüljön.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Az együttes alkalmazás olyan gyógyszerekkel, amelyek jelentősen függnek a CYP3A clearence-étől, és amelyek plazmakoncentrációi a súlyos vagy életet veszélyeztető mellékhatásokhoz társíthatók.

Ezért a Genvoya együttes alkalmazása többek között a következőket tartalmazó gyógyszerekkel ellenjavallt (lásd 4.4 és 4.5 pont):

alfa-1-adrenoreceptor antagonisták: alfuzozin
antiaritmiás szerek: amiodaron, kinidin
ergotszármazékok: dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin
a gyomor-bélrendszer motilitását befolyásoló szerek: ciszaprid
HMG-CoA-reduktáz inhibitorok: lovasztatin, szimvasztatin
lipidszint-módosító szer: lomitapid
neuroleptikumok/antipszichotikumok: pimozid, lurazidon
PDE-5-inhibitorok: szildenafil, melyet pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmaznak
szedatívumok/hipnotikumok: orálisan alkalmazott midazolám, valamint triazolám

Olyan gyógyszerekkel való együttes alkalmazás, melyek erősen indukálhatják a CYP3A-t a virológiai válasz potenciális megszűnésének, valamint a Genvoya-val szemben esetlegesen kialakuló rezisztencia miatt. Ezért, a Genvoya együttes alkalmazása többek között a következő gyógyszerekkel ellenjavallt (lásd 4.4 és 4.5 pont):
antikonvulzív szerek: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin
antimikobakteriális szerek: rifampicin
gyógynövénykészítmények: közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)

Egyidejű alkalmazás dabigatrán-etexiláttal, amely a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja (lásd 4.5 pont).

Figyelmeztetések

HIV-vel és hepatitis B- vagy C-vírussal egyidejűleg fertőzött betegek

Krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegeket, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetik a súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepatikus mellékhatások.

A Genvoya biztonságosságát és hatásosságát HIV-1-gyel és hepatitis C-vírussal (HCV) egyidejűleg fertőzött betegek esetében nem igazolták.

A tenofovir-alafenamid aktivitást mutat a hepatitis B vírus (HBV) ellen. A Genvoya-kezelés befejezése HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek hepatitisének akut exacerbatiójával járhat. A HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek állapotát a Genvoya-kezelés befejezése után klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével több hónapon át gondosan monitorozni kell.

Májbetegség

A Genvoya biztonságosságát és hatásosságát jelentős májműködési zavarban szenvedő betegek

esetében nem igazolták.

A már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési rendellenességek a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat a szokásos gyakorlat szerint monitorozni kell. A májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően

A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid analóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő, HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák közé tartozik a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Minden gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.

Autoimmun betegségek (például Graves–Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulásáról szintén beszámoltak az immunreaktivációs szindróma keretében, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek.

Opportunista fertőzések

Genvoya-kezelésben, vagy bármilyen más antiretrovirális terápiában résztvevő betegeknél továbbra is fennáll az opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzéssel járó komplikációk kialakulásának veszélye, ezért a betegek klinikai felügyeletét a HIV-vel összefüggésbe hozható betegségek kezelésébengyakorlott orvosnak kell végeznie.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet),

osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

Nephrotoxicitás

A forgalomba hozatal után a tenofovir-alafenamidot tartalmazó készítményekkel kapcsolatban veseelégtelenségről számoltak be, beleértve az akut veseelégtelenséget és a proximális renalis tubulopathiát. A tenofovir-alafenamid adagolásából eredő kis koncentrációjú krónikus

tenofovir-expozíció okozta nephrotoxicitás potenciális kockázata nem zárható ki (lásd 5.3 pont).

A Genvoya-kezelés előtt vagy annak megkezdésekor a vesefunkciót minden betegnél javasolt megvizsgálni, majd a kezelés során klinikailag megfelelően monitorozni kell. A Genvoya-kezelés abbahagyását mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél bizonyított a vesefunkció klinikailag jelentős károsodása vagy proximalis renalis tubulopathia.

Végstádiumú vesekárosodásban szenvedő, tartósan hemodializált betegek

A Genvoya alkalmazását általában kerülni kell, de a végstádiumú vesekárosodásban szenvedő (becsült CrCl-érték < 15 ml/perc), tartósan hemodializált felnőtteknek adható, ha a potenciális előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.2 pont). A Genvoya egyik vizsgálatában, amely során felnőtt, végstádiumú vesekárosodásban szenvedő és tartósan hemodializált HIV-1-fertőzöttet (becsült CrCl-érték < 15 ml/perc) kezeltek, a hatásosság 48 héten át maradt fenn, de az emtricitabin-expozíció szignifikánsan magasabb volt, mint a normális vesefunkciójú betegeknél. Bár új biztonságossági aggály nem merült fel, a megnövekedett emtricitabin-expozíció lehetséges következményei bizonytalanok maradnak (lásd 4.8 és 5.2 pont).

Más gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás

Bizonyos gyógyszerek nem alkalmazhatók együtt a Genvoya-val (lásd 4.3 és 4.5 pont). A Genvoya nem alkalmazható együtt más antiretrovirális gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont).

A Genvoya-t nem szabad együtt adni a HBV-fertőzés kezelésére alkalmazott tenofovir-alafenamidot, tenofovir-dizoproxilt, lamivudint vagy adefovir-dipivoxilt tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont).

A fogamzásgátlásra vonatkozó követelmények

Fogamzóképes nőbetegeknek vagy legalább 30 µg etinilösztradiolt és progesztogén összetevőként norgesztimátot vagy drospirenont tartalmazó hormonális fogamzásgátlót, vagy egy másik, megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.5 és 4.6 pont). A Genvoya és egyéb progesztogéneket tartalmazó fogamzásgátlók együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). A drospirenon plazmakoncentrációi megemelkedhetnek a Genvoya együttes alkalmazása során és a betegek szoros megfigyelése ajánlott a hyperkalaemia lehetséges kialakulása miatt (lásd 4.5 pont).

Terhesség

A terhesség második és harmadik trimesztere során a kobicisztáttal és elvitegravirral végzett együttes kezelés hatására alacsonyabb elvitegravir expozíciót mutattak ki (lásd 5.2 pont). Csökkennek a kobicisztát szintek, ezért lehet, hogy a felerősítő hatás nem lesz megfelelő. Az elvitegravir expozíció jelentős csökkenése virológiai sikertelenséghez vezethet, és megnövelheti a HIV-fertőzés anyáról gyermekre való terjedésének a kockázatát. Ezért a terhesség folyamán nem szabad Genvoya kezelést kezdeni, azokat a nőket pedig, akik teherbe esnek a Genvoya kezelés közben, másik kezelésre kell átállítani (lásd 4.6 pont).

Gyermekek és serdülők

A gerinc és a teljes test fej nélküli régiójában mért (TBLH) csontsűrűség (BMD) csökkenéséről (≥ 4%) számoltak be a kezelés első 2 évében 3 és < 12 év közötti betegeknél, akik 48 héten át Genovoya-kezelésben részesültek a GS-US-292-0106 vizsgálatban (lásd 4.8 és 5.1 pont). A BMD

változásának a növekvő csontozatra gyakorolt hosszú távú hatásai, beleértve a törés kockázatát is, nem tisztázottak. A kezelés ideje alatti megfelelő monitorozásról javasolt multidiszciplináris megközelítéssel dönteni.

Segédanyagok

A Genvoya laktóz-monohidrátot tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában,

teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Interakciók

Interakciók listája

151

167

Felvétel az interakciók közé

A Genvoya nem alkalmazható együtt más antiretrovirális készítményekkel. Ezért az egyéb antriretrovirális készítményekkel (köztük PI-kkel és nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal [NNRTI]) tapasztalható gyógyszerkölcsönhatásokról nincsenek megadva információk (lásd 4.4 pont). Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

A Genvoya nem alkalmazható tenofovir-alafenamidot, tenofovir-dizoproxilt, lamivudint vagy adefovir-dipivoxilt tartalmazó, HBV-fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszerekkel egyidejűleg.

Elvitegravir

Az elvitegravirt elsősorban a CYP3A metabolizálja, és a CYP3A-t indukáló vagy gátló gyógyszerek befolyásolhatják az elvitegravir-expozíciót. A Genvoya és a CYP3A-t indukáló gyógyszerek együttes alkalmazása az elvitegravir csökkent plazmakoncentrációját és a Genvoya csökkent terápiás hatását eredményezheti (lásd „Egyidejű alkalmazás ellenjavallt” és 4.3 pont). Az elvitegravir potenciálisan indukálhatja a CYP2C9-et és/vagy az indukálható uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz (UGT) enzimeket, ennélfogva csökkentheti ezen enzimek szubsztrátjainak plazmakoncentrációját.

Kobicisztát

A kobicisztát egy erős, a gyógyszer hatásmechanizmusán alapuló CYP3A-inhibitor, valamint CYP3A-szubsztrát is. A kobicisztát egyben gyenge CYP2D6-inhibitor is, és kismértékben a CYP2D6 által metabolizálódik. A CYP3A-t gátló gyógyszerek csökkenthetik a kobicisztát clearance-ét, ami a kobicisztát emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti. Az olyan gyógyszerek, amelyeknek aktív metabolitja(i) a CYP3A enzim segítségével képződnek, csökkenthetik ezen aktív metabolit(ok) plazmakoncentrációját.

A kobicisztáttal együtt alkalmazáskor leginkább azok a gyógyszerek a legérzékenyebbek az expozíció nagymértékű fokozódására, amelyek erősen függenek a CYP3A enzim által történő metabolizmustól, valamint nagyfokú first-pass metabolizmust mutatnak (lásd „Egyidejű alkalmazás ellenjavallt” és

4.3 pont).

A kobicisztát a következő transzporterek inhibitora: P-gp, emlőrák rezisztencia protein (breast cancer resistance protein, BCRP), organikus anion transzporter polipeptid (OATP) 1B1 és OATP1B3. Az együttes alkalmazás olyan gyógyszerekkel, melyek a P-gp, BCRP, OATP1B1 vagy OATP1B3 szubsztrátjai, az adott készítmények emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti.

Emtricitabin

In vitro és klinikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok azt igazolták, hogy az emtricitabin és egyéb gyógyszerek közötti, CYP-mediált interakciók valószínűsége csekély. Az emtricitabin együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek aktív tubularis szekréció útján választódnak ki, növelheti az emtricitabin és/vagy az együtt alkalmazott gyógyszer koncentrációját. A vesefunkciót csökkentő gyógyszerek emelhetik az emtricitabin koncentrációját.

Tenofovir-alafenamid

A tenofovir-alafenamidot a P-gp és a BCRP szállítja. A P-gp és a BCRP aktivitását erősen befolyásoló gyógyszerek változásokat idézhetnek elő a tenofovir-alafenamid felszívódásában. Ugyanakkor a Genvoya-ban megtalálható kobicisztáttal együtt alkalmazáskor a P-gp közel maximális gátlása következik be, ami a tenofovir-alafenamid fokozott hasznosulásához vezet, az önmagában alkalmazott 25 mg tenofovir-alafenamidéhoz hasonló expozíciókat eredményezve. Ezért nem várható, hogy más

P-gp és/vagy BCRP inhibitorral (pl. ketokonazol) kombinációban alkalmazva a Genvoya beadása után a tenofovir-alafenamid-expozíció tovább emelkedne. Egy in vitro vizsgálat adatai alapján a

tenofovir-alafenamid és xantin-oxidáz-gátlók (például febuxosztát) együttes alkalmazása esetén nem várható a tenofovir szisztémás expozíciójának növekedése in vivo. In vitro és klinikai gyógyszerkölcsönhatások vizsgálatok azt igazolták, hogy a tenofovir-alafenamid és egyéb gyógyszerek közötti, CYP-mediált interakciók valószínűsége csekély. A tenofovir-alafenamid nem inhibitora a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy CYP2D6 enzimeknek. A tenofovir-alafenamid in vivo nem inhibitora, sem induktora a CYP3A enzimnek. A

tenofovir-alafenamid in vitro az OATP szubsztrátja. Az OATP és BCRP inhibitorai közé tartozik a ciklosporin.

Egyidejű alkalmazás ellenjavallt

A Genvoya és elsősorban a CYP3A által metabolizált bizonyos gyógyszerek együttes alkalmazása az adott készítmények emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti, amely súlyos vagy életveszélyes mellékhatások, például perifériás érspazmus vagy ischaemia (például dihidroergotamin, ergotamin, ergometrin), myopathia – a rhabdomyolysist is beleértve – (például szimvasztatin, lovasztatin), elnyújtott vagy fokozott szedáció vagy légzésdepresszió (például orálisan alkalmazott midazolám vagy triazolám) kialakulásának lehetőségével jár. A Genvoya és egyéb, elsősorban a CYP3A által metabolizált gyógyszerek, például az amiodaron, a lomitapid, a kinidin, a ciszaprid, a pimozid, a lurazidon, az alfuzozin és a pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazott szildenafil együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A Genvoya és néhány CYP3A-induktor gyógyszer, például közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum), rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin együttes alkalmazása a kobicisztát és az elvitegravir jelentősen csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami a Genvoya terápiás hatásának megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet (lásd 4.3 pont).

Egyéb interakciók

A kobicisztát és a tenofovir-alafenamid in vitro nem inhibitora a humán UGT1A1 enzimnek. Nem ismert, hogy a kobicisztát, az emtricitabin vagy a tenofovir-alafenamid inhibitorai-e más UGT enzimeknek.

A Genvoya, valamint a vele esetlegesen együttesen alkalmazott gyógyszerek összetevői között fellépő interakciók az alábbi, 1. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi). Az ismertetett interakciók a Genvoya-val vagy a Genvoya összetevőinek (elvitegravir, kobicisztát, emtricitabin és tenofovir-alafenamid) önállóan és/vagy kombinációban történt alkalmazásával végzett vizsgálatokon, illetve a Genvoya alkalmazása mellett potenciálisan előforduló gyógyszerkölcsönhatásokon alapulnak.

táblázat: A Genvoya egyes összetevői és egyéb gyógyszerek közötti interakciók

Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.Az AUC-, Cmax- és Cmi 1-nértékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás	A Genvoya-val történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK
Gombaellenes szerek
Ketokonazol (naponta kétszer 200 mg)/elvitegravir (napontaegyszer 150 mg)²	Elvitegravir:AUC: ↑ 48%C^min: ↑ 67%Cmax: ↔Genvoya-val együtt alkalmazás esetén a ketokonazol és/vagy kobicisztát koncentrációjaemelkedhet.	Genvoya-val együtt alkalmazás során a ketokonazol maximális napi adagja nem haladhatja meg a200 mg-ot. Az együttes alkalmazás során óvatosság szükséges, valamint javasolt a klinikai monitorozás.
Itrakonazol³ Vorikonazol³ Pozakonazol³ Flukonazol	A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.Kobicisztáttal együtt alkalmazás esetén az itrakonazol, flukonazol és poszakonazol koncentrációja emelkedhet.A Genvoya vorikonazollal együtt alkalmazása esetén a vorikonazol koncentrációja emelkedhet vagycsökkenhet.	Genvoya-val együtt alkalmazás esetén klinikai monitorozásra van szükség. Genvoya-val együtt alkalmazás során az itrakonazol maximális napi adagja nem haladhatja meg a 200 mg-ot.Javasolt előny-kockázat profilértékelést végezni annak igazolására, hogy a vorikonazol Genvoya-val együtt alkalmazása megalapozott.
Antimikobakteriális szerek
Rifabutin (kétnaponta150 mg)/elvitegravir (napontaegyszer 150 mg)/kobicisztát (naponta egyszer 150 mg)	Az erős CYP3A induktor rifabutinnal együtt alkalmazás jelentősen csökkentheti a kobicisztát és az elvitegravir plazmakoncentrációját, ami a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet.	Genvoya és rifabutin egyidejűalkalmazása nem javasolt.Amennyiben a kombinációs terápia szükséges, a rifabutin javasolt adagja 150 mg hetente három alkalommal, meghatározott napokon (például hétfőn, szerdán és pénteken).A rifabutin várhatóan magasabb expozíciója miatt fokozott monitorozás indokolt a dezacetil-rifabutin okozta mellékhatások, köztük a neutropenia és az uveitis szempontjából. A rifabutin adagjának további csökkentését nem vizsgálták. Nem szabadfigyelmen kívül hagyni, hogy egy hetente kétszer 150 mg-os adag esetleg nem biztosít optimális rifabutin-expozíciót, ami rifamicinnel szembeni rezisztencia kialakulásához, és a kezelés sikertelenségéhez vezethet.
	Rifabutin:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
	25-O-dezacetil-rifabutinAUC: ↑ 525%C^min: ↑ 394%C^max: ↑ 384%
	Elvitegravir:AUC: ↓ 21%C^min: ↓ 67%Cmax: ↔
	Kobicisztát:AUC: ↔C^min: ↓ 66% C^max: ↔

Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.Az AUC-, Cmax- és Cmi 1-nértékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás	A Genvoya-val történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
Hepatitis C vírus elleni gyógyszerek
Ledipaszvir (90 mg naponta egyszer)/szofoszbuvir (400 mg naponta egyszer)/elvitegravir (150 mg napontaegyszer)/kobicisztát (150 mg naponta egyszer)/emtricitabin (200 mg naponta egyszer)/tenofovir-alafenamid (10 mg naponta egyszer)⁵	Ledipaszvir:AUC: ↑ 79%C^min: ↑ 93%C^max: ↑ 65%Szofoszbuvir: AUC: ↑ 47%C^min: n.é. C^max: ↑ 28%	Együttes alkalmazás esetén nem indokolt a ledipaszvir/szofoszbuvir és a Genvoya adagjának módosítása.
	GS-566500 szofoszbuvir metabolit:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
	GS-331007 szofoszbuvir metabolit:AUC: ↑ 48%C^min: ↑ 66% ^Cmax^{: ↔}
	Elvitegravir:AUC: ↔C^min: ↑ 46% ^Cmax^{: ↔}
	Kobicisztát:AUC: ↑ 53%C^min: ↑ 225% ^Cmax^{: ↔}
	Emtricitabin:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
	Tenofovir-alafenamid:AUC: ↔C^min: n.é. C^max: ↔

Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.Az AUC-, Cmax- és Cmi 1-nértékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás	A Genvoya-val történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
Szofoszbuvir (400 mg naponta egyszer)/ Velpataszvir (100 mg naponta egyszer)/ Elvitegravir (150 mg naponta egyszer)/ Kobicisztat (150 mg naponta egyszer)/ Emtricitabin (200 mg naponta egyszer)/Tenofovir-alafenamid (10 mg naponta egyszer)⁵	Szofoszbuvir:AUC: ↑ 37%C^min: n.é. ^Cmax^{: ↔}Szofoszbuvir metabolit GS-331007: AUC: ↑ 48%C^min: ↑ 58% ^Cmax^{: ↔}	Együttes alkalmazás esetén nem indokolt a szofoszbuvir/velpataszvir és a Genvoya adagjának módosítása.
	Velpataszvir: AUC: ↑ 50%C^min: ↑ 60%C^max: ↑ 30%
	Elvitegravir:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
	Kobicisztat:AUC: ↔C^min: ↑ 103% ^Cmax^{: ↔}
	Emtricitabin:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
	Tenofovir-alafenamid:AUC: ↔C^min: n.é. C^max: ↓ 20%

Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.Az AUC-, Cmax- és Cmi 1-nértékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás	A Genvoya-val történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
Szofoszbuvir /Velpataszvir/ Voxilaprevir(400 mg/100 mg/100 mg+100 mg naponta egyszer⁷Elvitegravir (150 mg naponta egyszer)/ Kobicisztat (150 mg naponta egyszer)/ Emtricitabin (200 mg naponta egyszer)/ Tenofovir-alafenamid (10 mgnaponta egyszer)⁵	Szofoszbuvir:AUC: ↔C^min: N/A C^max: ↑ 27%Szofoszbuvir metabolit GS-331007: AUC: ↑ 43%C^min: N/A ^Cmax^{: ↔}	Együttes alkalmazás esetén nem indokolt a szofoszbuvir/ velpataszvir/voxilaprevir és a Genvoya adagjának módosítása.
	Velpataszvir: AUC: ↔C^min: ↑ 46% ^Cmax^{: ↔}
	Voxilaprevir: AUC: ↑ 171%C^min: ↑ 350%C^max: ↑ 92%
	Elvitegravir:AUC: ↔C^min: ↑ 32% ^Cmax^{: ↔}
	Kobicisztat:AUC: ↑ 50%C^min: ↑ 250% ^Cmax^{: ↔}
	Emtricitabin:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
	Tenofovir-alafenamid:AUC: ↔C^min: N/A C^max: ↓ 21%
Makrolid antibiotikumok
Klaritromicin	A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.Genvoya-val együtt alkalmazás során a klaritromicin és/vagy kobicisztát koncentrációja megváltozhat.	A klaritromicin adagolását a beteg CrCl-értéke alapján kell meghatározni, figyelembe véve a kobicisztát CrCl-re és szérum kreatininszintre gyakorolt hatását (lásd 4.8 pont).60 ml/perc vagy efeletti értékű CrCl-szel rendelkező betegek: Nem szükséges a klaritromicin adagjának módosítása.30 ml/perc és 60 ml/perc közötti CrCl-szel rendelkező betegek:A klaritromicin adagját 50%-kal csökkenteni kell.

Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.Az AUC-, Cmax- és Cmi 1-nértékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás	A Genvoya-val történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
Telitromicin	A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.Genvoya-val együtt alkalmazás során a telitromicin és/vagykobicisztát koncentrációja megváltozhat.	Genvoya-val együtt alkalmazás esetén klinikai monitorozás javasolt.
ANTIKONVULZÍV SZEREK
Karbamazepin (200 mg naponta kétszer/elvitegravir (150 mg naponta egyszer)/kobicisztát (150 mg naponta egyszer)	Az erős CYP3A induktor karbamazepinnel együtt alkalmazás jelentősen csökkentheti a kobicisztát plazmakoncentrációját.Elvitegravir:AUC: ↓ 69%C^min: ↓ 97%C^max: ↓ 45%	A karbamazepin jelentősen csökkenti az elvitegravir és a kobicisztát plazmakoncentrációját, ami a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. A Genvoya együttes alkalmazása karbamazepinnel ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
	Kobicisztát:AUC: ↓ 84%C^min: ↓ 90%C^max: ↓ 72%
	Karbamazepin:AUC: ↑ 43%C^min: ↑ 51%C^max: ↑ 40%
	Karbamazepin-10,11-epoxid: AUC: ↓ 35%C^min: ↓ 41%C^max: ↓ 27%

Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.1Az AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás	A Genvoya-val történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
GLÜKOKORTIKOIDOK
Kortikoszteroidok
Kortikoszteroidok, amelyek elsősorban a CYP3A révén metabolizálódnak (ideértve a betametazont, budezonidot, flutikazont, mometazont, prednizont, triamcinolont).	A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.Az említett gyógyszerek plazma koncentrációja emelkedhet, ha a Genvoya-val együtt alkalmazzák, ami csökkent szérum kortizol koncentrációt eredményez.	A Genvoya egyidejű alkalmazása a CYP3A által metabolizált kortikoszteroidokkal (például flutikazon-propionáttal vagy egyéb inhalációs vagy nasalis kortikoszteroidokkal) fokozhatja a szisztémás kortikoszteroid hatás kialakulásának kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót is.Nem javasolt az együttes alkalmazás CYP3A által metabolizált kortikoszteroidokkal, kivéve, ha a betegre gyakorolt előnyös hatás meghaladja a kockázatot, amely esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid hatások. Mérlegelni kell azokat az alternatív kortikoszteroidokat, amelyek kevésbé függnek a CYP3A metabolizmustól, például a beklometazon intranasalis vagy inhalációs alkalmazása, különösen hosszú távú alkalmazás esetén.A bőrfelületen alkalmazott, CYP3A-gátlásra érzékeny kortikoszteroidok együttes alkalmazásához tekintse át a kortikoszteroid alkalmazási előírását a szisztémás felszívódástfokozó körülményekkel vagy alkalmazásokkal kapcsolatban.

Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.1Az AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás	A Genvoya-val történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
POLIVALENS KATIONOKAT (pl. Mg-, Al-, Ca-, Fe-, Zn-ion) TARTALMAZÓ GYÓGYSZEREK vagy SZÁJON ÁT SZEDHETŐ ÉTREND-KIEGÉSZÍTŐK
Magnézium/alumínium tartalmú antacid szuszpenzió (20 ml egyszeri adag)/elvitegravir (50 mg egyszeri adag)/ritonavir (100 mg egyszeri adag)	Elvitegravir (antacid szuszpenzió bevétel után ± 2 órával):AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Elvitegravir (egyszerre történőalkalmazás):AUC: ↓ 45%C^min: ↓ 41%C^max: ↓ 47%Antacidumokkal együtt történő alkalmazás esetén az elvitegravir plazmakoncentrációja alacsonyabb, melynek oka a gyomor- bélrendszerben zajló helyi komplexképződés, és nem a gyomor pH-jában bekövetkezőváltozások.	Javasolt, hogy a Genvoya és a polivalens kationokat tartalmazó antacidok, gyógyszerek vagy szájon át szedhető étrend-kiegészítők beadása között legalább 4 óra teljen el.Az egyéb antacidumokról (például H²-receptor antagonistákról és protonpumpa-gátlókról) a „Más gyógyszerekkel végzett vizsgálatok” című pontban található további tájékoztatás.
Kalcium- vagy vaspótló készítmények (beleértve a multivitaminokat)Egyéb kationtartalmú antacidok Kationtartalmú hashajtók SzukralfátPufferelt gyógyszerek	A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.Polivalens kationokat tartalmazó antacidumokkal, gyógyszerekkel vagy szájon át szedhetőétrend-kiegészítőkkel együtt történő alkalmazás esetén az elvitegravir plazmakoncentrációja várhatóan alacsonyabb, melynek oka a gyomor-bélrendszerben zajló helyi komplexképződés, és nem a gyomor pH-jában bekövetkezőváltozások.
ORÁLIS ANTIDIABETIKUMOK
Metformin	A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.A kobicisztát reverzibilisen gátolja a MATE1-et és Genvoya-val együtt alkalmazás esetén a metforminkoncentrációja emelkedhet.	Genvoya-t szedő betegeknél a beteg gondos monitorozása és a metformin adagjának módosítása javasolt.

Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.1Az AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás	A Genvoya-val történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
NARKOTIKUS FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK
Metadon (80-120 mg)/elvitegravir(150 mg napontaegyszer)/kobicisztát (150 mg naponta egyszer)	Metadon: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Kobicisztát:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Elvitegravir:AUC: ↔Cmin: ↔C^max: ↔	Nincs szükség a metadon adagjánakmódosítására.
Buprenorfin/naloxon(16/4-24/6 mg)/elvitegravir (150 mg napontaegyszer)/kobicisztát (150 mg naponta egyszer)	Buprenorfin:AUC: ↑ 35%C^min: ↑ 66% ^Cmax^{: ↔}Naloxon:AUC: ↓ 28%C^max: ↓ 28%Kobicisztát:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Elvitegravir:AUC: ↔Cmin: ↔C^max: ↔	Nincs szükség a buprenorfin/naloxon adagjának módosítására.

Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.1Az AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás	A Genvoya-val történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
Drospirenon/etinilösztradiol (3 mg/0.02 mg naponta egyszer)/kobicisztát (150 mg naponta egyszer)	A Genvoya-val történő interakciónem vizsgált.Vártdrospirenon: AUC: ↑	A drospirenon plazmakoncentrációi megemelkedhetnek a kobicisztáttal történő együttes alkalmazása során. A betegek szoros megfigyelése szükséges a hyperkalaemia kialakulásának lehetősége miatt.A Genvoya és hormonális fogamzásgátlók együttes alkalmazása esetén óvatosság szükséges. A hormonális fogamzásgátlónak legalább 30 µg etinilösztradiolt és progesztogénként összetevőként norgesztimátot vagy drospirenont kell tartalmaznia, vagy a betegeknek egy másik, megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.4 és 4.6 pont).A jelentősen emelkedett progesztogén-expozíció hosszú távú hatásai nem ismertek.
Norgesztimát (0,180/0,215/0,250 mg napontaegyszer)/etinilösztradiol (0,025 mg naponta egyszer)/ emtricitabin/tenofovir-alafenamid (200/25 mg naponta egyszer)⁶	Norelgesztromin:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Norgesztrel:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Etinilösztradiol:AUC: ↔Cmin: ↔C^max: ↔
Norgesztimát (naponta egyszer 0,180/0,215 mg)/etinilösztradiol (naponta egyszer0,025 mg)/elvitegravir (napontaegyszer 150 mg)/kobicisztát (naponta egyszer 150 mg)⁴	Norgesztimát:AUC: ↑ 126%C^min: ↑ 167%C^max: ↑ 108%Etinilösztradiol:AUC: ↓ 25%C^min: ↓ 44% ^Cmax^{: ↔}Elvitegravir: AUC: ↔Cmin: ↔C^max: ↔
ANTIARITMIÁS SZEREK
Digoxin (0,5 mg egyszeriadag)/kobicisztát (150 mg ismételt adagokban)	Digoxin:AUC: ↔C^max: ↑ 41%	Javasolt a digoxinszintmonitorozása, ha a digoxint Genvoya-val kombinálják.
Dizopiramid Flekainid Szisztémás lidokain Mexiletin Propafenon	A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.Kobicisztáttal együtt alkalmazás esetén ezen antiaritmiásgyógyszerek koncentrációja emelkedhet.	Óvatosság szükséges, valamint klinikai monitorozás javasolt, ha a Genvoya-val együtt alkalmazzák.

Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.1Az AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás	A Genvoya-val történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
VÉRNYOMÁSCSÖKKENTŐK
MetoprololTimolol	A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.Kobicisztáttal együtt alkalmazás esetén a bétablokkolókkoncentrációja emelkedett lehet.	Klinikai monitorozás javasolt, és szükség lehet az adag csökkentésére, ha ezeket a szereket Genvoya-val együtt alkalmazzák.
Amlodipin Diltiazem Felodipin Nikardipin Nifedipin Verapamil	A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.Kobicisztáttal együtt alkalmazás esetén a kalciumcsatorna-blokkolók koncentrációja emelkedett lehet.	A terápiás hatás és a mellékhatások klinikai monitorozása javasolt, ha ezeket a gyógyszereketGenvoya-val együtt alkalmazzák.
ENDOTHELIN-RECEPTOR ANTAGONISTÁK
Bozentán	A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.Genvoya-val együtt alkalmazása az elvitegravir- és/vagy kobicisztát- expozíció csökkenéséhez, valamint a terápiás hatás megszűnéséhez ésrezisztencia kialakulásához vezethet.	Alternatív endothelin-receptor antagonisták alkalmazása fontolóra vehető.
ANTIKOAGULÁNSOK
Dabigatrán	A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.A Genvoya-val együtt alkalmazás emelheti a dabigatrán plazmakoncentrációját, ami hasonló hatásokat eredményezhet, mintmás, erős P-gp-gátlók esetén.	A Genvoya és a dabigatrán együtt alkalmazása ellenjavallt.
Apixabán Rivaroxabán Edoxabán	A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.A Genvoya-val együtt alkalmazás emelheti a direkt oralis véralvadásgátlóplazmakoncentrációját, ami vérzés fokozott kockázatához vezethet.	Az apixabán, a rivaroxabán, illetve az edoxabán egyidejű alkalmazása Genvoya-val nem javasolt.
Warfarin	A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.A Genvoya-val együtt alkalmazás befolyásolhatja a warfarin koncentrációját.	Genvoya-val együtt alkalmazás esetén javasolt a nemzetközi normalizált arány (INR) monitorozása. Az INR monitorozásának folytatása szükséges a Genvoya-kezelésleállítását követő első hetekben.

Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.1Az AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás	A Genvoya-val történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
TROMBOCITAGÁTLÓK
Klopidogrel	A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.A klopidogrel és a kobicisztát együttes alkalmazása várhatóan csökkenti a klopidogrel aktív metabolitjának plazmakoncentrációját, amicsökkentheti a klopidogrel trombocitaellenes aktivitását.	A klopidogrel és a Genvoyaegyidejű alkalmazása nem javasolt.
Prazugrel	A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.A Genvoya-nak várhatóan nincsklinikailag jelentős hatása aprazugrel aktív metabolitjának plazmakoncentrációjára.	A prazugrel adagjának módosításanem szükséges.
INHALÁCIÓS BÉTA-AGONISTÁK
Szalmeterol	A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.A Genvoya-val együtt alkalmazás a szalmeterol emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti, amely súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások kialakulásánaklehetőségével jár.	Genvoya és szalmeterol egyidejűalkalmazása nem javasolt.
HMG-COA-REDUKTÁZ INHIBITOROK
Rozuvasztatin (10 mg-os egyszeri adag)/elvitegravir (150 mg naponta egyszer)/kobicisztát (150 mg naponta egyszer)	Elvitegravir:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Rozuvasztatin:AUC: ↑ 38%C^min: n.é. C^max: ↑ 89%	Elvitegravirral és kobicisztáttal együtt alkalmazva a rozuvasztatin koncentrációja átmenetileg emelkedett lehet. Rozuvasztatin Genvoya-val együtt alkalmazása esetén nem szükséges az adag módosítása.
Atorvasztatin (10 mg naponta egyszer)/elvitegravir (150 mg naponta egyszer)/kobicisztat (150 mg napontaegyszer)/emtricitabin (200 mg naponta egyszer)/tenofovir fenamid (10 mg naponta egyszer)	Atorvasztatin: AUC: ↑160%C^min: n.é. C^max: ↑132%Elvitegravir: AUC: ↔Cmin: ^↔Cmax: ^↔	Az atorvasztatin koncentrációi megemelkedhetnek az elvitegravirral és kobicisztáttal történő együttes alkalmazása során. Az adagolást a lehető legalacsonyabb dózisú atorvasztatinnal kell kezdeni, a Genvoya-val történő együttesalkalmazás során a betegek szoros megfigyelésével.

Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.1Az AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás	A Genvoya-val történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
Pitavasztatin	A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.Elvitegravirral és kobicisztáttal együtt alkalmazva a pitavasztatinkoncentrációja emelkedett lehet.	A Genvoya és a pitavasztatin együttes alkalmazása esetén óvatosság szükséges.
Pravasztatin Fluvasztatin	A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.Elvitegravirral és kobicisztáttal együtt alkalmazva ezenHMG Co-A-reduktáz inhibitorok koncentrációjának átmenetiemelkedése várható.	Genvoya-val együtt alkalmazása esetén nem szükséges az adag módosítása.
LovasztatinSzimvasztatin	A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.	A lovasztatin és szimvasztatin, illetve a Genvoya együttalkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
LIPIDSZINT-MÓDOSÍTÓ SZEREK
Lomitapid	A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.A lomitapid koncentrációja nagybanfügg a CYP3A-metabolizmustól. Genvoya-val együtt alkalmazása esetén emelkedhet a lomitapid koncentrációja, valamint a transzaminázszintek is kifejezetten nőhetnek.	Lomitapiddal együtt alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
5. TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ (PDE-5) INHIBITOROK
Szildenafil Tadalafil Vardenafil	A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.A PDE-5-inhibitorok elsősorban a CYP3A által metabolizálódnak. Genvoya-val együtt alkalmazásuk esetén a szildenafil és tadalafil koncentrációja emelkedhet, ami a PDE-5 inhibitorokkal kapcsolatos mellékhatásokat eredményezhet.	Genvoya és pulmonalis artériás hypertonia kezelésére adott szildenafil együttes alkalmazása ellenjavallt.Genvoya és pulmonalis artériás hypertonia kezelésére adott tadalafil együttes alkalmazása során óvatosság szükséges, melybe az adag módosításának megfontolása is beletartozik.Genvoya-val együtt, erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazva a szildenafilből 48 óra alatt 25 mg-ot nem meghaladó, a vardenafilből 72 óra alatt 2,5 mg-ot nem meghaladó, a tadalafilből pedig72 óra alatt 10 mg-ot nem meghaladó egyszeri adag alkalmazása javasolt.

Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.1Az AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás	A Genvoya-val történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
ANTIDEPRESSZÁNSOK
Szertralin (50 mg-os egyszeri adag)/elvitegravir (150 mg naponta egyszer)/kobicisztát (150 mg naponta egyszer)/emtricitabin(200 mg naponta egyszer)/ tenofovir-alafenamid (10 mg naponta egyszer)⁵	Elvitegravir:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Tenofovir-alafenamid:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Szertralin: AUC: ↔Cmin: ↔C^max: ↔	A Genvoya-val történő együttes alkalmazás nem befolyásolja a szertralin koncentrációját. Együttes alkalmazás esetén dózismódosítás nem szükséges.
Triciklusos antidepresszánsok (TCA-k)TrazodonSzelektív szerotonin-visszavétel gátlók (SSRI-k)Eszcitaloprám	A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.Kobicisztáttal együtt alkalmazásesetén az antidepresszánsok koncentrációja emelkedhet.	Az antidepresszáns óvatos dózistitrálása és az antidepresszánsra adott válasz monitorozása javasolt.
IMMUNSZUPPRESSZÍV SZEREK
Ciklosporin Szirolimusz Takrolimusz	A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.Kobicisztáttal együtt alkalmazásesetén ezen immunszuppresszívszerek koncentrációja emelkedhet.	Genvoya-val együtt alkalmazás esetén terápiás monitorozás javasolt.
SZEDATÍVUMOK/HIPNOTIKUMOK
Buszpiron Klorazepát Diazepám Esztazolám Flurazepám Lorazepám Midazolám Triazolám Zolpidem	A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.A triazolám elsősorban a CYP3A által metabolizálódik. A Genvoya-val együtt alkalmazás ezen gyógyszer emelkedett plazmakoncentrációjáteredményezheti, amely súlyos vagy életveszélyes mellékhatások kialakulásának lehetőségével jár.Genvoya-val együtt alkalmazás esetén az egyéb benzodiazepinek – köztük a diazepám – koncentrációja emelkedhet.A lorazepám esetében a nem CYP-mediált eliminációs anyagcsereutak alapján nem várható a plazmakoncentrációkragyakorolt hatás a Genvoya-val együtt alkalmazás esetén.	A Genvoya triazolámmal való együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ahogyan az egyéb szedatívumok/hipnotikumok esetében is, az adag csökkentése válhat szükségessé és a koncentráció monitorozása javasolt.

Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.1Az AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás	A Genvoya-val történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
Orálisan alkalmazott midazolám (2,5 mg-os egyszeriadag)/tenofovir-alafenamid (25 mg naponta egyszer)Intravénásan alkalmazott midazolám (1 mg-os egyszeri adag)/tenofovir-alafenamid (25 mg naponta egyszer)	Midazolám:AUC: ↔Cmax: ↔A midazolám elsősorban a CYP3A által metabolizálódik. A kobicisztát jelenléte miatt a Genvoya-val együtt alkalmazás ezen gyógyszer emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti, amely súlyos vagy életveszélyes mellékhatásokkialakulásának lehetőségével jár.	A Genvoya orálisan alkalmazott midazolámmal való együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
KÖSZVÉNYELLENES SZEREK
Kolchicin	A Genvoya egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.Genvoya-val együtt alkalmazása a gyógyszer emelkedett plazmakoncentrációjáteredményezheti.	A kolchicin adagjának csökkentése válhat szükségessé. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében a Genvoya nem alkalmazható együtt kolchicinnel.

n.é. = nem értelmezhető

DOAC = direkt hatású orális anticoaguláns

Ha gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokból rendelkezésre állnak adatok.
Ezeket a vizsgálatokat ritonavirral felerősített hatású elvitegravirral végezték.
Azonos osztályba tartozó gyógyszerek, amelyeknél hasonló gyógyszerkölcsönhatások valószínűsíthetők.
Ezt a vizsgálatot elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazásával végezték.
Ezt a vizsgálatot Genvoya alkalmazásával végezték.
Ezt a vizsgálatot emtricitabin/tenofovir-alafenamid alkalmazásával végezték.
Ezt a vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, HCV-fertőzésben szenvedő betegek várható

voxilaprevir-expozíciójának eléréséhez.

Más gyógyszerekkel végzett vizsgálatok

A Genvoya-val vagy a Genvoya összetevőivel végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok során nem figyeltek meg klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat, illetve nem kell ilyen gyógyszerkölcsönhatásokra számítani a Genvoya összetevői és a következő gyógyszerek között: entekavir, famciklovir, ribavirin, famotidin és omeprazol.

Terhesség

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A Genvoya alkalmazása alatt hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni (lásd 4.4 és 4.5 pont). Terhesség

Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre a Genvoya-val vagy annak összetevőivel végzett megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok. A Genvoya terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ (kevesebb mint

300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Azonban terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000, a gyógyszerrel kezelt terhes nőtől származó terhességi eredmény) azt mutatja, hogy az emtricitabin alkalmazása nem okoz malformációt vagy föto-/neonatális toxicitást.

Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a külön-külön alkalmazott elvitegravir, kobicisztát vagy emtricitabin esetében a termékenységi paraméterek, a terhesség, fötális fejlődés, szülés vagy posztnatális fejlődés tekintetében. A tenofovir-alafenamiddal végzett állatkísérletek a tenofovir-alafenamid termékenységi paraméterekre, terhességre vagy fötális fejlődésre gyakorolt káros hatására utaló bizonyítékot nem mutattak (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy az elvitegravir, a kobicisztát vagy a tenofovir-alafenamid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Kimutatták, hogy az emtricitabin kiválasztódik a humán anyatejbe. Állatkísérletek során kimutatták, hogy az elvitegravir, a kobicisztát és a tenofovir kiválasztódik a tejbe.

Az elvitegravir, a kobicisztát, az emtricitabin és a tenofovir újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Ezért a Genvoya alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt.

A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység

A termékenységre kifejtett hatással kapcsolatban nem állnak rendelkezésre a Genvoya emberben történő alkalmazásából származó adatok. Állatkísérletek során az elvitegravir, a kobicisztát, az emtricitabin vagy a tenofovir-alafenamid nem gyakorolt hatást a párosodásra vagy a termékenységi paraméterekre (lásd 5.3 pont).

Vezetés

A Genvoya kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Genvoya-kezelés során szédülés kialakulásáról számoltak be.

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A mellékhatások kiértékelése valamennyi Genvoya-val lefolytatott II. és III. fázisú vizsgálatból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó biztonságossági adatokon alapul. A klinikai vizsgálatok során 144 héten át leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger (11%), a hasmenés (7%) és a fejfájás (6%) voltak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A 2. táblázatban szereplő mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100-< 1/10) és nem gyakori (≥ 1/1000-< 1/100).

táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

Gyakoriság	Mellékhatás
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori:	anaemia¹
Pszichiátriai kórképek
Gyakori:	szokatlan álmok
Nem gyakori:	öngyilkos gondolatok és öngyilkossági kísérlet (olyan betegeknél, akiknek akórtörténetében szerepel korábban fennálló depresszió vagy más pszichiátriai betegség), depresszió²
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:	fejfájás, szédülés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	hányinger
Gyakori:	hasmenés, hányás, hasi fájdalom, flatulencia
Nem gyakori:	dyspepsia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori:	kiütés
Nem gyakori:	angioedema^3,4, pruritus, urticaria⁴
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori:	fáradtság

Ezt a mellékhatást a Genvoya esetében nem észlelték a III. fázisú klinikai vizsgálatokban, de a klinikai vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok során azonosították az emtricitabin esetében, más antiretrovirális hatóanyagokkal együtt alkalmazva.
Ezt a mellékhatást a Genvoya esetében nem észlelték a III. fázisú klinikai vizsgálatokban, de a klinikai vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok során azonosították az elvitegravir esetében, más antiretrovirális hatóanyagokkal együtt alkalmazva
Ezt a mellékhatást az emtricitabint tartalmazó készítmények esetében a forgalomba hozatalt követő surveillance során

azonosították.
Ezt a mellékhatást a tenofovir-alafenamidot tartalmazó készítmények esetében a forgalomba hozatalt követő surveillance

során azonosították

Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése

Anyagcsere-paraméterek

Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (például Graves–Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulásáról szintén beszámoltak, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosis

Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Változások a szérum kreatininszintben

A kobicisztát emeli a szérum kreatininszintet, mivel gátolja a tubularis kreatininszekréciót anélkül, hogy a vese glomeruláris funkciót befolyásolná. A Genvoya klinikai vizsgálatai során a szérum kreatininszint emelkedése a kezelés 2. hetére következett be, és 144 héten át stabilan fennmaradt. Korábban kezelésben nem részesült betegek esetében 144 heti kezelést követően 0,04 ± 0,12 mg/dl-es (3,5 ± 10,6 μmol/l) átlagos változást figyeltek meg a kiinduláshoz képest. A 144. héten a

Genvoya-csoportban a kiinduláshoz képest bekövetkezett átlagos emelkedés kisebb mértékű volt, mint az elvitegravir 150 mg/kobicisztát 150 mg/emtricitabin 200 mg/tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) 245 mg (E/C/F/TDF) csoportban (különbség: -0,04, p < 0,001).

Változások a lipidszintek laboratóriumi eredményeiben

Korábban nem kezelt betegekkel végzett vizsgálatokban a 144. héten mindkét kezelési csoportban növekedést figyeltek meg a kiindulási szintekhez képest az éhgyomri lipidparaméterekben, vagyis az összkoleszterinszintben, a direkt alacsony sűrűségű lipoprotein- (LDL) és magas sűrűségű lipoprotein- (HDL) koleszterinszintben és a trigliceridszintben. A kiindulási értékhez képest a 144. hétre bekövetkezett medián emelkedés ezeknél a paramétereknél nagyobb mértékű volt a

Genvoya-csoportban, mint az E/C/F/TDF-csoportban (az éhgyomri összkoleszterinszintben, a direkt LDL- és HDL-koleszterin-szintben, valamint a trigliceridszintben a kezelési csoportok között tapasztalt különbség p-értéke <0,001). Az összkoleszterinszint és a HDL-koleszterin-szint arányában a kiinduláshoz képest a 144. hétre bekövetkezett medián (Q1, Q3) változás 0,2 (-0,3; 0,7) volt a Genvoya-csoportban és 0,1 (-0,4; 0,6) az E/C/F/TDF-csoportban (a kezelési csoportok között tapasztalt különbség p-értéke = 0,006).

Gyermekek és serdülők

A Genvoya biztonságosságát HIV-1-fertőzött, 12-< 18 év közötti, ≥ 35 kg testtömegű serdülőknél, (n = 100), 7–< 12 év közötti, > 25 kg testtömegű gyermekeknél ( n = 52), és 3–9 éves és ≥ 14 és

< 25 kg közötti testtömegű gyermekeknél (n = 27) értékelték 48 héten át. A Genvoya-kezelésben részesült gyermekeknél és serdülőknél hasonló biztonságossági profilt tapasztaltak, mint felnőtteknél. A Genvoya-kezelés 48 hete után a gerinc és a TBLH ≥ 4%-os csökkenéséről számoltak be a serdülők 2,1%-ánál (1/47) illetve 0,0%-ánál, a 7–< 12 év közötti, > 25 kg testtömegű gyermekek 12,2%-ánál (6/49) illetve 3,9%-ánál (2/51) és a legalább 3 éves és ≥ 14 és < 25 kg közötti testtömegű gyermekek 3,7%-ánál (1/27) illetve 0,05%-ánál.

Egyéb különleges betegcsoportok

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A Genvoya biztonságosságát 248 HIV-1-fertőzött, korábban nem kezelt (n = 6) vagy virológiai szuppressziót mutató (n = 242), enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (a Cockcroft–Gault-módszerrel számított glomerularis filtrációs ráta [eGFR^CG]: 30-69 ml/perc) beteg esetében értékelték 144 héten át egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (GS-US-292-0112). Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Genvoya biztonságossági profilja hasonló volt a normális veseműködésű betegeknél tapasztalthoz (lásd 5.1 pont).

A Genvoya biztonságosságát egy egykaros, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat (GS-US-292-1825) keretében értékelték 48 héten keresztül 55 olyan, virológiailag szuppresszált HIV-1-fertőzött, végstádiumú vesekárosodásban (eGFR^CG < 15 ml/perc) szenvedő beteg közreműködésével, akik tartósan hemodialízis-kezelésben részesültek. A Genvoya-val kezelt, tartósan dializált, végstádiumú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem merült fel új biztonságossági aggály (lásd 5.2. pont).

Egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegek

A Genvoya biztonságosságát 72, egyidejű HIV/HBV-fertőzésben szenvedő, HIV elleni kezelésben részesülő beteg esetében értékelték egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (GS-US-292-1249)

48. hétig, melyben a betegeket más antiretrovirális kezelésről (mely 72 beteg közül 69 esetében tenofovir-dizoproxilt tartalmazott) állították át Genvoya-ra. Az ebből a vizsgálatból származó korlátozott mennyiségű adat alapján a Genvoya biztonságossági profilja egyidejű

HIV/HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél hasonló volt a HIV-1-monoinfekcióban szenvedő

betegeknél tapasztalthoz.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

Túladagolás esetén a betegeknél monitorozni kell a toxicitásra utaló tüneteket (lásd 4.8 pont). A Genvoya túladagolásának kezelése általános szupportív intézkedésekből áll, amelybe beletartozik az élettani paraméterek monitorozása, valamint a beteg klinikai állapotának megfigyelése.

Mivel az elvitegravir és a kobicisztát nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy hemodialízis vagy peritoneális dialízis útján jelentős mértékben eltávolíthatók lennének. Az emtricitabin eltávolítható hemodialízis útján; az emtricitabin-adag bevételét követő 1,5 órán belül megkezdett, és 3 órán át tartó dialízis az emtricitabin-dózis 30%-át távolítja el. A tenofovir hatékonyan eltávolítható hemodialízissel, az extrakciós koefficiens megközelítőleg 54%. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.

Farmakológiai tulajdonságok - GENVOYA 150 MG/150 MG/200 MG/10 MG

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; a HIV-fertőzés kezelésére szolgáló

antivirális szerek, kombinációk. ATC kód: J05AR18.

Hatásmechanizmus

Az elvitegravir egy HIV-1-integráz szál transzfer inhibitor (INSTI). Az integráz a HIV-1 által kódolt enzim, amelyre a vírusreplikáció során van szükség. Az integráz gátlása megakadályozza a HIV-1 dezoxiribonukleinsavának (DNS) a gazdasejt genomikus DNS-ébe való beépülését, megakadályozva ezzel a HIV-1 provírus kialakulását, valamint a vírusfertőzés terjedését.

A kobicisztát a citokróm P450 (CYP) enzimek CYP3A alcsaládjának szelektív, a gyógyszer hatásmechanizmusán alapuló inhibitora. A CYP3A-mediált metabolizmus kobicisztát általi gátlása fokozza a CYP3A-szubsztrátok, így például az elvitegravir szisztémás expozícióját olyan esetekben, amikor CYP3A-dependens metabolizmus korlátozza a biohasznosulást, és lerövidíti a felezési időt.

Az emtricitabin nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NRTI) és a 2’-dezoxicitidin nukleozid analógja. Az emtricitabint a sejt enzimjei foszforilálják, amelynek során emtricitabin-trifoszfát keletkezik. Az emtricitabin-trifoszfát gátolja a HIV replikációját oly módon, hogy a HIV reverz transzkriptáz (RT) beépíti a vírus DNS-ébe, ami a DNS-lánc terminációját eredményezi. Az emtricitabin aktivitást mutat a HIV-1, HIV-2 és HBV vírussal szemben.

A tenofovir-alafenamid egy nukleotid reverz transzkriptáz inhibitor (NtRTI) és a tenofovir

(2’-dezoxiadenozin-monofoszfát analóg) foszfonamidát prodrug-ja. A tenofovir-alafenamid bejut a sejtekbe, és fokozottabb plazmabeli stabilitásának, valamint a katepszin A általi hidrolízissel történő intracelluláris aktiválásának köszönhetően a tenofovir-alafenamid hatékonyabb a

tenofovir-dizoproxilnál a tenofovirnak a vér perifériás mononuclearis sejtjeiben (PBMCS, peripheral blood mononuclear cells) (beleértve a lymphocytákat és a HIV egyéb célsejtjeit), valamint a macrophágokban történő koncentrálódása terén. Az intracellularis tenofovir ezt követően a farmakológiailag aktív tenofovir-difoszfát metabolittá foszforilálódik. A tenofovir-difoszfát gátolja a HIV replikációját oly módon, hogy a HIV RT beépíti a vírus DNS-ébe, ami a DNS-lánc terminációját eredményezi. A tenofovir aktivitást mutat a HIV-1, HIV-2 és a HBV vírussal szemben.

In vitro antivirális hatás

Az elvitegravir, emtricitabin és tenofovir-alafenamid sejtkultúrában szinergista antivirális hatást mutattak. Az antivirális szinergia kobicisztát jelenlétében vizsgálva is fennmaradt az elvitegravir, az emtricitabin és a tenofovir-alafenamid esetében.

Az elvitegravir antivirális aktivitását laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumokkal szemben lymphoblastoid sejtekben, monocyta/makrophag sejtekben, valamint perifériás vérből származó lymphocytákban vizsgálták, és az 50%-os effektív koncentráció érték (EC⁵⁰) a 0,02-1,7 nM-os tartományba esett. Az elvitegravir sejtkultúrában a HIV-1 A, B, C, D, E, F, G, és O kládjai ellen mutatott antivirális aktivitást (az EC⁵⁰-értékek 0,1 és 1,3 nM között voltak), valamint a HIV-2 ellen (0,53 nM-os EC⁵⁰).

A kobicisztátnak nincs kimutatható antivirális aktivitása a HIV-1 ellen, és nem antagonizálja az elvitegravir, az emtricitabin vagy a tenofovir antivirális hatásait.

Az emtricitabin antivirális aktivitását laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumokkal szemben lymphoblastoid sejtvonalakban, a MAGI CCR5 sejtvonalban és PBMC-kben vizsgálták. Az emtricitabin EC⁵⁰-értékei a 0,0013-0,64 µM tartományban voltak. Az emtricitabin sejtkultúrában a HIV-1 A, B, C, D, E, F, és G kládok ellen mutatott antivirális aktivitást (az EC⁵⁰ értékek 0,007 és 0,075 µM között voltak), és törzs-specifikus aktivitást mutatott a HIV-2 ellen (EC⁵⁰ értékek 0,007 és 1,5 µM között).

A tenofovir-alafenamid antivirális aktivitását laboratóriumi és B altípusú HIV-1 klinikai izolátumokkal szemben lymphoblastoid sejtvonalakban, PBMC-kben, elsődleges monocita/makrofág sejtekben és CD4+ T-lymphocytákban vizsgálták. A tenofovir-alafenamid EC⁵⁰ értékei a 2,0 és

14,7 nM közötti tartományban voltak. A tenofovir-alafenamid sejtkultúrában a HIV-1 valamennyi csoportja (M, N és O) ellen mutatott antivirális aktivitást, beleértve az A, B, C, D, E, F és G alcsoportokat (az EC⁵⁰-értékek 0,10 és 12,0 nM között voltak), és törzsspecifikus aktivitást mutatott a HIV-2 ellen (EC⁵⁰ értékek 0,91 és 2,63 nM között).

Rezisztencia

In vitro

Az elvitegravirral szembeni csökkent érzékenység leggyakrabban a T661, E92Q és Q148R elsődleges integráz mutációkkal jár együtt. A sejtkultúrákban kiszelektált izolátumok esetében megfigyelt további integráz mutációk közé a következők tartoztak: H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q és R263K. A raltegravirra kiszelektált T66A/K, Q148H/K és N155H szubsztitúciókat hordozó HIV-1 keresztrezisztenciát mutatott elvitegravirra.

A kobicisztát esetében in vitro rezisztencia az antivirális aktivitás hiánya miatt nem mutatható ki.

Az emtricitabinnal szembeni csökkent érzékenység a HIV-1 RT-ban bekövetkező M184V/I

mutációkkal jár együtt.

A tenofovir-alafenamiddal szemben csökkent érzékenységű HIV-1-izolátumok K65R mutációt expresszálnak a HIV-1 RT-ban, ezen kívül átmeneti jelleggel K70E mutációt figyeltek meg a HIV-1 RT-ban. A K65R mutációt hordozó HIV-1 izolátumok kismértékű csökkent érzékenységet mutatnak abakavirral, emtricitabinnal, tenofovirral és lamivudinnal szemben.

Korábban nem kezelt betegek

Egy összevont elemzésben genotipizálást végeztek olyan, antiretrovirális szerekkel korábban nem kezelt, valamint a III. fázisú GS-US-292-0104 és GS-US-292-0111 vizsgálatokban Genvoya-val kezelt betegek plazmájából származó HIV-1 izolátumokon, akiknél a virológiai válasz hiányának megállapításakor, a 144. héten vagy a kezelés idő előtti felfüggesztésekor a HIV-1 RNS kópiaszámuk elérte vagy meghaladta a 400 kópia/ml-t. A 144. hétig a kiinduláskor és a Genvoya-kezelés sikertelenségének megállapításakor nyert izolátumpárokból származó, értékelhető genotípus adatokkal rendelkező 22 beteg közül 12 beteg HIV-1 izolátumaiban (866 beteg közül 12-nél [1,4%]), míg az E/C/F/TDF kezelési csoportban a kezelés sikertelenségének megállapításakor értékelhető genotípus adatokkal rendelkező betegektől nyert 20 izolátum közül 12 esetében (867 beteg közül 12-nél [1,4%]) figyelték meg az elvitegravirral, emtricitabinnal vagy tenofovir-alafenamiddal szembeni rezisztenciával járó, egy vagy több elsődleges mutáció kialakulását. A Genvoya-csoport azon

12 betegétől származó HIV-1 izolátumok esetében, akiknél rezisztencia alakult ki, a következő

mutációk jelentkeztek: M184V/I (n = 11) és K65R/N (n = 2) a RT-ban és T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) és N155H (n = 2) az integrázban. Az E/C/F/TDF-csoport azon 12 betegétől származó HIV-1 izolátumok esetében, akiknél rezisztencia alakult ki, a következő mutációk jelentkeztek: M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) és L210W (n = 1) a RT-ban, valamint E92Q/V (n = 4), Q148R (n = 2) és N155H/S (n = 3) az integrázban. Mindkét kezelési csoportban a legtöbb olyan

HIV-1 izolátumban, amelyek olyan betegektől származtak, akiknél elvitegravirral szembeni rezisztenciát eredményező mutációk alakultak ki, mind emtricitabinnal, mind elvitegravirral szembeni rezisztencia-mutációk is jelentkeztek.

A végleges rezisztenciaanalízis alapját képező populációba tartozó betegeknél elvégzett fenotípus- elemzés során a Genvoya-csoportban 22 beteg közül 7-nél (32%), míg az E/C/F/TDF-csoportban 20 beteg közül 7-nél (35%) észleltek az elvitegravirral szemben csökkent érzékenységű HIV-1 izolátumot, továbbá a Genvoya-csoportban 8 beteg (36%), míg az E/C/F/TDF-csoportban 7 beteg (35%) HIV-1 izolátumai voltak csökkent érzékenységűek emtricitabinnal szemben. A

Genvoya-csoportban egy betegnél (22-ből 1 [4,5%], és az E/C/F/TDF-csoportban is 2 betegnél (20-ból 2 [10%] tapasztaltak tenofovirral szembeni csökkent érzékenységet.

Virológiai szuppressziót mutató betegek

Virológiai szuppressziót mutató betegekkel végzett egyik olyan klinikai vizsgálatban, melynek során a betegek emtricitabin/tenofovir-dizoproxil tartalmú terápiáról és egy harmadik szerről váltottak át Genvoya-ra (GS-US-292-0109, n = 959), a 96. hétig három olyan beteget azonosítottak, akinél a

HIV-1 rezisztenssé (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) vált a Genvoya-val szemben.

Egyidejű HIV-és HBV-fertőzésben szenvedő betegek

Egy egyidejűleg HIV-és krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő, virológiai szuppressziót mutató

betegek körében végzett klinikai vizsgálatban azok közül, akik Genvoya-t kaptak 48 héten át

(GS-US-292-1249, n = 72), 2 betegnél vált indokolttá a rezisztencia analízis elvégzése. A 2 beteg esetében a HIV-1 és HBV vírusokban nem azonosítottak aminosav szubsztitúciót a Genvoya bármely összetevőjével szemben mutatott rezisztenciával összefüggésben.

Keresztrezisztencia HIV-1-fertőzött, korábban nem kezelt vagy virológiai szuppressziót mutató betegeknél

Az elvitegravirral szemben rezisztens vírusok az INSTI raltegravirral szemben változó fokú keresztrezisztenciát mutatnak a mutációk típusától és számától függően. A T66I/A mutációt expresszáló vírusok megőrzik a raltegravirral szembeni érzékenységüket, míg az egyéb mintázatú mutációkat expresszáló legtöbb vírus csökkent érzékenységet mutat a raltegravirral szemben. Az elvitegravirral vagy raltegravirral szembeni rezisztencia-mutációkat expresszáló vírusok megőrzik a dolutegravirral szembeni érzékenységüket.

Az emtricitabinra rezisztens M184V/I szubsztitúciót hordozó vírusok keresztrezisztensnek bizonyultak a lamivudinnal szemben, viszont érzékenyek maradtak a didanozinra, sztavudinra, tenofovirra és zidovudinra.

A K65R és K70E mutációk csökkent érzékenységet eredményeznek az abakavirral, didanozinnal, lamivudinnal, emtricitabinnal és tenofovirral szemben, viszont megőrzik az érzékenységüket a zidovudinnal szemben.

Klinikai adatok

HIV-1 fertőzött, korábban nem kezelt betegek

A GS-US-292-0104 és GS-US-292-0111 vizsgálatban 1:1 arányban randomizálták a betegeket Genvoya naponta egyszeri (n = 866) vagy elvitegravir 150 mg/kobicisztát 150 mg/emtricitabin

200 mg/tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) 245 mg (E/C/F/TDF) (n = 867) naponta egyszeri alkalmazására. Az átlagéletkor 36 év volt (tartomány: 18-76 év); 85% volt férfi, 57% fehérbőrű, 25% feketebőrű és 10% ázsiai. A betegek 19%-a volt hispán/latin-amerikai származású. Az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS-szint 4,5 log¹⁰ kópia/ml (tartomány: 1,3-7,0 kópia/ml) volt, és a beteg 23%-ánál állt fenn 100 000 kópia/ml-t meghaladó vírusterhelés. Az átlagos kiindulási CD4+ sejtszám

427 sejt/mm³ (tartomány: 0-1360 sejt/mm³) volt, és a betegek 13%-ánál állt fenn 200 sejt/mm³ alatti CD4+ sejtszám.

A Genvoya a 144. héten az E/C/F/TDF-tal történő összehasonlítás alapján statisztikai szuperioritást mutatott az 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS-szint elérését illetően. A százalékbeli eltérés 4,2% volt (95% CI: 0,6 – 7,8%). A 48. és a 144. héten kapott összesített kezelési eredmények a 3. táblázatban láthatók.

táblázat: A GS-US-292-0104 és GS-US-292-0111 vizsgálatok összesített virológiai eredményei a 48. és a 144. héten^a,b

	48. hét		144. hét
	Genvoya (n = 866)	E/C/F/TDF(n = 867)	Genvoya (n = 866)	E/C/F/TDF(n = 867)
HIV-1 RNS < 50 kópia/ml	92%	90%	84%	80%
Kezelési különbség	2,0% (95% CI: -0,7%-4,7%)		4,2% (95% CI: 0,6%-7,8%)
HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/mlc	4%	4%	5%	4%
A 48. vagy 144. hetiablakperiódusban nincs virológiai adat	4%	6%	11%	16%
Nemkívánatos esemény vagy elhalálozás miatt abbahagyta a vizsgálatigyógyszer szedését^d	1%	2%	1%	3%
Egyéb ok miatt abbahagyta a vizsgálati gyógyszer szedését, és az utolsó meglévőHIV-1 RNS eredmény< 50 kópia/ml^e	2%	4%	9%	11%
Nincs adat az ablakperiódusban, deszedi a vizsgálati gyógyszert	1%	< 1%	1%	1%
Az 50 kópia/ml alattiHIV-1 RNS-szinttel rendelkező betegek aránya(%) alcsoportonként
Életkor< 50 év≥ 50 év	716/777 (92%)84/89 (94%)	680/753 (90%)104/114 (91%)	647/777 (83%)82/89 (92%)	602/753 (80%)92/114 (81%)
NemFérfiNő	674/733 (92%)126/133 (95%)	673/740 (91%)111/127 (87%)	616/733 (84%)113/133 (85%)	603/740 (81%)91/127 (72%)
RasszFeketebőrű Nem feketebőrű	197/223 (88%)603/643 (94%)	177/213 (83%)607/654 (93%)	168/223 (75%)561/643 (87%)	152/213 (71%)542/654 (83%)
Kiindulási vírusterhelés≤ 100 000 kópia/ml> 100 000 kópia/ml	629/670 (94%)171/196 (87%)	610/672 (91%)174/195 (89%)	567/670 (85%)162/196 (83%)	537/672 (80%)157/195 (81%)
Kiindulási CD4+ sejtszám< 200 sejt/mm³≥ 200 sejt/mm³	96/112 (86%)703/753 (93%)	104/117 (89%)680/750 (91%)	93/112 (83%)635/753 (84%)	94/117 (80%)600/750 (80%)

	48. hét		144. hét
	Genvoya (n = 866)	E/C/F/TDF(n = 867)	Genvoya (n = 866)	E/C/F/TDF(n = 867)
HIV-1 RNS < 20 kópia/ml	84,4%	84,0%	81,1%	75,8%
Kezelési különbség	0,4% (95% CI: -3,0%-3,8%)		5,4% (95% CI: 1,5%-9,2%)

E/C/F/TDF = elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát

A 48. heti ablakperiódus a 294. és a 377. (beleszámított) nap között volt; a 144. heti ablakperiódus a 966. és a

1049.(beleszámított) nap között volt.
A betegeket mindkét vizsgálatban rétegezték a kiindulási HIV-1 RNS-szint (≤ 100 000 kópia/ml,

> 100 000-≤ 400,000 kópia/ml vagy > 400 000 kópia/ml), a CD4+ sejtszám (< 50 sejt/μl, 50-199 sejt/μl vagy

≥ 200 sejt/μl), valamint régió (USA vagy nem USA) szerint.
Azok a betegek tartoztak ide, akiknek a 48. vagy 144. heti ablakperiódusban ≥ 50 kópia/ml volt a vírusterhelésük; azok a betegek, akik a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt idő előtt abbahagyták a kezelést; azok a betegek, akik a nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt kiléptek a vizsgálatból, és a kilépés időpontjában ≥ 50 kópia/ml-es vírusterheléssel rendelkeztek.
Azok a betegek tartoznak ide, akik az 1. naptól az ablakperiódus végéig bármikor abbahagyták a vizsgálatot nemkívánatos esemény kialakulása vagy elhalálozás miatt, ha emiatt nem volt a kezelésre vonatkozóan virológiai adat a megadott ablakperiódusban.
Azok a betegek tartoznak ide, akik nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt léptek ki a vizsgálatból, például visszavonták beleegyezésüket, nem jelentek meg az utánkövetésen stb.

A CD4+ sejtszámban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos emelkedés 230 sejt/mm³ volt a Genvoya-val kezelt betegeknél, és 211 sejt/mm³ az E/C/F/TDF terápiával kezelt betegeknél

(p = 0,024) a 48. héten, és 326 sejt/mm³ volt a Genvoya-val kezelt betegeknél, és 305 sejt/mm³ az E/C/F/TDF terápiával kezelt betegeknél (p = 0,06) a 144. héten.

HIV-1-fertőzött, virológiai szuppressziót mutató betegek

A GS-US-292-0109 vizsgálatban az efavirenz (EFV)/emtricitabin (FTC)/tenofovir-dizoproxil, a FTC/tenofovir-dizoproxil plusz atazanavir (kobicisztáttal vagy ritonavirral felerősített hatású) vagy E/C/F/TDF terápiáról Genvoya-kezelésre történő váltás hatásosságát és biztonságosságát értékelték virológiai szuppressziót mutató (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml), HIV-1-fertőzőtt felnőttek (n = 1436) bevonásával végzett randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat során. Feltétel volt, hogy a beteg legalább 6 hónapon át stabil virológiai szuppressziót (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) mutasson a kiindulási terápiája mellett, és olyan HIV-1-fertőzése legyen a vizsgálatba való belépést megelőzően, amely a Genvoya egyik összetevőjével szemben sem rendelkezik rezisztencia-mutációval. A betegeket

2:1 arányban randomizálták a kiinduláskor Genvoya-ra történő váltásra (n = 959), vagy a kiindulási antiretrovirális terápia további alkalmazására (n = 477). A betegek átlagéletkora 41 év

(tartomány: 21-77 év) volt; 89%-uk volt férfi, 67%-uk fehérbőrű és 19%-uk feketebőrű. Az átlagos kiindulási CD4+ sejtszám 697 sejt/mm³ (tartomány: 79-1951 sejt/mm³) volt. A betegeket a korábban alkalmazott terápia szerint rétegezték. A szűréskor a betegek 42%-a FTC/tenofovir-dizoproxil plusz atazanavir (kobicisztáttal vagy ritonavirral felerősített hatású) terápiában, 32%-a

E/C/F/tenofovir-dizoproxil terápiában és 26%-a EFV/FTC/TDF terápiában részesült.

A tenofovir-dizoproxil-alapú terápiáról Genvoya-ra történő váltás a kiindulási terápia további alkalmazásával összehasonlítva előnyösebb hatású volt az 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS-szint fenntartása tekintetében (4. táblázat).

táblázat: A GS-US-292-0109 vizsgálat virológiai eredményei a 48.^a és a 96.^b héten

	48. hét		96. hét
	Genvoya (n = 959)	Kiindulási terápia(n = 477)	Genvoya (n = 959)	Kiindulási terápia(n = 477)
HIV-1 RNS < 50 kópia/ml	97%	93%	93%	89%
Kezelési különbség	4,1% (95% CI: 1,6–6,7%,p < 0,001^c)		3,7% (95% CI: 0,4–7,0%,p < 0,017^c)

	48. hét		96. hét
	Genvoya (n = 959)	Kiindulási terápia (n = 477)	Genvoya (n = 959)	Kiindulási terápia (n = 477)
HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/mld	1%	1%	2%	2%
A 48. heti/96. heti ablakperiódusban nincs virológiai adat	2%	6%	5%	9%
Nemkívánatos esemény vagy elhalálozásmiatt abbahagyta a vizsgálati gyógyszer szedését^e	1%	1%	1%	3%
Egyéb ok miatt abbahagyta a vizsgálatigyógyszer szedését, és az utolsó meglévő HIV-1 RNS adata < 50 kópia/ml^f	1%	4%	3%	6%
Nincs adat az ablakperiódusban, de szedi a vizsgálati gyógyszert	0%	< 1%	1%	< 1%
Az 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS-szinttel rendelkező betegek aránya (%) a korábban alkalmazott terápia szerint
EFV/FTC/tenofovir-dizoproxil	96%	90%	90%	86%
FTC/tenofovir-dizoproxil pluszfelerősített hatású atazanavir	97%	92%	92%	88%
E/C/F/TDF	98%	97%	96%	93%

EFV = efavirenz; FTC = emtricitabin;

E/C/F/TDF =elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát

A 48. heti ablakperiódus a 294. és a 377. (beleszámított) nap között volt.
A 96. heti ablakperiódus a 630. és a 713. (beleszámított) nap között volt.
A százalékos virológiai sikerarányt összehasonlító szuperioritási próba p-értékét a korábban alkalmazott terápia (EFV/FTC/tenofovir-dizoproxil, FTC/tenofovir-dizoproxil plusz felerősített hatású atazanavir vagy E/C/F/TDF) szerinti rétegzést alkalmazó CMH-próbával határozták meg.
Azok a betegek tartoztak ide, akiknek a 48. heti vagy 96. heti ablakperiódusban ≥ 50 kópia/ml volt a vírusterhelésük; azok a betegek, akik a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt idő előtt abbahagyták a kezelést; azok a betegek, akik a nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt kiléptek a vizsgálatból, és a kilépés időpontjában ≥ 50 kópia/ml-es vírusterheléssel rendelkeztek.
Azok a vizsgálati alanyok tartoznak ide, akik az 1. naptól az ablakperiódus végéig bármikor abbahagyták a vizsgálatot nemkívánatos esemény kialakulása vagy elhalálozás miatt, ha emiatt nem volt a kezelésre vonatkozóan virológiai adat a megadott ablakperiódusban.
Azok a betegek tartoznak ide, akik nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt léptek ki a vizsgálatból, például visszavonták beleegyezésüket, nem jelentek meg az utánkövetésen stb.

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, HIV-1-fertőzött betegek

A GS-US-292-0112 vizsgálatban a Genvoya hatásosságát és biztonságosságát értékelték 242, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (eGFR^CG: 30-69 ml/perc) szenvedő HIV-1-fertőzött beteg bevonásával végzett nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban. A betegek virológiai szuppressziót mutattak (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) a Genvoya-ra történő váltást megelőző legalább 6 hónapon át. Az átlagéletkor 58 év (tartomány: 24-82 év) volt, és 63 beteg (26%) volt 65 éves vagy idősebb.

Hetvenkilenc százalék volt férfi, 63% fehérbőrű, 18% feketebőrű és 14% ázsiai. A betegek 13%-a volt hispán/latin-amerikai származású. A kiinduláskor 80 betegnek (33%) volt 50 ml/perc alatti az eGFR^CG–értéke és 162 betegnek volt legalább 50 ml/perc az eGFR^CG–értéke. A medián eGFR

56 ml/perc volt. Az átlagos kiindulási CD4+ sejtszám 664 sejt/mm³ (tartomány: 126-1813 sejt/mm³) volt.

A 144. héten a betegek 83,1%-ánál (197/237 beteg) maradt fenn az 50 kópia/ml alatti

HIV-1 RNS-szint a Genvoya-ra történt váltás után.

A GS-US-292-1825 számú vizsgálatban a Genvoya hatékonyságát és biztonságosságát egy olyan nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban értékelték, amelyben 55 olyan HIV-1-fertőzött felnőtt vett részt, akiknek végstádiumú vesekárosodásuk volt (eGFR^CG < 15 ml/perc), és legalább 6 hónapig hemodialízisben részesültek a Genvoya-ra történő átállás előtt. A betegek legalább 6 hónapig virológiai szuppressziót mutattak (HIV-1-RNS < 50 kópia/ml), mielőtt a Genvoya-ra váltottak.

Az átlagos életkor 48 év (23–64 év) volt. 76%-uk volt férfi, 82%-uk fekete bőrű és 18%-uk fehér bőrű.

A betegek 15%-a hispán/latin eredetűnek vallotta magát. Az átlagos kiindulási CD4+ sejtek száma 545 sejt/mm³ volt (tartomány: 205–1473 sejt/mm³). A 48. héten 81,8% (45/55 beteg) esetében megmaradt a HIV-1-RNS < 50 kópia/ml-t a Genvoya-ra való áttérés után. A laboratóriumi vizsgálatokban az éhgyomri lipidprofilban nem tapasztaltak klinikailag szignifikáns változást a Genvoya-ra váltó betegeknél.

Egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegek

A nyílt elrendezésű GS-US-292-1249 vizsgálatban a Genvoya hatásosságát és biztonságosságát értékelték egyidejű HIV-1 és krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő felnőtt betegeknél. A 72 beteg közül hatvankilenc korábban tenofovir-dizoproxil-tartalmú antiretrovirális terápiában részesült. A Genvoya kezelés kezdetén a 72 beteg legalább 6 hónapon át virológiai szuppressziót

(HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) mutatott HBV- DNS-szuppresszióval vagy a nélkül, kompenzált májfunkció mellett. Az átlagos életkor 50 év volt (tartomány: 28–67 év), a betegek 92%-a férfi, 69%-a fehér bőrű, 18%-a fekete bőrű és 10%-a ázsiai volt. Az átlagos kiindulási CD4+ sejtszám 636 sejt/mm³ (szélső értékek: 263-1498) volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 86%-a mutatott (62/72) HBV- szuppressziót (HBV DNS < 29 NE/ml), és 42% (30/72) volt HBeAg-pozitív.

A vizsgálat megkezdésekor HBeAg-pozitív betegek közül 30-ból 1 (3,3%) mutatott anti-HBe szerokonverziót a 48. héten. A vizsgálat megkezdésekor HBsAg-pozitív betegek közül 70-ből 3 (4,3%) mutatott anti-HBs szerokonverziót a 48. héten.

A 48. hétre a betegek 92%-ánál (66/72) maradt fenn a HIV1- RNS < 50 kópia/ml szint a Genvoya kezelésre való váltás után. A CD4+ sejtszámban a kiinduláshoz képest a 48. hétre bekövetkezett átlagos változás -2 sejt/mm³ volt. A betegek 92%-a HBV-DNS < 29 NE/ml szintet mutatott a

48. héten, „hiányzó adat = sikertelen kezelés” analízis használatával. A vizsgálat megkezdésekor HBV-szuppressziót mutató 62 beteg közül 59 továbbra is szuppressziót mutatott, 3 beteg adatai pedig hiányoztak. A vizsgálat megkezdésekor HBV-szuppressziót nem mutató (HBV DNS ≥ 29 NE/ml)

10 beteg közül 7 szuppresszálttá vált, 2 detektálható maradt, 1 beteg adatai pedig hiányoztak.

Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre a Genvoya alkalmazásával korábban nem

kezelt, egyidejű HIV/HBV fertőzésben szenvedő betegeknél.

Változások a csontsűrűség paramétereiben

Korábban kezelésben nem részesült betegekkel végzett vizsgálatok során 144 heti kezelés után a Genvoya alkalmazása a csontsűrűség (bone mineral density [BMD]) kisebb mértékű csökkenésével járt, mint az E/C/F/TDF alkalmazása, a csípő (átlagos változás: -0,8% vs -3,4%, p < 0,001) és a lumbalis gerinc (átlagos változás: -0,9% vs -3,0%, p < 0,001) DXA-vizsgálatával mérve.

Tenofovir-dizoproxil tartalmú terápiáról Genvoya-ra történő váltás után 96 héttel javulást észleltek a

BMD-ben a tenofovir-dizoproxil tartalmú terápia fenntartásához képest.

Változások a renalis paraméterekben

Korábban kezelésben nem részesült betegekkel végzett vizsgálatok során a Genvoya alkalmazása kisebb mértékben befolyásolta a renalis biztonságossági paramétereket (144 heti kezelés után a Cockcroft-Gault-módszerrel számított glomerularis filtrációs ráta és a vizelet fehérje/kreatinin arány, és 96 heti kezelés után a vizelet albumin/kreatinin arány alapján mérve), mint az E/C/F/TDF alkalmazása (lásd még 4.4 pont). A kezelés 144 hetében egy alany sem szakította meg a Genvoya kezelést a terápia következtében a vesét érintő mellékhatás miatt, szemben 12 alannyal, akik megszakították az E/C/F/TDF (p < 0,001) kezelést.

A kedvezőbb renalis biztonságossági profil a 96. hétig fennmaradt azoknál a betegeknél, akiket Genvoya-ra állítottak át, szemben azokkal, akik a tenofovir-dizoproxil tartalmú kezelésen maradtak.

Gyermekek és serdülők

GS-US-292-0106 vizsgálat

A nyílt elrendezésű GS-US-292-0106 vizsgálatban a Genvoya hatásosságát, biztonságosságát és

farmakokinetikáját értékelték HIV-1-fertőzött, kezelésben korábban nem részesült, 12–< 18 év közötti,

≥ 35 kg testtömegű serdülőknél (n = 50) az 1. csoportban, virológiai szuppressziót mutató, 7–< 12 év közötti, > 25 kg testtömegű gyermekeknél (n = 52) a 2. csoportban, és virológiai szuppressziót mutató 3 és 9 év közötti, ≥ 14 kg és < 25 kg közötti testtömegű gyermekeknél (n = 27) a 3. csoportban.

A betegek átlagéletkora az 1. csoportban 15 év (tartomány: 12-17 év) volt; 44%-uk volt férfi, 12%-uk ázsiai és 88%-uk feketebőrű. A kiinduláskor a plazma átlagos HIV-1 RNS-szintje 4,6 log¹⁰ kópia/ml, a medián CD4+ sejtszám 456 sejt/mm³ (tartomány: 95-1110 sejt/mm³), a CD4+ sejtek medián %-os aránya pedig 23% (tartomány: 7-45%) volt. Összesítve a betegek 22%-ánál volt 100 000 kópia/ml felett a plazma HIV-1 RNS-szintje.

A 48. héten a kezelésben korábban nem részesült HIV-1-fertőzött serdülőknél a Genvoya-ra kialakult virológiai válaszarány hasonló volt a kezelésben korábban nem részesült HIV-1-fertőzött felnőttekkel végzett vizsgálatok során megfigyelt válaszarányokhoz. A Genvoya-val kezelt betegek 92%-ánál (46/50) volt 50 kópia/ml alatt a plazma HIV-1 RNS-szintje. A CD4+ sejtszámban a kiinduláshoz képest a 48. hétre bekövetkezett átlagos emelkedés 224 sejt/mm³ volt. Három betegnél tapasztaltak virológiai hatástalanságot a 48. héten; a Genvoya-terápiával szemben nem észleltek vírusrezisztenciát.

A 2. csoportban a betegek átlagos életkora 10 év (tartomány: 7–11 év), átlagos kiindulási testtömege pedig 32 kg (tartomány: 26–58 kg) volt; 42%-uk volt fiú, 25%-uk ázsiai és 71%-uk fekete bőrű. A kiinduláskor a CD4+ sejtek medián száma 926 sejt/mm³ (tartomány: 336–1611 sejt/mm³), medián

%-os aránya pedig 38% (tartomány: 23–51%) volt.

A Genvoya-ra váltást követően a 2. csoport betegeinek 98%-a (51/52) továbbra is szuppressziót mutatott (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) a 48. héten. A CD4+ sejtek számában, illetve százalékos arányában a 48. héten a kiinduláshoz képest észlelt átlagos változás −66 sejt/mm³, illetve −0,6% volt. Az 52 beteg közül 1 beteg felelt meg a rezisztencia analízisbe való bevonás kritériumainak a 48. hétig; nem azonosítottak rezisztenciát a Genvoya-val szemben a 48. hétig.

A 3. csoportban a betegek átlagos életkora 6 év (tartomány: 3–9 év), átlagos kiindulási testtömege pedig 19 kg (tartomány: 15–24 kg) volt; 37%-uk volt fiú, 11%-uk ázsiai és 89%-uk fekete bőrű. A kiinduláskor a CD4+ sejtek medián száma 1061 sejt/mm³ (tartomány: 383–2401 sejt/mm³), medián

%-os aránya pedig 37% (tartomány: 24–53%) volt.

A Genvoya-ra váltást követően a 3. csoport betegeinek 96%-a (26/27) továbbra is szuppressziót mutatott (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) a 48. héten. A CD4+ sejtek számában, illetve százalékos arányában a 48. héten a kiinduláshoz képest észlelt átlagos változás −179 sejt/mm³, illetve 0,2% volt. Egyetlen betegnél volt virológiai hatástalanság a 48. héten; nem azonosítottak rezisztenciát a Genvoya-val szemben a 48. hétig.

GS-US-292-1515 vizsgálat

A GS-US-292-1515 vizsgálatban a Genvoya hatásosságát és biztonságosságát nyílt elrendezésű vizsgálat keretében értékelték HIV-1-fertőzött, virológiai szuppressziót mutató, 12 és 18 év közötti,

≥ 35 kg testtömegű serdülőknél (n = 50).

A vizsgálatban részt vevő betegek medián életkora 15 év (tartomány: 12–17 év) volt, 64%-uk volt nő, és 98%-uk fekete bőrű. A vizsgálat megkezdésekor a medián CD4+-sejtszám 742 sejt/mm³ (tartomány: 255–1246 sejt/mm³) volt, a medián CD4+% pedig 34% (tartomány: 21–53%).

A Genvoya-kezelésre váltást követően a betegek 90%-a (45/50) továbbra is szuppressziót mutatott (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) a 48. héten. A CD4+-sejtszám, illetve -százalék átlagos változása a vizsgálat megkezdéséhez képest a 48. héten −43 sejt/mm³, illetve −0,1% volt. A vizsgálat végéig öt

vizsgálati alanynál tapasztaltak virológiai hatástalanságot. A Genvoya-val szemben nem észleltek fenotípusos vagy genotípusos rezisztenciát.

Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

HIV-1-fertőzött betegeknél az étkezés közben történő, per os beadás után az elvitegravir esetében az adag beadása után körülbelül 4 óra, a kobicisztát esetében 3 óra, az emtricitabin esetében 3 óra, a tenofovir-alafenamid esetében pedig 1 óra elteltével figyelték meg a csúcskoncentrációt a plazmában. HIV-1-fertőzött betegeknél dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos C^max, AUC^tau, és C^trough érték (átlag ± SD) sorrendben 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg×óra/ml, illetve 0,45 ± 0,26 µg/ml volt az elvitegravir esetében, ami ~10-es inhibitoros hányadost eredményez [a mélyponti koncentráció (C^trough) és a vad-típusú HIV-1 vírusra vonatkozó, fehérjekötődéssel korrigált IC⁹⁵ aránya]. A C^max, AUC^tau, és C^trough értékek vonatkozó dinamikus egyensúlyi átlaga (átlag ± SD) a kobicisztát esetében sorrendben 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg×óra/ml, illetve 0,05 ± 0,13 µg/ml volt, az emtricitabin esetében

1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg×óra/ml, illetve 0,14 ± 0,25 µg/ml volt. A tenofovir-alafenamid esetében dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos C^max és AUC^tau sorrendben 0,16 ± 0,08 µg/ml és

0,21 ± 0,15 µg/ml volt.

Az elvitegravir esetében a C^max 22%-kal, az AUC pedig 36%-kal emelkedett könnyű étel, valamint 56%-kal, illetve 91%-kal magas zsírtartalmú étel fogyasztásakor az éhgyomri állapothoz képest. A kobicisztát expozíciót könnyű étel fogyasztása nem befolyásolta, és bár magas zsírtartalmú étel fogyasztásakor a C^max- és AUC-értékekben enyhe, a C^max esetében 24%-os, az AUC esetében pedig 18%-os csökkenés következett be, az elvitegravirra kifejtett farmakológiai hatásfokozó aktivitásban nem figyeltek meg különbséget. Az emtricitabin expozíciót nem befolyásolta a könnyű, illetve magas zsírtartalmú étel fogyasztása. Az éhgyomri állapothoz képest a Genvoya könnyű étellel (~400 kcal, 20% zsír) vagy magas zsírtartalmú étellel (~800 kcal, 50% zsír) együtt beadása nem befolyásolta klinikailag számottevő mértékben az összesített tenofovir-alafenamid-expozíciót (az AUC könnyű étel fogyasztása esetén körülbelül 15%-kal, míg magas zsírtartalmú étel fogyasztásakor 18%-kal volt magasabb, mint éhgyomri állapotban).

Eloszlás

Az elvitegravir 98-99%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez, és a kötődés az 1 ng/ml és 1,6 µg/ml közötti tartományon belül független a gyógyszer koncentrációjától. A plazmában, illetve a vérben mérhető gyógyszerkoncentráció átlagos aránya 1,37 volt.

A kobicisztát 97-98%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez, és a plazmában, illetve a vérben

mérhető gyógyszerkoncentráció átlagos aránya 2 volt.

In vitro körülmények között az emtricitabin kötődése az emberi plazmafehérjékhez 4% alatt van, és a 0,02-200 µg/ml-es intervallumban nem függ a koncentrációtól. A plazma csúcskoncentráció elérésekor a plazmában, illetve a vérben mérhető gyógyszerkoncentráció átlagos aránya ~1,0 volt, míg az ondóban, illetve a plazmában mérhető gyógyszerkoncentráció átlagos aránya ~4,0 volt.

In vitro körülmények között a tenofovir kötődése az emberi plazmafehérjékhez 0,7% alatt van, és a 0,01-25 µg/ml-es intervallumban nem függ a koncentrációtól. A tenofovir-alafenamid humán plazmafehérjékhez való kötődése ex vivo, klinikai vizsgálatok során levett mintákban körülbelül 80%-os volt.

Biotranszformáció

Az elvitegravir elsősorban a CYP3A enzim által végzett oxidatív metabolizáción, másodsorban az UGT1A1/3 enzimek általi glükuronidáción esik át. Felerősített hatású [¹⁴C]-elvitegravir orális alkalmazását követően az elvitegravir volt az uralkodó forma a plazmában, amely a keringő radioaktivitás ~94%-át tette ki. Az aromás és alifás hidroxiláción, illetve a glükuronidáción átesett

metabolitok nagyon kis koncentrációban vannak jelen, számottevően alacsonyabb antivirális aktivitást mutatnak a HIV-1 ellen, továbbá nem járulnak hozzá az elvitegravir összességében mutatott antivirális aktivitásához.

A kobicisztát a CYP3A (túlnyomórészt) és a CYP2D6 (kisebb mértékben) által mediált oxidáció útján metabolizálódik, és nem esik át glükuronidáción. [¹⁴C]-kobicisztát orális alkalmazását követően a plazmában keringő radioaktivitás 99%-át a változatlan formában lévő kobicisztát tette ki.

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az emtricitabin nem gátolja a humán CYP enzimeket.

[¹⁴C]-emtricitabin alkalmazását követően a teljes emtricitabin dózis kimutatható volt a vizeletből (~86%) és a székletből (~14%). A dózis 13%-át három feltételezett metabolit formájában mutatták ki a vizeletből. Az emtricitabin biotranszformációja során a tiol csoport oxidálódik és 3'-szulfoxid diasztereomerekké alakul (a dózis ~9%-a), illetve glükuronsavval konjugálva 2'-O-glükuronid keletkezik (a dózis ~4%-a). Egyéb metabolitot nem azonosítottak.

Emberben a tenofovir-alafenamid eliminációjának fő útja a metabolizmus, ami az oralis adag több mint 80%-át teszi ki. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a tenofovir-alafenamidot tenofovirrá (fő metabolit) metabolizálja a katepszin A a PBMC-ekben (köztük a lymphocytákban és a HIV egyéb célsejtjeiben) és a makrophagokban; valamint a karboxil-észteráz-1 a májsejtekben. In vivo a tenofovir-alafenamid tenofovirrá (fő metabolit) hidrolizálódik a sejtekben, ami ezután az aktív metabolittá, tenofovir-difoszfáttá foszforilálódik. Humán klinikai vizsgálatokban a Genvoya-ban található 10 mg-os tenofovir-alafenamid dózis az E/C/F/TDF készítményben megtalálható 245 mg-os tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) oralis dózishoz képest több mint 4-szer magasabb tenofovir-difoszfát-koncentrációt eredményezett a PBMC-ekben, és több mint 90%-kal alacsonyabb tenofovir-koncentrációt a plazmában.

In vitro vizsgálatokban a tenofovir-alafenamidot nem metabolizálja a CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 vagy CYP2D6 enzim. A CYP3A4 enzim minimális mértékben metabolizálja a tenofovir-alafenamidot. A közepesen erős CYP3A-induktor efavirenz tesztszubsztráttal történő együttes adás nem befolyásolta jelentős mértékben a tenofovir-alafenamid-expozíciót.

Tenofovir-alafenamid adása után a plazma [¹⁴C]-radioaktivitása időfüggő profilt mutatott, melynek során az első órákban a tenofovir-alafenamid, a fennmaradó időszakban pedig a húgysav volt a legnagyobb mennyiségben jelenlévő entitás.

Elimináció

Orális alkalmazás esetén a [¹⁴C]-elvitegravir/ritonavir dózis 94,8%-a volt kimutatható a székletből, ami megfelel az elvitegravir hepatobiliaris excretiójának; az alkalmazott dózis 6,7%-a volt kimutatható a vizeletből. Az E/C/F/TDF alkalmazása után az elvitegravir plazmában mérhető medián terminális féléletideje körülbelül 12,9 óra.

Orális alkalmazás esetén [¹⁴C]-kobicisztát dózis 86%-a a székletből, és 8,2%-a a vizeletből volt kimutatható. Az E/C/F/TDF alkalmazása után a kobicisztát plazmában mérhető medián terminális féléletideje körülbelül 3,5 óra, és az ezzel járó kobicisztát-expozíció az elvitegravir számára olyan mélyponti koncentrációt (C^trough) biztosítanak, amely meghaladja a vad-típusú HIV-1 vírusra vonatkozó, fehérjekötődéssel korrigált IC⁹⁵-értéknek körülbelül a 10-szeresét.

Az emtricitabin elsősorban a vese útján távozik a szervezetből. A vizeletben (körülbelül 86%), valamint a székletben (körülbelül 14%) a teljes dózis kimutatható. A vizeletben az emtricitabin dózis 13%-át három metabolit formájában nyerték vissza. Az emtricitabin szisztémás clearance-e átlagban 307 ml/min volt. Orális alkalmazás esetén az emtricitabin eliminációs féléletideje körülbelül 10 óra.

Az intakt tenofovir-alafenamid renalis excretiója kisebb jelentőségű anyagcsereút, az adag kevesebb mint 1%-a választódik ki vizelettel. A tenofovir-alafenamid főként a tenofovirrá történő metabolizmussal eliminálódik. A tenofovir-alafenamid medián felezési ideje a plazmában 0,51 óra, míg a tenofoviré 32,37 óra. A tenofovir a vesén keresztül eliminálódik a szervezetből, amelyben glomerularis filtráció és aktív tubularis szekréció egyaránt részt vesz.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Életkor, nem és etnikai hovatartozás

A kobicisztáttal felerősített hatású elvitegravir, a kobicisztát, az emtricitabin, illetve a

tenofovir-alafenamid esetében nem mutattak ki klinikailag releváns farmakokinetikai különbségeket a nemek, illetve az etnikai hovatartozás tekintetében.

A GS-US-292-0106 vizsgálat során Genvoya-kezelésben részesült 24, 12-< 18 éves serdülő betegnél elért elvitegravir-, kobicisztát-, emtricitabin-, tenofovir- és tenofovir-alafenamid-expozíció hasonló volt a korábban nem kezelt felnőtteknél Genvoya alkalmazását követően elért expozíciókhoz

(5. táblázat).

táblázat: Az elvitegravir, kobicisztát, emtricitabin, tenofovir és tenofovir-alafenamid farmakokinetikája antiretrovirális kezelésben korábban nem részesült serdülőknél és felnőtteknél

	12–< 18 éves, ≥ 35 kg-os serdülők					Felnőttek
	Genvoya					Genvoya
	EVG^a	COBI^a	FTC^a	TAF^b	TFV^b	EVG^e	COBI^e	FTC^e	TAF^f	TFV^f
AUC^tau (ng×óra/ml)	23 840,1(25,5)	8240,8 (36,1)^b	14 424,4(23,9)	242,8^c (57,8)	275,8(18,4)	22 797,0(34,7)	9459,1(33,9)	11 714,1(16,6)	206,4(71,8)	292,6(27,4)
C^max (ng/ml)	2229,6(19,2)	1202,4(35,0)	2265,0(22,5)	121,7(46,2)	14,6(20,0)	2113,1(33,7)	1450,3(28,4)	2056,3(20,2)	162,2(51,1)	15,2(26,1)
C^tau (ng/ml)	300,8(81,0)	25,0(180,0)^d	102,4(38,9)^b	n.é.	10,0(19,6)	287,3(61,7)	20,6(85,2)	95,2(46,7)	n.é.	10,6(28,5)

EVG = elvitegravir; COBI = kobicisztát; FTC = emtricitabin; TAF = tenofovir-alafenamid-fumarát; TFV = tenofovir n.é. = nem értelmezhető

A közölt adat átlagérték (%CV).

n = 24 serdülő
n = 23 serdülő
AUCutolsó
n = 15 serdülő
n = 19 felnőtt
n = 539 (TAF) vagy 841 (TFV) felnőtt

A GS-US-292-0106 vizsgálat során 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg-os Genvoya-kezelésben részesült 8-< 12 éves gyermekeknél (> 25 kg; n = 23) elért átlagos elvitegravir-, kobicisztát-, emtricitabin-, tenofovir- és tenofovir-alafenamid-expozíció (20–80%-kal) magasabb volt a felnőtteknél elért expozícióknál (6. táblázat).

táblázat: Az elvitegravir, kobicisztát, emtricitabin, tenofovir és tenofovir-alafenamid farmakokinetikája virológiai szuppressziót mutató (8 –< 12 éves, > 25 kg testtömegű) gyermekeknél és felnőtteknél

	8-< 12 éves, > 25 kg-os gyermekek					Felnőttek
	Genvoya					Genvoya
	EVG^a	COBI^a	FTC^a	TAF^a	TFV^a	EVG^e	COBI^e	FTC^e	TAF^f	TFV^f
AUC^tau (ng×óra/ml)	33 813,9 (57,8)^b	15 890,7 (51,7)^c	20 629,2 (18,9)^b	332,9^d (44,8)	440,2(20,9)	22 797,0(34,7)	9459,1(33,9)	11 714,1(16,6)	206,4(71,8)	292,6(27,4)
Cmax (ng/ml)	3055,2(38,7)	2079,4(46,7)	3397,4(27,0)	313,3(61,2)	26,1(20,8)	2113,1(33,7)	1450,3(28,4)	2056,3(20,2)	162,2(51,1)	15,2(26,1)
C^tau (ng/ml)	370,0(118,5)	96,0(168,7)	114,9(24,1)	n.é.	15,1(24,9)	287,3(61,7)	20,6(85,2)	95,2(46,7)	n.é.	10,6(28,5)

EVG = elvitegravir; COBI = kobicisztát; FTC = emtricitabin; TAF = tenofovir-alafenamid-fumarát; TFV = tenofovir n.é. = nem értelmezhető

A közölt adat átlagérték (%CV).

n = 23 gyermek
n = 22 gyermek
n = 20 gyermek
AUCutolsó
n = 19 felnőtt
n = 539 (TAF) vagy 841 (TFV) felnőtt

A GSUS2920106 vizsgálat során 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg-os Genvoya-kezelésben részesült

≥ 2 éves (≥ 14 – < 25 kg; n = 27) gyermekeknél elért átlagos elvitegravir-, kobicisztát-, emtricitabin-, tenofovir- és tenofovir-alafenamid-expozíció általában (kevesebb, mint kétszer) magasabb volt a

150 mg/150 mg/200 mg/10 mg Genvoya-dózist kapott felnőtteknél elért átlagos expozícióknál

(7. táblázat).

táblázat: Az elvitegravir, kobicisztát, emtricitabin, tenofovir és tenofovir-alafenamid farmakokinetikája virológiai szuppressziót mutató (≥ 2 éves, ≥ 14 – < 25 kg testtömegű) gyermekeknél és felnőtteknél

	≥ 2 éves, ≥ 14 – < 25 kg-os gyermekek					Felnőttek
	Genvoya					Genvoya
	EVG^a	COBI^a	FTC^a	TAF^a	TFV^a	EVG^g	COBI^g	FTC^g	TAF^h	TFV^h
AUC^tau (ng×óra/ ml)	33 245,6 (46,6)^b	14 485,2 (49,5)^d	19 468,1(28.9)	327,8^f (59,5)	334,9(22,9)	22 797,0(34,7)	9 459,1(33.9)	11 714,1(16,6)	206,4(71,8)	292,6 (27,4)
Cmax (ng/ml)	3 297,2(52,2)	1 525,(51,7)	3 007,4(37,8)	286,6(72,2)	19,6(24,1)	2 113,1(33,7)	1 450,3(28.4)	2 056,3(20,2)	162,2(51,1)	15,2 (26,1)
Ctau (ng/ml)	277,5 (80,5)^c	23,0 (100.2)^e	82,5(32,1)	n.é.	11,4(23,2)	287,3(61,7)	20,6(85,2)	95,2(46,7)	n.é.	10,6 (28,5)

EVG = elvitegravir; COBI = kobicisztát; FTC = emtricitabin; TAF = tenofovir-alafenamid-fumarát; TFV = tenofovir n.é. = nem értelmezhető

A közölt adat átlagérték (%CV).

n = 27 gyermek
n = 24 gyermek
n = 22 gyermek
n = 21 gyermek
n = 18 gyermek
AUCutolsó
n = 19 felnőtt
n = 539 (TAF) vagy 841 (TFV) felnőtt

Vesekárosodás

A kobicisztáttal felerősített hatású elvitegravirral, illetve a tenofovir-alafenamiddal végzett vizsgálatok során az elvitegravir, a kobicisztát, a tenofovir-alafenamid, illetve a tenofovir farmakokinetikájában nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget egészséges vizsgálati alanyok, valamint a súlyos vesekárosodásban szenvedő (becsült CrCl-érték > 15 ml/perc, de < 30 ml/perc) betegek között. Egy független, I. fázisú, csak emtricitabinnal végzett vizsgálatban az átlagos szisztémás

emtricitabin-expozíció magasabb volt a súlyos vesekárosodásban szenvedő (becsült

CrCl < 30 ml/perc) (33,7 µg×óra/ml), mint a normális veseműködésű (11,8 µg×óra/ml) vizsgálati alanyoknál. A Genvoya biztonságosságát súlyos vesekárosodásban (≥ 15 ml/perc és < 30 ml/perc közötti CrCl esetén) nem igazolták.

Az emtricitabin és a tenofovir expozíciója végstádiumú vesekárosodásban (becsült CrCl-érték

< 15 ml/perc) szenvedő, tartósan hemodializált, a GS-US-292-1825 vizsgálatban Genvoya-t kapó 12 beteg esetében szignifikánsan magasabb volt, mint az ép vesefunkciójú betegeknél. Az ép vesefunkciójú betegekhez viszonyítva, tartósan hemodializált, végstádiumú vesekárosodásban

szenvedő betegeknél az elvitegravir, a kobicisztát vagy a tenofovir-alafenamid farmakokinetikájában nem tapasztaltak klinikailag jelentős eltéréseket. A Genvoya-t kapó, tartósan hemodializált, végstádiumú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem állapítottak meg új biztonsági kockázatokat (lásd 4.8 pont).

Az elvitegravir, a kobicisztát, az emtricitabin vagy a tenofovir-alafenamid farmakokinetikai adatai

nem állnak rendelkezésre végstádiumú vesekárosodásban szenvedő, tartósan nem hemodializált

betegeknél (a becsült CrCl-érték < 15 ml/perc). Az elvitegravir, a kobicisztát, az emtricitabin vagy a tenofovir-alafenamid biztonságosságát ezen betegek esetében nem igazolták.

Májkárosodás

Az elvitegravirt és a kobicisztátot egyaránt elsősorban a máj metabolizálja és választja ki. A kobicisztáttal felerősített hatású elvitegravir farmakokinetikájának vizsgálatát HIV-1-gyel nem fertőzött, közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B stádium) szenvedő betegek esetében végezték. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek, valamint ép májműködésű vizsgálati alanyok között nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget az elvitegravir, illetve a kobicisztát farmakokinetikájában. A súlyos májkárosodásnak (Child–Pugh C stádium) az elvitegravir vagy a kobicisztát farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták.

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták, de mivel az emtricitabint a májenzimek nem metabolizálják jelentős mértékben, így a májkárosodásnak hatása valószínűleg korlátozott.

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem figyeltek meg klinikailag jelentős változásokat a tenofovir-alafenamid vagy metabolitja, a tenofovir farmakokinetikájában. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a tenofovir-alafenamid és a tenofovir teljes plazmakoncentrációja alacsonyabb, mint az ép májműködésű vizsgálati alanyoknál észlelt érték. A fehérjekötődésre történő korrekció után a lekötetlen (szabad) tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációja hasonló súlyos májkárosodásban és normális májfunkció esetén.

Egyidejű hepatitis B és/vagy hepatitis C-fertőzés

Az emtricitabin és a tenofovir-alafenamid farmakokinetikáját nem vizsgálták teljeskörűen egyidejű hepatitis B- és/vagy C-fertőzésben szenvedő betegek esetében. A populációs farmakokinetikai elemzésből származó korlátozott mennyiségű adat (n = 24) azt mutatta, hogy a hepatitis B- és/vagy C- vírussal való fertőzésnek nem volt klinikailag jelentős hatása a felerősített hatású

elvitegravir-expozícióra.

Terhesség és post partum

Egy prospektív vizsgálat (IMPAACT P1026s) eredményei azt mutatták, hogy a terhesség során folytatott, kobicisztátot és elvitegravirt tartalmazó kezelések alacsonyabb elvitegravir és kobicisztát expozíciót eredményeznek (8. táblázat).

táblázat: Farmakokinetikai paraméterek változásai a párosított post partum adatokhoz képest az elvitegravirral és kobicisztáttal lefolytatott IMPAACT P1026s vizsgálat eredményei alapján, ahol nők kobicisztátot és elvitegravirt tartalmazó kezelést kaptak a terhesség második és harmadik trimeszterében

Összehasonlítás a párosított adatokkal, n	Az elvitegravir farmakokinetikai paraméterek medián %-os változásaa			A kobicisztát farmakokinetikai paraméterek medián %-os változásaa
Összehasonlítás a párosított adatokkal, n	AUC²⁴	Cmax	C24	AUC²⁴	Cmax	C24
2T/PP, n = 14	↓ 24%^b	↓ 8%	↓ 81%^b	↓ 44%^b	↓ 28%^b	↓ 60%^b
3T/PP, n = 24	↓ 44%^b	↓ 28%^b	↓ 89%^b	↓ 59%^b	↓ 38%^b	↓ 76%^b

2T = második trimeszter; 3T = harmadik trimeszter; PP =post partum

párosított összehasonlítások
P<0,10 post partum időszakkal összehasonlítva

Gyógyszerészeti jellemzők - GENVOYA 150 MG/150 MG/200 MG/10 MG

Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Laktóz (monohidrát formájában) Mikrokristályos cellulóz (E460) Kroszkarmellóz-nátrium Hidroxipropil-cellulóz (E463) Szilícium-dioxid (E551) Nátrium-lauril-szulfát Magnézium-sztearát

Filmbevonat

Poli(vinil-alkohol) (E1203) Titán-dioxid (E171) Polietilén-glikol (E1521) Talkum (E553B)

Sárga vas-oxid (E172)

Indigókármin alumínium lakk (E132) (Csak a Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletta) Fekete vas-oxid (E172) (Csak a Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tabletta)

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól

lezárva.

Csomagolás típusa és kiszerelése

Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) műanyagból készült, polipropilén, folyamatos csavarmenettel záródó, gyermekbiztos zárással ellátott, indukciós módszerrel aktivált alumínium fóliával bélelt, 30 db filmtablettát tartalmazó tartály. Mindegyik tartály nedvességmegkötő szilikagél betétet és poliészter tekercset tartalmaz.

Az alábbi kiszerelések léteznek: 1 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály dobozban és 90 filmtablettát tartalmazó (3 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály) gyűjtődobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.