KARDOGREL 75 MG FILMTABLETTA

Farmakoterápiás csoport: Thrombosis kezelésére használatos szerek, thrombocyta‑aggregáció‑gátlók, kivéve a heparint, ATC: B01AC04.

Hatásmechanizmus

A klopidogrel egy prodrug, melynek egyik metabolitja a thrombocyta‑aggregációt gátolja. A klopidogrelt a CYP450 enzimeknek kell lebontaniuk ahhoz, hogy a thrombocyta‑aggregációt gátló aktív metabolit alakuljon ki. A klopidogrel aktív metabolitja szelektíven gátolja az adenozin‑difoszfát (ADP) kötődését a thrombocyta P2Y12‑receptorához, és az ezt követő ADP‑mediálta glikoprotein GPIIb/IIIa‑komplex aktiválódást, ilyen módon gátolva a thrombocyta‑aggregációt. Az irreverzibilis kötődésnek köszönhetően, a klopidogrel‑hatásnak kitett vérlemezkéken fennmaradó élettartamukra (kb. 7‑10nap) a hatás megmarad, így a normális thrombocyta‑működés a thrombocyta‑turnover‑nek megfelelő ütemben áll helyre. Az ADP‑n kívül, egyéb agonisták által okozott thrombocyta‑aggregáció is gátolható a kibocsátott ADP thrombocyta‑aktivációt fokozó hatásának gátlásával.

Tekintettel arra, hogy az aktív metabolit a CYP450‑enzimek segítségével jön létre, melyek közül néhány polimorf, illetve egyéb gyógyszerek gátolják a működésüket, nem minden betegnél érhető el megfelelő thrombocyta‑gátlás.

Farmakodinámiás hatások

Napi 75mg adagok ismételt adagolása az első naptól kezdve lényegesen gátolta az ADP‑indukálta thrombocyta‑aggregációt; ez a hatás fokozatosan növekedett és a 3‑7.nap között alakult ki az egyensúlyi állapot. Ebben az egyensúlyi állapotban az átlag gátlási szint 75mg napi adag mellett 40%‑60% között volt. Fokozatosan, általában 5nappal a kezelés megszakítása után állt vissza az alapértékre a thrombocyta‑aggregáció és a vérzési idő.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A klopidogrel biztonságosságát és hatásosságát 7 kettős vak klinikai vizsgálatban értékelték, melyekbe több mint 100000 beteget vontak be: a CAPRIE vizsgálat (a klopidogrel és az ASA összehasonlítása) és a CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT és az ACTIVE‑A vizsgálatok (a klopidogrel placebóval történő összehasonlítása), mindkét gyógyszer ASA‑val és más standard terápiákkal kombinálva.

Friss myocardialis infarctus (MI), friss stroke vagy igazolt perifériás artériás betegség

A CAPRIE vizsgálatban 19185beteg vett részt, akiknek atherothrombosisa friss myocardialis infarctus (<35nap), ischaemiás stroke (7.nap és 6.hónap között) vagy igazolt perifériás artériás betegség (PAD) formájában nyilvánult meg. A betegeket randomizáltan 75mg/nap klopidogrellel vagy 325mg/nap ASA‑val kezelték és 1‑3éven át figyelték meg. A myocardialis infarctus alcsoportban a legtöbb beteg az akut myocardialis infarctust követő néhány napon ASA‑t kapott.

A klopidogrel szignifikánsan csökkentette az új ischaemiás történések előfordulását (myocardialis infarctus, ischaemiás stroke és vascularis halál összesített végpontja) az ASA‑val összehasonlítva. Az "intention to treat" analízisben 939 eseményt figyeltek meg a klopidogrel-csoportban és 1020eseményt az ASA‑val kezeltekben (relatív rizikó csökkenés (RRR) 8,7%, [95%-os CI: 0,2‑16,4]; p=0,045), ami azt jelenti, hogy minden 1000, két évig kezelt beteg esetében további 10 [CI: 0‑20] betegben megelőzték az újabb ischaemiás történést. A teljes mortalitás, mint másodlagos végpont analízise nem mutatott szignifikáns különbséget a klopidogrel- (5,8%) és az ASA‑csoport (6,0%) között.

Egy alcsoportok szerinti analízisben (myocardialis infarctus, ischaemiás stroke, és PAD) a legelőnyösebb hatásúnak (statisztikai szignifikancia p=0,003) a PAD miatt beválasztott betegek esetén mutatkozott a szer (főleg azokban, akiknek anamnézisében myocardialis infarctus szerepelt) (RRR=23,7%, CI: 8,9‑36,2) míg a legkevésbé előnyös (nem különbözött szignifikánsan az ASA‑tól) stroke‑os betegekben (RRR=7,3%; CI: ‑5,7‑18,7) [p=0,258] volt. Azokban a betegekben, akiket kizárólag friss myocardialis infarctus alapján választottak be a vizsgálatba, a klopidogrel kevésbé előnyösnek mutatkozott az eredményeket tekintve, de statisztikailag nem különbözött az ASA‑tól (RRR= ‑4,0%; CI: -22,5‑11,7) [p=0,639]. Ezen felül egy életkor szerinti alcsoport‑értékelés alapján a 75év feletti betegekben a klopidogrel alkalmazása kevésbé volt előnyös, mint a ≤75 éves betegekben.

Mivel a CAPRIE vizsgálatot nem tervezték úgy, hogy a hatásosságot az egyes alcsoportokban is vizsgálják, nem egyértelmű, hogy a relatív kockázat csökkenése az egyes állapotokban valóságos, vagy a véletlen eredménye.

Akut coronaria szindróma

A CURE vizsgálatban 12562 ST‑elevációval nem járó, akut coronaria szindrómás (instabil angina és non‑Q myocardialis infarctus) beteget vizsgáltak, akiket az akut mellkasi fájdalom vagy az ischaemiának megfelelő klinikai tünetek jelentkezése után 24órán belül választottak be a vizsgálatba. Azok a betegek feleltek meg a beválasztás követelményeinek, akik, új ischaemiára utaló EKG‑eltéréssel vagy legalább a normális felső határérték kétszereséig emelkedett szívizomenzim- vagy troponinI- vagy T‑szinttel kerültek felvételre. A betegeket randomizált módon klopidogrellel (300mg telítő dózis, majd 75mg/nap, n=6259) vagy placebóval (n=6303), és mindkét csoportot ASA (75‑325mg/nap) és más standard terápiával kombinálva kezelték. A betegek kezelése 1évig tartott. A CURE‑ban 823 (6,6%) beteg kapott GPIIb/IIIa‑receptor-antagonistát is. A betegek több mint 90%‑a részesült heparin‑kezelésben, és az együtt adott heparin nem befolyásolta szignifikáns mértékben a klopidogrel‑ és placebocsoport között a vérzések relatív előfordulási arányát.

Az elsődleges végpont [cardiovascularis halál, myocardialis infarctus (MI) vagy stroke] a klopidogrel‑csoportban 582 (9,3%) míg a placebocsoportban 719 (11,4%) betegben lépett fel. Ez a klopidogrel-csoportban 20% relatív rizikócsökkenést jelent (95%‑os CI: 10% ‑ 28%, p=0,00009) [17% a relatív rizikócsökkenés a konzervatívan kezelt betegekben, 29% a stenttel vagy stent nélkül végrehajtott percutan transluminaris coronaria angioplastica (PTCA) és 10% a coronaria arteria bypass graft (CABG) esetén. Az új cardiovascularis eseményeket (elsődleges végpont) a 0‑1.hónapban 22%‑os (CI: 8,6, 33,4); az 1‑3. hónapban 32%‑os (CI: 12,8, 46,4); a 3‑6.hónapban 4%‑os (CI: ‑26,9, 26,7); a 6‑9. hónapban 6%‑os (CI: ‑33,5, 34,3) és a 9‑12. hónapban 14%‑os (CI: ‑31,6, 44,2) relatív kockázatcsökkenéssel előzték meg. Következésképpen, a három hónapot meghaladó kezelés esetén, a klopidogrel+ASA‑csoportban megfigyelt előny tovább nem növekedett, ugyanakkor a vérzés kockázata változatlanul fennállt (lásd 4.4.pont).

A CURE vizsgálatban klopidogrel alkalmazása mellett csökkent a trombolitikus kezelés (RRR=43,3%, CI: 24,3%, 57,5%) és GPIIb/IIIa‑inhibitorok alkalmazása iránti igény (RRR=18,2%, CI: 6,5%, 28,3%).

A kiegészített (co‑primary) elsődleges végpont előfordulást (cardiovascularis halál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) 1035 (16,5%) betegben tapasztalták a klopidogrel-csoportban és 1187 betegben (18,8%) a placebocsoportban. Ez a klopidogrel-csoportban 14%‑os relatív rizikócsökkenés (95%‑os CI 6%‑21%, p=0,0005). A haszon főleg a statisztikailag szignifikáns MI előfordulási gyakoriságának csökkenéséből származott [287 (4,6%) a klopidogrel-csoportban és 363 (5,8%) a placebocsoportban]. Az instabil angina miatt történt rehospitalizációs arányban nem észleltek hatást.

A betegek különböző alcsoportjaiban (pl. instabil angina, non‑Q myocardialis infarctus, alacsonytól magas rizikószintű betegek, diabetes, revaszkularizáció igénye, kor, nem, stb.) elért eredmények megegyeztek az elsődleges értékelés eredményeivel. Ez kifejezetten igaz arra a 2172, stent‑beültetésen átesett betegre (Stent‑CURE) (ami 17%‑a a teljes CURE populációnak), akiknél egy post‑hoc értékelés alapján a klopidogrelre nézve kedvezőbb, szignifikáns, 26,2%‑os RRR‑t mutatott a placebóhoz viszonyítva, a kiegészített (co‑primary) elsődleges végpont (cardiovascularis halál, MI, stroke), és szintén szignifikáns 23,9%‑os RRR‑t mutatott a második kiegészített (co‑primary) elsődleges végpont (cardiovascularis halál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) tekintetében. Ezenfelül, a betegek ezen alcsoportjában a klopidogrel biztonságossági profiljában nem jelentkezett olyan tényező, mely különleges aggodalomra adott volna okot. Ennek megfelelően az ebből az alcsoportból származó eredmények összhangban vannak a vizsgálat egészének eredményével.

A klopidogrellel tapasztalt előny nem függött az egyéb, akut vagy hosszú távú, cardiovascularis terápiától (mint heparin/LMWH, GPIIb/IIIa‑antagonisták, lipidcsökkentő gyógyszerek, béta‑blokkolók és ACE‑gátlók). A klopidogrel hatásossága az alkalmazott ASA dózisától (75‑325mg/nap) függetlenül megnyilvánult.

ST-elevációval járó akut myocardialis infarctus

A klopidogrel biztonságosságát és hatásosságát ST‑elevációval járó akut myocardialis infarctusban (STEMI) szenvedő betegekben, 2 randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban, a CLARITY, a CLARITY prospektív alcsoport analízisében (CLARITY PCI), és COMMIT vizsgálatokban értékelték.

A CLARITY vizsgálatban 3491beteget vizsgáltak, akiknek 12órán belüli, ST‑elevációval járó myocardialis infarctusuk volt, és trombolitikus kezelést terveztek náluk. A betegek klopidogrelt (300mg telítő adag, majd 75mg/nap, n=1752) vagy placebót (n=1739) kaptak, mindkettő ASA‑val (150‑325mg telítő adag, majd 75‑162mg/nap), fibrinolitikus szerrel, és amikor az helyes volt, heparinnal kombinálva. A betegek követése 30napig tartott. Az elsődleges összetett végpont egy, az infarctussal összefüggésben elzárt artéria képének megjelenése az elbocsátás előtti angiogramon, vagy halál, vagy a koronarográfia előtti ismételt myocardialis infarctus volt. Azoknál a betegeknél, akiknél nem volt angiográfia, az elsődleges végpont a halál vagy az ismételt myocardialis infarctus volt a 8.napig vagy a kórházi elbocsátásig. A betegpopuláció 19,7%‑a nő volt és 29,2%‑a ≥65éves. Összesen a betegek 99,7%‑a részesült fibrinolitikus (fibrinspecifikus: 68,7%, nem‑fibrinspecifikus:31,1%), 89,5% heparin-, 78,7% béta‑blokkoló, 54,7% ACE‑gátló és 63% sztatin‑kezelésben.

A klopidogrel-csoport betegeinek 15%‑a és a placebocsoport betegeinek 21,7%‑a érte el az elsődleges végpontot, ami a klopidogrel javára 6,7% abszolút csökkenést és a valószínűség 36%‑os csökkenését (95%-os CI: 24, 47%; p<0,001) jelenti, főként az infarctus következtében elzárt artériák csökkenésével függött össze. Ez a kedvező hatás az összes, előre meghatározott alcsoportokon belül is, köztük a betegek életkora, neme, az infarctus lokalizációja és az alkalmazott fibrinolitikus vagy heparin‑kezelés esetén is megegyezett.

A CLARITY PCI alcsoport analízisében 1863, PCI-n áteső STEMI-s beteg vett részt. A betegeknél, akik a klopidogrelt 300mg telítő dózisban (LD) kapták (n=933), a PCI-t követően szignifikánsan csökkent a cardiovascularis halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke incidenciája azokhoz a betegekhez képest, akik placebót kaptak (n=930) (3,6% a klopidogrel-előkezelés esetén versus 6,2% a placebo esetén, OR: 0,54; 95%-os CI: 0,35-0,85; p=0,008). A klopidogrelt 300mg telítő adagban kapó betegeknél a PCI-t követő 30nap során szignifikánsan csökkent a cardiovascularis halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke incidenciája azokhoz a betegekhez képest, akik placebót kaptak (7,5% a klopidogrel-előkezelés esetén versus 12,0% a placebo esetén, OR: 0,59; 95%-os CI:0,43‑0,81; p=0,001). Ugyanakkor ez az összetett végpont a CLARITY teljes populációjában értékelve, nem volt statisztikailag szignifikáns másodlagos végpont. A két kezelés között nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget a súlyos vagy enyhe vérzések arányában (2,0% a klopidogrel‑előkezelés esetén versus 1,9% a placebo esetén, p>0,99). Ennek az analízisnek az eredményei alátámasztják a klopidogrel telítő dózisának korai alkalmazását STEMI-ben, és a klopidogrel‑előkezelés rutinszerű kezelési stratégiáját PCI-n áteső betegeknél.

A 2×2 faktoriális COMMIT vizsgálatban 45852beteget vizsgáltak, akiknél 24órán belül EKG‑eltérésekkel (úgymint ST‑eleváció, ST‑depresszió vagy balszárblokk) igazolt myocardialis infarctusra utaló tünetek jelentkeztek. A betegek klopidogrelt (75mg/nap, n=22961) vagy placebót (n=22891) kaptak, ASA‑val (162mg/nap) kombinálva 28napig vagy a kórházi elbocsátásig. Az együttes elsődleges (co‑primary) végpont a bármely okból bekövetkezett halál és az ismételten fellépő infarctus, stroke és halál első előfordulása volt. A betegpopuláció 27,8%‑a nő volt, 58,8%‑a ≥65év (26% ≥70év) és 54,5% részesült fibrinolitikus kezelésben.

A klopidogrel szignifikánsan, 7%‑kal csökkentette a bármely okból bekövetkező halál relatív rizikóját (p=0,029) és az ismételt infarctus, stroke vagy halál kombinációjának relatív rizikóját 9%‑kal (p=0,002), ami sorrendben 0,5%‑os, illetve 0,9%‑os abszolút csökkenést jelent. A kedvező hatás hasonló volt az életkor, a nemek és fibrinolitikummal kezelt vagy nem kezelt betegek esetén, és már 24órán belül megfigyelhető volt.

A klopidogrel 600mg telítő dózisának alkalmazása akut coronaria szindrómában szenvedő, PCI-n áteső betegeknél

CURRENT-OASIS-7 (klopidogrel és acetilszalicilsav optimális dózisának alkalmazása rekurrens események csökkentésére – “Seventh Organization” ischaemiás szindrómák kezelési stratégiájának értékelésére, Clopidogrel and Aspirin Optimal Dose Usage to Reduce Recurrent Events Seventh Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes)

Ebben a randomizált faktoriális vizsgálatban 25086, akut coronaria szindrómában (ACS) szenvedő alany vett részt, akiknél korai PCI-t terveztek. A betegeket véletlenszerűen sorolták be vagy a kettős dózisú (600mg az 1.napon, ezt követően 150mg a 2–7.napon, majd 75mg naponta) versus standard dózisú (300mg az 1.napon, ezt követően 75mg naponta) klopidogrel-kezelésre, vagy a nagy dózisú (300–325mg naponta) versus kis dózisú (75–100mg naponta) ASA-kezelésre. A 24835 bevont ACS betegnél coronaria-angiográfia vizsgálatot végeztek, és 17263beteg esett át PCI-n. A 17263, PCI-n átesett betegnél a standard dózisú kezeléssel összehasonlítva, a kettős dózisú klopidogrel-kezelés csökkentette az elsődleges végpont arányát (3,9% versus 4,5% korrigált kockázati arány (hazard ratio, HR= 0,86, 95%-os CI:0,74‑0,99, p=0,039) és szignifikánsan csökkentett a stent-thrombosist (1,6% versus 2,3%, HR: 0,68; 95%-os CI: 0,55-0,85; p=0,001). Súlyos vérzés gyakrabban fordult elő a kettős dózisú, mint a standard dózisú klopidogrel-kezelésnél (1,6% versus 1,1%, HR=1,41, 95%-os CI: 1,09-1,83, p=0,009). Ebben a vizsgálatban a klopidogrel 600mg telítő dózis mindvégig hatásos volt a 75éves vagy annál idősebb, és a 75évesnél fiatalabb betegeknél.

ARMYDA-6 MI (thrombocyta-aggregáció-gátló kezelés a myocardialis károsodás csökkentésére angioplasztika során – myocardialis infarctus, The Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty - Myocardial Infarction)

Ez a randomizált, prospektív, nemzetközi, multicentrikus vizsgálat a klopidogrel 600mg-os telítő dózisának előkezelésben történő alkalmazását értékelte a 300mg-os klopidogrel telítő dózissal szemben, sürgős PCI előkészítésében STEMI-ben. A betegek a klopidogrel 600mg-os telítő dózisát (n=103) vagy a 300mg-os telítő dózisát (n=98) kapták a PCI előtt, majd 75mg/nap dózis alkalmazását írták elő nekik a PCI utáni naptól legfeljebb 1évig. A 600mg klopidogrel telítő dózist kapó betegeknél jelentősen csökkent az infarktusos területek nagysága a 300mg telítő dózist kapó betegekhez képest. Kevésbé volt gyakori a trombolízis a G<3 fokozatú MI-ben PCI után a 600mg telítő dózis esetén (5,8% versus 16,3%, p=0,031), javult a balkamrai ejekciós frakció (LVEF) a hazabocsátáskor (52,1 ±9,5% versus 48,8 ±11,3%, p=0,026), és kevesebb volt a 30napon belül előforduló súlyos cardiovascularis nemkívánatos esemény (5,8% versus 15%, p=0,049). Nem figyeltek meg növekedést a vérzésben vagy a bemetszés helyén fellépő szövődmények tekintetében (másodlagos végpontok a 30.napon).

HORIZONS-AMI (kimenetelek harmonizálása revascularisatióval és stentekkel akut myocardialis infarctusban, Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction)

Ezt a post-hoc elemző vizsgálatot annak értékelésére végezték, hogy a 600mg-os klopidogrel telítő dózis gyorsabb és nagyobb gátlást biztosít-e a thrombocyta-aktivációban. Az elemzés egy 600mg-os telítő dózis hatását vizsgálta a 300mg-oshoz képest a 30napos klinikai kimenetelnél a fő vizsgálat 3311betegénél (n=1153, a 300mg telítő dózist kapó csoport; n=2158, a 600mg telítő dózist kapó csoport) a szívkatéterezés előtt, amelyet 75mg/nap dózis követett ≥6hónapig a hazabocsátás után. Az eredmények a 30napos, nem korrigált mortalitási arány (1,9% versus 3,1%, p=0,03), a reinfarctus (1,3% versus 2,3%, p=0,02) és a határozott vagy valószínű stent-thrombosis (1,7% versus 2,8%, p=0,04) szignifikánsan alacsonyabb arányát mutatták a 600mg telítő dózis mellett, magasabb vérzési arányok nélkül. Többváltozós analízissel a 600mg telítő dózis független előre jelzője volt a 30napos súlyos cardialis nemkívánatos események alacsonyabb arányának (HR: 0,72 [95%-os CI: 0,53–0,98], p=0,04). A (CABG-vel nem összefüggő) súlyos vérzések aránya 6,1% volt a 600mg telítő dózist kapó csoportban, és 9,4% a 300mg telítő dózist kapó csoportban (p=0,0005). Az enyhe vérzések aránya 11,3% volt a 600mg telítő dózist kapó csoportban, és 13,8% a 300mg telítő dózist kapó csoportban (p=0,03).

Hosszú távú (12hónapos) klopidogrel+ASA-kezelés STEMI betegeknél PCI-t követően

CREDO (klopidogrel a megfigyelés alatti nemkívánatos események csökkentésére, Clopidogrel for the Reduction of Adverse Events During Observation)

Ezt a randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot az Amerikai Egyesült Államokban és Kanadában végezték a PCI-t követő hosszú távú (12hónapos) klopidogrel-kezelés előnyének értékelésére. 2116beteget randomizáltak, akik a PCI előtt 3–24órával 300mg telítő dózis klopidogrelt (n=1053) vagy placepót kaptak (n=1063). Minden beteg 325mg acetilszalicilsavat is kapott. Ezt követően minden beteg kapott 75mg/nap klopidogrelt a 28.napig mindkét csoportban. A 29.naptól 12hónapon át a klopidogrel-csoportban lévő betegek 75mg/nap klopidogrelt, a kontrollcsoport betegei pedig placebót kaptak. A vizsgálat során mindkét csoport kapott ASA-t (81–325mg/nap). 1év elteltével a klopidogrel alkalmazása mellett a halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke kombinált kockázatának szignifikáns csökkenését figyeltek meg (26,9%-os relatív csökkenés, 95%-os CI: 3,9%‑44,4%; p=0,02; abszolút csökkenés 3%) a placebóhoz képest. 1év elteltével nem figyeltek meg szignifikáns növekedést a súlyos vérzések (8,8% a klopidogrel esetén versus 6,7% a placebo esetén, p=0,07) vagy az enyhe vérzések arányában (5,3% a klopidogrel esetén versus 5,6% a placebo esetén, p=0,84). A vizsgálat fő megállapítása az, hogy a klopidogrel és az ASA legalább 1éves további alkalmazása a súlyos thromboticus események statisztikailag és klinikailag szignifikáns csökkenéséhez vezet.

EXCELLENT (a Xience/Promus hatásossága a Cypherrel szemben a stent beültetés után bekövetkező késői halálozás csökkentésében, Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting)

Ezt a prospektív, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálatot Koreában végezték annak értékelésére, hogy a gyógyszerkibocsátó stentek beültetését követően a 6hónapos kettős thrombocyta‑aggregáció‑gátló kezelés (DAPT) nem rosszabb-e (noninferior) a 12hónapos DAPT-tal összehasonlítva. A vizsgálatban 1443, beültetésen áteső beteg vett részt, akiket 6hónapos DAPT-ra (100–200mg/nap ASA + 75mg/nap klopidogrel 6hónapig, majd ezt követően önmagában alkalmazott ASA 12hónapig) vagy 12hónapos DAPT-ra (100–200mg/nap ASA + 75mg/nap klopidogrel 12hónapig) randomizáltak. Nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a stentelt ér elégtelenségének incidenciájában (cardialis halál, myocardialis infarctus vagy stentelt ér revaszkularizáció együttesen), amely az elsődleges végpont volt, a 6hónapos és a 12hónapos DAPT‑csoportok között (HR: 1,14; 95%-os CI: 0,70; 1,86; p=0,60). Ezenkívül, a vizsgálat nem mutatott szignifikáns különbséget a biztonságossági végpontban (halál, myocardialis infarctus, stroke, stent-thrombosis vagy tranziens ischaemiás myocardialis infarctusból (TIMI) eredő súlyos vérzés együttesen) a 6hónapos és a 12hónapos DAPT-csoportok között (HR: 1,15; 95%-os CI: 0,64-2,06; p=0,64). A vizsgálat fő megállapítása az volt, hogy a 6hónapos DAPT noninferior volt a 12hónapos DAPT-tal összehasonlítva a stentelt ér elégtelenségének kockázata szempontjából.

P2Y12-gátló szerek deeszkalációja (fokozatosan csökkentett adagok alkalmazása) akut coronaria szindrómában

Egy erősebb P2Y12-receptor-gátlóról a klopidogrelre történő váltást értékelték acetilszalicilsav mellett, az akut coronaria szindróma (ACS) akut fázisában, két randomizált, vizsgáló által szponzorált (investigator-sponsored study, ISS) – a TOPIC és a TROPICAL-ACS – vizsgálatban, a kezelés kimenetelére vonatkozó adatokkal együtt.

Az erősebb P2Y12-gátló, tikagrelor és prazugrel adta klinikai előny, a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálataikban a visszatérő ischaemiás események [köztük az akut és szubakut stent-thrombosis (ST), a myocardialis infarctus, és a sürgős revaszkularizáció] szignifikáns csökkentésével függ össze. Bár az ischaemiás előny konzisztens volt az első évben, az ACS utáni visszatérő ischaemiás események újbóli előfordulásának nagyobb mértékű csökkenését figyelték meg a kezelés kezdetét követő napokban. Ezzel ellentétben, a post hoc elemzések az erősebb P2Y12-gátlókkal kapcsolatos vérzési kockázat statisztikailag szignifikáns emelkedését mutatták, elsősorban a fenntartó fázisban, az ACS-t követő első hónapban. A TOPIC és TOPIC-ACS vizsgálatokat úgy tervezték, hogy azt vizsgálják, hogyan csökkenthetők a vérzési események a hatásosság fenntartása mellett.

TOPIC (Akut coronaria szindróma utáni thrombocyta-gátlás időzítése, Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)

Ebbe a vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt vizsgálatba percutan coronaria intervenciót (PCI‑t) igénylő, ACS-ben szenvedő betegeket vontak be. Az első hónapban mellékhatást nem mutató, acetilszalicilsavat és egy erősebb P2Y12-gátlót szedő betegeket, acetilszalicilsav+klopidogrel fix kombinációjára [deeszkalált kettős thrombocyta-aggregáció-gátló kezelésre (DAPT - dual antiplatelet therapy,)] állították át, vagy folytatták a gyógyszeres kezelésüket (változatlan DAPT).

A 646, ST-elevációval járó myocardialis infarctusban (STEMI-ben), vagy ST-eleváció nélküli myocrdialis infarctusban (NSTEMI-ben), vagy instabil anginában szenvedő betegből összesen 645beteget elemeztek [deeszkalált DAPT (n=322); változatlan DAPT (n=323)]. Egyéves utánkövetést a deeszkalált DAPT-csoportban 316betegnél (98,1%), a változatlan DAPT-csoportban 318betegnél (98,5%) végeztek. A medián utánkövetési idő 359nap volt, mindkét csoportban. A vizsgált csoportok jellemzői hasonlóak voltak a kétcsoportban.

Az elsődleges kimenetel, a szív-érrendszeri halálozás, a stroke, a sürgős revaszkularizáció, és BARC (Bleeding Academic Research Consortium) kritériumok szerinti ≥2 fokozatú vérzések az ACS utáni 1évben, 43betegnél (13,4%) fordult elő a deeszkalált DAPT-csoportban és 85betegnél (26,3%) a változatlan DAPT-csoportban (p<0,01). Ezt a statisztikailag szignifikáns különbséget nagyrészt a kevesebb vérzési esemény adta, az ischaemiás végpontokban eltérést nem jelentettek (p=0,36), míg a BARC-kritériumok szerinti ≥2 fokozatú vérzések gyakorisága csökkent a deeszkalált DAPT‑csoportban (4,0%) a változatlan DAPT-csoportban észlelt 14,9%-hoz képest (p<0,01). BARC‑kritériumok szerinti vérzési események 30betegnél (9,3 %) jelentkeztek a deeszkalált DAPT‑csoportban és 76betegnél (23,5%) a változatlan DAPT-csoportban (p<0,01).

TROPICAL-ACS (A thrombocyta-gátlásra adott válasz vizsgálata krónikus thrombocyta‑aggregáció-gátló-kezelés során akut coronaria szindrómában, Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes)

Ebbe a randomizált, nyílt vizsgálatba 2610 biomarker-pozitív, sikeres PCI-n átesett, ACS-ben szenvedő beteget vontak be. A betegek ASA-val (<100mg/nap) kombinációban, randomizáltan vagy 5 ill. 10mg/nap prazugrelt (0-14napig) (n=1306), vagy 5 ill. 10mg/nap prazugrelt (0-7 napig) majd 75mg/napra deeszkalált adag klopidogrelt (8-14napig) (n=1304) kaptak. A 14.napon thrombocyta‑funkciós vizsgálatot végeztek. A csak prazugrelt kapó betegek kezelését folytatták még 11,5hónapig.

A deeszkalált adagot kapó betegeknél magas thrombocyta-reaktivitás (HPR) vizsgálatot végeztek. Ha a HPR eredmény ≥46egység volt, a betegeket visszaállították 5 vagy 10mg/nap prazugrelre 11,5hónapig, ha a HPR eredmény <46egység volt, a betegek folytatták a 75mg/nap klopidogrel‑kezelést 11,5hónapig. Ennek megfelelően, a felügyelve deeszkalált kezelési karon lévő betegek vagy prazugrelt (40%) vagy klopidogrelt (60%) kaptak. Minden beteg kapott továbbra is acetilszalicilsavat és egy évig utánkövették őket.

Az elsődleges végpont (a szív-érrendszeri halálozás, a myocardialis infarctus, a stroke, és a BARC‑kritériumok szerinti ≥2 fokozatú vérzések összesített incidenciája a 12.hónapban) teljesült, non-inferior volt. A felügyelve deeszkalált csoportban 95 betegnél (7%), a kontrollcsoportban 118betegnél (9%) volt esemény (non-inferioritási p=0,0004). A felügyelt deeszkaláció nem eredményezett emelkedést sem az ischaemiás események (2,5% a csökkentett csoportban és 3,2% a kontrollcsoportban, non-inferioritási p=0,0115), sem a BARC-kritériumok szerinti ≥2 fokozatú vérzésekre [5% a deeszkalált csoportban a kontrollcsoporthoz képest (6%, p=0,23)] vonatkozó fő másodlagos végpont összkockázatában. Az összes vérzési esemény (BARC-kritériumok szerinti 1-5 fokozat) kumulatív incidenciája 9% (114esemény) volt a deeszkalált csoportban, szemben a kontrollcsoportban tapasztalható 11%-kal (137esemény) (p=0,14).

Kettős thrombocyta-aggregáció-gátló kezelés akut, minor IS-ben vagy közepes vagy magas kockázatú TIA-ban szenvedő betegeknél

Minor IS vagy közepes vagy nagy kockázatú TIA utáni stroke megelőzéseként klopidogrel+ASA kombinációval végzett, kettős thrombocyta-aggregáció-gátló kezelés klinikai biztonságossági és hatásossági kimenetelre vonatkozó adatait 2, randomizált, a vizsgáló által szponzorált vizsgálatban (CHANCE és POINT) értékelték.

CHANCE ( Klopidogrel-kezelés akut, tartós károsodáshoz nem vezető, cerebrovascularis eseményt átélt, magas kockázatú betegeknél, Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events)

Ebbe a randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatba 5170 olyan kínai beteget vontak be, akik akut TIA-ban (ABCD2 pontszám ≥4) vagy akut, minor stroke-ban (NIHSS ≤3) szenvedtek. Mindkét csoport betegei nyílt módon (a kezelőorvos döntése alapján 75‑300mg) ASA-t kaptak az 1.napon. A klopidogrel+ASA kombinációra randomizált betegek 300mg telítő adag klopidogrelt kaptak az 1.napon, melyet 75mg klopidogrel követett a 2.naptól a 90.napig, és naponta 75mg ASA-t kaptak a 2.naptól a 21.napig. Az ASA-csoportba randomizált betegek a klopidogrel placebóját kapták az 1. naptól a 90.napig és naponta 75mg ASA-t a 2.naptól a 90.napig.

Az elsődleges hatásossági végpont bármilyen új (ischaemias vagy vérzéses) stroke esemény előfordulása volt az akut, minor IS vagy magas kockázatú TIA utáni első 90napon belül. Ez a klopidogrel+ASA-csoportban 212betegnél (8,2%) fordult elő, míg az ASA-csoportban 303betegnél (11,7%), (HR: 0,68; 95%-os konfidencia intervallum [CI]: 0,57‑0,81; p<0,001). IS a klopidogrel+ASA-csoportban 204betegnél (7,9%) jelentkezett, míg az ASA-csoportban 295betegnél (11,4%), (HR: 0,67; 95%-os CI: 0,56-0,81; p<0,001). Vérzéses stroke 8betegnél (0,3%) jelentkezett mindkét csoportban. Közepesen súlyos vagy súlyos vérzés 7betegnél (0,3%) jelentkezett a klopidogrel+ASA-csoportban és 8betegnél (0,3%) az ASA-csoportban (p=0,73). A bármilyen vérzéses esemény előfordulásának aránya 2,3% volt a klopidogrel+ASA-csoportban és 1,6% az ASA‑csoportban (HR: 1,41; 95%-os CI: 0,95-2,10; p=0,09).

POINT (Thrombocyta-orientált gátlás újonnan jelentkező TIA és minor ischaemias stroke esetén, Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)

Ebbe a randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatba nemzetközi szinten 4881 olyan beteget vontak be, akik akut TIA-ban (ABCD2 pontszám ≥4) vagy akut, minor stroke-ban (NIHSS ≤3) szenvedtek. Mindkét csoport minden betege nyílt módon (a kezelőorvos döntése alapján 50‑325mg) ASA-t kapott az 1.naptól a 90.napig. A klopidogrel-csoportba randomizált betegek 600mg telítő adag klopidogrelt kaptak az 1.napon, melyet napi 75mg klopidogrel követett a 2.naptól a 90.napig. A placebocsoportba randomizált betegek a klopidogrel placebóját kapták az 1.naptól a 90.napig.

Az elsődleges hatásossági végpont a major ischaemiás események (az IS, a MI, vagy a halál, melynek hátterében vascularis ischaemiás esemény állt) előfordulása volt a 90.napon. Ez a klopidogrel+ASA‑csoportban 121betegnél (5,0%) fordult elő, míg az ASA-csoportban 160betegnél (6,5%), (HR: 0,75; 95%-os konfidencia intervallum [CI]: 0,59-0,95; p=0,02). Az IS, ami másodlagos végpont volt, a klopidogrel+ASA-csoportban 112betegnél (4,6%) jelentkezett, míg az ASA‑csoportban 155betegnél (6,3%), (HR: 0,72; 95%-os CI: 0,56-0,92; p=0,01). Major vérzés, ami elsődleges biztonságossági végpont volt, a klopidogrel+ASA-csoportban 2432betegből 23-nál (0,9%), míg az ASA-csoportban 2449betegből 10-nél (0,4%) jelentkezett (HR: 2,32; 95%-os CI: 1,10‑4,87; p=0,02). Minor vérzéses esemény a klopidogrel+ASA‑csoportban 40betegnél (1,6%), míg az ASA‑csoportban 13betegnél (0,5%) jelentkezett (HR: 3,12; 95%-os CI: 1,67-5,83; p<0,001).

A CHANCE és a POINT vizsgálat időközi elemzése

A kettős thrombocyta-aggregáció-gátló-kezelés 21napnál hosszabb ideig történő alkalmazása nem járt további előnyökkel a hatásosságra nézve. Az alkalmazott kezeléseknél előforduló major ischaemiás események és major vérzések előfordulásának időbeni megoszlását a rövidtávú kettős thrombocyta‑aggregáció-gátló-kezelés hatása miatt elemezték

1. táblázat – A major ischaemiás események és a major vérzések időbeni megoszlása az egyes kezelési csoportokban a CHANCE és a POINT vizsgálatban

Pitvarfibrilláció

Az ACTIVE‑W és az ACTIVE‑A vizsgálatokban, amelyek az ACTIVE programon belül különálló vizsgálatok, olyan, pitvarfibrillációban szenvedő betegeket vizsgáltak, akik a vascularis események kialakulásának legalább egy kockázati tényezőjével rendelkeztek. A beválogatási kritériumok alapján az orvosok azokat a betegeket válogatták be az ACTIVE‑W vizsgálatba, akik alkalmasak voltak K‑vitamin‑antagonista‑terápiára (pl. warfarin). Az ACTIVE‑A vizsgálatba azokat a betegeket válogatták be, akik nem részesülhettek K‑vitamin‑antagonista‑kezelésben, mert nem voltak alkalmasak arra, vagy nem egyeztek bele a kezelésbe.

Az ACTIVE‑W vizsgálat bizonyította, hogy a K‑vitamin‑antagonista‑kezelés hatékonyabb volt, mint a klopidogrel‑ és ASA‑kezelés.

Az ACTIVE‑A (n=7554) egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amelyben napi 75mg klopidogrel+ASA (n=3772) hatásosságát hasonlították össze a placebo+ASA (n=3782) hatásosságával. Az ASA javasolt napi adagja 75‑100mg volt. A betegeket legfeljebb 5évig kezelték.

Az ACTIVE vizsgálatba olyan dokumentált pitvarfibrillációban szenvedő betegeket randomizáltak, akiknél vagy állandósult pitvarfibrilláció állt fenn, vagy akiknél az utóbbi 6hónap során legalább két alkalommal jelentkezett átmeneti pitvarfibrilláció, illetve anamnézisükben a következők közül még legalább egy kockázati tényező szerepelt: 75éves vagy annál magasabb életkor, illetve 55 és 74év közti életkor és emellett vagy gyógyszeres kezelést igénylő cukorbetegség, vagy korábbi, dokumentált myocardialis infarctus vagy dokumentált koszorúér‑betegség, kezelt szisztémás magas vérnyomás, korábbi stroke, átmeneti agyi keringészavar (TIA) vagy nem központi idegrendszeri szisztémás embolia; 45%‑nál kisebb balkamrai ejekciós frakcióval járó balkamra‑diszfunkció, valamint dokumentált perifériás érbetegség. Az átlagos CHADS2 (a pitvarfibrilláló betegeknél a stroke kockázatát jelző) pontszám 2,0 volt (tartomány: 0‑6).

A betegek elsődleges kizárási kritériuma, az utóbbi 6hónapban előforduló pepticus fekélybetegség, korábbi intracerebralis vérzés, jelentős thrombocytopenia (vérlemezkeszám <50×10⁹/l), klopidogrel és oralis antikoagulánsok alkalmazásának szükségessége, vagy a két összetevő bármelyikével szemben fennálló intolerancia.

Az ACTIVE‑A vizsgálatba bevont betegek 73%‑a orvosi megítélés alapján az INR (Nemzetközi Normalizált Ráta) ellenőrzéshez szükséges együttműködési képtelenség, az elesés, valamint a fejsérülés veszélye, illetve speciális vérzési kockázat miatt volt alkalmatlan a K‑vitamin‑antagonista‑kezelésre, a betegek 26%‑ánál a kezelőorvos döntésének alapja az volt, hogy a beteg nem egyezett bele K‑vitamin‑antagonista szedésébe.

A vizsgált betegpopuláció 41,8%‑a nő volt. Az átlagéletkor 71év volt, a páciensek 41,6%‑a volt 75éven felüli. A betegek összesen 23%‑a részesült antiarrhythmiás kezelésben, 52,1%‑uk kapott béta‑blokkolót, 54,6%‑uk ACE‑gátlót, 25,4%‑uk pedig sztatint.

Azon betegek száma, akiknél bekövetkezett az elsődleges végpont (az első stroke, myocardialis infarctus, nem központi idegrendszeri szisztémás embolia vagy éreredetű halálozás bekövetkeztéig eltelt idő) 832 (22,1%) volt a klopidogrel+ASA kombinációval kezelt csoportban és 924 (24,4%) a placebo+ASA‑csoportban (11,1%‑os relatív kockázatcsökkenés; 95%‑os CI: 2,4%‑19,1%; p=0,013). Ennek hátterében elsősorban a stroke előfordulásának nagymértékű csökkenése áll. A klopidogrel+ASA‑kezelésben részesülő betegek között 296‑nál (7,8%), a placebo+ASA‑kezelést kapó betegek között 408‑nál (10,8%) következett be stroke (28,4%‑os relatív kockázatcsökkenés; 95%‑os CI: 16,8%‑38,3%; p=0,00001).

Gyermekek és serdülők

Egy dózisemeléses vizsgálatban (PICOLO), amelyet a thrombosis kialakulása által veszélyeztetett 86 újszülött, illetve 24 hónapnál fiatalabb csecsemő bevonásával végeztek, a klopidogrelt újszülötteknél és csecsemőknél 0,01; 0,1 majd 0,2mg/kg‑os egymást követő dózisokkal, és csak újszülötteknél a 0,15mg/kg‑os dózissal értékelték. A 0,2mg/kg adag 49,3%‑os átlagos százalékos gátlást ért el (5μM ADP‑indukált thrombocyta‑aggregáció), amely hasonló volt a napi 75mg klopidogrelt szedő felnőtteknél észlelthez.

Egy randomizált, kettős vak, paralellcsoportos vizsgálatban (CLARINET), 906, veleszületett cianózissal járó szívbetegségben szenvedő gyermekgyógyászati beteget (újszülöttet és csecsemőt), akiknél palliatív szisztémás‑pulmonalis arteriás shunt‑öt készítettek, úgy randomizáltak, hogy a második műtétig 0,2mg/kg klopidogrelt (n=467) vagy placebót (n=439) kapjanak a bázisterápiával egyidejűleg. A palliatív shunt‑műtét és a vizsgálati készítmény első alkalmazása közt eltelt átlagos idő 20nap volt. A betegek mintegy 88%‑a kapott egyidejűleg ASA‑t (1‑23mg/ttkg/nap dózistartományban). Az elsődleges összetett végpontot tekintve, amelyet a halálozás, a shunt‑thrombosis vagy egy thromboticus természetű eseményt követően a 120 napos életkor előtti cardialis beavatkozás határoz meg, nem volt szignifikáns különbség a csoportok között: (89 [19,1%] a klopidogrel-csoportban és 90 [20,5%] a placebocsoportban) (lásd 4.2pont). A leggyakrabban jelentett mellékhatás a klopidogrel‑ és a placebocsoportban egyaránt a vérzés volt, azonban nem volt szignifikáns különbség a csoportok között a vérzési arány tekintetében. Ennek a vizsgálatnak a hosszú távú biztonságossági követése során 26 beteg, akiknél még egyéves korukban sem távolították el a shunt‑öt, 18 hónapos koráig kapott klopidogrelt. A hosszú távú követés során nem merült fel új biztonságossági aggály.

A CLARINET‑ és PICOLO vizsgálatokat a klopidogrel elkészített oldatával végezték. A felnőttekkel végzett relatív biohasznosulási vizsgálatok során a klopidogrel elkészített oldata hasonló mértékben, fő keringő (inaktív) metabolitja kissé magasabb arányban szívódott fel a jóváhagyott tablettával összehasonlítva.

Felszívódás

A klopidogrel napi 75mg‑os adagjának szájon át történő egyszeri és ismételt adagolása után a szer gyorsan felszívódik. A változatlan klopidogrel átlagos plazma csúcskoncentrációja (kb. 2,2‑2,5ng/ml egyszeri 75mg‑os adag beadását követően) mintegy 45perccel a beadást követően jelentkezett. A klopidogrel‑metabolitok vizelettel történő kiválasztása alapján a felszívódás legalább 50%.

Eloszlás

In vitro a klopidogrel és fő keringő (inaktív) metabolitjai reverzibilisen kötődnek a humán plazmaproteinekhez (sorrendben 98%, ill. 94%). In vitro, széles koncentrációhatárokon belül a kötődés nem telíthető.

Biotranszformáció

A klopidogrelt a máj nagymértékben metabolizálja. In vitro és in vivo a klopidogrel két fő anyagcsereúton metabolizálódik, az egyik egy észterázok‑mediálta hidrolízis, ennek egy inaktív karboxilsav‑származék (85%‑a keringő metabolitoknak) az eredménye, míg a másikat több citokrómP450 izoenzim mediálja. A klopidogrel először egy 2‑oxo‑klopidogrel intermedier metabolittá alakul át. A 2‑oxo‑klopidogrel intermedier metabolit ezt követő átalakulása egy aktív metabolitot, a klopidogrel tiol‑származékát eredményezi. Az aktív metabolit elsősorban a CYP2C19 izoenzim által keletkezik, számos további CYP-izoenzim, mint a CYP3A4, CYP1A2 és CYP2B6 közreműködésével. Az in vitro izolált aktív tiol‑származék gyorsan és irreverzibilisen kötődik a vérlemezke‑receptorokhoz, ilyen módon gátolva a vérlemezke‑aggregációt.

Az aktív metabolit Cmax értéke 300mg klopidogrel egyszeri adását követően kétszerese a négy napon át alkalmazott 75mg‑os fenntartó dózisénak. A Cmax 30‑60 perccel az alkalmazást követően alakul ki.

Elimináció

Embernél a ¹⁴C‑jelzett klopidogrel egyszeri per os adagja után az adagolást követő 120órán belül kb. 50% ürül a vizelettel és kb. 46% a széklettel. Egyszeri 75mg‑os per os klopidogrel adag után a féléletidő kb. 6óra. A fő keringő metabolit (inaktív) eliminációs felezési ideje egyszeri és ismételt adagolás után 8óra volt.

Farmakogenetika

A CYP2C19 mind az aktív metabolit, mind a 2‑oxo‑klopidogrel intermedier kialakításában érintett. A klopidogrel aktív metabolit farmakokinetikai és thrombocyta‑aggregációt gátló hatása, amint az ex vivo thrombocyta‑aggregációs vizsgálatokban mérhető volt, függ a CYP2C19 genotípustól.

A CYP2C19*1 allél a teljes funkcionális metabolizmusért felelős, míg a CYP2C19*2 és CYP2C19*3 allélek a nem‑funkcionális metabolizmusért felelősek. A gyengén metabolizáló fehér (85%) és ázsiai (99%) betegekben lévő, csökkent működésű allélek többségéért a CYP2C19*2 és CYP2C19*3 allélek a felelősek. További, a csökkent, illetve hiányzó metabolizmussal összefüggésbe hozható allélek a CYP2C19*4, *5, *6, *7 és *8. Egy gyengén metabolizáló beteg két, a fentiekben definiált, funkcióvesztéses alléllel rendelkezik. A gyengén metabolizáló genotípus publikált előfordulási gyakorisága a fehér populációban körülbelül 2%, a feketebőrűek között 4%, a kínaiak között pedig mintegy 14%. Vizsgálati módszerek állnak rendelkezésre a CYP2C19‑genotípus meghatározására.

Egy keresztezett elrendezésű, 40 egészséges személyen ‑ akik közül 10‑10fő a négy CYP2C19‑metabolizáló csoportba tartozott (nagyon gyorsan, gyorsan, közepesen és gyengén metabolizáló csoport) ‑ végzett klinikai vizsgálatban a 300mg‑os telítő dózist követő 75mg/nap‑os, illetve a 600mg‑os telítő dózist követő 150mg/nap‑os adag 5napon át történő adása mellett (dinamikus egyensúlyi állapotban) értékelték a klopidogrel farmakokinetikáját és vérlemezkékre gyakorolt hatását. A CYP2C19‑et nagyon gyorsan, gyorsan és közepesen metabolizáló csoportok közt az aktív metabolit‑expozíció és az átlagos thrombocyta‑aggregáció‑gátlás (IPA) tekintetében nem volt lényeges különbség. A gyorsan metabolizálókhoz képest a gyengén metabolizálók esetén 63‑71%‑kal csökkent az aktív metabolit‑expozíció. A 300mg/75mg adagolási módot követően, a gyengén metabolizálók esetén az átlagos IPA‑ban kifejezett (5mikroM ADP) thrombocyta‑gátló hatás 24%‑kal (24óra) és 37%‑kal (5.nap) csökkent, míg a gyorsan metabolizálók esetén az IPA 39%‑kal (24óra) és 58%‑kal (5. nap), a közepesen metabolizálóknál pedig 37%‑kal (24óra) és 60%‑kal (5.nap) csökkent. A 600mg/150mg terápiás protokollban részesülő gyengén metabolizáló egyének esetén nagyobb aktív metabolit‑expozíció volt megfigyelhető, mint a 300mg/75mg terápiás protokollban részesülő gyengén metabolizáló csoport esetén. Továbbá, az IPA 32% (24óra) és 61% (5.nap) volt, ami nagyobb volt, mint a 300mg/75mg terápiás protokollban részesülő, gyengén metabolizáló egyének esetén, és hasonló volt a 300mg/75mg terápiás protokollban részesülő, egyéb CYP2C19 metabolizáló csoportok esetén. A klinikai végpontvizsgálatok során ezen betegcsoportok számára nem állapítottak meg megfelelő adagolási rendet.

A fenti eredményeknek megfelelően, 335 klopidogrellel kezelt, dinamikus egyensúlyi állapotban lévő beteggel végzett 6 vizsgálat metaanalízise során kimutatták, hogy az aktív metabolit‑expozíció a gyorsan metabolizálókhoz képest, a közepes mértékben metabolizálók esetén 28%‑kal, a gyengén metabolizálók esetén pedig 72%‑kal, míg a thrombocyta‑aggregáció‑gátlás ‑ IPA‑ban kifejezve (5mikromol ADP) ‑ rendre 5,9%‑kal és 21,4%‑kal csökkent.

A CYP2C19 genotípusnak a klopidogrellel kezelt betegek klinikai eredményeire gyakorolt hatását prospektív, randomizált, kontrollos vizsgálatok során nem értékelték. Számos retrospektív analízis és több publikált kohorsz vizsgálat is van azonban, ami ezt a hatását olyan, klopidogrellel kezelt betegeknél vizsgálta, akiknél rendelkezésre áll a genotipizálás eredménye: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY‑TIMI 28 (n=227), TRITON‑TIMI 38 (n=1477) és ACTIVE‑A (n=601).

A TRITON‑TIMI38 és 3 kohorsz vizsgálatban (Collet, Sibbing, Giusti) a közepesen vagy gyengén metabolizálókból álló, kombinált csoportban magasabb volt a cardiovascularis események (halál, myocardialis infarctus és stroke) vagy a stent‑thrombosis aránya, mint a gyorsan metabolizálóknál.

A CHARISMA és egy kohorsz vizsgálatban (Simon) a gyorsan metabolizálókhoz képest csak a gyengén metabolizálóknál észleltek emelkedett eseményrátát.

A CURE, CLARITY, ACTIVE‑A és az egyik kohorsz vizsgálatban (Trenk) nem tapasztalták a metabolizáció‑függő eseményráta‑emelkedést.

Egyik vizsgálat sem volt megfelelő méretű ahhoz, hogy a kimenetelre vonatkozóan különbséget mutasson ki a gyengén metabolizálók között.

Különleges betegcsoportok

A klopidogrel aktív metabolitjának farmakokinetikája nem ismert ezekben a különleges betegcsoportokban.

Vesekárosodás

A klopidogrel 75mg dózisának ismételt adagolása után súlyos vesebetegségben szenvedő betegekben (kreatinin‑clearance: 5‑15ml/perc) az ADP‑vel indukált thrombocyta‑aggregáció gátlása kisebb mértékű volt (25%) az egészségesekben megfigyeltnél, azonban a vérzési idő megnyúlása hasonló volt a klopidogrel 75mg napi adagját szedőkével, ezen felül a klinikai tolerancia jó volt valamennyi beteg esetén.

Májkárosodás

A klopidogrel napi 75mg‑os dózisának 10napon át folyó ismételt adagolása után súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az ADP‑vel indukált thrombocyta‑aggregáció hasonló volt az egészségesekben megfigyelttel. A vérzési idő átlagos megnyúlása is hasonló volt a két csoportban.

Rassz

A gyengén és közepesen metabolizáló CYP2C19‑típusok kialakulásáért felelős CYP2C19 allélek prevalenciája a rassztól/etnikumtól függően eltérő (lásd Farmakogenetika). Ezen CYP‑típus genotipizálásának a klinikai kimenetel eseményeire gyakorolt klinikai hatásainak megítéléséhez ázsiai populációk esetén korlátozott irodalmi adat áll rendelkezésre.

Tablettamag:

Laktóz

Mikrokristályos cellulóz

Hidegen duzzadó kukoricakeményítő

Makrogol 6000

Hidrogénezett ricinusolaj

Filmbevonat:

Hipromellóz

Titán‑dioxid (E171)

Vörös vas‑oxid (E172)

Talkum

Propilénglikol

Nem értelmezhető.

3év.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

14, 28, 30, 50, 84, 90 és 100 filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül kerül mindegyik kiszerelés kereskedelmi forgalomba.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg‑ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).