KEYTRUDA 25 MG/ML KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, PD-1/PDL-1 (Programozott sejthalál fehérje-1/sejthalál ligand-1) inhibitorok. ATC-kód: L01FF02

Hatásmechanizmus

A KEYTRUDA egy olyan humanizált monoklonális antitest, amely a programozott sejthalál-1-

(PD-1) receptorhoz kötődik, és megakadályozza annak interakcióját a PD-L1 és PD-L2 ligandokkal. A PD-1 receptor a T-sejt aktivitás negatív regulátora, amely szerepet játszik a T-sejtes immunválasz szabályozásában. A KEYTRUDA azáltal segíti elő a T-sejtes választ, beleértve a tumor elleni választ, hogy gátolja a PD-1 kötődését a PD-L1- és PD-L2 ligandokhoz, amelyek az antigén prezentáló sejteken expresszálódnak, illetve expresszálódhatnak tumorok és egyéb, a tumor mikrokörnyezetében levő sejteken is.

A lenvatinib (multi-TKI) antiangiogén hatása a pembrolizumab (PD-1 gátló) immunstimuláns hatásával kombinálva a tumor mikrokörnyezetében nagyobb mértékben aktiválja a T-sejteket, ami segít leküzdeni az immunterápiával szemben fennálló elsődleges és szerzett rezisztenciát, és a két készítménnyel történő monoterápiához képest jobb tumorválaszt eredményezhet. A preklinikai rágcsálómodellekben a PD-1-gátlóhoz adott TKI-gátló fokozott tumorellenes aktivitást mutatott az önmagában alkalmazott gyógyszerek mellett megfigyelthez képest.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A 3 hetente adott 2 mg/ttkg, a 3 hetente adott 10 mg/ttkg és a 2 hetente adott 10 mg/ttkg pembrolizumab dózisok hatásait értékelték melanoma vagy korábban már kezelt NSCLC indikációkban végzett klinikai vizsgálatokban. A pembrolizumab hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó dózis/expozíciós összefüggések modellezése és szimulációja alapján nincs klinikailag jelentős különbség a 3 hetente adott 200 mg, a 3 hetente adott 2 mg/ttkg, és a 6 hetente adott 400 mg adagok hatásossága vagy biztonságossága között (lásd 4.2 pont).

Melanoma

KEYNOTE-006: Ipilimumab-kezelésben még nem részesült, melanomában szenvedő betegek

bevonásával végzett kontrollos vizsgálat

A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-006 vizsgálatban értékelték, amely egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, kontrollos, olyan, előrehaladott melanomában szenvedő betegek kezelésével végzett III. fázisú vizsgálat volt, akik korábban nem kaptak ipilimumab-kezelést. A betegeket (1:1:1 arányban) 2 (n = 279) vagy 3 hetente (n = 277) adott 10 mg/ttkg pembrolizumabra, illetve 3 hetente adott 3 mg/ttkg ipilimumabra (n = 278) randomizálták. A BRAF V600E mutáns melanomában szenvedő betegeknél nem volt követelmény a korábban kapott BRAF-gátló terápia.

A betegeket a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kezelték pembrolizumabbal. A betegség progressziójának igazolódásáig engedélyezték a kezelés folytatását azoknak a klinikailag stabil betegeknek, akiknél a betegség korábban progrediált. A tumorstátuszt a

12. héten, majd 6 hetente értékelték a 48. hétig, azután pedig 12 hetente.

A vizsgálatban részt vevő 834 beteg 60%-a volt férfi, 44%-a 65 éves vagy idősebb (a medián életkor 62 év volt [tartomány: 18–89 év]) és 98%-uk fehér bőrű volt. A betegek 65%-a volt M1c stádiumban, 9% kórelőzményében szerepelt agyi áttét, 66% korábban nem kapott, 34% korábban kapott egy kezelést. Harmincegy százaléknak volt 1-es ECOG-teljesítménypontszáma, 69%-nál az ECOG-teljesítménypontszám 0 volt, és 32%-nak volt emelkedett LDH-szintje. 302 betegnél (36%) számoltak be BRAF-mutációról. BRAF-mutáns tumorban szenvedő betegek közül 139-et (46%) kezeltek korábban BRAF-inhibitorral.

Az elsődleges hatásossági végpontok a progressziómentes túlélés ([PFS, progression free survival], melyet az integrált radiológiai és onkológiai elemzés [IRO, Integrated Radiology and Oncology Assessment] értékelt a szolid tumorokban hatást mérő kritériumok [RECIST, Response Evaluation criteria in Solid Tumors] 1.1 változata) alapján, valamint a teljes túlélés (OS, overall survival) voltak. A másodlagos hatásossági végpontok az objektív terápiás válaszarány (ORR, objective response rate) és a válasz időtartama voltak. A 3. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze ipilimumab-kezelésben még nem részesült betegeknél a legalább 21 hónapos követés után elvégzett végső elemzésben. A végső elemzés alapján a teljes túlélésre (OS) és progressziómentes túlélésre (PFS) vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket az 1. és a 2. ábra mutatja.

1. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-006 vizsgálatban

   Végpont	Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetenten = 277	Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetenten = 279	Ipilimumab3 mg/ttkg 3 hetenten = 278
   Teljes túlélés (OS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	119 (43%)	122 (44%)	142 (51%)
   Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,68 (0,53; 0,86)	0,68 (0,53; 0,87)	---
   p-érték†	< 0,001	< 0,001	---
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	Nem érték el (24, NA)	Nem érték el (22, NA)	16(14, 22)
   Progressziómentes túlélés(PFS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	183 (66%)	181 (65%)	202 (73%)
   Relatív hazárd*(95%-os CI)	0,61 (0,50, 0,75)	0,61 (0,50, 0,75)	---
   p-érték†	< 0,001	< 0,001	---
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	4,1(2,9, 7,2)	5,6(3,4, 8,2)	2,8(2,8, 2,9)

   Végpont	Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetenten = 277	Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetenten = 279	Ipilimumab3 mg/ttkg 3 hetenten = 278
   Legjobb objektív terápiás válaszarány (ORR)
   ORR % (95%-os CI)	36%(30, 42)	37%(31, 43)	13%(10, 18)
   Teljes válasz	13%	12%	5%
   Részleges válasz	23%	25%	8%
   A válasz időtartama‡
   Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	Nem érték el (2,0, 22,8+)	Nem érték el (1,8, 22,8+)	Nem érték el (1,1+, 23,8+)
   % folyamatban van a18. hónapnál	68%§	71%§	70%§

   * Relatív hazárd (a pembrolizumab az ipilimumabbal összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával

   † A stratifikált lograng-próba alapján

   ‡ A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek tekintett válasza alapján

   § A Kaplan–Meier-becslések alapján NA = nem áll rendelkezésre

   1. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-006 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

      OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

      Kezelési kar

      Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetente

      Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente ipilimumab

      55,1%

      55,3%

      43,0%

      0,68 (0,53, 0,87)

      0,68 (0,53, 0,86)

      0,00085

      0,00083

      100

      90

      80

      70

      Teljes túlélés (%)

      60

      50

      40

      30

      20

      10

      0

      0 4 8 12 16 20 24 28

      Kockázati csoportba tartozók száma
      Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetente:	279	249	221	202	176	156	44	0
      Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente:	277	251	215	184	174	156	43	0
      ipilimumab:	278	213	170	145	122	110	28	0

      Idő hónapban kifejezve

   2. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-görbéje a KEYNOTE-006 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

      PFS arány 18 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

      Kezelési kar

      Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetente

      Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente ipilimumab

      32,4%

      32,9%

      15,2%

      0,61 (0,50, 0,75) 0,00000

      0,61 (0,50, 0,75) 0,00000

      100

      90

      80

      Progressziómentes túlélés (%)

      70

      60

      50

      40

      30

      20

      10

      0

      0 4 8 12 16 20 24 28

      Kockázati csoportba tartozók száma
      Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetente:	279	148	116	98	82	52	16	0
      Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente:	277	136	111	91	84	60	13	0
      ipilimumab:	278	88	48	34	29	16	5	0

      Idő hónapban kifejezve

      KEYNOTE-002: A korábban ipilimumab-kezelésben részesült, melanomában szenvedő betegek bevonásával végzett kontrollos vizsgálat

      A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-002 multicentrikus, kettős vak, kontrollos, az előrehaladott melanoma kezelésére irányuló vizsgálatban értékelték olyan betegeknél, akik korábban ipilimumab-kezelésben részesültek, és BRAF V600 mutáció pozitivitás esetén BRAF-vagy MEK-gátló kezelést is kaptak. A betegeket (1:1:1 arányban) randomizálták 2 mg/ttkg (n = 180) vagy 10 mg/ttkg (n = 181) 3 hetente adott pembrolizumabra, illetve kemoterápiára (n = 179), ideértve a dakarbazint, a temozolomidot, a karboplatint, a paklitaxelt vagy a karboplatinnal kombinált paklitaxelt). Kizárták a vizsgálatból az autoimmun betegségben szenvedő, illetve az immunszuppresszánst kapó betegeket. További kizárási kritérium volt a korábbi

      ipilimumab-kezelésből eredő súlyos vagy életveszélyes, 4. fokozatú toxicitásként vagy 3. fokozatú toxicitásként definiált, több mint 12 hétig tartó kortikoszteroid-kezelést igénylő (> 10 mg/nap-os prednizon-dózis vagy ennek megfelelő dózis) immunmediált mellékhatások; a vizsgálatkor fennálló, korábbi ipilimumab-kezelésből eredő 2. vagy annál súlyosabb fokozatú mellékhatások; az egyéb monoklonális antitestekkel szembeni korábbi súlyos túlérzékenység; a kórelőzményben szereplő pneumonitis vagy interstitialis tüdőbetegség; a HIV-, hepatitis B- vagy hepatitis C-fertőzés és az ECOG-teljesítménypontszám ≥ 2.

      A betegeket a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kezelték pembrolizumabbal. A betegség progressziójának első bizonyítékáig engedélyezték a kezelés folytatását azoknak a klinikailag stabil betegeknek, akiknél a betegség korábban progrediált. A tumorstátuszt a 12. héten, majd 6 hetente értékelték a 48. hétig, azt követően pedig 12 hetente. Azok a kemoterápiás kezelésben részt vevő betegek, akiknél független értékeléssel a betegség progresszióját állapították meg a betegség első, tervezett értékelése után, átkerülhettek egy másik karra, és kettős vak elrendezésben 2 mg/ttkg vagy 10 mg/ttkg pembrolizumabot kaphattak 3 hetente.

      A vizsgálatban részt vevő 540 beteg 61%-a férfi, 43%-a 65 éves vagy idősebb (a medián életkor 62 év [tartomány: 15-89 év]) és 98%-a fehér bőrű volt. A betegek nyolcvankét százaléka volt

      M1c stádiumban, előrehaladott melanoma kezelésére a betegek 73%-a kapott legalább kettő, 32%-a pedig három vagy több korábbi szisztémás kezelést. Negyvenöt százaléknál volt 1-es az ECOG-teljesítménypontszám, 40%-nál fordult elő emelkedett LDH-szint, és 23%-nak volt BRAF mutáns tumora.

      Az elsődleges hatásossági végpontok a progressziómentes túlélés (PFS, progression free survival), melyet az IRO (Integrated Radiology and Oncology Assessment) értékelt a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 változata alapján és az OS (overall survival) voltak. A másodlagos hatásossági végpontok az ORR (objective response rate) és a válasz időtartama voltak. A

2. táblázat a végső elemzésben szereplő legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze a korábban

ipilimumab-kezelésben részesült betegeknél, a progressziómentes túlélést (PFS) pedig Kaplan–

Meier-görbe szemlélteti a 3. ábrán. A progressziómentes túlélés (PFS) tekintetében mindkét pembrolizumab-kar jobbnak bizonyult a kemoterápiánál, és a pembrolizumab-dózisok között nem volt különbség. A végső teljes túlélés (OS) elemzése során nem volt olyan statisztikailag jelentős különbség a pembrolizumab és a kemoterápia között, ahol ne vették volna figyelembe a kezelés váltásának (crossover) potenciálisan zavaró hatásait. A kemoterápiás karra randomizált betegek 55%-a lépett át másik karra, és kapott a továbbiakban pembrolizumabot.

4. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-002 vizsgálatban

* Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával

† A stratifikált lograng-próba alapján

‡ Statisztikailag nem szignifikáns a multiplicitásra igazítást követően

§ A végső elemzésben a legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek tekintett válasza alapján

¶ A Kaplan–Meier-becslések alapján

1. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-002 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

   PFS arány 18 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

   Kezelési kar

   Pembrolizumab 2 mg/ttkg 3 hetente

   Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente Kemoterápia

   19,6%

   25,0%

   1,3%

   0,58 (0,46, 0,73) < 0,0001

   0,47 (0,37, 0,60) < 0,0001

   100

   90

   80

   Progressziómentes túlélés (%)

   70

   60

   50

   40

   30

   20

   10

   0

   0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

   Kockázati csoportba tartozók száma
   Pembrolizumab 2 mg/ttkg 3 hetente:	180	59	36	29	19	1	0
   Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente:	181	69	48	42	30	5	0
   Kemoterápia:	179	31	9	2	1	0	0

   Idő hónapban kifejezve

   KEYNOTE-001: A korábban ipilumumabbal kezelt és az ipilimumab-kezelésben még nem részesült,

   melanomában szenvedő betegek bevonásával végzett nyílt vizsgálat

   A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát az előrehaladott melanomában szenvedő betegeknél a KEYNOTE-001-es vizsgálatban értékelték, amely egy nem kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálat. A hatásosságot 276 betegnél vizsgálták két, meghatározott kohorszból, amelyből az egyikben a korábban ipilimumab-kezelésben részesült (és BRAF V600 mutáció pozitivitás esetén BRAF- vagy MEK-gátlóval is kezelt), a másikban pedig ipilimumab-kezelésben még nem részesült betegek voltak. A betegeket véletlenszerűen választották a 2 mg/ttkg pembrolizumabot 3 hetente vagy a 10 mg/ttkg-ot 3 hetente kapó csoportba. A betegeket a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kezelték pembrolizumabbal. A betegség progressziójának igazolódásáig engedélyezték a kezelés folytatását azoknál a klinikailag stabil betegeknél, akiknél a

   betegség korábban progrediált. A kizárás kritériumai hasonlóak voltak a KEYNOTE-002-nél alkalmazottakéhoz.

   A 2 mg/ttkg pembrolizumabot kapó 89 beteg közül, akiket korábban ipilimumabbal kezeltek, 53% volt férfi, 33% volt 65 éves vagy idősebb (a medián életkor 59 év volt [tartomány: 18-88 év]). Kettő kivételével valamennyi beteg fehér bőrű volt. Nyolcvannégy százalék volt M1c stádiumban és a betegek 8%-ának a kórtörténetében szerepelt agyi áttét. A betegek 70%-a kapott előrehaladott melanoma kezelésére legalább kettő, és 35%-a pedig három vagy több korábbi szisztémás kezelést. A vizsgálati populáció 13%-ánál jelentettek BRAF mutációkat. Valamennyi BRAF mutáns daganatban szenvedő beteg részesült korábban BRAF-gátló kezelésben.

   A 2 mg/ttkg pembrolizumabot kapó 51 beteg közül, akik korábban nem részesültek

   ipilimumab-kezelésben, 63% volt férfi, 35% volt 65 éves vagy idősebb (a medián életkor 60 év volt [tartomány: 35-80 év]). Egy kivételével valamennyi beteg fehér bőrű volt. Hatvanhárom százalékuk volt M1c stádiumban és a betegek 2%-ának a kórtörténetében szerepelt agyi áttét. Negyvenöt százalék nem kapott korábbi kezelést előrehaladott melanoma ellen. Húsz betegnél (39%) jelentettek BRAF mutációt. A BRAF mutáns daganatokban szenvedő betegek közül 10 (50%) részesült korábban

   BRAF-gátló kezelésben.

   Az elsődleges hatásossági végpont az objektív terápiás válaszarány (ORR) volt, amelyet független vizsgálat határozott meg a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok (RECIST) 1.1 változata alapján. A másodlagos hatásossági végpontok a betegség kontroll-arány (DCR, disease control rate, beleértve a teljes választ, a részleges választ és a stabil betegséget), a válasz időtartama, a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) voltak. A tumorválaszt 12 hetes időközönként vizsgálták. Az 5. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze az ipilimumabbal korábban már kezelt vagy korábban nem kezelt, pembrolizumabot kapó betegeknél, egy 2 mg/ttkg-os dózis esetében, minden betegnél legalább 30 hónapos követési idő alapján.

   5. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-001 vizsgálatban

   Végpont	2 mg/ttkg pembrolizumab3 hetente korábban ipilimumabbal kezelt betegeknéln = 89	2 mg/ttkg pembrolizumab3 hetente korábban ipilimumabbal nem kezelt betegeknéln = 51
   Legjobb objektív terápiásválaszarány (ORR)* az IRO alapján†
   ORR % (95%-os CI)	26% (17; 36)	35% (22; 50)
   Teljes válasz	7%	12%
   Részleges válasz	19%	24%
   Betegség kontroll-arány (%)‡	48%	49%
   A válasz időtartama§
   Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	30,5 (2,8+, 30,6+)	27,4 (1,6+, 31,8+)
   % folyamatban van a24. hónapnál¶	75%	71%
   Progressziómentes túlélés (PFS)
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	4,9 (2,8; 8,3)	4,7 (2,8; 13,8)
   Progressziómentes túlélés aránya a 12. hónapnál	34%	38%

   Végpont	2 mg/ttkg pembrolizumab3 hetente korábban ipilimumabbal kezelt betegeknéln = 89	2 mg/ttkg pembrolizumab3 hetente korábban ipilimumabbal nem kezelt betegeknéln = 51
   Teljes túlélés (OS)
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	18,9 (11, nem áll rendelkezésre)	28,0 (14, nem áll rendelkezésre)
   Teljes túlélési (OS) arány a24. hónapnál	44%	56%

   * Beleértve azokat a betegeket, akiknek a vizsgálat megkezdésekor független radiológiai vizsgálat által megállapított

   mérhető betegsége nem volt

   † IRO = Integrált radiológiai és onkológiai értékelés a RECIST 1.1 felhasználásával

   ‡ A stabil betegséget vagy ennél jobb terápiás választ adó legjobb reakció alapján

   § Olyan betegeket alapul véve, akiknél a választ független értékelés erősítette meg, a válasz első feljegyzett dátumától kezdődően; n = 23 a korábban ipilimumabbal kezelt betegeknél; n = 18 a korábban ipilimumab kezelésben nem részesült betegeknél

   ¶ A Kaplan–Meier-becslések alapján

   Az eredmények a 10 mg/ttkg pembrolizumabot 3 hetente kapó, korábban ipilimumabbal kezelt betegeknél (n = 84) illetve az ipilimumabbal korábban nem kezelteknél (n = 52) hasonlóak voltak azokhoz a betegekéhez, akik 2 mg/ttkg pembrolizumabot kaptak 3 hetente.

   Alpopulációs elemzések

   BRAF mutáció-státusz melanomában

   A végső elemzés részeként elvégezték a KEYNOTE-002 alcsoport elemzését a BRAF vad típust

   (n = 414; 77%) vagy a korábban BRAF-kezelésben részesülő, BRAF mutációt (n = 126; 23%) hordozó betegeknél, ahogyan a 6. táblázat mutatja.

A 976 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 61 év medián életkor (tartomány: 16–87 év, 39%-uk 65 éves vagy idősebb, 2 serdülőkorú beteg [kezelési karonként egy]); 60%-uk férfi, és az ECOG-teljesítménypontszám 0 (93%) és 1 (7%). Hatvannégy százalékuk esetében a melanoma IIB, és

35%-uk esetében IIC stádiumú volt.

Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgálóorvos által megállapított, kiújulásmentes túlélés (recurrence-free survival, RFS) volt a teljes populációban. Definíciója szerint az RFS a randomizáció dátuma és az első kiújulás (lokális, regionális vagy távoli metastasis) vagy az elhalálozás dátuma közt eltelt idő, amelyik hamarabb bekövetkezett. A másodlagos hatásossági végpont a távoli metasztázisok kialakulásától mentes túlélés (distant metastasis-free survival, DMFS) és a teljes túlélés (OS) volt a teljes populációban. Az elemzés során az OS-t a szakmai szabályoknak megfelelően nem értékelték. A vizsgálat előre meghatározott interim analízise kezdetben az RFS (HR 0,65; 95%-os CI 0,46; 0,92;

p-érték = 0,00658) statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a pembrolizumab-karra randomizált betegeknél, a placebóhoz képest. Az előre meghatározott végső analízis 20,5 hónapos medián követési idő mellett megfigyelt RFS eredményeit a 10. táblázat foglalja össze.

A 38,5 hónapos medián követési idő után frissített RFS eredmények konzisztensek voltak az RFS végső analízisében megfigyeltekkel a pembrolizumab-kezelésre randomizált karon a placebóval összehasonlítva (HR 0,62; 95%-os CI 0,49; 0,79) (lásd 4. ábra). A vizsgálat a DMFS terén a pembrolizumab-karra randomizált betegeknél a placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikáns javulást mutatott (HR 0,64; 95%-os CI 0,47; 0,88; p-érték = 0,00292) az előre meghatározott interim analízis alapján, 26,9 hónapos medián követési idő után. A DMFS-eredmények előre meghatározott

végső analíziséből 38,5 hónapos medián követési idő után származó eredményeket a 10. táblázat és az

5. ábra foglalja össze.

1. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-716 vizsgálatban

   Végpont	Pembrolizumab 200 mg 3 hetenten = 487	Placebon = 489
   Kiújulásmentes túlélés (RFS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	72 (15%)	115 (24%)
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	NR (NR; NR)	NR (29,9; NR)
   Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,61 (0,45; 0,82)
   p-érték (stratifikált lograng)†	0,00046
   Távoli metasztázisok kialakulásától mentes túlélés (DMFS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	74 (15,2%)	119 (24,3%)
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	NR (NR; NR)	NR (NR; NR)
   Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,59 (0,44; 0,79)

   * A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával

   † Nominális p-érték, az American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. kiadásában ismertetett stádiumok szerint stratifikált lograng-próba alapján

   NR = nem került elérésre

   1. ábra: Kezelési karonkénti kiújulásmentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-716 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

      Kiújulásmentes túlélés (%)

      Kezelési kar RFS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI) Pembrolizumab 76% 0,62 (0,49; 0,79) Placebo 63%

      Idő hónapban kifejezve

      Kockázati csoportba tartozók száma

      Pembrolizumab Placebo

   2. ábra: Kezelési karonkénti távoli metasztázisok kialakulásától mentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-716 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

      Távoli metasztázisok kialakulásától mentes túlélés (%)

      Kezelési kar DMFS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI) Pembrolizumab 84% 0,59 (0,44; 0,79) Placebo 75%

      Idő hónapban kifejezve

      Kockázati csoportba tartozók száma

      Pembrolizumab Placebo

      KEYNOTE-054: placebokontrollos vizsgálat teljes reszekción átesett, III. stádiumú melanomában

      szenvedőbetegek adjuváns kezelésére

      A pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-054 elnevezésű multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, melyet IIIA (> 1 mm nyirokcsomó metastasis), IIIB vagy IIIC stádiumú melanomában szenvedő, teljes reszekción átesett betegekkel végeztek. Összesen

      1019 felnőtt beteget randomizáltak (1:1 arányban), akik legfeljebb egy évig, a betegség kiújulásáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, háromhetente 200 mg pembrolizumabot (n = 514) vagy placebót (n = 505) kaptak. A randomizálás stratifikációja az AJCC 7. kiadásában ismertetett stádiumok (IIIA vs. IIIB vs. IIIC 1–3 pozitív nyirokcsomó vs. IIIC ≥ 4 pozitív nyirokcsomó) valamint a földrajzi régiók (Észak-Amerika, európai országok, Ausztrália és egyéb országok, kijelölés szerint) alapján történt. A kezelésbe nyirokcsomó disszekción átesett és, ha szükséges volt, a kezelés megkezdését megelőző 13 héten belül sugárterápiában részesült betegeket vontak be. Az aktív autoimmun betegségben, az immunszuppressziót igénylő betegségben, vagy a mucosalis vagy ocularis melanomában szenvedő betegek nem voltak bevonhatóak. Kizárták azokat a betegeket is, akik korábban a sebészi vagy interferon-kezelés kivételével kezelést kaptak a bizonyított nyirokcsomó érintettség nélküli, vastag, elsődleges melanomára. A betegeket az első pembrolizumab-dózist követő első két évben 12 hetente, majd a 3.–5. évben 6 havonta, ezt követően pedig évente képalkotó eljárással monitorozták.

      Az 1019 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 54 év medián életkor (25%-uk 65 éves vagy

      idősebb); 62%-uk férfi, és az ECOG-teljesítménypontszám 0 (94%) és 1 (6%). Tizenhat százalékuk

      volt IIIA, 46%-uk IIIB, 18%-uk IIIC (1–3 pozitív nyirokcsomó), és 20%-uk IIIC (≥ 4 pozitív nyirokcsomó) stádiumban; 50%-uknál állt fenn pozitív BRAF V600 mutáció, és 44%-uknál volt megfigyelhető vad típusú BRAF. A PD-L1 expressziót IHC módszerrel, retrospektíven tesztelték a 22C3 anti-PD-L1 antitest segítségével; a betegek 84%-ánál a melanoma PD-L1 pozitív volt

      (PD-L1 expresszió ≥ 1% a tumorsejtekben és a tumor-asszociált immunsejtekben, az életképes tumorsejtekhez viszonyítva). Az értékelési rendszer ugyanaz volt, mint amit metasztatizáló melanoma esetén használtak (MEL-skála).

      Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgálóorvos által megállapított RFS volt a teljes és a

      PD-L1 pozitív tumorral rendelkező populációban. Definíciója szerint az RFS a randomizáció dátuma és az első kiújulás (lokális, regionális vagy távoli metastasis) vagy az elhalálozás dátuma közt eltelt idő, amelyik hamarabb bekövetkezett. A másodlagos hatásossági végpont a DMFS és a teljes túlélés (OS) volt a teljes, valamint a PD-L1 pozitív tumorral rendelkező populációban. Az elemzések során az OS-t a szakmai szabályoknak megfelelően nem értékelték. A vizsgálat előre meghatározott interim analízise kezdetben az RFS (HR 0,57; 98,4%-os CI 0,43, 0,74; p-érték <0,0001) statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a pembrolizumab-karra randomizált betegeknél, a placebóhoz képest. A frissített, 45,5 hónapos medián követési idő mellett megfigyelt hatásossági adatokat a 11. táblázat, valamint a 6. és 7. ábra foglalja össze.

2. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-054 vizsgálatban

* A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával NR = nem került elérésre

1. ábra: Kezelési karonkénti kiújulásmentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-054 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

   Kiújulásmentes túlélés (%)

   Kezelési kar RFS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI) Pembrolizumab 64% 0,59 (0,49, 0,70) Placebo 44% Kockázati csoportba tartozók száma

   Pembrolizumab Placebo:

   Idő hónapban kifejezve

2. ábra: Kezelési karonkénti távoli metasztázisok kialakulásától mentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-054 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

   Távoli metasztázisok kialakulásától mentes túlélés (%)

   Kezelési kar DMFS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték Pembrolizumab 68% 0,60 (0,49, 0,73) <0,0001 Placebo 52% Kockázati csoportba tartozók száma

   Pembrolizumab: Placebo:

   Idő hónapban kifejezve

   Az RFS és DMFS terén megfigyelt előny konzisztensen megmutatkozott az alcsoportok között, ideértve a daganat PD-L1 expressziós tumorstátuszát, a BRAF mutációra vonatkozó státuszt, valamint a betegség (az AJCC 7. kiadása alapján meghatározott) stádiumát. Ezek az eredmények egy post-hoc analízisben, az AJCC jelenlegi, 8. kiadása alapján meghatározott stádiumokba történő átsorolás mellett is konzisztensek maradtak.

   Nem kissejtes tüdő carcinoma

   KEYNOTE-671: Kontrollos vizsgálat reszekábilis nem kissejtes tüdő carcinomában (NSCLC)

   szenvedő betegek neoadjuváns és adjuváns kezelésére

   A neoadjuváns kezelésként adott, platinatartalmú kemoterápiával kombinált pembrolizumab, majd az adjuváns kezelésként, monoterápiában folytatólagosan adott pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-671, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték. A fő beválasztási kritériumok alapján olyan, korábban nem kezelt és reszekábilis NSCLC-ben szenvedő betegeket vontak be a vizsgálatba, akiknél nagy a kiújulás kockázata (az AJCC 8. kiadásában ismertetett stádiumok alapján: II, IIIA, vagy IIIB [N2]), a daganat PD-L1 expressziós státuszától függetlenül. A PD-L1 státuszt a PD-L1 IHC 22C3 pharmDx próbával határozták meg. A genomikus tumoraberrációk vagy onkogén mutációk tesztelése nem volt kötelező a vizsgálatba történő bevonáskor.

   Az alábbi beválasztási kritériumok definiálták azokat a betegeket, akiknél a terápiás indikáción belül nagy a kiújulás kockázata, és akik a betegpopulációban az AJCC 8. kiadása szerinti stádiumok alapján a II – IIIB (N2) kategóriákba tartoznak: a tumor mérete > 4 cm; vagy bármely méretű, N1 vagy

   N2 státusszal járó tumor; vagy olyan daganatok, amelyek ráterjedtek a mellkasi képletekre (közvetlenül ráterjedtek a pleura parietalis lemezére, a mellkas falára, a rekeszizomra, a nervus phrenicusra, a pleura mediastinalis részére, a pericardium parietalis lemezére, a mediastinumra, a szívre, a nagyerekre, a légcsőre, a nervus laryngeus rekurrensre, a nyelőcsőre, a csigolyatestekre, a carina tracheae-re); vagy olyan, > 4 cm méretű daganatok, amelyek érintik a főhörgőt; vagy a hilumra ráterjedő, obstruktív atelectasiát okozó, > 4 cm méretű daganatok; vagy olyan daganatok, amelyek a primer daganattal azonos lebenyben, vagy másik, azonos oldali lebenyben különálló nodulusokkal jártak.

   Amennyiben volt rá javallat, a betegek az adjuváns pembrolizumab- vagy placebokezelés előtt adjuváns sugárkezelést kaptak. A vizsgálatba nem voltak bevonhatóak azok az aktív autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknek a kezelést megelőző 2 évben szisztémás kezelésre volt szükségük, vagy akik immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedtek. A randomizáció során a stratifikációt a tumorstádium (II vs. III), a PD-L1-státusz (TPS ≥ 50% vagy < 50%), a tumor szövettana (laphámsejtes vs. nem laphámsejtes), valamint a földrajzi régió (Kelet-Ázsia vs. nem Kelet-Ázsia) alapján végezték el.

   A betegeket (1:1 arányban) a következő kezelési csoportokba randomizálták:

   • A kezelési kar: minden 21 napos ciklus 1. napján neoadjuvánsként adott 200 mg pembrolizumab 75 mg/m² ciszplatinnal kombinálva, valamint vagy minden 21 napos ciklus 1. napján adott 500 mg/m² pemetrexed, vagy minden 21 napos ciklus 1. és

3. napján adott 1000 mg/m² gemcitabin, legfeljebb 4 cikluson keresztül. A műtétet követően legfeljebb 13 kezelési cikluson át, 3 hetente 200 mg pembrolizumot alkalmaztak.

• B kezelési kar: minden 21 napos ciklus 1. napján neoadjuvánsként adott placebo

75 mg/m² ciszplatinnal kombinálva, valamint vagy minden 21 napos ciklus 1. napján adott 500 mg/m² pemetrexed, vagy minden 21 napos ciklus 1. és 8. napján adott 1000 mg/m² gemcitabin, legfeljebb 4 cikluson keresztül. A műtétet követően legfeljebb 13 kezelési cikluson át, 3 hetente placebót alkalmaztak.

Minden vizsgálati gyógyszert intravénás infúzió formájában adtak be. A pembrolizumab vagy a placebo alkalmazását a kezelés befejezéséig (17 ciklus); a betegség definitív műtétet kizáró progressziójáig; a betegség adjuváns szakaszban történő kiújulásáig; azoknál a nem műtött vagy nem teljes reszekción átesett betegeknél, akik beléptek az adjuváns szakaszba, a betegség progressziójáig; vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatták. A tumorstátuszt a vizsgálat elején, a

neoadjuváns szakaszban a 7. és a 13 héten, majd az adjuváns szakasz kezdetét megelőző 4 héten belül értékelték. Az adjuváns szakasz kezdete után a tumorstátuszt a 3. év végéig 16 hetente, majd ezt követően 6 havonta értékelték.

Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és a vizsgáló által meghatározott eseménymentes túlélés (event-free survival, EFS) voltak. A másodlagos hatásossági mutató a patológiai teljes válasz (pCR) aránya és a jelentős patológiai válasz (mPR) aránya volt, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független patológiai értékelés (BIPR, blinded independent pathology review) alapján.

A KEYNOTE-671 vizsgálatban összesen 797 beteget randomizáltak: 397 beteget a pembrolizumab-karra és 400 beteget a placebokarra. A kiindulási jellemzők a következők voltak: 64 év medián életkor (tartomány: 26 – 83 év); 45%-uk 65 éves vagy idősebb; 71%-uk férfi; 61%-uk fehér bőrű, 31%-uk ázsiai és 2%-uk fekete bőrű. Hatvanhárom százalékuknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, illetve 37%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1 volt; 30%-uknál a betegség II. stádiumú és 70%-uknál

III. stádiumú volt; 33%-uknál a daganat PD-L1 expressziója TPS ≥ 50%, míg 67%-uknál TPS < 50% volt; a tumor szövettana alapján a betegek 43%-ának volt laphámsejtes carcinomája és 57%-nál írtak le nem laphámsejtes tumort; 31%-uk származott Kelet-Ázsiából. A betegek 4%-ánál állt fenn EGFR-mutáció, 66%-uknál pedig ismeretlen volt az EGFR-mutáció státusza. A betegek 3%-ánál állt fenn ALK transzlokalizáció, 68%-uknál pedig ismeretlen volt a transzlokalizáció státusza.

A platinatartalmú kemoterápiával kombinált pembrolizumab-karon a betegek nyolcvanegy százalékának, míg a platinatartalmú kemoterápiás karon a betegek 76%-ának volt definitív műtéte.

A vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást igazolt az OS, az EFS, a pCR és az mPR terén, a platinatartalmú kemoterápiával kombinált pembrolizumabot követő pembrolizumab monoterápiás karra randomizált betegeknél, a platinatartalmú kemoterápiával kombinált placebót követő placebokezelésre randomizált betegekhez képest. Az előre meghatározott interim analízis során (21,4 hónap medián követési idő [tartomány: 0,4 – 50,6 hónap]) az EFS HR 0,58 volt (95%-os

CI: 0,46; 0,72; p-érték < 0,0001) a platinatartalmú kemoterápiával kombinált pembrolizumabot követő pembrolizumab monoterápiás karra randomizált betegeknél, a platinatartalmú kemoterápiával kombinált placebót követő placebokezelésre randomizált betegekhez képest. Az analízis idején az

OS eredmények feldolgozottsága még nem volt teljes.

A 12. táblázat az előre meghatározott interim analízis legfontosabb hatásossági mutatóit összegzi 29,8 hónap medián követési idő (tartomány: 0,4 – 62,0 hónap) után. A 8. és a 9. ábra az OS-re és az EFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket mutatja.

1. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-671 vizsgálatban

   Végpont	Pembrolizumab kemoterápiával kombinálva/Pembrolizumab n = 397	Placebo kemoterápiával kombinálva/ Placebon = 400
   Teljes túlélés (OS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	110 (28%)	144 (36%)
   Mediánérték hónapban kifejezve* (95%-os CI)	NR (NR; NR)	52,4 (45,7; NR)
   Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,72 (0,56; 0,93)
   p-érték‡	0,00517
   Eseménymentes túlélés (EFS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	174 (44%)	248 (62%)
   Mediánérték hónapban kifejezve* (95%-os CI)	47,2 (32,9; NR)	18,3 (14,8; 22,1)
   Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,59 (0,48; 0,72)

   * A Kaplan–Meier-becslések alapján

   † A Cox regressziós modell alapján, amelyben a kezelés a kovariáns tényező, a betegség stádiuma, a daganat PD-L1-expressziója, a szövettan és a földrajzi régió alapján stratifikálva

   ‡ A stratifikált lograng próba alapján NR = nem érték el

   1. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-671 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

      Teljes túlélés (%)

      Kezelési kar OS arány 30 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték Pembrolizumab 74% 0,72 (0,56; 0,93) 0,00517 Kontroll 68%

      Idő hónapban kifejezve

      Kockázati csoportba tartozók száma

      Pembrolizumab Kontroll

   2. ábra: Kezelési karonkénti eseménymentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-671 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

      Eseménymentes túlélés (%)

      Kezelési kar EFS arány 30 hónapnál HR (95%-os CI) Pembrolizumab 57% 0,59 (0,48; 0,72) Kontroll 38% Kockázati csoportba tartozók száma

      Pembrolizumab Kontroll

      Idő hónapban kifejezve

      Elvégeztek egy post-hoc feltáró alcsoport elemzést a KEYNOTE-671 vizsgálat azon betegeinél, akiknél a daganat PD-L1 expressziója TPS ≥ 50% (pembrolizumab-kar [n = 132; 33%] vs. placebokar [n = 134; 34%]); TPS = 1 – 49% (pembrolizumab-kar [n = 127; 32%] vs. placebokar [n = 115; 29%]) és TPS < 1% volt (pembrolizumab-kar [n = 138; 35%] vs. placebokar [n = 151; 38%]). Az EFS relatív hazárd 0,48 (95%-os CI: 0,33; 0,71) volt TPS ≥ 50% mellett, 0,52 (95%-os CI: 0,36; 0,73) volt

      TPS = 1 – 49% mellett és 0,75 (95%-os CI: 0,56; 1,01) volt TPS < 1% mellett. Az OS relatív hazárd 0,55 (95%-os CI: 0,33; 0,92) volt TPS ≥ 50% mellett, 0,69 (95%-os CI: 0,44; 1,07) volt TPS = 1 –

      49% mellett és 0,91 (95%-os CI: 0,63; 1,32) volt TPS < 1% mellett.

      KEYNOTE-091: Placebokontrollos vizsgálat reszekált NSCLC-ben szenvedő betegek adjuváns kezelésére

      A pembrolizumab hatásosságát a multicentrikus, randomizált, hármas vak, placebokontrollos KEYNOTE-091 vizsgálatban értékelték, olyan NSCLC-ben szenvedő betegek bevonásával, akiknél a teljes reszekció után nagy a kiújulás kockázata (az AJCC 7. kiadásában ismertetett stádiumok alapján: IB [T2a ≥ 4 cm], II vagy IIIA), a daganat PD-L1 expressziós státuszától függetlenül; valamint akik korábban nem kaptak neoadjuváns sugárkezelést és/vagy neoadjuváns kemoterápiát, és a fennálló daganatos megbetegedésre korábban nem kaptak és nem terveztek náluk adjuváns sugárkezelést. A genomikus tumor aberrációk/onkogén mutációk tesztelése nem volt kötelező a vizsgálatba történő bevonáskor.

      Az alábbi beválasztási kritériumok definiálták azokat a betegeket, akiknél a terápiás indikáción belül nagy a kiújulás kockázata és akik a betegpopulációban az AJCC 7. kiadás szerinti stádiumok alapján az IB [T2a ≥ 4 cm], II vagy IIIA kategóriákba tartoznak: a tumor mérete ≥ 4 cm; vagy bármely méretű, N1 vagy N2 státusszal járó tumor; vagy olyan daganatok, amelyek ráterjedtek a mellkasi képletekre (közvetlenül ráterjedtek a pleura parietalis lemezére, a mellkas falára, a rekeszizomra, a nervus phrenicusra, a pleura mediastinalis részére, a pericardium parietalis lemezére, a mediastinumra, a szívre, a nagyerekre, a légcsőre, a nervus laryngeus rekurrensre, a nyelőcsőre, a csigolyatestekre, a carina tracheae-re); vagy olyan daganatok, amelyek érintik a főhörgőt < 2 cm-re distalisan a carina tracheatől, de nem terjednek ki a carina tracheara; vagy olyan tumorok, amelyek az egész tüdőre kiterjedő atelectasiát vagy obstruktív pneumonitist okoznak; vagy olyan daganatok, amelyek a primer daganattal azonos lebenyben, vagy másik, azonos oldali lebenyben különálló nodulusokkal jártak. A vizsgálatban nem vettek részt azok az N2 státuszú betegek, akiknél a daganat ráterjedt a mediastinumra, a szívre, a nagyerekre, a légcsőre, a nervus laryngeus rekurrensre, a nyelőcsőre, a csigolyatestekre, a carina tracheara is, vagy akiknél különálló nodulus/nodulusok voltak egy másik, azonos oldali lebenyben.

      A betegek a vizsgálóorvos javaslata alapján kaptak vagy nem kaptak adjuváns kemoterápiát. A vizsgálatba nem voltak bevonhatóak azok az autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknek a kezelést megelőző 2 évben szisztémás kezelésre volt szükségük; akik immunszuppressziót igénylő megbetegedésben szenvedtek; vagy akik több mint 4 ciklus adjuváns kemoterápiát kaptak. A randomizáció során a stratifikációt a tumorstádium (IB vs. II vs. IIIA), az adjuváns kemoterápia (adjuváns kemoterápiát nem alkalmaztak vs. adjuváns kemoterápiát alkalmaztak), a PD-L1-státusz (TPS < 1% [negatív] vs. TPS 1–49% vs. TPS ≥ 50%), valamint a földrajzi régió (Nyugat-Európa vs. Kelet-Európa vs. Ázsia vs. a világ többi része) alapján végezték el. A betegeket (1:1 arányban) randomizálták 3 hetente, intravénásan 200 mg pembrolizumabot (n = 590) vagy placebót (n = 587) kapó csoportba.

      A kezelést a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján, a betegség vizsgáló által megállapított kiújulásáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy hozzávetőleg

      1. évig (18 dózis) folytatták. A betegeket az első pembrolizumab-dózist követő első évben 12 hetente, majd a 2–3. évben 6 havonta, ezt követően pedig legfeljebb az 5. év végéig évente képalkotó eljárással monitorozták. Az 5. évet követően a monitorozást a helyi kezelési előírások szerint folytatták.

         Az 1177 randomizált beteg közül 1010 (86%) kapott adjuváns platinatartalmú kemoterápiát a teljes reszekciót követően. A KEYNOTE-091 vizsgálat ezen 1010 betegének kiindulási jellemzői közé tartozott: 64 év medián életkor (tartomány: 35–84 év), 49%-uk 65 éves vagy idősebb, 68%-uk férfi; és 77%-uk fehér bőrű, 18%-uk ázsiai; 86%-uk jelenleg vagy korábban dohányzott. Hatvanegy százalékuknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, míg 39%-uknál 1 volt. Tizenkét százalékuknál a betegség IB stádiumú (T2a ≥ 4 cm), 57%-uknál II. stádiumú, és 31%-uknál IIIA stádiumú volt.

         Harminckilenc százalékuknál a daganat PD-L1 expressziója TPS < 1% [negatív], 33%-uknál TPS 1–49%, 28%-uknál pedig TPS ≥ 50% volt. Hét százalékuknál állt fenn ismert EGFR mutáció, harmincnyolc százalékuknál nem állt fenn EGFR mutáció, ötvenhat százalékuknál pedig az EGFR mutáció státusza ismeretlen volt. Ötvenkét százalékuk Nyugat-Európából, 20%-uk Kelet-Európából, 17%-uk Ázsiából, és 11%-uk a világ többi részéből származott.

         Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgáló által megállapított betegségmentes túlélés (disease-free survival, DFS) volt a teljes populációban, valamint a betegek azon csoportjában, akiknél a daganat TPS ≥ 50% pontszám mellett expresszált PD-L1-et, ahol a DFS a definíciója alapján a randomizáció dátumától az első kiújulás (helyi/regionális kiújulás, távoli metastasis), a második daganat megjelenése vagy az elhalálozás dátumáig számított idő volt, amelyik előbb bekövetkezett. A másodlagos hatásossági végpont a vizsgáló által megállapított DFS volt abban a csoportban, ahol a daganat

         TPS ≥ 1% pontszám mellett expresszált PD-L1-et, valamint a teljes túlélés (overall survival, OS) volt a teljes populációban és azokban a csoportokban, ahol a daganat TPS ≥ 50% és TPS ≥ 1% pontszám mellett expresszált PD-L1-et.

         A vizsgálat a pembrolizumab-karra randomizált betegeknél a placebokarra randomizáltakkal összehasonlítva statisztikailag szignifikáns javulást igazolt a DFS terén a teljes populációban

         (HR = 0,76; [95%-os CI: 0,63; 0,91; p-érték = 0,0014]) az előre meghatározott interim analízis során, 32,4 hónapos medián követési idő (tartomány: 0,6 – 68 hónap) mellett. A 13. táblázat és a 10. ábra a hatásossági eredményeket foglalja össze az adjuváns kemoterápiát kapó betegeknél a DFS végső analízise alapján, 46,7 hónap medián követési idő mellett (tartomány: 0,6 – 84,2 hónap). Az analízis időpontjában az OS eredmények még nem tekinthetők véglegesnek, mivel az előre meghatározott

         OS események mindössze 58%-a volt ismert a teljes populációban. Az OS egy feltáró analízise alapján a placebóval összehasonlítva a pembrolizumab előnyösebbnek tűnt az adjuváns kemoterápiát kapó betegeknél (HR: 0,79 [95%-os CI: 0,62; 1,01]).

2. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-091 vizsgálatban az adjuváns kemoterápiával kezelt betegeknél

   Végpont	Pembrolizumab 200 mg 3 hetenten = 506	Placebon = 504
   Betegségmentes túlélés (DFS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	225 (44%)	262 (52%)
   Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,76 (0,64; 0,91)
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	53,8 (46,2; 70,4)	40,5 (32,9; 47,4)

   * A többtényezős Cox regressziós modell alapján

   Betegségmentes túlélés (%)

   1. ábra: Kezelési karonkénti betegségmentes túlélés (DFS) Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-091 vizsgálatban (az adjuváns kemoterápiával kezelt betegeknél)

      Kezelési kar DFS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) Pembrolizumab 67% 0,76 (0,64; 0,91) Placebo 59%

      Idő hónapban kifejezve

      Kockázati csoportba tartozók száma

      Pembrolizumab Placebo

      KEYNOTE-024: A kezelésben korábban még nem részesült, NSCLC-ben szenvedő betegek bevonásával végzett kontrollos vizsgálat

      A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-024 multicentrikus, nyílt elrendezésű, kontrollos, korábban még nem kezelt, metasztatizáló NSCLC kezelésére irányuló vizsgálatban értékelték. A betegeknek PD-L1-expressziójuk volt, 50%-os PD-L1-et

      expresszáló tumorsejt arány (TPS) mellett. A PD-L1-státuszt PD-L1 IHC 22C3 pharmDx próbával határozták meg. A betegeket (1:1 arányban) randomizálták 3 hetente 200 mg pembrolizumab-dózist kapó csoportba (n = 154) vagy a vizsgáló által meghatározott, platinatartalmú kemoterápiát kapó csoportba (n = 151; ideértve a pemetrexed+karboplatin, pemetrexed+ciszplatin, gemcitabin+ciszplatin, gemcitabin+karboplatin vagy paklitaxel+karboplatintartalmúakat is. A nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegek fenntartó pemetrexed-kezelést kaphattak). A betegeket elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve a betegség progressziójáig kezelték pembrolizumabbal. A kezelés a betegség progresszióját követően is folytatódhatott, ha a beteg klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból hasznos volt számára a kezelés. A progressziómentes betegek legfeljebb 24 hónapig részesülhettek kezelésben. A vizsgálatból kizárták az EGFR vagy ALK genomikus tumor aberrációval rendelkező betegeket; a kezelést megelőző 2 év alatt szisztémás terápiát igénylő, autoimmun betegségben szenvedőket; az immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedőket; vagy azokat, akik a megelőző 26 hétben több mint 30 Gy mellkasi irradiációt kaptak. A tumorstátuszt

      9 hetente értékelték. Azok a kemoterápiát kapó betegek, akiknél a betegség progressziója – a független bírálók által – igazolást nyert, átállhattak pembrolizumab-kezelésre.

      A KEYNOTE-024 vizsgálat 305 betegének kiindulási jellemzői közé tartozott: 65 év medián életkor (54%-uk 65 éves vagy idősebb); 61%-uk férfi; 82%-uk fehér bőrű, 15%-uk ázsiai, valamint

      35%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, és 65%-uknál 1. A betegség jellemzők a következők

      voltak: laphámrák (18%) és nem laphámsejtes NSCLC (82%); M1 (99%); és agyi metasztázis (9%).

      Az elsődleges hatásossági végpont a PFS (Progression Free Survival – progressziómentes túlélés) volt, melyet az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) állapított meg a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

      1. verziója alapján. A másodlagos hatásossági végpontok az OS (overall survival – teljes túlélés) és az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) (a RECIST 1.1 verzióját alapul vevő BICR megállapítása alapján). A 14. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze a teljes beválasztás szerinti (ITT) populáció vonatkozásában. A PFS és az ORR eredményeket egy időközi elemzés során, 11 hónapos medián követési idő mellett jelentették. Az OS eredményeket a végső elemzés során, 25 hónapos medián követési idő mellett jelentették.

3. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-024 vizsgálatban

   Végpont	Pembrolizumab 200 mg 3 hetenten = 154	Kemoterápian = 151
   Progressziómentes túlélés (PFS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	73 (47%)	116 (77%)
   Relatív hazárd (HR)* (95%-os CI)	0,50 (0,37, 0,68)
   p-érték†	< 0,001
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	10,3 (6,7, NA)	6,0 (4,2, 6,2)
   Teljes túlélés (OS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	73 (47%)	96 (64%)
   Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,63 (0,47, 0,86)
   p-érték†	0,002
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	30,0	14,2
   	(18,3, NA)	(9,8, 19,0)
   Legjobb objektív terápiás válaszarány (ORR)
   ORR % (95%-os CI)	45% (37, 53)	28% (21, 36)
   Teljes válasz	4%	1%
   Részleges válasz	41%	27%
   A válasz időtartama‡
   Mediánérték hónapban kifejezve	Nem érték el (1,9+,	6,3
   (tartomány)	14,5+)	(2,1+, 12,6+)
   % ≥ 6 hónapja folyamatban van	88%§	59%¶

   * Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával

   † A stratifikált lograng-próba alapján

   ‡ A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

   § A Kaplan–Meier-becslések alapján; 43, legalább 6 hónapos terápiás válasszal rendelkező beteg bevonásával

   ¶ A Kaplan–Meier-becslések alapján; 16, legalább 6 hónapos terápiás válasszal rendelkező beteg bevonásával

   NA = nem áll rendelkezésre

   1. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-024 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

      Progressziómentes túlélés (%)

      Kezelési kar PFS arány 6 hónapnál PFS arány 12 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

      Pembrolizumab	62%	48%	0,50 (0,37; 0,68)	<0,001
      Kemoterápia	50%	15%

      Idő hónapban kifejezve

      Kockázati csoportba tartozók száma

      Pembrolizumab Kemoterápia

   2. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-024 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

      Teljes túlélés (%)

      Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

      Pembrolizumab	70%	52%	0,63 (0,47; 0,86) 0,002
      Kemoterápia	55%	35%

      Idő hónapban kifejezve

      Kockázati csoportba tartozók száma

      Pembrolizumab Kemoterápia

      Egy alcsoport elemzésben kis számú, soha nem dohányzó betegnél a pembrolizumab által biztosított csökkent túlélési előnyt figyeltek meg a kemoterápiával összehasonlítva. A betegek kis száma miatt azonban ezekből az adatokból végleges következtetéseket nem lehet levonni.

      KEYNOTE-042: A kezelésben korábban még nem részesült, NSCLC-ben szenvedő betegek bevonásával végzett kontrollos vizsgálat

      A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-042 multicentrikus, kontrollos, korábban még nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló NSCLC kezelésére irányuló vizsgálatban is értékelték. A vizsgálat elrendezése hasonló volt a KEYNOTE-024 vizsgálatéhoz, azzal a különbséggel, hogy a betegeknek 1%-os TPS PD-L1-expressziójuk volt. A PD-L1-státuszt

      PD-L1 IHC 22C3 pharmDx próbával határozták meg. A betegeket (1:1 arányban) randomizálták

      3 hetente 200 mg pembrolizumab-dózist kapó csoportba (n = 637) vagy a vizsgáló által meghatározott, platinatartalmú kemoterápiát kapó csoportba (n = 637; ideértve a pemetrexed+karboplatin vagy paklitaxel+karboplatintartalmúakat is. A nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegek fenntartó pemetrexed-kezelést kaphattak). A tumorstátuszt az első 45 hét során 9 hetente, majd ezt követően

      12 hetente értékelték.

      A KEYNOTE-042 vizsgálat 1274 betegéből 599-nek (47%) volt TPS 50%-os mértékben PD-L1-et expresszáló daganata. A PD-L1-státuszt a PD-L1 IHC 22C3 pharmDx próbával határozták meg. Az 599 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 63 év medián életkor (45%-uk 65 éves vagy idősebb);

      69%-uk férfi; 63%-uk fehér bőrű, és 32%-uk ázsiai, 17%-uk hispán vagy latin-amerikai származású, valamint 31%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, és 69%-uknál 1 volt. A betegség jellemzők a következők voltak: laphámsejtes (37%) és nem laphámsejtes NSCLC (63%); IIIA stádium (0,8%); IIIB stádium (9%); IV. stádium (90%); és kezelt agyi metasztázis (6%).

      Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés volt. A másodlagos hatásossági végpont a PFS (Progression Free Survival – progressziómentes túlélés) és az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) volt (a RECIST 1.1 verzióját alapul vevő BICR megállapítása alapján). A vizsgálat az OS terén a pembrolizumab-monoterápiára randomizált betegek mindegyikénél, akiknél TPS ≥ 1%-os mértékben PD-L1-et expresszált a daganat, statisztikailag szignifikáns javulást igazolt a kemoterápiával összehasonlítva (HR 0,82; 95%-os CI: 0,71, 0,93 a végső analízis során), valamint azoknál a pembrolizumab-monoterápiára randomizált betegeknél, akiknél a daganat TPS ≥ 50%-os mértékben expresszált PD-L1-et, a kemoterápiával összehasonlítva. A 15. táblázat a legfontosabb hatásossági eredményeket foglalja össze a TPS ≥ 50% populációban, a 15,4 hónapos (mediánérték) követési idő utáni, végső analízis alapján. A végső analízis alapján a TPS ≥ 50% populációban megfigyelt OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbét a 13. ábra mutatja.

4. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-042 vizsgálatban (PD-L1 TPS 50%)

   Végpont	Pembrolizumab 200 mg3 hetenten = 299	Kemoterápian = 300
   Teljes túlélés (OS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	180 (60%)	220 (73%)
   Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,70 (0,58, 0,86)
   p-érték†	0,0003
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	20,0 (15,9, 24,2)	12,2 (10,4, 14,6)
   Progressziómentes túlélés (PFS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	238 (80%)	250 (83%)
   Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,84 (0,70, 1,01)
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	6,5 (5,9, 8,5)	6,4 (6,2, 7,2)
   Objektív terápiás válaszarány (ORR)
   ORR % (95%-os CI)	39% (34, 45)	32% (27, 38)
   Teljes válasz	1%	0,3%
   Részleges válasz	38%	32%
   A válasz időtartama‡
   Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	22,0(2,1+, 36,5+)	10,8(1,8+, 30,4+)
   % ≥ 18 hónapja folyamatban van	57%	34%

   * Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával

   † A stratifikált log-rank próba alapján

   ‡ A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

   1. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-042 vizsgálatban (TPS ≥ 50% PD-L1 expressziót mutató betegek, beválasztás szerinti populáció)

      Teljes túlélés (%)

      Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

      Pembrolizumab	64%	45%	0,70 (0,58 0,86)	0,0003
      Kemoterápia	51%	30%

      Kockázati csoportba tartozók száma

      Pembrolizumab: Kemoterápia:

      Idő hónapban kifejezve

      Egy post-hoc feltáró alcsoport elemzés eredményei kimutattak egy tendenciát, ami alapján a kemoterápiával összehasonlítva, a pembrolizumab az első 4 hónapban és a kezelés teljes időtartama alatt kisebb túlélési előnyt biztosított a korábban sosem dohányzó betegeknél. Az alcsoport elemzés feltáró jellege miatt azonban ezekből az adatokból határozott következtetéseket nem lehet levonni.

      KEYNOTE-189: A korábban kezelésben nem részesült, nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő

      betegek bevonásával végzett kontrollos, kombinációs kezelést alkalmazó vizsgálat

      A pemetrexeddel és platinatartalmú kemoterápiával kombinációban adott pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-189 multicentrikus, randomizált, aktív kontrollos, kettős vak vizsgálatban tanulmányozták. A beválasztás fő kritériuma a metasztatizáló nem laphámsejtes NSCLC volt, valamint az, hogy betegek a metasztatizáló nem laphámsejtes NSCLC-re korábban nem kaptak szisztémás kezelést, és nem volt EGFR vagy ALK genomikus tumor aberrációjuk. A vizsgálatba nem voltak bevonhatóak azok az autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknek a kezelést megelőző 2 évben szisztémás kezelésre volt szükségük; akik immunszuppressziót igénylő megbetegedésben szenvedtek; vagy a megelőző 26 hétben több mint 30 Gy mellkasi irradiációt kaptak. A betegeket (2:1) arányban randomizálták az alábbi kezelést kapó csoportok egyikébe:

      • 3 hetente, 4 cikluson át intravénásan adott 200 mg pembrolizumab 500 mg/m² pemetrexeddel és a vizsgáló döntése alapján 75 mg/m² ciszplatinnal vagy 5 mg/ml/perc AUC célértékre kiszámított karboplatinnal, majd ezt követően 3 hetente intravénásan adott 200 mg pembrolizumab és 500 mg/m² pemetrexed (n = 410).

      • 3 hetente, 4 cikluson át intravénásan adott placebo 500 mg/m² pemetrexeddel és a vizsgáló döntése alapján 75 mg/m² ciszplatinnal vagy 5 mg/ml/perc AUC célértékre kiszámított karboplatinnal, majd ezt követően 3 hetente intravénásan adott placebo és 500 mg/m² pemetrexed (n = 206).

      A pembrolizumabbal történő kezelést a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

      1.1 verziója alapján, a betegség vizsgáló által megállapított progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A pembrolizumab alkalmazása a BICR által a RECIST szerint meghatározott betegség progresszión túl is vagy a pemetrexed abbahagyását követően is folytatódhatott, ha a beteg állapota klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból előnyökkel járt számára a kezelés. A 24 hónapos kezelést befejező, vagy teljes választ mutató betegeknél a pembrolizumab-kezelés a betegség progressziójakor újrakezdhető volt, és legfeljebb további 1 évig volt folytatható. A tumorstátuszt a 6. héten és a 12. héten, majd ezt követően 9 hetente értékelték. Azoknak a placebót és kemoterápiát kapó betegeknek, akiknél a betegség progressziója – a független bírálók által – igazolást nyert, pembrolizumab-monoterápiát ajánlottak.

      A KEYNOTE-189 vizsgálatba bevont 616 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 64 év medián életkor (49%-uk 65 éves vagy idősebb); 59%-uk férfi; 94%-uk fehér bőrű és 3%-uk ázsiai; 43%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, míg 56%-uknál 1 volt; 31%-uk volt PD-L1 negatív (TPS < 1%); és 18%-uk kórtörténetében szerepelt kezelt vagy kezeletlen agyi metasztázis a vizsgálatba történő belépéskor.

      Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés) volt (az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján). A másodlagos hatásossági végpont az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) és a válasz időtartama volt, a BICR megállapítása szerint, a RECIST 1.1 alapján. A 16. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze, a 14. és a 15. ábra pedig a teljes túlélést (OS) és a progressziómentes túlélést (PFS) szemléltető Kaplan–Meier-görbéket mutatja a 18,8 hónapos medián követési időt figyelembe vevő végleges elemzés alapján.

5. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-189 vizsgálatban

   Végpont	Pembrolizumab + pemetrexed + platinatartalmú kemoterápian = 410	Placebo + pemetrexed + platinatartalmú kemoterápian = 206
   Teljes túlélés (OS)*
   Eseményt mutató betegek száma (%)	258 (63%)	163 (79%)
   Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,56 (0,46, 0,69)
   p-érték‡	< 0,00001
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	22,0(19,5, 24,5)	10,6(8,7, 13,6)
   Progressziómentes túlélés(PFS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	337 (82%)	197 (96%)
   Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,49 (0,41, 0,59)
   p-érték‡	< 0,00001
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	9,0 (8,1, 10,4)	4,9 (4,7, 5,5)
   Objektív terápiás válaszarány(ORR)
   ORR§ % (95%-os CI)	48% (43, 53)	20% (15, 26)
   Teljes válasz	1,2%	0,5%
   Részleges válasz	47%	19%
   p-érték¶	< 0,0001

   Végpont	Pembrolizumab + pemetrexed + platinatartalmú kemoterápian = 410	Placebo + pemetrexed + platinatartalmú kemoterápian = 206
   A válasz időtartama
   Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	12,5(1,1+, 34,9+)	7,1(2,4, 27,8+)
   A válasz időtartama≥ 12 hónap (%)#	53%	27%

   * Összesen 113 beteget (57%), akik abbahagyták a vizsgálati kezelést a placebo plusz kemoterápia karon, soroltak át pembrolizumab monoterápiára vagy kaptak további terápiaként valamilyen immunellenőrzőpont-gátló készítményt.

   † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján

   ‡ A stratifikált lograng-próba alapján

   § A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek tekintett válasza alapján

   ¶ A Miettinen és Nurminen módszer alapján, a PD-L1 státusz, a platinatartalmú kemoterápia és a dohányzási státusz alapján stratifikálva

   # A Kaplan–Meier-becslések alapján

   1. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-189 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

      Teljes túlélés (%)

      Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

      Pembrolizumab	70%	46%	0,56 (0,46, 0,69) < 0,00001
      Kontroll	48%	27%

      Idő hónapban kifejezve

      Kockázati csoportba tartozók száma

      Pembrolizumab: Kontroll:

   2. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-189 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

      Progressziómentes túlélés (%)

      Kezelési kar PFS arány 12 hónapnál PFS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

      Pembrolizumab	39%	22%	0,49 (0,41, 0,59) < 0,00001
      Kontroll	18%	3%

      Kockázati csoportba tartozók száma

      Pembrolizumab: Kontroll:

      Idő hónapban kifejezve

      A KEYNOTE-189 vizsgálatban elvégeztek egy analízist a PD-L1 TPS < 1% arányt mutató betegekkel [pembrolizumab kombináció: n = 127 (31%) vs. kemoterápia: n = 63 (31%)], a TPS 1-49% arányt mutató betegekkel [pembrolizumab kombináció: n = 128 (31%) vs. kemoterápia: n = 58 (28%)] vagy

      ≥ 50% arányt mutató betegekkel [pembrolizumab kombináció: n = 132 (32%) vs. kemoterápia: n = 70 (34%)] (lásd 17. táblázat).

6. táblázat: Hatásossági eredmények a PD-L1-expresszió alapján a KEYNOTE-189 vizsgálatban^*

   Végpont	Pembrolizumab kombinációsterápia	Kemoterápia	Pembrolizumab kombinációsterápia	Kemoterápia	Pembrolizumab kombinációsterápia	Kemoterápia
   	TPS < 1%		TPS 1 - 49%		TPS ≥ 50%
   Teljes túlélés (OS) relatív hazárd† (95%-os CI)	0,51 (0,36, 0,71)		0,66 (0,46, 0,96)		0,59 (0,40, 0,86)
   Progressziómentes túlélés (PFS)relatív hazárd† (95%-os CI)	0,67 (0,49, 0,93)		0,53 (0,38, 0,74)		0,35 (0,25, 0,49)
   Objektív terápiásválaszarány (ORR) %	33%	14%	50%	21%	62%	26%

   * A végső elemzés alapján

   † Relatív hazárd (pembrolizumab kombinációs terápia a kemoterápiához képest) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával

   A végső elemzés idejére összesen 57, NSCLC-ben szenvedő, ≥ 75 éves beteget vontak be a KEYNOTE-189 vizsgálatba (35-öt a pembrolizumab kombinációs karba és 22-t a kontrollcsoportba). A pembrolizumab kombináció és a kemoterápia összehasonlításakor ebben a vizsgálati alcsoportban a

   következőket jelentették: teljes túlélés (OS) relatív hazárd = 1,54 [95%-os CI 0,76, 3,14] és progressziómentes túlélés (PFS) relatív hazárd = 1,12 [95%-os CI 0,56, 2,22]. A platinatartalmú kemoterápiával kombinációban alkalmazott pembrolizumab hatásosságára vonatkozó adatok mennyisége ebben a betegcsoportban korlátozott.

   KEYNOTE-407: A korábban kezelésben nem részesült, laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegek

   bevonásával végzett kontrollos, kombinációs kezelést alkalmazó vizsgálat

   A karboplatinnal és vagy paklitaxel- vagy nab-paklitaxeltartalmú kemoterápiával kombinációban adott pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-407 multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, kettős vak vizsgálatban tanulmányozták. A beválasztás fő kritériuma a metasztatizáló laphámsejtes NSCLC volt, a daganat PD-L1 expressziós státuszától függetlenül, valamint az, hogy betegek a metasztatizáló laphámsejtes NSCLC-re korábban nem kaptak szisztémás kezelést. A vizsgálatba nem voltak bevonhatóak azok az autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknek a kezelést megelőző 2 évben szisztémás kezelésre volt szükségük; akik immunszuppressziót igénylő megbetegedésben szenvedtek; vagy a megelőző 26 hétben több mint 30 Gy mellkasi irradiációt kaptak. A randomizálás stratifikációja a daganat PD-L1 expressziója (TPS < 1% [negatív] vs. TPS ≥ 1%), a vizsgálóorvos választása (paklitaxel vagy nab-paklitaxel), valamint a földrajzi régiók (Kelet-Ázsia vs. nem

   Kelet-Ázsia) alapján történt. A betegeket (1:1 arányban) randomizálták az alábbi intravénás infúziós kezelést kapó csoportok egyikébe:

   • 200 mg pembrolizumab és minden 21 napos ciklus 1. napján adott 6 mg/ml/perc

     AUC célértékre kiszámított karboplatin 4 cikluson át, és minden 21 napos ciklus 1. napján adott 200 mg/m² paklitaxel 4 cikluson át vagy minden 21 napos ciklus 1., 8. és 15. napján adott

     100 mg/m² nab-paklitaxel 4 cikluson át, melyet 3 hetente 200 mg pembrolizumab adása követett. A pembrolizumab beadására az 1. napon, a kemoterápiát megelőzően került sor.

   • Placebo és minden 21 napos ciklus 1. napján adott 6 mg/ml/perc AUC célértékre kiszámított karboplatin 4 cikluson át, és minden 21 napos ciklus 1. napján adott 200 mg/m² paklitaxel

   4 cikluson át vagy minden 21 napos ciklus 1., 8. és 15. napján adott 100 mg/m² nab-paklitaxel 4 cikluson át, melyet 3 hetente placebo adása követett.

   A pembrolizumabbal vagy placebóval történő kezelést az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) által meghatározott, RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján definiált progresszióig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A pembrolizumab alkalmazása a RECIST szerint meghatározott betegség progresszión túl is folytatódhatott, ha a beteg állapota klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból előnyökkel járt számára a kezelés.

   A placebokaron lévő betegeknek a betegség progressziójakor pembrolizumab-monoterápiát ajánlottak. A tumorstátuszt a 18. hétig 6 hetente, a 45. hétig 9 hetente, majd ezt követően 12 hetente értékelték.

   Összesen 559 beteget randomizáltak. A vizsgálati populáció kiindulási jellemzői közé tartozott: 65 év medián életkor (tartomány: 29 – 88 év); 55%-uk 65 éves vagy idősebb; 81%-uk férfi; 77%-uk fehér bőrű; 29%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, míg 71%-uknál 1 volt; és 8%-uknak volt kezelt agyi metasztázisa a vizsgálatba történő belépéskor. Harmincöt százalékuknál a daganat

   PD-L1 expressziója TPS < 1% [negatív] volt; 19%-uk volt kelet-ázsiai, és 60%-uk kapott paklitaxelt.

   Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés) volt (az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján). A másodlagos hatásossági végpont az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) és a válasz időtartama volt, a BICR megállapítása szerint, a RECIST 1.1 alapján. A 18. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze, a 16. és a 17. ábra pedig a teljes túlélést (OS) és a progressziómentes túlélést (PFS) szemléltető Kaplan–Meier-görbéket mutatja a 14,3 hónapos medián követési időt figyelembe vevő végleges elemzés alapján.

7. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-407 vizsgálatban

   Végpont	Pembrolizumab KarboplatinPaklitaxel/Nab-paklitaxel n = 278	Placebo KarboplatinPaklitaxel/Nab-paklitaxel n = 281
   Teljes túlélés (OS)*
   Eseményt mutató betegek száma (%)	168 (60%)	197 (70%)
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	17,1 (14,4, 19,9)	11,6 (10,1; 13,7)
   Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,71 (0,58, 0,88)
   p-érték‡	0,0006
   Progressziómentes túlélés (PFS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	217 (78%)	252 (90%)
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	8,0 (6,3; 8,4)	5,1 (4,3; 6,0)
   Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,57 (0,47, 0,69)
   p-érték‡	< 0,0001
   Objektív terápiás válaszarány (ORR)
   ORR % (95%-os CI)	63% (57, 68)	38% (33, 44)
   Teljes válasz	2,2%	3,2%
   Részleges válasz	60%	35%
   p-érték§	< 0,0001
   A válasz időtartama
   Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	8,8 (1,3+; 28,4+)	4,9 (1,3+; 28,3+)
   A válasz időtartama≥ 12 hónap (%)¶	38%	25%

   * Összesen 138 beteget (51%), akik abbahagyták a vizsgálati kezelést a placebo plusz kemoterápia karon, soroltak át pembrolizumab monoterápiára vagy kaptak további terápiaként valamilyen immunellenőrzőpont-gátló készítményt.

   † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján

   ‡ A stratifikált lograng-próba alapján

   § A Miettinen és Nurminen módszer alapján

   ¶ A Kaplan–Meier-becslések alapján

   1. ábra: Teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-407 vizsgálatban

      Teljes túlélés (%)

      Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 18 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

      Pembrolizumab	65%	48%	0,71 (0,58, 0,88) 0,0006
      Kontroll	50%	37%

      Kockázati csoportba tartozók száma

      Pembrolizumab: Kontroll:

      Idő hónapban kifejezve

   2. ábra: Progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-407 vizsgálatban

      Progressziómentes túlélés (%)

      Kezelési kar PFS arány 12 hónapnál PFS arány 18 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

      Pembrolizumab	36%	26%	0,57 (0,47, 0,69) < 0,0001
      Kontroll	18%	11%

      Kockázati csoportba tartozók száma

      Pembrolizumab: Kontroll:

      Idő hónapban kifejezve

      A KEYNOTE-407 vizsgálatban elvégeztek egy analízist a PD-L1 TPS < 1% arányt mutató betegekkel [pembrolizumab plusz kemoterápia kar: n = 95 (34%) vs. placebo plusz kemoterápia

      kar: n = 99 (35%)], a TPS 1 – 49% arányt mutató betegekkel [pembrolizumab plusz kemoterápia kar: n = 103 (37%) vs. placebo plusz kemoterápia kar: n = 104 (37%)] vagy a TPS ≥ 50% arányt mutató betegekkel [pembrolizumab plusz kemoterápia kar: n = 73 (26%) vs. placebo plusz kemoterápia kar: n = 73 (26%)] (lásd 19. táblázat).

8. táblázat: Hatásossági eredmények a PD-L1-expresszió alapján a KEYNOTE-407 vizsgálatban^*

   Végpont	Pembrolizumab kombinációsterápia	Kemoterápia	Pembrolizumab kombinációsterápia	Kemoterápia	Pembrolizumab kombinációsterápia	Kemoterápia
   	TPS < 1%		TPS 1 - 49%		TPS ≥ 50%
   Teljes túlélés (OS) relatív hazárd†(95%-os CI)	0,79 (0,56, 1,11)		0,59 (0,42, 0,84)		0,79 (0,52, 1,21)
   Progressziómentes túlélés (PFS) relatív hazárd†(95%-os CI)	0,67 (0,49, 0,91)		0,52 (0,38, 0,71)		0,43 (0,29, 0,63)
   Objektív terápiás válaszarány(ORR) %	67%	41%	55%	42%	64%	30%

   * A végső elemzés alapján

   † Relatív hazárd (pembrolizumab kombinációs terápia a kemoterápiához képest) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával

   A végső elemzés idejére összesen 65, NSCLC-ben szenvedő, ≥ 75 éves beteget vontak be a KEYNOTE-407 vizsgálatba (34-et a pembrolizumab kombinációs karba és 31-et a kontrollcsoportba).

   A pembrolizumab kombináció és a kemoterápia összehasonlításakor ebben a vizsgálati alcsoportban a következőket jelentették: teljes túlélés (OS) relatív hazárd = 0,81 [95%-os CI 0,43, 1,55], progressziómentes túlélés (PFS) relatív hazárd = 0,61 [95%-os CI 0,34, 1,09], valamint 62%-os és 45%-os objektív terápiás válaszarány (ORR). A platinatartalmú kemoterápiával kombinációban alkalmazott pembrolizumab hatásosságára vonatkozó adatok mennyisége ebben a betegcsoportban korlátozott.

   KEYNOTE-010: A korábban kemoterápiás kezelésben részesült, NSCLC-ben szenvedő betegek bevonásával végzett kontrollos vizsgálat

   A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-010 vizsgálatban értékelték, amely egy multicentrikus, nyílt, olyan előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek kezelésével végzett kontrollos vizsgálat volt, akik korábban platinatartalmú kemoterápiás kezelést kaptak. A betegeknek PD-L1-expressziója volt 1% TPS mellett. A PD-L1-státuszt a PD-L1 IHC 22C3 pharmDx próbával határozták meg. Az EGFR aktiváló mutációval vagy ALK transzlokalizációval rendelkező betegeknek a pembrolizumab-kezelés előtt a betegségük is progrediált az erre a mutációkra kapott, jóváhagyott terápia mellett. A betegeket (1:1:1 arányban) a progresszió észleléséig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig 3 hetente adott 2 (n = 344) vagy 10 mg/ttkg (n = 346) pembrolizumabra, illetve

   3 hetente adott 75 mg/m² (n = 343) docetaxelre randomizálták. A vizsgálatból kizárták az immunszuppressziót igénylő, autoimmun betegségben szenvedő betegeket, illetve azokat, akik a megelőző 26 hétben több mint 30 Gy mellkasi irradiációt kaptak. A tumorstátuszt 9 hetente értékelték.

   A populáció kiindulási jellemzői közé tartozott: 63 év medián életkor (42%-uk 65 éves vagy idősebb); 61%-uk férfi; 72%-uk fehér bőrű és 21%-uk ázsiai, valamint 34%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0 és 66%-uknál 1. A betegség jellemzők a következők voltak: laphámsejtes (21%) és nem laphámsejtes (70%); IIIA stádium (2%); IIIB stádium (7%); IV. stádium (91%); stabil agyi metasztázis (15%) és a mutációk incidenciája az EGFR esetén (8%), illetve az ALK esetén (1%). A korábbi terápia tartalmazott platinatartalmú doublet kezelést (100%); a betegek egy (69%) illetve kettő vagy több (29%) kezelési sémában részesültek.

   Az elsődleges hatásossági végpontok az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés), melyet az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) állapított meg a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján. A másodlagos hatásossági végpontok az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) és a válasz időtartama voltak. A

9. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze a teljes populáció vonatkozásában (TPS 1%) és a TPS 50% betegek alcsoportja vonatkozásában; a teljes túlélést (OS) (TPS 1%) pedig Kaplan–Meier-görbe szemlélteti a 18. ábrán, a 42,6 hónap medián követés utáni végső analízis alapján.

1. táblázat: A 3 hetente adagolt 2 vagy 10 mg/ttkg pembrolizumabra adott válasz a korábban NSCLC-vel kezelt betegeknél a KEYNOTE-010 vizsgálatban

   Végpont	2 mg/ttkg pembrolizumab 3 hetente	10 mg/ttkg pembrolizumab 3 hetente	75 mg/m2 docetaxel 3 hetente
   TPS 1%
   Betegek száma	344	346	343
   Teljes túlélés (OS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	284 (83%)	264 (76%)	295 (86%)
   Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,77 (0,66; 0,91)	0,61 (0,52; 0,73)	---
   p-érték†	0,00128	< 0,001	---
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	10,4 (9,5; 11,9)	13,2 (11,2; 16,7)	8,4 (7,6; 9,5)

   Végpont	2 mg/ttkgpembrolizumab 3 hetente	10 mg/ttkgpembrolizumab 3 hetente	75 mg/m2docetaxel 3 hetente
   Progressziómentes túlélés (PFS)‡
   Eseményt mutató betegek száma (%)	305 (89%)	292 (84%)	314 (92%)
   Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,88 (0,75; 1,04)	0,75 (0,63; 0,89)	---
   p-érték†	0,065	< 0,001	---
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	3,9 (3,1; 4,1)	4,0 (2,7; 4,5)	4,1 (3,8; 4,5)
   Objektív terápiás válaszarány (ORR)‡
   ORR % (95%-os CI)	20% (16; 25)	21% (17; 26)	9% (6; 13)
   Teljes válasz	2%	3%	0%
   Részleges válasz	18%	18%	9%
   A válasz időtartama‡,§
   Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	Nem érték el (2,8; 46,2+)	37,8(2,0+; 49,3+)	7,1(1,4+; 16,8)
   % folyamatban van¶	42%	43%	6%
   TPS 50%
   Betegek száma	139	151	152
   Teljes túlélés (OS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	97 (70%)	102 (68%)	127 (84%)
   Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,56 (0,43; 0,74)	0,50 (0,38; 0,65)	---
   p-érték†	< 0,001	< 0,001	---
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	15,8 (10,8; 22,5)	18,7 (12,1; 25,3)	8,2 (6,4; 9,8)
   Progressziómentes túlélés (PFS)‡
   Eseményt mutató betegek száma (%)	107 (77%)	115 (76%)	138 (91%)
   Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,59 (0,45; 0,77)	0,53 (0,41; 0,70)	---
   p-érték†	< 0,001	< 0,001	---
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	5,3 (4,1; 7,9)	5,2 (4,1; 8,1)	4,2 (3,8; 4,7)
   Objektív terápiás válaszarány (ORR)‡
   ORR % (95%-os CI)	32% (24; 40)	32% (25; 41)	9% (5; 14)
   Teljes válasz	4%	4%	0%
   Részleges válasz	27%	28%	9%
   A válasz időtartama‡,§
   Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	Nem érték el (2,8; 44,0+)	37,5(2,0+; 49,3+)	8,1(2,6+; 16,8)
   % folyamatban van¶	55%	47%	8%

   * Relatív hazárd (a pembrolizumab a docetaxellel összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával

   † A stratifikált lograng-próba alapján

   ^‡ Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékeléssel (BICR, blinded independent central review) megállapítva a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján

   § A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

   ¶ A folyamatban lévő válaszok olyan válaszadóktól származnak, akik az analízis idején életben voltak, állapotuk progressziót nem mutatott, nem kaptak új rákellenes terápiákat, és a követés szempontjából nem számítottak kieső betegeknek

   1. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-010 vizsgálatban (PD-L1-expressziójú betegek 1% TPS aránnyal, beválasztás szerinti populáció)

      Kezelési kar

      Pembrolizumab 2 mg/ttkg

      Pembrolizumab 10 mg/ttkg Docetaxel

      OS arány 24 hónapnál OS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

      28%

      36%

      14%

      20%

      26%

      11%

      0,77 (0,66, 0,91) 0,00128

      0,61 (0,52, 0,73) 0,00001

      100

      90

      80

      Teljes túlélés (%)

      70

      60

      50

      40

      30

      20

      10

      0

      0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

      Idő hónapban kifejezve

      Kockázati csoportba tartozók száma

      Pembrolizumab 2 mg/ttkg: 344	261	177	136	111	91	72	67	36	17	2	0	0
      Pembrolizumab 10 mg/ttkg: 346	262	197	159	137	120	99	84	50	28	3	0	0
      Docetaxel: 343	226	135	90	57	44	40	35	20	13	2	0	0

      A hatásossági eredmények hasonlóak voltak a 2 mg/ttkg és a 10 mg/ttkg pembrolizumab-karon. A teljes túlélés tekintetében a hatásossági eredmények konzisztensek voltak, függetlenül a tumor minta korától (új mintavétel vagy archív minta) a csoportok közötti összehasonlítás alapján.

      Alcsoport elemzések során a docetaxellel összehasonlítva a pembrolizumab csökkent túléléssel járó előnyét figyelték meg a legalább platinatartalmú kemoterápiában és tirozin-kináz inhibitor kezelésben részesülő, korábban sosem dohányzó, vagy EGFR-aktiváló mutációkat hordozó betegeknél. A betegek kis száma miatt azonban ezekből az adatokból határozott következtetéseket nem lehet levonni.

      A pembrolizumab hatásosságát és biztonságosságát PD-L1-et nem expresszáló tumorokban szenvedő

      betegeknél nem állapították meg.

      Malignus pleuralis mesothelioma

      KEYNOTE-483: A kombinációs kezelés kontrollos vizsgálata még nem kezelt, nem reszekábilis, előrehaladott vagy metasztatizáló malignus pleuralis mesotheliomában (MPM) szenvedő betegeknél A pemetrexeddel és platinatartalmú kemoterápiával kombinálva alkalmazott pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-483, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálatban értékelték. A fő beválasztási kritérium a nem reszekábilis, előrehaladott vagy metasztatizáló MPM fennállása volt, amelynél a betegek az előrehaladott/metasztatizáló betegség kezelésére korábban nem kaptak szisztémás kezelést. A betegeket a daganat PD-L1-expressziós státuszától függetlenül vonták be a vizsgálatba. A vizsgálatba nem voltak bevonhatók azok az autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknek a kezelést megelőző 3 évben szisztémás kezelésre volt szükségük, illetve akik immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedtek. A randomizáció során a stratifikációt a szövettani altípus (epithelioid vs. nem epithelioid) alapján végezték el. A betegeket (1:1 arányban) a következő kezelési csoportokba randomizálták. Minden vizsgálati gyógyszert intravénás infúzióban adtak be:

      • 200 mg pembrolizumab 500 mg/m² pemetrexeddel és 75 mg/m² ciszplatinnal vagy 5 –

        6 mg/ml/perc AUC célértékre számított karboplatinnal, minden 21 napos kezelési ciklus

        1. napján, legfeljebb 6 cikluson keresztül, majd 3 hetente 200 mg

        pembrolizumab (n = 222). A pembrolizumabot a kemoterápia előtt adták be, a ciklusok

        1. napján.

      • 500 mg/m² pemetrexed és 75 mg/m² ciszplatin vagy 5 – 6 mg/ml/perc AUC célértékre számított karboplatin, minden 21 napos kezelési ciklus 1. napján, legfeljebb 6 cikluson keresztül (n = 218).

      A pembrolizumabbal történő kezelést a mesotheliomára kidolgozott módosított RECIST (mRECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján, a vizsgáló meghatározása szerint a betegség progressziójáig, az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A tumorstátuszt 18 héten át 6 hetente, majd ezt követően 12 hetente értékelték.

      A KEYNOTE-483 vizsgálatba bevont, a szövettan alapján nem epithelioid altípusú betegségben szenvedő 95 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 71 év medián életkor (tartomány: 48 – 85 év); 76%-uk 65 éves vagy idősebb; 83%-uk férfi; 85%-uk fehér bőrű, 15%-uknál a bőrszín nem került jelentésre vagy ismeretlen volt; 1%-uk hispán vagy latin-amerikai származású; valamint 44%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, 56%-uknál pedig 1 volt.

      Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) volt. A további hatásossági végpont a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés), az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) és a DoR (duration of response – terápiás válasz időtartama) volt, a BICR módosított RECIST figyelembevételével történő értékelése alapján. A vizsgálat a teljes populációban statisztikailag szignifikáns javulást igazolt az OS [HR 0,79; 95%-os CI: 0,64; 0,98;

      p-érték: 0,0162] és a PFS [HR 0,80; 95%-os CI: 0,65; 0,99; p-érték: 0,0194] terén a végső analízis során, valamint az ORR [52% (95%-os CI: 45; 59) vs. 29% (95%-os CI: 23; 35) p-érték: < 0,00001] terén az interim analízis során a pembrolizumabbal kombinált kemoterápiát alkalmazó karra randomizált betegeknél, az önmagában adott kemoterápiát alkalmazó karra randomizált betegekhez képest. A 21. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze, a 19. és a 20. ábra pedig a teljes túlélést (OS) és a progressziómentes túlélést (PFS) szemléltető Kaplan–Meier-görbéket mutatja a 9,8 hónapos medián követési idővel (tartomány: 0,9 – 60,3 hónap) készült végleges elemzés alapján, a nem epithelioid altípusú malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegeknél.

2. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-483 vizsgálatban, a nem epithelioid altípusú

   malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegeknél

   Végpont	Pembrolizumab 200 mg 3 hetente + pemetrexed + platinatartalmú kemoterápia(n = 46)	Pemetrexed + platinatartalmú kemoterápia(n = 49)
   Teljes túlélés (OS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	37 (80%)	44 (90%)
   Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,57 (0,36; 0,89)
   Mediánérték hónapban kifejezve† (95%-os CI)	12,3 (8,7; 21,2)	8,2 (5,8; 9,8)
   Progressziómentes túlélés (PFS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	36 (78%)	38 (78%)
   Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,47 (0,29; 0,77)
   Mediánérték hónapban kifejezve† (95%-os CI)	7,1 (4,5; 9,8)	4,5 (4,0; 6,4)
   Objektív terápiás válaszarány (ORR)
   ORR % (95%-os CI)‡	41% (27; 57)	6% (1; 17)
   A válasz időtartama†
   Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	11,1 (1,3+; 38,9+)	4,0 (2,4+; 5,2)
   * A Cox-féle regressziós modell alapján, a kötött események korrigálására az Efron-módszert alkalmazva, amelyben akezelés a kovariáns tényező† A cenzorált adatokra vonatkozóan, a product–limit módszer (Kaplan–Meier eljárás) alapján‡ A binominális adatok elemzésére szolgáló egzakt módszer alapján

   Teljes túlélés (%)

   1. ábra: A teljes túlélésre vonatkozó Kaplan–Meier-görbe a KEYNOTE-483 vizsgálatban, a nem epithelioid altípusú MPM-ben szenvedő betegeknél

      Kezelési kar Pembrolizumab + kemoterápia Kontroll

      HR (95%-os CI)

      0,57 (0,36; 0,89)

      Idő hónapban kifejezve

      száma Kockázati csoportba tartozók pembrolizumab + kemoterápia Kontroll

   2. ábra: A progressziómentes túlélésre vonatkozó Kaplan–Meier-görbe a KEYNOTE-483 vizsgálatban, a nem epithelioid altípusú MPM-ben szenvedő betegeknél

      Kezelési kar

      Progressziómentes túlélés (%)

      Pembrolizumab + kemoterápia Kontroll HR (95%-os CI) 0,47 (0,29; 0,77) Kockázati csoportba tartozók száma

      pembrolizumab + kemoterápia Kontroll

      Idő hónapban kifejezve

      Klasszikus Hodgkin-lymphoma

      KEYNOTE-204: Kiújuló vagy kezelésre nem reagáló klasszikus Hodgkin-lymphomában (cHL)

      szenvedő betegekkel végzett kontrollos vizsgálat

      A pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-204 elnevezésű, randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálatban, 304, kiújuló vagy kezelésre nem reagáló cHL-ben szenvedő beteg bevonásával vizsgálták. A vizsgálatba nem voltak bevonhatóak az aktív, nem fertőzéses eredetű pneumonitisben szenvedő, az elmúlt 5 évben (vagy GVHD tünetek mellett > 5 éve) allogén HSCT-n átesett, aktív autoimmun betegségben, immunszuppressziót igénylő megbetegedésben, vagy szisztémás terápiát igénylő, aktív fertőzésben szenvedő betegek. A randomizációs besorolás a korábbi ASCT státusz (igen vs. nem), és a betegség első vonalbeli kezelést követő státusza (kezelésre elsődlegesen nem reagáló vs. a kezelés befejezését követően kevesebb mint 12 hónapon belül kiújuló vs. a kezelés befejezését követően 12 hónappal vagy ennél később kiújuló) alapján történt. A betegeket (1:1 arányban) az alábbi kezelési karok egyikébe randomizálták:

      • 3 hetente 200 mg, intravénásan adott pembrolizumab.

      • 3 hetente 1,8 mg/ttkg, intravénásan adott brentuximab-vedotin (BV).

      A betegek 3 hetente 200 mg pembrolizumabot kaptak intravénásan, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, vagy a betegség dokumentált progressziójáig, vagy legfeljebb 35 cikluson át. Jelenleg korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a válasz időtartamára vonatkozóan a pembrolizumab

      35. ciklus utáni abbahagyását követően. A választ 12 hetente értékelték, a vizsgálat indulását követő első tervezett értékelésre a 12. héten került sor.

      A 304 beteg bevonásával végzett KEYNOTE-204 vizsgálat egyik alcsoportjába 112, a vizsgálatba történő bevonást megelőzően sikertelen transzplantáción átesett beteg, és 137 olyan beteg tartozott, akik korábban legalább 2 sikertelen kezelésen estek át, és a vizsgálat kezdetekor ASCT-re nem voltak alkalmasak. E 249 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: medián életkor 34 év (11%-uk 65 éves vagy idősebb), 56%-uk férfi, 80%-uk fehér bőrű, és 7%-uk ázsiai, valamint 58%-uk ECOG-teljesítménypontszáma volt 0, és 41%-uké 1-es. Hozzávetőleg 30%-uk nem reagált az első vonalbeli kemoterápiára, és kb. 45%-uk kapott korábban ASCT-t. A cHL szövettani altípusai közül legnagyobb arányban (kb. 81%) a nodularis sclerosis fordult elő, a betegek hozzávetőleg 21%-ánál volt jelen nagyméretű daganat, hozzávetőleg 28%-ánál álltak fenn B-tünetek, és hozzávetőleg 4%-ánál volt csontvelő-érintettség.

      Az elsődleges hatásossági mutató a progressziómentes túlélés (PFS), a másodlagos hatásossági mutató pedig az objektív terápiás válaszarány (ORR) volt, mindkettőt az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR) állapította meg, az International Working Group (IWG) 2007-es átdolgozott kritériumai alapján. Az elsődleges kiegészítő hatásossági mutató, a teljes túlélés (OS), az elemzés idején nem került hivatalos értékelésre. A beválasztás szerinti populációban a medián követési idő a 151, pembrolizumabbal kezelt betegnél 24,9 hónap volt (tartomány: 1,8–42,0 hónap). A PFS-re vonatkozó elsődleges elemzésben a megfigyelt relatív hazárd 0,65 (95%-os CI: 0,48; 0,88), az egyoldalas p-érték pedig 0,0027 volt. A standard kezelés mellett megfigyelt 54%-os ORR-hez képest az ORR a pembrolizumabnál 66% volt, a p-érték pedig 0,0225 volt. A hatásossági eredményeket ebben az alcsoportban a 22. táblázat foglalja össze. Az ebben az alcsoportban megfigyelt hatásossági eredmények konzisztensek voltak a beválasztás szerinti populációban megfigyeltekkel. A PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbét a 21. ábra mutatja.

3. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-204 vizsgálat cHL-ben szenvedő azon betegeinél, akik a vizsgálatba történő bevonást megelőzően sikertelen transzplantációban részesültek, vagy legalább 2 kezelést kaptak sikertelenül, és nem voltak alkalmasak ASCT-re

   Végpont	Pembrolizumab3 hetente 200 mgn = 124	Brentuximab-vedotin3 hetente1,8 mg/ttkgn = 125
   Progressziómentes túlélés (PFS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	68 (55%)	75 (60%)
   Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,66 (0,47, 0,92)
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	12,6 (8,7; 19,4)	8,2 (5,6; 8,8)
   Objektív terápiás válaszarány (ORR)
   ORR‡ % (95%-os CI)	65% (56,3; 73,6)	54% (45,3; 63,3)
   Teljes válasz	27%	22%
   Részleges válasz	39%	33%
   Stabil betegség	12%	23%
   A válasz időtartama
   Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	20,5 (0,0+; 33,2+)	11,2 (0,0+; 33,9+)
   Betegek száma (%¶) ≥ 6 hónap időtartammal	53 (80,8%)	28 (61,2%)
   Betegek száma (%¶) ≥ 12 hónap időtartammal	37 (61,7%)	17 (49,0%)

   * A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján

   ‡ Az olyan betegekre vonatkozóan, akiknél az összesített terápiás válasz komplett vagy részleges válasz volt

   ¶ A Kaplan–Meier becslések alapján

   1. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélésre vonatkozó Kaplan–Meier-görbe a KEYNOTE-204 vizsgálat cHL-ben szenvedő betegeinél, a vizsgálatba történő bevonást

      megelőzően sikertelen transzplantáción átesett, vagy olyan betegeknél, akik legalább 2 kezelést kaptak sikertelenül, és nem voltak alkalmasak ASCT-re

      Progressziómentes túlélés (%)

      Kezelési kar PFS arány 12 hónapnál PFS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI)

      Pembrolizumab	53%	35%	0,66 (0,47; 0,92)
      Brentuximab-vedotin	35%	24%

      Idő hónapban kifejezve

Pembrolizumab: Brentuximab-vedotin:

KEYNOTE-087 és KEYNOTE-013: Kiújuló vagy nem reagáló cHL-ben szenvedő betegekkel végzett nyílt elrendezésű vizsgálatok

A pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-087 és a KEYNOTE-013 megnevezésű, két multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban, 241, cHL-ben szenvedő beteg bevonásával vizsgálták. E vizsgálatokba olyan betegeket vontak be, akiknél az ASCT- és a BV-kezelés sikertelen volt; akik azért nem voltak alkalmasak az ASCT-ra, mert a salvage kemoterápia mellett nem tudtak náluk teljes vagy részleges remissziót elérni és a BV-kezelésük is sikertelen volt; vagy akiknél az ASCT sikertelen volt és nem kaptak BV-kezelést. Öt vizsgálati alany a salvage kemoterápia sikertelenségén kívüli okok miatt nem volt alkalmas az ASCT-ra. Mindkét vizsgálatba a PD-L1-expressziótól függetlenül vontak be betegeket. Egyik vizsgálatba sem voltak bevonhatóak az aktív, nem fertőző pneumonitisben szenvedő, az elmúlt 5 évben (vagy GVHD mellett > 5 éve) allogén transzplantáción átesett, az aktív autoimmun betegségben, vagy az immunszuppressziót igénylő megbetegedésben szenvedő betegek. A betegek 3 hetente 200 mg pembrolizumabot (n = 210; KEYNOTE-087) vagy 2 hetente 10 mg/ttkg pembrolizumabot kaptak (n = 31; KEYNOTE-013) elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve a betegség dokumentált progressziójáig.

A KEYNOTE-087 vizsgálat betegeinek kiindulási jellemzői közé tartozott: medián életkor 35 év (9%-uk 65 éves vagy idősebb), 54%-uk férfi, 88%-uk fehér bőrű, valamint 49%-uk ECOG-teljesítménypontszáma volt 0, és 51%-uké 1-es. A cHL kezelésére korábban alkalmazott terápiás próbálkozások középértéke 4 volt (tartomány: 1–12). Nyolcvanegy százalékuk nem reagált legalább egy korábbi terápiára, ideértve 34%-ukat, akik nem reagáltak az első vonalbeli terápiára. A betegek 61%-a kapott ASCT-t, 38%-uk nem volt alkalmas a transzplantációra, 17%-uk nem kapott korábban brentuximab-vedotint, és a betegek 37%-a kapott korábban sugárterápiát. A betegség altípusainak 81%-a nodularis sclerosis, 11%-a kevert sejtes, 4%-a lymphocyta-gazdag és 2%-a lymphocyta depletiós altípus volt.

A KEYNOTE-013 vizsgálat betegeinek kiindulási jellemzői közé tartozott: medián életkor 32 év (7%-uk 65 éves vagy idősebb), 58%-uk férfi, 94%-uk fehér bőrű, valamint 45%-uk ECOG-teljesítménypontszáma volt 0, és 55%-uké 1-es. A cHL kezelésére korábban kipróbált terápiák száma 5 volt (mediánérték, tartomány: 2–15). Nyolcvannégy százalékuk nem reagált legalább egy korábbi terápiára, ideértve 35%-ukat, akik nem reagáltak az első vonalbeli terápiára. A betegek 74%-a kapott ASCT-t, 26%-uk nem volt alkalmas a transzplantációra, és a betegek 45%-a kapott korábban sugárterápiát. A betegség altípusainak 97%-a nodularis sclerosis és 3%-a kevert sejtes altípus volt.

Az elsődleges hatásossági mutatókat (ORR és CRR) az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR) állapította meg az IWG 2007-es kritériumai alapján. A másodlagos hatásossági mutatók a válasz időtartama, a PFS és az OS voltak. A válaszokat a KEYNOTE-087 vizsgálatban 12 hetente, míg a KEYNOTE-013 vizsgálatban 8 hetente értékelték, a vizsgálat indulását követő első értékelést pedig a 12. hétre tervezték. A fő hatásossági eredményeket a 23. táblázat foglalja össze.

1. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-087 és KEYNOTE-013 vizsgálatokban

   	KEYNOTE-087*	KEYNOTE-013†
   Végpont	Pembrolizumab 200 mg 3 hetenten = 210	Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetenten = 31
   Objektív terápiás válaszarány (ORR)‡
   ORR % (95%-os CI)	71% (64,8; 77,4)	58% (39,1; 75,5)
   Teljes remisszió	28%	19%
   Részleges remisszió	44%	39%
   A válasz időtartama‡
   Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	16,6 (0,0+; 62,1+)§	Nem érték el (0,0+; 45,6+)¶
   % ≥ 12 hónap időtartammal	59%#	70%Þ
   % ≥ 24 hónap időtartammal	45%ß	---
   % ≥ 60 hónap időtartammal	25%à	---
   A válaszig eltelt idő
   Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	2,8 (2,1; 16,5)§	2,8 (2,4; 8,6)¶
   OS
   Eseményt mutató betegek száma (%)	59 (28%)	6 (19%)
   12 hónapos OS arány	96%	87%
   24 hónapos OS arány	91%	87%
   60 hónapos OS arány	71%	---

   * 62,9 hónap medián követési idő

   † 52,8 hónap medián követési idő

   ‡ Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR) megállapításai szerint az IWG

   2007-es PET CT scan kritériumai alapján

   § A független értékelés alapján választ mutató betegeknél (n = 150)

   ¶ A független értékelés alapján választ mutató betegeknél (n = 18)

   ^# A Kaplan–Meier-becslések alapján; 62, legalább 12 hónapos terápiás válasszal rendelkező beteg bevonásával ^Þ A Kaplan–Meier-becslések alapján; 7, legalább 12 hónapos terápiás válasszal rendelkező beteg bevonásával ^ß A Kaplan–Meier-becslések alapján; 37, legalább 24 hónapos terápiás válasszal rendelkező beteg bevonásával ^à A Kaplan–Meier-becslések alapján; 4, legalább 60 hónapos terápiás válasszal rendelkező beteg bevonásával

   Hatásosság időseknél

   A KEYNOTE-087, KEYNOTE-013, és KEYNOTE-204 vizsgálatokban összesen 46, ≥ 65 éves, cHL-ben szenvedő beteget kezeltek pembrolizumabbal. Az e betegektől származó adatok

   mennyisége túlságosan korlátozott az erre a populációra vonatkozó hatásossági következtetések levonásához.

   Urothelialis carcinoma

   KEYNOTE-905: Enfortumab vedotinnal kombinációban adott neoadjuváns és adjuváns kezelés kontrollos vizsgálata olyan izominvazív húgyhólyagrákban (MIBC) szenvedő betegeknél, akik ciszplatintartalmú kemoterápiás kezelésre alkalmatlanok

   Az enfortumab vedotinnal kombinációban, neoadjuváns, majd radikális cystectomia után adjuváns kezelésként adott pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-905, nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus, aktív kontrollos vizsgálatban értékelték, amelybe MIBC-ben szenvedő betegeket vontak be. A fő bevonási kritérium a korábban kezeletlen cT2 – T4a-N0-M0 vagy cT1 – T4a-N1-M0 stádiumú MIBC volt olyan betegeknél, akik alkalmatlanok voltak ciszplatintartalmú kemoterápiás kezelésre, vagy elutasították ezt a kezelést, azonban a PD-L1-státusztól függetlenül alkalmasak voltak radikális cystectomiára (RC) és kismedencei lymphadenectomiára (pelvic lymph node dissection, PLND). Az aktív autoimmun betegségben szenvedők, akiknek a kezelést megelőző 2 éven belül szisztémás terápiára volt szükségük, vagy az immunszuppressziót igénylő betegségekben szenvedő betegek nem vehettek részt a vizsgálatban. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták enfortumab vedotinnal kombinált neoadjuváns és adjuváns pembrolizumab-kezelésre, vagy neoadjuváns és adjuváns pembrolizumab monoterápiára, vagy önmagában alkalmazott RC-re és PLND-re. A randomizáció során a stratifikációt a tumorstátusz (T2-N0 vs. T3/T4a-N0 vs. T1 – T4a-N1), a ciszplatin-kezelésre való alkalmasság (ciszplatin-kezelésre alkalmatlan vs. ciszplatin-kezelésre alkalmas, de a kezelést elutasította), valamint a földrajzi régió (Amerikai Egyesült Államok

   vs. Európai Unió vs. a világ többi része) alapján végezték. A vizsgálati populáció jellemzőinek meghatározását és a hatásosság értékelését az alábbi kezelési karok alapján végezték el. Minden vizsgálati gyógyszert intravénás infúzió formájában adtak be.

   • Enfortumab vedotinnal kombinált pembrolizumab (n = 170): neoadjuvánsként adott

     200 mg pembrolizumab, 30 perc alatt beadva, minden 21 napos kezelési ciklus 1. napján, illetve 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotin, minden 21 napos kezelési ciklus 1. és 8. napján, 3 cikluson keresztül. Az RC és PLND után adjuvánsként adott 200 mg pembrolizumab, 30 perc alatt beadva, minden 21 napos kezelési ciklus 1. napján, 14 cikluson keresztül, illetve adjuvánsként adott 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotin, minden 21 napos kezelési ciklus 1. és 8. napján, 6 cikluson keresztül.

   • Önmagában alkalmazott RC és PLND (n = 174).

   A kezelést a vizsgálati készítményekkel történő kezelés befejezéséig, a betegség progressziójáig (az RC és a PLND nem számított ide), a beteg döntése alapján az RC és a PLND el nem végzéséig illetve elutasításáig, valamint a betegség adjuváns szakaszban történő kiújulásáig, vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatták. A tumorstátuszt a vizsgálat elején, az RC és a PLND előtti 5 héten belül, valamint 6 héttel a radikális cystectomiát követően értékelték. Az RC és a PLND után a tumorstátuszt legfeljebb 2 évig 12 hetente, majd ezt követően 24 hetente értékelték.

   A vizsgálati populáció jellemzői: 73 év medián életkor; 78%-uk férfi; és 78%-uk fehér bőrű;

   47%-uknak volt CPS ≥ 10 pontszáma és 51%-uknak volt CPS < 10 pontszáma; 86%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0 – 1, míg 14%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 2 volt; 18%-uknál a betegség stádiuma T2-N0, 77%-uknál T3/T4a-N0 és 5%-uknál T1 – T4a-N1 volt. A betegek 41%-ánál a vizsgálatba történő bevonáskor a kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc, 59%-uknál ≥ 30 ml/perc –

   < 60 ml/perc, és 0,3%-uknál < 30 ml/perc volt. A szövettan alapján a betegek 91%-ának volt urothelialis carcinomája; 4%-uknál volt az urothelialis carcinoma laphámsejtes differenciációjú, 3%-uknál glandularis differenciációjú, és 2%-uknál volt a lelet az urothelialis carcinoma egyéb szövettani variánsa.

   Az enfortumab vedotinnal kombinált pembrolizumab-kezelési karon a betegek közül összesen 149-en (88%), és az önmagában alkalmazott RC és PLND kezelési karon a betegek közül

   156-an (90%) estek át radikális cystectomia műtéten.

   Az elsődleges hatásossági végpont az eseménymentes túlélés (EFS, event-free survival) volt az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) megállapítása szerint. A további hatásossági végpontok a BICR megállapítása szerinti pCR arány, valamint a teljes túlélés (OS, overall survival) voltak. A vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást igazolt az EFS, az OS és a pCR terén az enfortumab vedotinnal kombinált,

   neoadjuváns és adjuváns pembrolizumabbal kezelt betegeknél az önmagában alkalmazott RC-vel és PLND-vel összehasonlítva. A medián követési idő az enfortumab vedotinnal kombinált pembrolizumab-kezelésre randomizált betegeknél 20,4 hónap (tartomány: 1,4 – 52,6 hónap) volt. A

2. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze. A 22. és a 23. ábra az eseménymentes túlélést (EFS) és a teljes túlélést (OS) szemléltető Kaplan–Meier-görbéket mutatja.

24. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-905 vizsgálatban

* A Kaplan–Meier-becslések alapján

† A stratifikált Cox-féle regressziós modell alapján, a kötött események korrigálására az Efron-módszert

alkalmazva, amelyben a kezelés a kovariáns tényező

‡ A stratifikált lograng próba alapján

§ A stratifikált Miettinen és Nurminen módszer alapján NR = nem érték el

Eseménymentes túlélés (%)

1. ábra: Kezelési karonkénti eseménymentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-905 vizsgálatban

   Kezelési kar HR (95%-os CI) pembrolizumab + EV 0,40 (0,28; 0,57) RC + PLND

   Idő hónapban kifejezve

   Kockázati csoportba tartozók száma

   pembrolizumab + EV RC + PLND

2. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-905 vizsgálatban

   Teljes túlélés (%)

   Kezelési kar HR (95%-os CI) pembrolizumab + EV 0,50 (0,33; 0,74) RC + PLND

   Idő hónapban kifejezve

   Kockázati csoportba tartozók száma

   pembrolizumab + EV RC + PLND

   KEYNOTE-A39: Enfortumab vedotinnal kombinációban adott első vonalbeli kezelés kontrollos vizsgálata nem reszekábilis vagy metasztatizáló urothelialis carcinomában szenvedő betegeknél

   Az enfortumab vedotinnal kombinációban adott pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-A39, nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban értékelték, amelybe 886, nem reszekábilis vagy metasztatizáló urothelialis carcinomában szenvedő beteget vontak be. A vizsgálatba nem voltak bevonhatók az autoimmun betegségben szenvedő vagy immunszuppressziót igénylő megbetegedésben szenvedő betegek; azok, akiknek aktív központi idegrendszeri metasztázisuk volt; akiknél ≥ 2. fokozatú szenzoros vagy motoros neuropathia állt fenn; vagy akiknek nem kontrollált diabetesük volt (hemoglobin A1C (HbA1c) ≥ 8%, vagy HbA1c ≥ 7% és a diabetesre jellemző tünetek együttes fennállása), továbbá akiknél pneumonitis vagy az intersitialis tüdőbetegség egyéb formája állt fenn. A neoadjuváns kemoterápiát vagy a cystectomiát követően adjuváns kemoterápiát kapó betegeket akkor lehetett bevonni a vizsgálatba, ha a kiújulás a kezelés befejezése után > 12 hónappal következett be. A betegeket akkor tekintették ciszplatin-kezelésre alkalmatlannak, ha az alábbi kritériumok közül legalább egy teljesült náluk: 30–59 ml/perc glomerulusfiltrációs ráta, ECOG PS ≥ 2,

   ≥ 2. fokozatú hallásvesztés, vagy NYHA III. stádiumú szívelégtelenség. A gemcitabin plusz platinatartalmú kemoterápiás karra randomizált betegek fenntartó immunterápiát kaphattak. A randomizáció stratifikációja a ciszplatin-kezelésre való alkalmasság (alkalmas vagy nem alkalmas), a PD-L1-expressziót (CPS ≥ 10 vagy CPS < 10, a PD-L1 IHC 22C3 pharmDx próbával meghatározva) és a májmetasztázis (fennáll vagy nem áll fenn) alapján történt. A betegeket (1:1 arányban) a

   következő kezelési karok valamelyikébe randomizálták. Minden vizsgálati gyógyszert intravénás

   infúzió formájában adtak be.

   • 200 mg pembrolizumab, 30 perc alatt beadva, minden 21 napos kezelési ciklus 1. napján, illetve 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotin, minden 21 napos kezelési ciklus 1. és 8. napján.

   • 1000 mg/m² gemcitabin, minden 21 napos kezelési ciklus 1. és 8. napján, illetve a vizsgáló döntése alapján minden 21 napos kezelési ciklus 1. napján adott 70 mg/m² ciszplatin vagy karboplatin (4,5 vagy 5 mg/ml/perc AUC célértékre számítva, a helyi irányelvek alapján).

   A pembrolizumabbal plusz enfortumab vedotinnal történő kezelést a betegség RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján meghatározott progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, vagy legfeljebb 35 pembrolizumab-cikluson keresztül (legfeljebb 2 évig) folytatták. A tumorstátuszt 18 hónapig 9 hetente, majd ezt követően 12 hetente értékelték.

   Az urothelialis carcinomában szenvedő 886 beteg kiindulási jellemzői az alábbiak voltak: medián életkor 69 év, 77% férfi, 67% fehér bőrű. Kilencvenöt százalékuk volt M1 és 5%-uk M0 stádiumban. Hetvenhárom százalékuknál helyezkedett el az elsődleges tumor az alsó traktusban, 27%-nál a felső traktusban. A betegek ötvennégy százaléka volt alkalmas ciszplatintartalmú kezelésre, 58%-uknál a daganat CPS ≥ 10 mellett expresszált PD-L1-et és 72%-uknak volt visceralis metasztázisa, ideértve azt a 22%-ot, akinek májmetasztázisa volt. A vesefunkció húsz százalékuknál volt normális, 37%-uknál enyhe, 41%-uknak közepesen súlyos, 2%-uknak súlyos vesekárosodás állt fenn. Kilencvenhét százalékuknál az ECOG PS 0–1, 3%-uknál pedig az ECOG PS 2 volt. Nyolcvanöt százalékuknál a szövettan átmeneti sejtes carcinomát (transitional cell carcinoma, TCC) igazolt, 2%-uknál a TCC-t írtak le egyéb szövettani jellemzőkkel, és 6%-nál állapítottak meg TCC-t laphámsejtes differenciálódással. A gemcitabin plusz platinatartalmú kemoterápiás karon lévő betegek harminckét százaléka kapott fenntartó immunterápiát.

   Az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) – amit a kezelési besorolást nem ismerő, független központi értékelés (blinded independent central review, BICR) határozott meg a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján –, valamint a teljes túlélés (overall survival, OS) volt. A másodlagos hatásossági végpont a RECIST

   1.1 verziója alapján megítélt objektív terápiás válaszarány (objective response rate, ORR) és a terápiás

   válasz időtartama (duration of response, DOR) volt, valamint a fájdalom progressziójáig eltelt

   idő (time to pain progression, TTPP).

   A vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást igazolt az OS, PFS és ORR terén az enfortumab vedotinnal kombinált pembrolizumabra randomizált betegeknél a gemcitabin plusz platinatartalmú kemoterápiára randomizáltakkal szemben.

   A medián követési idő a pembrolizumabbal és enfortumab vedotinnal kezelt 442 betegnél 17,3 hónap volt (tartomány: 0,3–37,2 hónap). A legfontosabb hatásossági eredményeket a 25. táblázat, valamint a

3. és 25. ábra foglalja össze.

4. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-A39 vizsgálatban

   Végpont	200 mg pembrolizumab 3 hetente enfortumab vedotinnal kombinációban n = 442	Gemcitabin + platinatartalmú kemoterápia fenntartó immunterápiával kombinációban vagy a nélküln = 444
   Teljes túlélés (OS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	133 (30%)	226 (51%)
   Mediánérték hónapban kifejezve(95%-os CI)	31,5 (25,4; NR)	16,1 (13,9; 18,3)
   Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,47 (0,38; 0,58)
   p-érték†	< 0,00001
   Progressziómentes túlélés (PFS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	223 (50%)	307 (69%)
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	12,5 (10,4; 16,6)	6,3 (6,2; 6,5)
   Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,45 (0,38; 0,54)
   p-érték†	< 0,00001
   Objektív terápiás válaszarány (ORR)‡
   ORR§ % (95%-os CI)	68% (63,1; 72,1)	44% (39,7; 49,2)
   p-érték¶	< 0,00001
   A válasz időtartama
   Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	NR (2,0+; 28,3+)	7,0(1,5+; 30,9+)

   * A stratifikált Cox-féle arányos kockázati regressziós modell alapján

   † Kétoldalas p-érték a stratifikált lograng-próba alapján

   ‡ Csak azoknál a betegeknél, akiknek a vizsgálat megkezdésekor mérhető betegségük volt

   § A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek tekintett válasza alapján

   ¶ Kétoldalas p-érték, a PD-L1-expresszió, a ciszplatin-kezelésre való alkalmasság és a májmetasztázisok szerint stratifikált Cochran–Mantel–Haenszel-teszt alapján

   NR = nem került elérésre

   1. ábra: Teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-A39 vizsgálatban

      Teljes túlélés (%)

      Kezelési kar OS arány 6 hónapnál OS arány 12 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

      Pembrolizumab + EV	90%	78%	0,47 (0,38; 0,58) < 0,00001
      Kemoterápia	82%	61%

      Idő hónapban kifejezve

      Kockázati csoportba tartozók száma

      Pembrolizumab + EV Kemoterápia

   2. ábra: Progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-A39 vizsgálatban

      Progressziómentes túlélés (%)

      Kezelési kar PFS arány 6 hónapnál PFS arány 12 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

      Pembrolizumab + EV	73%	51%	0,45 (0,38; 0,54)	< 0,00001
      Kemoterápia	61%	22%

      Idő hónapban kifejezve

      Kockázati csoportba tartozók száma

      Pembrolizumab + EV Kemoterápia

      KEYNOTE-045: Korábban platinatartalmú kemoterápiát kapó, urothelialis carcinomában szenvedő

      betegekkel végzett kontrollos vizsgálat

      A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-045 vizsgálatban értékelték, mely egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált (1:1), kontrollos vizsgálat volt, olyan lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló urothelialis carcinomában szenvedő betegek kezelésére, akiknél a platinatartalmú kemoterápia adásakor vagy azt követően a betegség progrediált. A betegeknek a lokálisan előrehaladott/metasztatikus betegségükre, vagy neoadjuváns/adjuváns kezelésként első vonalbeli platinatartalmú kezelést kellett kapniuk, és a terápia befejezését követő 12 hónapon belül kiújulásnak/progressziónak kellett igazolódnia náluk. A betegeket (1:1) arányban úgy randomizálták, hogy vagy 3 hetente 200 mg pembrolizumabot kapjanak (n = 270), vagy a vizsgáló döntése alapján 3 hetente az alábbi intravénásan adott kemoterápiás kezelések valamelyikét kapják (n = 272): paklitaxel 175 mg/m² (n = 84), docetaxel 75 mg/m² (n = 84) vagy vinflunin 320 mg/m² (n = 87). A betegeket elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve a betegség progressziójáig kezelték pembrolizumabbal. A kezelés a betegség progresszióját követően is folytatódhatott, ha a beteg klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból hasznos volt számára a

      kezelés. A progressziómentes betegek legfeljebb 24 hónapig részesülhettek kezelésben. A vizsgálatból kizárták az autoimmun betegségben szenvedőket, és az immunszuppressziót igénylő betegségekben szenvedő betegeket, valamint azokat, akik a metasztatizáló urothelialis carcinoma kezelésére korábban több mint 2 vonalban kaptak szisztémás kemoterápiát. A 2-es ECOG-teljesítménypontszámú betegek hemoglobin értékének ≥ 10 g/dl-nek kellett lennie, nem lehetett májmetasztázisuk, és az ezt megelőző kemoterápiás kezelésük utolsó dózisát ≥ 3 hónappal a vizsgálatba történő bevonás előtt meg kellett

      kapniuk. A tumorstátuszt az első dózis után 9 hetente, majd az első év folyamán 6 hetente, ezt

      követően pedig 12 hetente értékelték.

      A KEYNOTE-045 vizsgálat 542 randomizált betegének kiindulási jellemzői közé tartozott: 66 év medián életkor (26-88 év között), 58%-uk 65 éves vagy idősebb; 74%-uk férfi; 72%-uk fehér bőrű és 23%-uk ázsiai, valamint 56%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1, és 1%-uknál 2 volt, valamint 96%-uk volt M1 és 4%-uk M0 stádiumban. A betegek 87%-ának volt visceralis metasztázisa, ideértve a 34%, májmetasztázisban szenvedő beteget. Nyolcvanhat százaléknak volt elsődleges tumora az alsó traktusban és 14%-nak volt elsődleges tumora a felső traktusban. A betegek 15%-ánál a betegség a korábbi platinatartalmú neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápiát követően progrediált. Huszonegy százalék kapott korábban 2 szisztémás kezelést a metasztatikus stádiumban. A betegek 76%-a kapott korábban ciszplatint, 23% karboplatint, és 1%-ot kezeltek egyéb platinatartalmú terápiával.

      Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (Progression Free Survival – progressziómentes túlélés) volt, melyet az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) állapított meg a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján. A másodlagos hatásossági végpont az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) (a RECIST 1.1 verzióját alapul vevő

      BICR megállapítása alapján), valamint a válasz időtartama volt. A 26. táblázat a végső elemzésben alkalmazott legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze a teljes, beválasztás szerinti populációban. A végső elemzés alapján az OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbét a 26. ábra mutatja. A vizsgálat az OS és ORR statisztikailag szignifikáns javulását mutatta ki a pembrolizumabra randomizált betegeknél, a kemoterápiához képest. A PFS vonatkozásában nem mutatkozott statisztikailag szignifikáns különbség a pembrolizumab és a kemoterápia között.

   3. táblázat: A 3 hetente adagolt 200 mg pembrolizumabra adott válasz a korábban kemoterápiával kezelt, urothelialis carcinomában szenvedő betegeknél a KEYNOTE-045 vizsgálatban

      Végpont	200 mg pembrolizumab 3 hetenten = 270	Kemoterápian = 272
      Teljes túlélés (OS)
      Eseményt mutató betegek száma (%)	200 (74%)	219 (81%)
      Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,70 (0,57, 0,85)
      p-érték†	< 0,001
      Mediánérték hónapban kifejezve (95% -os CI)	10,1 (8,0, 12,3)	7,3 (6,1, 8,1)
      Progressziómentes túlélés (PFS)‡
      Eseményt mutató betegek száma (%)	233 (86%)	237 (87%)
      Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,96 (0,79, 1,16)
      p-érték†	0,313
      Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	2,1 (2,0, 2,2)	3,3 (2,4, 3,6)
      Objektív terápiás válaszarány (ORR)‡
      ORR % (95%-os CI)	21% (16, 27)	11% (8, 15)
      p-érték§	< 0,001
      Teljes válasz	9%	3%
      Részleges válasz	12%	8%
      Stabil betegség	17%	34%

      Végpont	200 mg pembrolizumab 3 hetenten = 270	Kemoterápian = 272
      A válasz időtartama‡,¶
      Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	Nem érték el (1,6+, 30,0+)	4,4(1,4+, 29,9+)
      Betegek száma (%#) ≥ 6 hónap időtartammal	46 (84%)	8 (47%)
      Betegek száma (%#) ≥ 12 hónap időtartammal	35 (68%)	5 (35%)

      * Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával

      † A stratifikált lograng-próba alapján

      ^‡ Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékeléssel (BICR, blinded independent central review) megállapítva a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján

      § A Miettinen és Nurminen módszer alapján

      ¶ A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

      # A Kaplan–Meier-becslések alapján

5. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-045 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

   Kezelési kar OS arány 6 hónapnál OS arány 12 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték Pembrolizumab 64% Kontroll 57% 44% 30% 0,70 (0,57, 0,85) 0,00015

   100

   90

   80

   70

   Teljes túlélés (%)

   60

   50

   40

   30

   20

   10

   0

   0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

   Kockázati csoportba tartozók száma

   Idő hónapban kifejezve

   Pembrolizumab:^{270 226 195 170 148 132 116 105 98 86 80 76 67 52 33 14 7 0 0 0 0}

   Kontroll: 272 234 173 140 109 91 73 62 59 47 42 35 34 24 18 10 4 0 0 0 0

   A KEYNOTE-045 vizsgálatban elvégeztek egy analízist a < 10 CPS PD-L 1-expressziós pontszámú betegekkel [pembrolizumab: n = 186 (69%) vs. kemoterápia: n = 176 (65%)] vagy ≥ 10 CPS pontszám esetén [pembrolizumab: n = 74 (27%) vs. kemoterápia: n = 90 (33%)] mind a pembrolizumab, mint a kemoterápia kezelési karokon (lásd 27. táblázat).

6. táblázat: Teljes túlélés (OS) a PD-L1-expresszió alapján

   PD-L1-expresszió	Pembrolizumab	Kemoterápia
   	OS a PD-L1-expresszió alapján Eseményt mutató betegek száma (%)*		Relatív hazárd† (95%-os CI)
   CPS < 10	140 (75%)	144 (82%)	0,75 (0,59, 0,95)
   CPS ≥ 10	53 (72%)	72 (80%)	0,55 (0,37, 0,81)

   * A végső elemzés alapján

   † Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával

   A betegek által jelentett végkimenetelt az EORTC QLQ-C30 életminőség skála alapján értékelték. Az EORTC QLQ-C30 által mért globális egészségi állapot/QoL (quality of life, életminőség) azt mutatta, hogy a pembrolizumabbal kezelt betegeknél hosszabb idő telt el az állapotromlásig a vizsgáló döntése alapján adott kemoterápiával összehasonlítva (HR 0,70; 95%-os CI 0,55-0,90). A 15 hetes követési időszak alatt a pembrolizumabbal kezelt betegek globális egészségi állapota/QoL stabil volt, míg a vizsgáló döntése alapján adott kemoterápiával kezeltek globális egészségi állapota/QoL hanyatlást mutatott. Ezeket az eredményeket a nyílt elrendezésű vizsgálat kontextusában kell értelmezni, és ezért körültekintően kell kezelni.

   KEYNOTE-052: Urothelialis carcinomában szenvedő, ciszplatintartalmú kemoterápiás kezelésre alkalmatlan betegekkel végzett nyílt elrendezésű vizsgálat

   A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-052 multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló urothelialis carcinomában szenvedő, ciszplatintartalmú kemoterápiára alkalmatlan betegek kezelése során. A betegek 3 hetente 200 mg pembrolizumabot kaptak elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve a betegség progressziójáig. A kezelés a betegség progresszióját követően is folytatódhatott, ha a beteg klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból hasznos volt számára a kezelés. A progressziómentes betegek legfeljebb 24 hónapig részesülhettek kezelésben. A vizsgálatból kizárták az autoimmun betegségben szenvedőket, vagy az immunszuppressziót igénylő betegségekben szenvedő betegeket. A tumorstátuszt az első dózis után 9 hetente, majd az első év folyamán 6 hetente, ezt követően pedig 12 hetente értékelték.

   A ciszplatintartalmú kemoterápiára alkalmatlan, urothelialis carcinomában szenvedő 370 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 74 év medián életkor (82%-uk 65 éves vagy idősebb); 77%-uk férfi; és 89%-uk fehér bőrű és 7%-uk ázsiai. Nyolcvannyolc százalékuk volt M1 és 12%-uk

   M0 stádiumban. A betegek 85%-ának volt visceralis metasztázisa, ideértve a 21%, májmetasztázisban szenvedő beteget. A ciszplatin-terápiára való alkalmatlanság okai közé a következők tartoztak: a vizsgálatba történő bevonáskor < 60 ml/perc kreatinin-clearance szint (50%), ECOG-teljesítménypontszám 2 (32%), ECOG-teljesítménypontszám 2 és a vizsgálatba történő bevonáskor

   < 60 ml/perc kreatinin-clearance szint (9%), és egyéb (III. stádiumú szívelégtelenség, 2-es fokozatú vagy ezt meghaladó perifériás neuropathia és 2-es fokozatú vagy ezt meghaladó halláscsökkenés; 9%). A betegek 90%-a korábban nem kapott kezelést, és 10%-uk kapott korábban adjuváns vagy neoadjuváns platinatartalmú kemoterápiát. Nyolcvanegy százaléknak volt elsődleges tumora az alsó traktusban és 19%-nak volt elsődleges tumora a felső traktusban.

   Az elsődleges hatásossági végpont az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) volt, melyet az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) állapított meg a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

   1.1 verziója alapján. A másodlagos hatásossági végpont a válasz időtartama, a PFS (Progression Free Survival – progressziómentes túlélés), és az OS (overall survival – teljes túlélés) volt. A

7. táblázatban kerültek feltüntetésre a vizsgálati populáció kulcsfontosságú hatásossági mutatói, az összes betegre vonatkozó 11,4 hónapos (tartomány: 0,1 – 41,2 hónap) medián követési idő utáni végső analízis alapján.

1. táblázat: A 3 hetente adagolt 200 mg pembrolizumabra adott válasz az urothelialis carcinomában szenvedő, ciszplatintartalmú kemoterápiás kezelésre alkalmatlan betegekkel végzett KEYNOTE-052 vizsgálatban

   Végpont	n = 370
   Objektív terápiás válaszarány (ORR)*
   ORR % (95%-os CI)	29% (24, 34)
   Betegség kontroll-arány†	47%
   Teljes válasz	9%
   Részleges válasz	20%
   Stabil betegség	18%
   A válasz időtartama
   Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	30,1(1,4+, 35,9+)
   % ≥ 6 hónap időtartammal	81%‡
   A válaszig eltelt idő
   Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	2,1 (1,3, 9,0)
   PFS*
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	2,2 (2,1, 3,4)
   6 hónapos PFS arány	33%
   12 hónapos PFS arány	22%
   OS
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	11,3 (9,7, 13,1)
   6 hónapos OS arány	67%
   12 hónapos OS arány	47%

   ^*Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékeléssel (BICR, blinded independent central review) megállapítva a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján

   † A stabil betegséget vagy ennél jobb terápiás választ adó legjobb reakció alapján

   ‡ A Kaplan–Meier-becslések alapján; ideértve 84 beteget, 6 hónapos vagy hosszabb időtartamú

   válasszal

   A KEYNOTE-052 vizsgálatban elvégeztek egy analízist olyan betegekkel, akiknél a daganat PD-L1-et expresszált CPS< 10 (n = 251; 68%) vagy ≥ 10 (n = 110; 30%) érték mellett (lásd 29. táblázat). A

   PD-L1-státuszt PD-L1 IHC 22C3 pharmDx próbával határozták meg.

2. táblázat: Objektív terápiás válaszarány (ORR) és teljes túlélés (OS) a PD-L1-expresszió alapján

   Végpont	CPS < 10n = 251	CPS ≥ 10n = 110
   Objektív terápiás válaszarány (ORR)*
   ORR % (95%-os CI)	20% (16, 26)	47% (38, 57)
   OS
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	10 (8, 12)	19 (12, 29)
   12 hónapos OS arány	41%	61%

   * BICR-RECIST 1.1

   A KEYNOTE-361 egy III. fázisú, randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat, melyben a platinatartalmú kombinációs kemoterápiával (azaz vagy ciszplatin vagy karboplatin gemcitabinnal kombinálva) együtt vagy anélkül adott pembrolizumabot hasonlítják össze az első vonalbeli kezelésként adott kemoterápiával, előrehaladott vagy metasztatizáló urothelialis carcinomában szenvedő betegeknél. A KEYNOTE-361 vizsgálatban a kemoterápiával kombinált pembrolizumab-kezelésre vonatkozó eredmények az önmagában adott kemoterápiával összehasonlítva, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján nem mutattak statisztikailag szignifikáns javulást a PFS (HR 0,78;

   95%-os CI: 0,65, 0,93; p = 0,0033), valamint az OS (HR 0,86; 95%-os CI: 0,72, 1,02; p = 0,0407)

   terén. Az előre meghatározott hierarchia szerinti tesztelési sorrend alapján a pembrolizumab vs. kemoterápia statisztikai szignifikanciájára vonatkozóan nem tudtak a szakmai szabályoknak megfelelő teszteket végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgáló a ciszplatin helyett jobb kemoterápiás lehetőségként a karboplatint választotta, a pembrolizumab monoterápia elsődleges hatásossági eredményei egyezést mutattak a KEYNOTE-052 vizsgálat eredményeivel. Azoknál a betegeknél, akiknél a daganat CPS ≥ 10 mellett expresszált PD-L1-et, a hatásossági eredmények hasonlók voltak a karboplatintartalmú választott kemoterápiát kapó teljes populációban megfigyeltekkel. Lásd

3. táblázat, valamint 27. és 28. ábra.

   1. táblázat: A KEYNOTE-361 vizsgálatban 3 hetente adott 200 mg pembrolizumabra, vagy a kemoterápiára adott válasz, olyan, korábban nem kezelt, urothelialis carcinomában szenvedő betegeknél, akiknél a vizsgáló jobb kemoterápiás lehetőségként a ciszplatin helyett a karboplatint választotta

      Végpont	Pembrolizumabn = 170	Kemoterápian = 196	Pembrolizumab CPS ≥ 10n = 84	Kemoterápia CPS ≥ 10n = 89
      Objektív terápiás válaszarány (ORR)*
      ORR % (95%-os CI)	28% (21,1; 35,0)	42% (34,8; 49,1)	30% (20,3; 40,7)	46% (35,4; 57,0)
      Teljes válasz	10%	11%	12%	18%
      Részleges válasz	18%	31%	18%	28%
      A válaszidőtartama*
      Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	NR (3,2+; 36,1+)	6,3 (1,8+; 33,8+)	NR (4,2; 36,1+)	8,3 (2,1+; 33,8+)
      % ≥ 12 hónapidőtartammal†	57%	30%	63%	38%
      Progressziómentes túlélés (PFS)*
      Mediánérték hónapban kifejezve(95%-os CI)	3,2 (2,2; 5,5)	6,7 (6,2; 8,1)	3,9 (2,2; 6,8)	7,9 (6,1; 9,3)
      12 hónapos PFS arány	25%	24%	26%	31%
      Teljes túlélés (OS)
      Mediánérték hónapban kifejezve(95%-os CI)	14,6 (10,2; 17,9)	12,3 (10,0; 15,5)	15,6 (8,6; 19,7)	13,5 (9,5; 21,0)
      12 hónapos OS arány	54%	51%	57%	54%

      ^*Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékeléssel (BICR, blinded independent central review) megállapítva a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján

      † A Kaplan–Meier-becslések alapján NR = nem került elérésre

      1. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-361 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció, karboplatin választása mellett)

         Teljes túlélés (%)

         Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

         Pembrolizumab	54%	36%	0,83 (0,65; 1,06) 0,0693
         Standard terápia	51%	29%

         Kockázati csoportba tartozók száma

         Pembrolizumab: Standard terápia:

         Idő hónapban kifejezve

      2. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-361 vizsgálatban (CPS ≥ 10 mellett PD-L1-et expresszáló tumorral rendelkező

         betegek, beválasztás szerinti populáció, karboplatin választása mellett)

         Teljes túlélés (%)

         Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

         Pembrolizumab	57%	39%	0,82 (0,57; 1,17) 0,1324
         Standard terápia	54%	35%

         Kockázati csoportba tartozók száma

         Pembrolizumab: Standard terápia:

         Idő hónapban kifejezve

         Fej-nyaki laphámsejtes carcinoma (HNSCC)

         KEYNOTE-689: A reszekábilis, lokálisan előrehaladott HNSCC-s betegeknél neoadjuváns és adjuváns kezeléssel végzett kontrollos vizsgálat

         A pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-689 vizsgálatban értékelték, ami egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálat volt, amelyben 714, reszekábilis, lokálisan előrehaladott (III–IVa stádiumú) HNSCC-s beteget kezeltek. Nem vehettek részt a vizsgálatban az aktív autoimmun betegségben szenvedők, akiknek a kezelést megelőző két éven belül szisztémás terápiára volt szükségük, és az immunszuppressziót igénylő betegségekben szenvedő betegek. A randomizáció során a betegeket az elsődleges daganat elhelyezkedése (szájgarat/szájüreg vs. gége vs. a garat alsó szakasza), az AJCC 8. kiadásában ismertetett stádiumok (III vs. IVa), valamint a daganat PD-L1-expressziója (TPS ≥ 50% vs. < 50%) alapján stratifikálták.

         A betegeket 1:1 arányban az alábbi kezelési karok egyikébe randomizálták:

         • A kezelési kar: a sebészi reszekciót megelőzően neoadjuvánsként, 2 cikluson keresztül adott 200 mg pembrolizumab. A műtétet követő 6 héten belül 3 cikluson keresztül adott 200 mg pembrolizumab, sugárkezeléssel és 3 hetente 3 cikluson keresztül adott

           100 mg/m² ciszplatinnal kombinálva, a műtét után a patológiai jellemzők alapján nagy kockázatú betegeknél; vagy önmagában adott sugárkezeléssel kombinálva, a műtét után a patológiai jellemzők alapján nem nagy kockázatú betegeknél. Ezt követően 200 mg pembrolizumab 3 hetente, legfeljebb 12 cikluson keresztül.

         • B kezelési kar: a műtét előtt a betegek nem kaptak neoadjuváns kezelést. A műtétet követő 6 héten belül vagy sugárkezelés 3 hetente 3 cikluson keresztül adott

         100 mg/m² ciszplatinnal kombinálva, a műtét után a patológiai jellemzők alapján nagy kockázatú betegeknél; vagy önmagában adott sugárkezelés, a műtét után a patológiai jellemzők alapján nem nagy kockázatú betegeknél.

         A nagy kockázatra utaló patológiai jellemzők a definíció alapján a sebészi kimetszést követően

         azonosított pozitív sebészi szélek vagy az extranodalis érintettség voltak.

         A pembrolizumab-kezelést a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján a kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) megállapítása szerinti progresszióig, a kezelés befejezéséig (17 ciklus), a betegség definitív műtétet kizáró progressziójáig, a betegség adjuváns szakaszban történő kiújulásáig, a műtéten át nem esett, vagy nem teljes reszekciót követően adjuváns kezelést kapó betegeknél a betegség progressziójáig, vagy elfogadhatatlan toxicitásig folytatták. A tumorstátuszt a neoadjuváns szakaszban a műtétet megelőzően, a 6. héten értékelték. Az adjuváns szakasz kezdetét követően a tumorstátuszt 12 héttel a RT ± ciszplatin-kezelés vége után, ezt követően a 3. év végéig 3 havonta, utána pedig az

         5. év végéig 6 havonta értékelték. Az „A” kezelési karon a betegek 89%-ánál, a „B” kezelési karon pedig 88%-ánál végezték el a műtétet. Az „A” kezelési karon a betegek 29%-a kapott sugárkezeléssel kombinált ciszplatint, 46%-uk pedig csak sugárkezelést kapott. A „B” kezelési karon a betegek 40%-a kapott sugárkezeléssel kombinált ciszplatint, 39%-uk pedig csak sugárkezelést kapott.

         A KEYNOTE-689 vizsgálat 714 betege közül 682-nek (96%) volt olyan daganata, ami CPS ≥ 1 mellett expresszált PD-L1-et. A PD-L1-státuszt a PD-L1 IHC 22C3 pharmDx próbával határozták meg. E 682 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 60 év medián életkor (tartomány: 22 – 87 év); 33%-uk legalább 65 éves; 79%-uk férfi; 78%-uk fehér bőrű, 13%-uk ázsiai és 2,5%-uk fekete bőrű; 43%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1, valamint 79%-uk aktív/volt dohányos. A betegek négy százalékánál a daganat HPV pozitív volt, valamint 26%-uknál a betegség III. stádiumú, 74%-uknál pedig IVa stádiumú volt.

         Az elsődleges hatásossági végpont az eseménymentes túlélés (event-free survival, EFS) volt az alkalmazott kezelést nem ismerő, független patológiai értékelés (BIPR, blinded independent pathology review) alapján. Az EFS-t úgy definiálták, mint a randomizáció idejétől számított időt addig, míg az alábbi események bármelyike először előfordult: a betegség definitív műtétet kizáró progressziója, lokális vagy távoli progresszió vagy kiújulás, vagy bármilyen okból bekövetkező halál. A második primer malignitást nem tekintették eseménynek. További hatásossági végpont volt a jelentős patológiai válasz (mPR) aránya a BIPR alapján, valamint az OS (overall survival – teljes túlélés), illetve a patológiai teljes válasz (pCR) aránya a BIPR alapján.

         A vizsgálat a teljes vizsgálati populációban statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az EFS terén, az első, előre meghatározott interim analízis során (HR = 0,73 [95%-os CI: 0,58; 0,92;

         p-érték: 0,00411]) a ciszplatinnal vagy a nélkül adott sugárkezeléssel kombinált pembrolizumab-kezelésre randomizált betegek között a ciszplatinnal vagy a nélkül adott, sugárkezelésre randomizált betegekhez képest. Az interim analízis során az OS-re vonatkozóan nem végeztek szakmai szabályoknak megfelelő tesztet. A 31. táblázat a legfontosabb hatásossági eredményeket foglalja össze a betegek azon előre meghatározott alcsoportjában, akiknél a daganat CPS ≥ 1 mellett expresszált

         PD-L1-et, 27,0 hónap [tartomány: 0,5 – 66,5 hónap] medián követési idő után. Az EFS-re és az OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket a 29. és a 30. ábra mutatja.

   2. táblázat: A (CPS ≥ 1) PD-L1 expresszió melletti hatásossági eredmények a KEYNOTE-689 vizsgálatban

      Végpont	Pembrolizumab 200 mg 3 hetente ésRT ciszplatinnal vagy a nélküln = 347	RT ciszplatinnal vagy a nélküln = 335
      Eseménymentes túlélés (EFS)
      Eseményt mutató betegek száma (%)	128 (37%)	156 (47%)
      Mediánérték hónapban kifejezve* (95%-os CI)	59,7 (37,9; NR)	29,6 (19,5; 41,9)
      Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,70 (0,55; 0,89)
      p-érték‡	0,00140
      Teljes túlélés (OS)
      Eseményt mutató betegek száma (%)	106 (31%)	128 (38%)
      Mediánérték hónapban kifejezve* (95%-os CI)	NR (NR; NR)	61,8 (49,2; NR)
      Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,72 (0,56; 0,94)

      * A cenzorált adatokra vonatkozóan, a product–limit módszer (Kaplan–Meier-eljárás) alapján

      † A Cox regressziós modell alapján, a kötött események korrigálására az Efron-módszert alkalmazva, amelyben a kezelés a kovariáns tényező, az elsődleges daganat elhelyezkedése és a daganat stádiuma alapján stratifikálva

      ‡ Egyoldalas p-érték a lograng próba alapján, az elsődleges daganat elhelyezkedése és a daganat stádiuma

      alapján stratifikálva: egyoldalas 0,0124-es p-határértékkel összehasonlítva NR = nem érték el

      1. ábra: Kezelési karonkénti eseménymentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-689 vizsgálatban (CPS ≥ 1) PD-L1-expresszió mellett

         Eseménymentes túlélés (%)

         Kezelési kar HR (95%-os CI) Pembrolizumab 0,70 (0,55; 0,89) SoC (standard kezelés)

         Idő hónapban kifejezve

         Kockázati csoportba tartozók száma

         Pembrolizumab

         SoC (standard kezelés)

      2. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-689 vizsgálatban (CPS ≥ 1) PD-L1-expresszió mellett

      Teljes túlélés (%)

      Kezelési kar HR (95%-os CI) Pembrolizumab 0,72 (0,56; 0,94) SoC (standard kezelés)

      Idő hónapban kifejezve

      Kockázati csoportba tartozók száma

      Pembrolizumab

      SoC (standard kezelés)

      KEYNOTE-048: A kiújulást követően vagy a metasztatikus szakaszban, korábban nem kezelt, HNSCC-s betegeknél monoterápiával és kombinációs terápiával végzett kontrollos vizsgálat

      A pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-048 vizsgálatban értékelték, amely egy multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálat volt, és amelyben olyan szövettanilag igazoltan metasztatizáló vagy kiújuló szájüregi, gége- vagy garatdaganatban szenvedő HNSCC-s betegeket kezeltek, akik a kiújuló vagy metasztatizáló betegség kezelésére korábban nem kaptak szisztémás kezelést, és akiket lokális terápiák alkalmazásával gyógyíthatatlannak ítélték. A nasopharyngealis carcinomában szenvedők és az aktív autoimmun betegségben szenvedők, akiknek a kezelést megelőző két éven belül szisztémás terápiára volt szükségük, és az immunszuppressziót igénylő betegségekben szenvedő betegek nem vehettek részt a vizsgálatban. A randomizáció során a betegeket a daganat PD-L1-expressziója (TPS ≥ 50% vagy < 50%), a HPV státusz (pozitív vagy negatív) és az ECOG-teljesítménypontszám (0 vs. 1) alapján stratifikálták. A betegeket 1:1:1 arányban az alábbi kezelési karok egyikébe randomizálták:

      • 3 hetente 200 mg pembrolizumab.

      • 3 hetente 200 mg pembrolizumab, 3 hetente 5 mg/ml/perc AUC célértékre kiszámított karboplatin vagy 3 hetente 100 mg/m² ciszplatin, és 3 hetente napi 1000 mg/m² 5-FU 4 napig folyamatosan adva (legfeljebb 6 platina és 5-FU ciklus).

      • 400 mg/m² telítő adag cetuximab, majd hetente egyszer 250 mg/m² cetuximab, 3 hetente 5 mg/ml/perc AUC célértékre kiszámított karboplatin vagy 3 hetente 100 mg/m² ciszplatin, és 3 hetente napi 1000 mg/m² 5-FU 4 napig folyamatosan adva (legfeljebb

      6 platina és 5-FU ciklus).

      A pembrolizumabbal történő kezelést a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

      1.1 verziója alapján, a vizsgáló meghatározása szerint a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A pembrolizumab alkalmazása a RECIST szerint meghatározott betegség progresszión túl is folytatódhatott, ha a beteg állapota klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból előnyökkel járt számára a kezelés. A tumorstátuszt a 9. héten, majd ezt követően 6 hetente értékelték az első évben, utána pedig 9 hetente 24 hónapon keresztül.

      A KEYNOTE-048 vizsgálat 882 betege közül 754-nek (85%) volt olyan daganata, ami CPS ≥ 1 mellett expresszált PD-L1-et. A PD-L1-státuszt a PD-L1 IHC 22C3 pharmDx próbával határozták meg. E 754 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 61 év medián életkor (tartomány: 20 – 94 év); 36%-uk legalább 65 éves; 82%-uk férfi; 74%-uk fehér bőrű és 19%-uk ázsiai; 61%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1, valamint 77%-uk aktív/volt dohányos. A betegség jellemzők a következők voltak: 21% HPV pozitív, valamint 95%-uknál a betegség IV. stádiumú volt (IVa stádium: 21%, IVb stádium: 6%, és IVc stádium: 69%).

      Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés) volt (az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján). A vizsgálat az OS terén a kemoterápiával kombinált pembrolizumab-kezelésre randomizált betegek mindegyikénél statisztikailag szignifikáns javulást igazolt a standard kezeléssel összehasonlítva (HR 0,72; 95%-os CI 0,60 – 0,87), valamint azoknál a pembrolizumab monoterápiára randomizált betegeknél, akiknél a daganat CPS ≥ 1 mellett expresszált PD-L1-et, a standard kezeléssel összehasonlítva. A 32. és 33. táblázat a pembrolizumabra vonatkozó legfontosabb hatásossági eredményeket foglalja össze a KEYNOTE-048 vizsgálat azon betegeinél, akiknél a daganat CPS ≥ 1 mellett expresszált PD-L1-et, a kemoterápiával kombinált pembrolizumabra vonatkozóan a 13 hónapos medián követési idő utáni, valamint a pembrolizumab monoterápiára vonatkozóan a 11,5 hónapos medián követési idő utáni végső analízis alapján. A végső analízis alapján az OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket a 31. és a 32. ábra mutatja.

   3. táblázat: A kemoterápiával kombinált pembrolizumab-kezelésre vonatkozó,

      (CPS ≥ 1) PD-L1 expresszió melletti hatásossági eredmények a KEYNOTE-048 vizsgálatban

      Végpont	Pembrolizumab + platinatartalmú kemoterápia +5-FU n = 242	Standard kezelés* n = 235
      Teljes túlélés (OS)
      Eseményt mutató betegek száma (%)	177 (73%)	213 (91%)
      Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	13,6 (10,7; 15,5)	10,4 (9,1; 11,7)
      Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,65 (0,53; 0,80)
      p-érték‡	0,00002
      Progressziómentes túlélés (PFS)
      Eseményt mutató betegek száma (%)	212 (88%)	221 (94%)
      Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	5,1 (4,7; 6,2)	5,0 (4,8; 6,0)
      Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,84 (0,69; 1,02)
      p-érték‡	0,03697
      Objektív terápiás válaszarány (ORR)
      ORR§ % (95%-os CI)	36% (30,3; 42,8)	36% (29,6; 42,2)
      Teljes válasz	7%	3%
      Részleges válasz	30%	33%
      p-érték¶	0,4586

      Végpont	Pembrolizumab + platinatartalmú kemoterápia +5-FU n = 242	Standard kezelés* n = 235
      A válasz időtartama
      Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	6,7 (1,6+; 39,0+)	4,3 (1,2+; 31,5+)
      % ≥ 6 hónap időtartammal	54%	34%

      * Cetuximab, platina és 5-FU

      † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján

      ‡ A stratifikált lograng-próba alapján

      § Válasz: A legjobb objektív terápiás válasz teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

      ¶ A Miettinen és Nurminen módszer alapján, az ECOG-teljesítménypontszám (0 vs. 1), a HPV státusz (pozitív vs. negatív) és a PD-L1 státusz (erősen pozitív vs. nem erősen pozitív) alapján stratifikálva

4. ábra: A kemoterápiával kombinált pembrolizumab-kezelés melletti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-048 vizsgálat (CPS ≥ 1%) PD-L1-expressziót mutató betegeinél

   100

   90

   Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték Pembrolizumab + Kemoterápia 55% 31% 0,65 (0,53, 0,80) 0,00002

   Standard kezelés 44% 17%

   80

   70

   Teljes túlélés (%)

   60

   50

   40

   30

   20

   10

   0

   0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

   Kockázati csoportba tartozók száma

   Idő hónapban kifejezve

   Pembrolizumab + Kemo: 242	197	144	109	84	70	52	29	5	0	0
   Standard kezelés: 235	191	122	83	54	35	17	5	1	0	0

   1. táblázat: A monoterápiában alkalmazott pembrolizumabra vonatkozó,

   (CPS ≥ 1) PD-L1 expresszió melletti hatásossági eredmények a KEYNOTE-048 vizsgálatban

   Végpont	Pembrolizumab n = 257	Standard kezelés*n = 255
   Teljes túlélés (OS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	197 (77%)	229 (90%)
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	12,3 (10,8; 14,3)	10,3 (9,0; 11,5)
   Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,74 (0,61; 0,90)
   p-érték‡	0,00133
   Progressziómentes túlélés (PFS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	228 (89%)	237 (93%)
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	3,2 (2,2; 3,4)	5,0 (4,8; 6,0)
   Relatív hazárd† (95%-os CI)	1,13 (0,94; 1,36)
   p-érték‡	0,89580
   Objektív terápiás válaszarány (ORR)
   ORR§ % (95%-os CI)	19,1% (14,5; 24,4)	35% (29,1; 41,1)
   Teljes válasz	5%	3%
   Részleges válasz	14%	32%
   p-érték¶	1,0000
   A válasz időtartama
   Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	23,4 (1,5+; 43,0+)	4,5 (1,2+; 38,7+)
   % ≥ 6 hónap időtartammal	81%	36%

   * Cetuximab, platina és 5-FU

   † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján

   ‡ A stratifikált lograng-próba alapján

   § Válasz: A legjobb objektív terápiás válasz teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

   ¶ A Miettinen és Nurminen módszer alapján, az ECOG-teljesítménypontszám (0 vs. 1), a HPV státusz (pozitív vs. negatív) és a PD-L1 státusz (erősen pozitív vs. nem erősen pozitív) alapján stratifikálva

5. ábra: A monoterápiában alkalmazott pembrolizumab-kezelés melletti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-048 vizsgálat (CPS ≥ 1) PD-L1-expressziót mutató betegeinél

   Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

   Pembrolizumab 50%

   Standard kezelés 44%

   29%

   17%

   0,74 (0,61, 0,90) 0,00133

   100

   90

   80

   Teljes túlélés (%)

   70

   60

   50

   40

   30

   20

   10

   0

   0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

   Idő hónapban kifejezve

   Kockázati csoportba tartozók száma

   Pembrolizumab: 257	197	152	110	91	70	43	21	13	1	0
   Standard: 255	207	131	89	59	40	21	9	5	0	0

   A KEYNOTE-048 vizsgálatban elvégeztek egy analízist azokkal a betegekkel, akiknél a daganat CPS ≥ 20 mellett expresszál PD-L1-et [kemoterápiával kombinált pembrolizumab: n = 126 (49%) vs. standard kezelés: n = 110 (43%)] és pembrolizumab monoterápia: n = 133 (52%) vs. standard kezelés: n = 122 (48%)] (lásd 34. táblázat).

   1. táblázat: A kemoterápiával kombinált pembrolizumabra és a monoterápiában alkalmazott pembrolizumabra vonatkozó, (CPS ≥ 20) PD-L1 expresszió melletti hatásossági eredmények a KEYNOTE-048 vizsgálatban

      Végpont	Pembrolizumab	Standard	Pembrolizumab	Standard
      	+	kezelés*	monoterápia	kezelés*
      	Platinatartalmú	n = 110	n = 133	n = 122
      	kemoterápia +
      	5-FU
      	n = 126

      Végpont	Pembrolizumab+Platinatartalmú kemoterápia + 5-FUn = 126	Standard kezelés* n = 110	Pembrolizumab monoterápian = 133	Standard kezelés* n = 122
      Teljes túlélés (OS)
      Eseményt mutató betegek száma (%)	84 (66,7%)	98 (89,1%)	94 (70,7%)	108 (88,5%)
      Mediánérték hónapban kifejezve(95%-os CI)	14,7 (10,3; 19,3)	11,0 (9,2; 13,0)	14,8 (11,5; 20,6)	10,7 (8,8; 12,8)
      Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,60 (0,45; 0,82)		0,58 (0,44; 0,78)
      p-érték‡	0,00044		0,00010
      OS arány6 hónapnál (95%-os CI)	74,6 (66,0; 81,3)	80,0 (71,2; 86,3)	74,4 (66,1; 81,0)	79,5 (71,2; 85,7)
      OS arány12 hónapnál (95%-os CI)	57,1 (48,0; 65,2)	46,1 (36,6; 55,1)	56,4 (47,5; 64,3)	44,9 (35,9; 53,4)
      OS arány 24 hónapnál (95%-os CI)	35,4 (27,2; 43,8)	19,4 (12,6; 27,3)	35,3 (27,3; 43,4)	19,1 (12,7; 26,6)
      Progressziómentes túlélés (PFS)
      Eseményt mutató betegek száma (%)	106 (84,1%)	104 (94,5%)	115 (86,5%)	114 (93,4%)
      Mediánérték hónapban kifejezve(95%-os CI)	5,8 (4,7; 7,6)	5,3 (4,9; 6,3)	3,4 (3,2; 3,8)	5,3 (4,8; 6,3)
      Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,76 (0,58; 1,01)		0,99 (0,76; 1,29)
      p-érték‡	0,02951		0,46791
      PFS arány6 hónapnál (95%-os CI)	49,4 (40,3; 57,9)	47,2 (37,5; 56,2)	33,0 (25,2; 41,0)	46,6 (37,5; 55,2)
      PFS arány12 hónapnál (95%-os CI)	23,9 (16,7; 31,7)	14,0 (8,2; 21,3)	23,5 (16,6; 31,1)	15,1 (9,3; 22,2)
      PFS arány24 hónapnál (95%-os CI)	14,6 (8,9; 21,5)	5,0 (1,9; 10,5)	16,8 (10,9; 23,8)	6,1 (2,7; 11,6)
      Objektív terápiás válaszarány (ORR)
      ORR§ % (95%-os CI)	42,9 (34,1; 52,0)	38,2 (29,1; 47,9)	23,3 (16,4; 31,4)	36,1 (27,6; 45,3)
      A válaszidőtartama
      Választ mutatók száma	54	42	31	44
      Mediánérték hónapban kifejezve(tartomány)	7,1 (2,1+, 39,0+)	4,2 (1,2+, 31,5+)	22,6 (2,7+, 43,0+)	4,2 (1,2+, 31,5+)

      * Cetuximab, platina és 5-FU

      † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján

      ‡ A stratifikált lograng-próba alapján

      § Válasz: A legjobb objektív terápiás válasz teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

      A KEYNOTE-048 vizsgálatban elvégeztek egy feltáró jellegű alcsoport-analízist azokkal a betegekkel, akiknél a daganat CPS ≥ 1 – < 20 mellett expresszál PD-L1-et [kemoterápiával kombinált pembrolizumab: n = 116 (45%) vs. standard kezelés: n = 125 (49%)] és pembrolizumab

      monoterápia: n = 124 (48%) vs. standard kezelés: n = 133 (52%)] (lásd 35. táblázat).

   2. táblázat: A kemoterápiával kombinált pembrolizumabra és a monoterápiában alkalmazott pembrolizumabra vonatkozó, (1≥ CPS < 20) PD-L1 expresszió melletti hatásossági eredmények a KEYNOTE-048 vizsgálatban

      Végpont	Pembrolizumab+platinatartalmú kemoterápia + 5-FUn = 116	Standard kezelés* n = 125	Pembrolizumab monoterápian = 124	Standard kezelés* n = 133
      Teljes túlélés (OS)
      Eseményt mutató betegek száma (%)	93 (80,2%)	115 (92,0%)	103 (83,1%)	121 (91,0%)
      Mediánértékhónapban kifejezve (95%-os CI)	12,7 (9,4; 15,3)	9,9 (8,6; 11,5)	10,8 (9,0; 12,6)	10,1 (8,7; 12,1)
      Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,71 (0,54; 0,94)		0,86 (0,66; 1,12)
      OS arány6 hónapnál (95%-os CI)	76,7 (67,9; 83,4)	77,4 (69,0; 83,8)	67,6 (58,6; 75,1)	78,0 (70,0; 84,2)
      OS arány 12 hónapnál(95%-os CI)	52,6 (43,1; 61,2)	41,1 (32,4; 49,6)	44,0 (35,1; 52,5)	42,4 (33,9; 50,7)
      OS arány24 hónapnál (95%-os CI)	25,9 (18,3; 34,1)	14,5 (9,0; 21,3)	22,0 (15,1; 29,6)	15,9 (10,3; 22,6)
      Progressziómentes túlélés (PFS)
      Eseményt mutató betegek száma (%)	106 (91,4%)	117 (93,6%)	113 (91,1%)	123 (92,5%)
      Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	4,9 (4,2; 5,3)	4,9 (3,7; 6,0)	2,2 (2,1; 2,9)	4,9 (3,8; 6,0)
      Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,93 (0,71; 1,21)		1,25 (0,96; 1,61)
      PFS arány6 hónapnál (95%-os CI)	40,1 (31,0; 49,0)	40,0 (31,2; 48,5)	24,2 (17,1; 32,0)	41,4 (32,8; 49,7)
      PFS arány12 hónapnál (95%-os CI)	15,1 (9,1; 22,4)	11,3 (6,4; 17,7)	17,5 (11,4; 24,7)	12,1 (7,2; 18,5)
      PFS arány 24 hónapnál(95%-os CI)	8,5 (4,2; 14,7)	5,0 (1,9; 10,1)	8,3 (4,3; 14,1)	6,3 (2,9; 11,5)
      Objektív terápiás válaszarány (ORR)
      ORR‡ % (95%-osCI)	29,3 (21,2; 38,5)	33,6 (25,4; 42,6)	14,5 (8,8; 22,0)	33,8 (25,9; 42,5)

      Végpont	Pembrolizumab+platinatartalmú kemoterápia + 5-FUn = 116	Standard kezelés* n = 125	Pembrolizumab monoterápian = 124	Standard kezelés* n = 133
      A válaszidőtartama
      Választ mutatók száma	34	42	18	45
      Mediánértékhónapban kifejezve (tartomány)	5,6 (1,6+, 25,6+)	4,6 (1,4+, 31,4+)	NR (1,5+, 38,9+)	5,0 (1,4+, 38,7+)

      * Cetuximab, platina, és 5-FU

      † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján

      ‡ Válasz: A legjobb objektív terápiás válasz teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján NR = nem került elérésre

      KEYNOTE-040: Korábban platinatartalmú kemoterápiával kezelt, HNSCC-s betegeken végzett kontrollos vizsgálat

      A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-040 vizsgálatban értékelték, amely egy multicentrikus, nyílt, randomizált, kontrollos vizsgálat volt, és amelyben olyan szövettanilag igazoltan kiújuló vagy metasztatizáló, szájüregi, gége- vagy garatdaganatban szenvedő HNSCC-s betegeket kezeltek, akiknél a kiújuló vagy metasztatizáló HNSCC kezelésére alkalmazott platinatartalmú kemoterápia adásakor vagy azt követően, illetve indukciós, konkurrens vagy adjuváns terápia részeként adott platinatartalmú kemoterápiát követően a betegség progrediált, és akik nem voltak alkalmasak a lokális kuratív célú terápiára. A betegeket a PD-L1-expresszió (TPS ≥ 50%), a HPV státusz és az ECOG-teljesítménypontszám alapján stratifikálták, majd (1:1) arányban úgy randomizálták, hogy vagy 3 hetente 200 mg pembrolizumabot kapjanak (n = 247) vagy három standard kezelés valamelyikét kapják (n = 248): hetente egyszer 40 mg/m² metotrexát (n = 64),

      3 hetente egyszer 75 mg/m² docetaxel (n = 99) vagy 400 mg/m² telítő dózis cetuximab, majd hetente egyszer 250 mg/m² cetuximab (n = 71). A kezelés a betegség progresszióját követően is folytatódhatott, ha a beteg állapota klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból előnyös volt számára a kezelés. A vizsgálatból kizárták a nasopharyngealis carcinomában, és az aktív autoimmun betegségben szenvedőket, akiknek a kezelést megelőző 2 éven belül szisztémás terápiára volt szükségük, az immunszuppressziót igénylő betegségekben szenvedő betegeket, valamint azokat, akik a kiújuló és/vagy metasztatizáló HNSCC kezelésére korábban legalább 3 vonalban kaptak szisztémás terápiát. A tumorstátuszt 24 hónapig értékelték, az első dózis után 9 hét múlva, majd az első év folyamán 6 hetente, ezt követően pedig 9 hetente.

      A KEYNOTE-040 vizsgálatban a 495 beteg közül 129-nek (26%) volt olyan daganata, amely

      ≥ 50%-os TPS mellett expresszált PD-L1-et. A PD-L1-státuszt PD-L1 IHC 22C3 pharmDx próbával határozták meg. A 129 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 62 év medián életkor (40%-uk

      65 éves vagy idősebb); 81%-uk férfi; 78%-uk fehér bőrű, 11%-uk ázsiai és 2%-uk fekete bőrű; valamint 23%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, illetve 77%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1, 19%-uknak pedig HPV-pozitív daganata volt. A betegek hatvanhét százalékánál (67%) a betegség M1 stádiumú volt, és többségüknél a betegség IV. stádiumú volt (IV stádium: 32%, IVa stádium: 14%, IVb stádium: 4%, és IVc stádium: 44%). A betegek tizenhat százalékánál (16%) a betegség a korábbi platinatartalmú neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápiát

      követően progrediált, és 84% kapott korábban 1-2 szisztémás kezelést a metasztatikus stádiumban a betegségre.

      Az elsődleges hatásossági mutató az OS volt az ITT populációban. A kezdeti elemzés 0,82-os (95%-os CI: 0,67; 1,01) OS-t eredményezett 0,0316-es egyoldali p-értékkel. A pembrolizumab melletti medián OS 8,4 hónap volt, szemben a standard kezelés melletti 7,1 hónappal. A 36. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze a ≥ 50%-os TPS populációban. A ≥ 50%-os TPS populációban az OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbét a 33. ábra mutatja.

   3. táblázat: A 3 hetente adagolt 200 mg pembrolizumab hatásossága a korábban platinatartalmú kemoterápiával kezelt, HNSCC-s, ≥ 50%-os TPS betegekkel végzett KEYNOTE-040 vizsgálatban

      Végpont	Pembrolizumab 200 mg 3 hetenten = 64	Standard kezelés* n = 65
      Teljes túlélés (OS)
      Eseményt mutató betegek száma (%)	41 (64%)	56 (86%)
      Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,53 (0,35, 0,81)
      p-érték‡	0,001
      Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	11,6 (8,3 19,5)	6,6 (4,8 9,2)
      Progressziómentes túlélés (PFS)§
      Eseményt mutató betegek száma (%)	52 (81%)	58 (89%)
      Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,58 (0,39; 0,86)
      p-érték‡	0,003
      Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	3,5 (2,1; 6,3)	2,1 (2,0; 2,4)
      6 hónapos (%) arány (95%-os CI)	40,1 (28,1; 51,9)	17,1 (8,8; 27,7)
      Objektív terápiás válaszarány (ORR)§
      ORR % (95%-os CI)	26,6 (16,3; 39,1)	9,2 (3,5; 19,0)
      p-érték¶	0,0009
      Teljes válasz	5%	2%
      Részleges válasz	22%	8%
      Stabil betegség	23%	23%
      A válasz időtartama§,#
      Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	Nem érték el (2,7 13,8+)	6,9 (4,2; 18,8)
      Betegek száma (%Þ) ≥ 6 hónap időtartammal	9 (66%)	2 (50%)

      * Metotrexát, docetaxel vagy cetuximab

      † Relatív hazárd (a pembrolizumab a standard kezeléssel összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával

      ‡ Egyoldalas p-érték a lograng próba alapján

      ^§Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékeléssel (BICR, blinded independent central review) megállapítva a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján

      ¶ A Miettinen és Nurminen módszer alapján

      # A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

      Þ A Kaplan–Meier-becslések alapján

6. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-040 vizsgálat (TPS ≥ 50%) PD-L1-expressziót mutató betegeinél

   Kezelési kar OS arány 12 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték Pembrolizumab 47% 0,53 (0,35; 0,81) 0,00136

   Teljes túlélés (%)

   Standard kezelés 25% Kockázati csoportba tartozók száma

   Pembrolizumab Standard kezelés

   Idő hónapban kifejezve

   Vesesejtes carcinoma

   KEYNOTE-426: Axitinibbel kombinált terápiával kezelt, korábban kezelést nem kapó, RCC-ben

   szenvedő betegeknél végzett kontrollos vizsgálat

   Az axitinib-pembrolizumab kombináció hatásosságát a KEYNOTE-426 vizsgálatban értékelték, amely egy randomizált, multicentrikus, nyílt, aktív kontrollos vizsgálat volt, és amelyben világossejtes komponenssel rendelkező, előrehaladott RCC-ben szenvedő betegeket kezeltek a

   PD-L1 tumorexpresszió státuszától és az International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) kockázati kategória meghatározásától függetlenül. A vizsgálatból kizárták az autoimmun betegségben szenvedőket vagy azokat, akiknek egészségi állapotuk miatt immunszuppresszióra volt szükségük. A randomizáció során a stratifikációt kockázati kategóriák (kedvező vs. közepes vs. kedvezőtlen) és földrajzi régiók szerint (Észak-Amerika vs. Nyugat-Európa vs. a világ többi része) végezték el. A betegeket (1:1 arányban) a következő kezelési csoportokba sorolták be random módon:

   • 3 hetente 200 mg intravénásan adott pembrolizumab naponta kétszer 5 mg szájon át adott axitinibbel kombinálva. Azoknál a betegeknél, akik 2 egymást követő kezelési cikluson át (azaz 6 hétig) tolerálták a napi kétszer 5 mg axitinibet és nem alakult ki náluk > 2. fokozatú, az axitinib-kezeléssel összefüggő mellékhatás és vérnyomásuk jól kontrollálhatóan

     ≤ 150/90 Hgmm volt, engedélyezték a napi kétszer 7 mg axitinibre történő dózisemelést. A napi kétszer 10 mg axitinibre történő dózisemelés ugyanúgy e kritériumok szerint zajlott. Az axitinib adását a toxicitás kezelése céljából megszakíthatták vagy a dózist napi kétszer 3 mg-ra, majd ezt követően napi kétszer 2 mg-ra csökkenthették.

   • naponta egyszer, szájon át adott 50 mg szunitinib 4 héten keresztül, majd 2 hét kezelésmentes

   időszak.

   A pembrolizumabbal és axitinibbel történő kezelést az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) által meghatározott, RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján, vagy a vizsgáló meghatározása szerint a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy a pembrolizumab esetén legfeljebb 24 hónapig folytatták. A pembrolizumab és az axitinib alkalmazása a RECIST szerint meghatározott betegség progresszión túl is folytatódhatott, ha a beteg állapota klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból előnyökkel járt számára a kezelés. A tumorstátuszt a vizsgálat elején, a randomizáció után a 12. héten, majd ezt követően 6 hetente értékelték az 54. hétig, utána pedig 12 hetente.

   Összesen 861 beteget randomizáltak. A vizsgálatba bevont betegek kiindulási jellemzői közé tartozott: 62 év medián életkor (tartomány: 26 – 90 év); 38%-uk 65 éves vagy idősebb; 73%-uk férfi; 79%-uk fehér bőrű és 16%-uk ázsiai; 80%-uknál a Karnofsky-index (KPS) 90 – 100 és 20%-uknál 70 – 80 volt; az IMDC kockázati kategóriák alapján a betegek eloszlása: 31% kedvező, 56% közepes és 13% kedvezőtlen.

   Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés) volt (az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján). A másodlagos hatásossági végpont mutatók az objektív terápiás válaszarány (objective response rate – ORR) és a terápiás válasz időtartama voltak, a BICR megállapítása szerint, a RECIST 1.1 verziója alapján. A vizsgálat az előre meghatározott interim analízis során a pembrolizumab kombinációs karra randomizált betegeknél a szunitinibbel összehasonlítva statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a teljes túlélés (OS)

   (HR 0,53; 95%-os CI 0,38, 0,74; p-érték = 0,00005) és a progressziómentes túlélés (PFS) (HR 0,69; 95%-os CI 0,56, 0,84; p-érték = 0,00012) terén. A 37. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze, a 34. és 35. ábra pedig a teljes túlélést (OS) és a progressziómentes túlélést (PFS) szemléltető Kaplan–Meier-görbéket mutatja a 37,7 hónap medián követési idő után elvégzett végső analízis alapján.

   1. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-426 vizsgálatban

      Végpont	Pembrolizumab Axitinibn = 432	Szunitinib n = 429
      Teljes túlélés (OS)
      Eseményt mutató betegek száma (%)	193 (45%)	225 (52%)
      Mediánérték hónapbankifejezve (95%-os CI)	45,7 (43,6; NA)	40,1 (34,3; 44,2)
      Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,73 (0,60; 0,88)
      p-érték†	0,00062
      Progressziómentes túlélés (PFS)‡
      Eseményt mutató betegek száma (%)	286 (66%)	301 (70%)
      Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	15,7 (13,6; 20,2)	11,1 (8,9; 12,5)
      Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,68 (0,58; 0,80)
      p-érték†	< 0,00001

      Végpont	Pembrolizumab Axitinibn = 432	Szunitinib n = 429
      Objektív terápiás válaszarány (ORR)
      ORR§ % (95%-os CI)	60 (56; 65)	40 (35; 44)
      Teljes válasz	10%	3%
      Részleges válasz	50%	36%
      p-érték¶	< 0,0001
      A válasz időtartama
      Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	23,6 (1,4+; 43,4+)	15,3 (2,3; 42,8+)
      Betegek száma (%#)≥ 30 hónap időtartammal	87 (45%)	29 (32%)

      * A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával

      † Nominális p-érték, a stratifikált lograng-próba alapján

      ^‡Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékeléssel (BICR, blinded independent central review) megállapítva a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján

      § A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

      ¶ Nominális p-érték a Miettinen és Nurminen módszer alapján, az IMDC kockázati csoport-stratifikáció és a földrajzi régió alapján. Az ORR előre meghatározott interim analízise alapján (12,8 hónap medián követési idő) az ORR statisztikailag szignifikánsan jobb volt a pembrolizumab és axitinib szunitinibbel történő összehasonlításakor, < 0,0001 p-érték mellett

      # A Kaplan-Meier-becslések alapján NA = nem áll rendelkezésre

7. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-426 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

   Teljes túlélés (%)

   Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

   Pembrolizumab + Axitinib	90%	63%	0,73 (0,60; 0,88) 0,00062
   Szunitinib	79%	54%

   Kockázati csoportba tartozók száma

   Pembrolizumab + Axitinib Szunitinib

   Idő hónapban kifejezve

8. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-426 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

   Progressziómentes túlélés (%)

   Kezelési kar PFS arány 12 hónapnál PFS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

   Pembrolizumab + Axitinib	60%	29%	0,68 (0,58; 0,80) <0,00001
   Szunitinib	47%	15%

   Idő hónapban kifejezve

   Kockázati csoportba tartozók száma

   Pembrolizumab + Axitinib Szunitinib

   A KEYNOTE-426 vizsgálatban elvégeztek egy alcsoport analízist a CPS ≥ 1 pontszámú, PD-L1-et expresszáló betegeknél [pembrolizumab/axitinib kombináció: n = 243 (56%) vs. szunitinib: n = 254 (59%)] és a CPS < 1 pontszámnál [pembrolizumab/axitinib kombináció: n = 167 (39%) vs. szunitinib: n = 158 (37%)]. A teljes túlélés (OS) és a progressziómentes túlélés (PFS) terén mutatkozó előnyöket a PD-L1-expresszió szintjétől függetlenül figyelték meg.

   A KEYNOTE-426 vizsgálat nem volt alkalmas a hatásosság értékelésére az egyes alcsoportokban.

   A 38. táblázat a hatásossági mutatókat összegzi az IMDC kockázati kategóriák szerint, a 37,7 hónap medián követési idő után elvégzett végső OS analízis alapján.

   1. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-426 vizsgálatban az IMDC kockázati kategóriák szerint

      Végpont*	Pembrolizumab + axitinib n = 432	Szunitinib n = 429	Pembrolizumab + axitinib vs. szunitinib
      Teljes túlélés (OS)	OS arány 12 hónapnál, % (95%-os CI)		OS relatív hazárd (HR) (95%-os CI)
      Kedvező	95,6 (90,5; 98,0)	94,6 (89,0; 97,4)	1,17 (0,76; 1,80)
      Közepes	90,7 (86,2; 93,8)	77,6 (71,8; 82,3)	0,67 (0,52; 0,86)
      Kedvezőtlen	69,6 (55,8; 79,9)	45,1 (31,2; 58,0)	0,51 (0,32; 0,81)

      Végpont*	Pembrolizumab + axitinib n = 432	Szunitinib n = 429	Pembrolizumab + axitinib vs. szunitinib
      Progressziómentes túlélés (PFS)	Mediánérték (95%-os CI), hónapban kifejezve		PFS HR (95%-os CI)
      Kedvező	20,7 (15,2; 28,9)	17,8 (12,5; 20,7)	0,76 (0,56; 1,03)
      Közepes	15,3 (12,5; 20,8)	9,7 (8,0; 12,4)	0,69 (0,55; 0,86)
      Kedvezőtlen	4,9 (2,8; 12,4)	2,9 (2,7; 4,2)	0,53 (0,33; 0,84)
      Igazolt objektív	% (95%-os CI)		ORR különbség, %
      terápiás			(95%-os CI)
      válaszarány
      (ORR)
      Kedvező	68,8 (60,4; 76,4)	50,4 (41,5; 59,2)	18,5 (6,7; 29,7)
      Közepes	60,5 (54,0; 66,8)	39,8 (33,7; 46,3)	20,7 (11,8; 29,2)
      Kedvezőtlen	39,3 (26,5; 53,2)	11,5 (4,4; 23,4)	27,7 (11,7; 42,8)

      * n (%) a kedvező, közepes és kedvezőtlen kockázati kategóriák esetén, a pembrolizumab/axitinib vs. szunitinib

      vonatkozásában: 138 (32%) vs. 131 (31%); 238 (55%) vs. 246 (57%); 56 (13%) vs. 52 (12%)

      KEYNOTE-581 (CLEAR): Lenvatinibbel kombinált terápiával kezelt, korábban kezelést nem kapó, RCC-ben szenvedő betegeknél végzett kontrollos vizsgálat

      A lenvatinibbel kombinált pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-581 (CLEAR) vizsgálatban értékelték, ami egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálat, amelybe az első vonalbeli kezeléskor 1069, olyan világossejtes RCC-ben szenvedő beteget vontak be, akiknél a betegség egyéb szövettani, például szarkomatoid és papilláris jellegzetességekkel is rendelkezett. A betegeket a

      PD-L1 tumorexpresszió státuszától függetlenül vonták be a vizsgálatba. A vizsgálatból kizárták az aktív autoimmun betegségben szenvedőket vagy azokat, akiknek egészségi állapotuk miatt immunszuppresszióra volt szükségük. A randomizáció során a stratifikációt földrajzi régiók szerint (Észak-Amerika vs. Nyugat-Európa vs. a világ többi része), és a Memorial Sloan Kettering Rákközpont (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC) prognosztikai csoportjai alapján (kedvező vs. közepes vs. kedvezőtlen) végezték el.

      A betegeket (1:1:1 arányban) a következő kezelési csoportokba sorolták be randomizálták:

      • legfeljebb 24 hónapig, 3 hetente 200 mg intravénásan adott pembrolizumab, naponta egyszer 20 mg, szájon át adott lenvatinibbel kombinálva.

      • naponta egyszer, szájon át adott 18 mg lenvatinib, naponta egyszer, szájon át adott 5 mg everolimusszal kombinálva.

      • naponta egyszer, szájon át adott 50 mg szunitinib 4 héten keresztül, majd 2 hét kezelésmentes

        időszak.

        A kezelést elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy a betegség progressziójáig folytatták, amit a vizsgáló határozott meg és az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review), a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

        1.1 verziója alapján erősítette meg. A pembrolizumab és a lenvatinib alkalmazása a RECIST szerint meghatározott betegség progresszión túl is folytatódhatott, ha a beteg állapota klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból előnyökkel járt számára a kezelés. A pembrolizumab-kezelést legfeljebb 24 hónapig folytatták, azonban a lenvatinib-kezelés 24 hónapon túl is folytatódhatott. A tumorstátuszt a vizsgálat elején, majd ezt követően 8 hetente értékelték.

        A vizsgálatba bevont betegek (355 beteg a pembrolizumab és lenvatinib karon, valamint 357 beteg a szunitinib karon) kiindulási jellemzői: 62 év medián életkor (tartomány: 29 – 88 év); 41%-uk 65 éves vagy idősebb; 74%-uk férfi; 75%-uk fehér bőrű, 21%-uk ázsiai; 1%-uk fekete bőrű, és 2%-uk egyéb rasszhoz tartozott; 17%-uknál a Karnofsky-index (KPS) kiinduláskor 70 – 80, míg 83%-uknál 90 – 100 volt; az IMDC kockázati kategóriák alapján a betegek eloszlása: 33% kedvező, 56% közepes és 10% kedvezőtlen volt, míg a MSKCC prognosztikai csoportosítása alapján 27% kedvező, 64% közepes és 9% kedvezőtlen volt. A betegek 99%-ánál állt fenn metasztatikus betegség, míg 1%-uknál

        a betegség helyileg előrehaladott volt. A betegeknél a metasztázisok gyakori előfordulási helye a tüdő

        (69%), a nyirokcsomók (46%) és a csont (26%) volt.

        Az elsődleges hatásossági végpont a PFS (Progression Free Survival – progressziómentes túlélés) volt, melyet az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) állapított meg a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

        1.1 verziója alapján. A fő másodlagos hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) volt. A vizsgálat az előre meghatározott interim analízis során a PFS (HR 0,39; 95%-os CI 0,32; 0,49; p-érték < 0,0001), OS (HR 0,66, 95%-os CI 0,49; 0,88; p-érték = 0,0049) és ORR (71%; [95%-os CI 66; 76] vs. 36%;

        [95%-os CI 31; 41]; p-érték < 0,0001) statisztikailag szignifikáns javulását mutatta ki a lenvatinibbel kombinált pembrolizumab-kezelésre randomizált betegeknél, a szunitinib-kezeléshez képest, a túlélés 26,5 hónapos medián követési ideje, valamint a pembrolizumab és lenvatinib kezelés 17,0 hónapos medián időtartama alatt. Az elsődleges OS analízisnél nem vették figyelembe, hogy a betegek milyen további terápiában részesültek.

        A KEYNOTE-581 (CLEAR) vizsgálat hatásossági eredményeit a protokoll által meghatározott, 49,4 hónapos medián követési idő utáni végső analízisben a 39. táblázat, valamint a 36. és 37. ábra foglalja össze. A PFS eredmények konzisztensek voltak az előre meghatározott alcsoportokban, a

        MSKCC prognosztikai csoportokban, valamint a különböző PD-L1 expressziós státuszú betegeknél. A MSKCC prognosztikai csoportok hatásossági eredményeit a 40. táblázat foglalja össze.

   2. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-581 (CLEAR) vizsgálatban

      Végpont	Pembrolizumab 200 mg 3 hetente és lenvatinibn = 355	Szunitinibn = 357
      Progressziómentes túlélés (PFS)*
      Eseményt mutató betegek száma (%)	207 (58%)	214 (60%)
      Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	23,9 (20,8; 27,7)	9,2 (6,0; 11,0)
      Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,47 (0,38; 0,57)
      p-érték‡	< 0,0001
      Teljes túlélés (OS)
      Eseményt mutató betegek száma (%)	149 (42%)	159 (45%)
      Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	53,7 (48,7; NR)	54,3 (40,9; NR)
      Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,79 (0,63; 0,99)
      p-érték‡	0,0424
      Objektív terápiás válaszarány (ORR)
      ORR§ % (95%-os CI)	71% (66,6; 76,0)	37% (31,7; 41,7)
      Teljes válasz	18%	5%
      Részleges válasz	53%	32%
      p-érték¶	< 0,0001

      Végpont	Pembrolizumab 200 mg 3 hetente és lenvatinibn = 355	Szunitinibn = 357
      A válasz időtartama#
      Mediánérték hónapban kifejezve	26,7 (1,64+;	14,7 (1,64+; 54,08+)
      (tartomány)	55,92+)

      * A PFS elsődleges analízise az új rákellenes kezelés cenzorálását is tartalmazta. A PFS

      eredmények az új rákellenes kezelés cenzorálásával vagy anélkül is konzisztensek voltak

      † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával

      ‡ Nominális kétoldalas p-érték, a stratifikált lograng-próba alapján

      § Válasz: A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek tekintett válasza alapján

      ¶ Nominális kétoldalas p-érték, a stratifikált Cochran–Mantel–Haenszel (CMH) teszt alapján. Az ORR korábbi, előzetesen meghatározott végső analízise (medián követési idő 17,3 hónap) statisztikailag szignifikánsan jobb eredményt mutatott az ORR terén a pembrolizumab és lenvatinib alkalmazásakor, a szunitinibbel összehasonlítva (esélyhányados: 3,84 [95%-os CI: 2,81; 5,26], p-érték< 0,0001)

      # A Kaplan–Meier-becslések alapján NR = nem került elérésre

      A végső OS analízisnél nem vették figyelembe, hogy a betegek milyen további terápiában részesültek (195/357 beteg (54,6%) a szunitinib-karon és 56/355 beteg (15,8%) a pembrolizumab plusz lenvatinib-karon, akik további anti-PD-1/PD-L1 terápiában részesültek).

      Progressziómentes túlélés (%)

9. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-581 (CLEAR) vizsgálatban

   Kezelési kar PFS arány 24 hónapnál PFS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI)

   Pembrolizumab + lenvatinib	49%	37%	0,47 (0,38; 0,57)
   Szunitinib	23%	18%

   Idő hónapban kifejezve

   Kockázati csoportba tartozók száma

   Pembrolizumab + lenvatinib Szunitinib

10. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-581 (CLEAR) vizsgálatban

    Teljes túlélés (%)

    Kezelési kar OS arány 24 hónapnál OS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI)

    Pembrolizumab + lenvatinib	80%	66%	0,79 (0,63; 0,99)
    Szunitinib	70%	60%

    Kockázati csoportba tartozók száma

    Pembrolizumab + lenvatinib Szunitinib

    Idő hónapban kifejezve

    A KEYNOTE-581 (CLEAR) vizsgálatot nem úgy tervezték, hogy értékelni tudja a hatásosságot az egyes alcsoportokban.

    Az alcsoportonkénti analíziseket az MSKCC prognosztikai csoportok alapján végezték el.

    A 40. táblázat az MSKCC prognosztikai csoportonkénti hatásossági eredményeket összegzi, a 49,4 hónapos medián követési idő mellett elvégzett végső OS analízis alapján.

    1. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-581 (CLEAR) vizsgálatban, az MSKCC prognosztikai csoportok alapján

       	Pembrolizumab + lenvatinib(n = 355)		Szunitinib (n = 357)		Pembrolizumab + lenvatinib vs.szunitinib
       	Betegek száma	Események száma	Betegek száma	Események száma
       Progressziómentes túlélés (PFS) független központi értékelés (Blinded Independent Central Review, BICR) által értékelve*					PFS HR (95%-os CI)
       Kedvező	96	56	97	65	0,46 (0,32; 0,67)
       Közepes	227	129	228	130	0,51 (0,40; 0,65)
       Kedvezőtlen	32	22	32	19	0,18 (0,08; 0,42)

       	Pembrolizumab + lenvatinib(n = 355)		Szunitinib (n = 357)		Pembrolizumab +lenvatinib vs. szunitinib
       	Betegek száma	Események száma	Betegek száma	Események száma
       Teljes túlélés (OS)*					OS HR (95%-os CI)
       Kedvező	96	27	97	31	0,89 (0,53; 1,50)
       Közepes	227	104	228	108	0,81 (0,62; 1,06)
       Kedvezőtlen	32	18	32	20	0,59 (0,31; 1,12)

       * Medián követési idő: 49,4 hónap (záró dátum – 2022. július 31.)

       KEYNOTE-B61: Nyílt elrendezésű, egykarú, II. fázisú vizsgálat

       További adatok elérhetőek a nyílt elrendezésű, egykarú, II. fázisú KEYNOTE-B61 vizsgálatból, amiben pembrolizumabbal (400 mg 6 hetenként) kombinált lenvatinib (20 mg naponta egyszer) első vonalbeli kezelést adtak olyan előrehaladott vagy metasztatizáló, nem világossejtes RCC-ben szenvedő betegeknek (n = 158), akiknél a szövettani besorolás papilláris (59%), kromofób (18%), transzlokációs (4%), medulláris (1%), nem meghatározott (13%) és egyéb (6%) volt. Az ORR 50,6% (95%-os CI: 42,6; 58,7), a terápiás válasz medián időtartama pedig 19,5 hónap volt (95%-os CI: 15,3; NR).

       KEYNOTE-564: Placebokontrollos vizsgálat reszekált RCC-ben szenvedő betegek adjuváns kezelésére Az RCC-ben adjuváns terápiaként adott pembrolizumab hatásosságát a multicentrikus, randomizált kettős vak, placebokontrollos KEYNOTE-564 vizsgálatban értékelték, melyet 994 beteg bevonásával végeztek, akiknél fokozottan fennállt a kiújulás kockázata, melyet közepes–magas vagy magas kockázatként határoztak meg, illetve az M1 besorolású betegek betegségmentesek voltak (NED, no evidence of disease). A közepes–magas kockázati kategóriába a következők tartoztak: pT2 besorolás

       4. fokozatú vagy szarkomatoid jellemzőkkel; pT3 besorolás; bármely fokozat nyirokcsomó-érintettség (N0) vagy távoli metasztázis nélkül (M0). A magas kockázati kategóriába a következők tartoztak: pT4 besorolás, bármely fokozat N0 és M0 mellett; bármely pT besorolás, bármely fokozat,

       nyirokcsomó-érintettség és M0 mellett. Az M1 NED kategóriába tartoztak azok a metasztatikus betegségben szenvedők, akik az elsődleges és a metasztatikus laesiok teljes reszekcióján estek át. A bevonás előtt ≥ 4 héttel a betegeknek részleges nephroprotektív vagy radikális teljes nephrectomián (az M1 NED résztvevőknek pedig a szolid, izolált, lágyszöveti metasztatikus laesio(k) teljes reszekcióján) kellett átesniük, negatív sebészeti szélek mellett. A vizsgálatból kizárták az aktív autoimmun betegségben szenvedőket vagy azokat, akiknek egészségi állapotuk miatt immunszuppresszióra volt szükségük. A világossejtes komponensű RCC-ben szenvedő betegeket (1:1 arányban) randomizálták legfeljebb 1 évig, 3 hetente adott 200 mg pembrolizumab-kezelésre (n = 496) vagy placebóra (n = 498), a betegség kiújulásáig vagy elfogadhatatlan toxicitás

       jelentkezéséig. A randomizáció stratifikálása a metasztatikus státusz alapján (M0, M1 NED) történt, az M0 csoporton belül pedig a további stratifikáció az ECOG PS (0,1), valamint a földrajzi régió alapján (USA és nem USA) került meghatározásra. A randomizáció után a betegek az első 2 évben 12 hetente, majd a 3.–5. évben 16 hetente, ezt követően minden évben 24 hetente vettek részt képalkotó vizsgálaton.

       A 994 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 60 év medián életkor (tartomány: 25–84 év); 33%-uk 65 éves vagy idősebb; 71%-uk férfi; és 85%-uknál az ECOG PS 0, míg 15%-uknál az ECOG PS 1 volt. 94%-uknál a betegség N0 besorolású volt; 83%-uknál nem álltak fenn szarkomatoid jellemzők; 86%-uknál a betegség pT2 besorolású volt 4. fokozatú vagy szarkomatoid jellemzőkkel, vagy pT3 besorolású volt; 8%-uknál pT4 besorolás vagy nyirokcsomó-érintettség állt fenn, míg 6%-uk M1 NED besorolás alá esett. A kiindulási jellemzők és a demográfiai adatok általánosságban hasonlóak voltak a pembrolizumab- és a placebokaron.

       Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgáló által megállapított betegségmentes túlélés (disease-free survival, DFS) volt. A fő másodlagos hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) volt. A vizsgálat a pembrolizumab-karra randomizált betegeknél a placebokarra randomizáltakkal

       összehasonlítva statisztikailag szignifikáns javulást igazolt a DFS és az OS terén. Az előre meghatározott interim analízis alapján, melynek medián követési ideje 23,9 hónap volt, a DFS HR 0,68 volt (95%-os CI 0,53, 0,87; p-érték = 0,0010). Az 55,8 hónap medián követési idő utáni hatásossági eredményeket a 41. táblázat, valamint a 38. és a 39. ábra foglalja össze.

    2. táblázat: A KEYNOTE-564 vizsgálat hatásossági eredményei

       Végpont	Pembrolizumab 200 mg 3 hetenten = 496	Placebon = 498
       Betegségmentes túlélés (DFS)
       Eseményt mutató betegek száma (%)	174 (35%)	224 (45%)
       Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	NR (NR; NR)	NR (54,9; NR)
       Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,72 (0,59; 0,87)
       Teljes túlélés (OS)
       Eseményt mutató betegek száma (%)	55 (11%)	86 (17%)
       Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	NR (NR; NR)	NR (NR; NR)
       Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,62 (0,44; 0,87)
       p-érték†	0,0024

       * A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával

       † Egyoldalas p-érték, a stratifikált lograng-próba alapján NR = nem került elérésre

11. ábra: Kezelési karonkénti betegségmentes túlélés (DFS) Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-564 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

    Betegségmentes túlélés (%)

    Kezelési kar DFS arány 24 hónapnál DFS arány 48 hónapnál HR (95%-os CI)

    Pembrolizumab	78%	65%	0,72 (0,59; 0,87)
    Placebo	67%	57%

    Idő hónapban kifejezve

    Kockázati csoportba tartozók száma

    Pembrolizumab Placebo

12. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés (OS) Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-564 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

    Teljes túlélés (%)

    Kezelési kar OS arány 24 hónapnál OS arány 48 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

    Pembrolizumab	96%	91%	0,62 (0,44; 0,87)	0,0024
    Placebo	94%	86%

    Idő hónapban kifejezve

    Kockázati csoportba tartozók száma

    Pembrolizumab Placebo

    MSI-H vagy MMR-d carcinomák Colorectalis carcinoma

    KEYNOTE-177: metasztatikus stádiumban lévő, korábban kezelést nem kapó MSI-H vagy MMR-d CRC-s betegek bevonásával végzett kontrollos vizsgálat

    A pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-177, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálatban értékelték, amibe korábban nem kezelt, metasztatizáló MSI-H vagy MMR-d CRC-s betegeket vontak be. A tumorstátuszt helyi mintából határozták meg, MSI-nél polimeráz láncreakció (PCR), MMR-nél (mismatch repair) pedig pedig IHC módszerrel. A vizsgálatból kizárták az autoimmun betegségben szenvedőket vagy azokat, akiknek más betegségük vagy állapotuk miatt immunszuppresszióra volt szükségük.

    A betegeket (1:1 arányban) randomizálták vagy 3 hetente 200 mg intravénásan adott pembrolizumab-kezelésre, vagy a vizsgáló döntése alapján az alábbi, 2 hetente, intravénásan adott kemoterápiás kezelések valamelyikére:

    • mFOLFOX6 (oxaliplatin, leukovorin és FU), vagy bevacizumabbal vagy cetuximabbal kombinált mFOLFOX6: 85 mg/m² oxaliplatin, 400 mg/m² leukovorin (vagy 200 mg/m² levoleukovorin), és 400 mg/m² FU bólus az 1. napon, majd 2400 mg/m² FU 46 – 48 órán keresztül. 5 mg/ttkg bevacizumab az 1. napon, vagy 400 mg/m² cetuximab az első infúzióban, majd 250 mg/m² hetente.

    • FOLFIRI (irinotekán, leukovorin és FU), vagy bevacizumabbal vagy cetuximabbal kombinált FOLFIRI: 180 mg/m² irinotekán, 400 mg/m² leukovorin (vagy 200 mg/m²

    levoleukovorin), és 400 mg/m² FU bólus az 1. napon, majd 2400 mg/m² FU 46 – 48 órán keresztül. 5 mg/ttkg bevacizumab az 1. napon, vagy 400 mg/m² cetuximab az első infúzióban, majd 250 mg/m² hetente.

    A pembrolizumabbal történő kezelést a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

    1.1 verziója alapján, a vizsgáló meghatározása szerint a betegség progressziójáig, vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatták. A progressziómentes betegek legfeljebb 24 hónapig részesülhettek pembrolizumab-kezelésben. A tumorstátuszt 9 hetente értékelték. A kemoterápiára randomizált betegeknek a betegség progressziójakor felajánlották a pembrolizumab-kezelést.

    Összesen 307 beteget vontak be és randomizáltak pembrolizumab (n = 153) vagy kemoterápiás

    (n = 154) kezelésre. E betegek kiindulási jellemzői közé tartozott: 63 év medián életkor (24 – 93 év között), 47%-uk 65 éves vagy idősebb; 50%-uk férfi; 75%-uk fehér bőrű és 16%-uk ázsiai, valamint 52%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, és 48%-uknál 1 volt. Mutációs státusz: 25%-uknál BRAF V600E, 24%-uknál KRAS/NRAS mutáció. A kemoterápiával kezelt 143 beteg 56%-a kapott önmagában, vagy bevacizumabbal, vagy cetuximabbal kombinált mFOLFOX6-kezelést, és 44%-a kapott önmagában, vagy bevacizumabbal, vagy cetuximabbal kombinált FOLFIRI-kezelést.

    Az elsődleges hatásossági végpont a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés), az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján, és az OS (overall survival – teljes túlélés) volt. A másodlagos hatásossági végpont az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) és a válasz időtartama volt. A vizsgálat a pembrolizumab-karra randomizált betegeknél a kemoterápiával összehasonlítva statisztikailag szignifikáns javulást igazolt a PFS terén (HR 0,60; 95%-os CI: 0,45; 0,80; p-érték 0,0002) a PFS előre meghatározott végső analízise során. A pembrolizumab és a kemoterápia között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a végső OS analízis során, ahol a kemoterápiára randomizált betegek 60%-át állították át később anti-PD-1/PD-L1 kezelésekre, ideértve a pembrolizumabot is. A

    1. táblázatban kerültek feltüntetésre a kulcsfontosságú hatásossági mutatók, a 40. és 41. ábra pedig a frissített progressziómentes túlélésre (PFS) és a teljes túlélésre (OS) vonatkozó Kaplan–

    Meier-görbéket tünteti fel a végső analízis alapján, 38,1 hónapos (tartomány: 0,2 – 58,7 hónap)

    medián követési idő után.

    1. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-177 vizsgálatban

       Végpont	Pembrolizumab 200 mg 3 hetenten = 153	Kemoterápia n = 154
       Progressziómentes túlélés (PFS)*
       Eseményt mutató betegek száma (%)	86 (56%)	117 (76%)
       Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	16,5 (5,4; 38,1)	8,2 (6,1; 10,2)
       Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,59 (0,45, 0,79)
       p-érték‡	0,0001
       Teljes túlélés (OS)§
       Eseményt mutató betegek száma (%)	62 (41%)	78 (51%)
       Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	NR (49,2; NR)	36,7 (27,6; NR)
       Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,74 (0,53; 1,03)
       p-érték§	0,0359
       Objektív terápiás válaszarány (ORR)
       ORR % (95%-os CI)	45% (37,1; 53,3)	33% (25,8; 41,1)
       Teljes válasz	13%	4%
       Részleges válasz	32%	29%
       A válasz időtartama
       Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	NR (2,3+; 53,5+)	10,6 (2,8; 48,3+)
       % ≥ 24 hónap időtartammal¶	84%	34%

       * További 12 hónapos követési idővel, a PFS előre meghatározott végső analízise után

       † A Cox regressziós modell alapján

       ‡ A p-érték nominális

       § Statisztikailag nem szignifikáns, a multiplicitásra igazítást követően

       ¶ A Kaplan–Meier-becslések alapján NR = nem került elérésre

13. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-177 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

    Progressziómentes túlélés (%)

    Kezelési kar PFS arány 24 hónapnál PFS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI) Nominális p-érték

    Pembrolizumab	48%	42%	0,59 (0,45; 0,79)	0,0001
    Kemoterápia	20%	11%

    Idő hónapban kifejezve

    Kockázati csoportba tartozók száma

    Pembrolizumab Kemoterápia

14. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-177 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

    Kezelési kar OS arány 24 hónapnál OS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték*

    Pembrolizumab	68%	61%	0,74 (0,53; 1,03)	0,0359
    Kemoterápia	60%	50%

    Teljes túlélés (%)

    Idő hónapban kifejezve

    Kockázati csoportba tartozók száma

    Pembrolizumab Kemoterápia

    * Statisztikailag nem szignifikáns, a multiplicitásra igazítást követően

    KEYNOTE-164: Korábban kezelést kapott, nem reszekábilis vagy metasztatizáló, MSI-H vagy MMR-d

    colorectalis carcinomában (CRC) szenvedő betegeknél végzett nyílt elrendezésű vizsgálat

    A pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-164, multicentrikus, nem randomizált, nyílt elrendezésű, több kohorszos, II. fázisú vizsgálatban értékelték, amit olyan nem reszekábilis vagy metasztatizáló MSI-H vagy MMR-d CRC-ben szenvedő betegekkel végeztek, akiknél a betegség korábbi, irinotekánnal és/vagy oxaliplatinnal kombinált fluoropirimidintartalmú kezelés mellett progrediált.

    A betegek 3 hetente 200 mg pembrolizumabot kaptak elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, vagy a betegség progressziójáig. A betegség progressziójának igazolódásáig engedélyezték a kezelés folytatását azoknak a klinikailag stabil állapotú betegeknek, akiknél a betegség korábban progrediált. A progressziómentes állapotú betegek legfeljebb 24 hónapig (legfeljebb 35 ciklus) részesültek kezelésben. A tumorstátuszt 9 hetente értékelték.

    A KEYNOTE-164 vizsgálatba bevont 124 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 56 év medián életkor (35%-uk 65 éves vagy idősebb); 56%-uk férfi; 68%-uk fehér bőrű; 27%-uk ázsiai; valamint 41%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, és 59%-uknál 1 volt. A betegek tizenkét százalékánál állt fenn BRAF mutáció, és 36%-uknál állt fenn RAS mutáció, a BRAF mutáció fennállása

    39%-uknál, míg a RAS mutációé 34%-uknál nem került meghatározásra. A betegek kilencvenhét százaléka volt M1 és 3%-a M0 stádiumban (lokálisan előrehaladott, nem reszekábilis). A betegek hetvenhat százaléka kapott korábban legalább 2 kezelést.

    Az elsődleges hatásossági végpont az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) volt, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent

    central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

    1.1 verziója alapján. A másodlagos hatásossági végpont a válasz időtartama, a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés), és az OS (overall survival – teljes túlélés) volt. A medián követési idő 37,3 hónap volt (tartomány: 0,1 – 65,2 hónap). A 43. táblázat a hatásossági mutatókat foglalja össze.

    1. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-164 vizsgálatban

       Végpont	n = 124
       Objektív terápiás válaszarány (ORR)*
       ORR % (95%-os CI)	34% (25,6; 42,9)
       Teljes válasz	10%
       Részleges válasz	24%
       A válasz időtartama*
       Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	NR (4,4; 58,5+)
       % ≥ 36 hónap időtartammal#	92%

       * A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

       # A Kaplan–Meier-becslések alapján

       + A jelölt esetekben a betegség utolsó felméréséig a betegség nem progrediált NR = nem került elérésre

       Az objektív terápiás válaszokat a BRAF vagy RAS mutációk státuszától függetlenül is megfigyelték.

       Nem colorectalis tumorok

       KEYNOTE-158: Korábban kezelést kapott, nem reszekábilis vagy metasztatizáló, MSI-H vagy MMR-d endometrium-, gyomor-, vékonybél- vagy epeúti-carcinomában szenvedő betegekkel végzett nyílt elrendezésű vizsgálat

       A pembrolizumab hatásosságát egy multicentrikus, nem randomizált, nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálatban (KEYNOTE-158) értékelték, 377 beteg bevonásával, akiknek nem reszekábilis vagy metasztatizáló, MSI-H vagy MMR-d, nem CRC szolid tumoruk volt, ideértve az endometrium-, gyomor-, vékonybél- vagy epeúti-carcinomában szenvedő betegeket. Az MSI vagy MMR tumorstátuszt prospektíven, MSI-nél PCR, MMR-nél pedig pedig IHC módszerrel határozták meg.

       A betegek 3 hetente 200 mg pembrolizumabot kaptak elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, vagy a betegség progressziójáig. A betegség progressziójának igazolódásáig engedélyezték a kezelés folytatását azoknak a klinikailag stabil állapotú betegeknek, akiknél a betegség korábban progrediált. A progressziómentes állapotú betegek legfeljebb 24 hónapig (legfeljebb 35 ciklus) részesültek kezelésben. A tumorstátuszt az első évben 9 hetente, majd ezt követően 12 hetente értékelték.

       Az endometrium-carcinomában szenvedő 83 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 64 év medián életkor (tartomány: 42 – 86 év), 46%-uk 65 éves vagy idősebb; 84%-uk fehér bőrű; 6%-uk ázsiai és 4%-uk fekete bőrű; ECOG-teljesítménypontszám 0 (46%), és 1 (54%). A betegek kilencvennyolc százaléka volt M1 és 2%-a M0 stádiumban. A betegek negyvenhét százaléka kapott korábban legalább 2 kezelést.

       A gyomor-carcinomában szenvedő 67 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 68 év medián életkor (tartomány: 41 – 89 év), 61%-uk 65 éves vagy idősebb; 64%-uk férfi; 61%-uk fehér bőrű; 25%-uk ázsiai, és az ECOG-teljesítménypontszám 0 (43%), és 1 (57%). A betegség minden betegnél az

       M1 stádiumban volt. A betegek negyvenöt százaléka kapott korábban legalább 2 kezelést.

       A vékonybél-carcinomában szenvedő 33 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 60 év medián életkor (tartomány: 21 – 78 év), 39%-uk 65 éves vagy idősebb; 58%-uk férfi; 85%-uk fehér bőrű; 9%-uk ázsiai, és az ECOG-teljesítménypontszám 0 (52%), és 1 (48%). A betegek kilencvenhét százaléka volt M1 és 3%-a M0 stádiumban. A betegek harminchárom százaléka kapott korábban legalább 2 kezelést. A tumor szövettana alapján minden betegnek adenocarcinomája volt.

       Az epeúti-carcinomában szenvedő 22 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 61 év medián életkor (tartomány: 40 – 77 év), 41%-uk 65 éves vagy idősebb; 73%-uk férfi; 91%-uk fehér bőrű; 9%-uk ázsiai, és az ECOG-teljesítménypontszám 0 (45%), és 1 (55%); valamint 82% M1 és 18% M0 stádium. A betegek negyvenegy százaléka kapott korábban legalább 2 kezelést.

       Az elsődleges hatásossági végpont az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) volt, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

       1.1 verziója alapján. A másodlagos hatásossági végpont a válasz időtartama, a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés), és az OS (overall survival – teljes túlélés) volt. A medián követési idő 53,5 hónap volt (tartomány: 1,5 – 99,4 hónap) endometrium-carcinoma esetén,

       12,9 hónap (tartomány: 1,0 – 102,6 hónap) gyomor-carcinoma esetén, 39,4 hónap (tartomány: 4,2 –

       103,0 hónap) vékonybél-carcinoma esetén, és 19,4 hónap volt (tartomány: 1,1 – 97,1 hónap) epeúti-carcinoma esetén. A 44. táblázat a hatásossági mutatókat foglalja össze.

    2. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-158 vizsgálatban

       Végpont	Endometrium n = 83	Gyomor¶ n = 65	Vékonybél¶ n = 32	Epeúti n = 22
       Objektív terápiás válaszarány (ORR)*
       ORR % (95%-os CI)	52%(40,6; 62,9)	40%(28,0; 52,9)	63%(43,7; 78,9)	45%(24,4; 67,8)
       Teljes válasz	18%	18%	19%	14%
       Részleges válasz	34%	22%	44%	32%
       A válasz időtartama*
       Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	NR (2,9; 91,9+)	NR (1,9+; 96,1+)	NR (3,7+; 91,4+)	NR (6,2; 92,1+)
       % ≥ 12 hónapidőtartammal#	86%	88%	87%	90%
       % ≥ 60 hónapidőtartammal#	64%	72%	72%	50%

       * A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

       # A Kaplan–Meier-becslések alapján

       + A jelölt esetekben a betegség utolsó felméréséig a betegség nem progrediált NR = nem került elérésre

       ¶ A hatásossági analízis populációjába az all participants as treated (APaT) populáció azon betegei tartoztak bele, akiket a

       záró dátum előtt legalább 26 héttel vontak be a vizsgálatba

       Nyelőcső-carcinoma

       KEYNOTE-590: korábban kezelést nem kapó, nyelőcső-carcinomában szenvedő betegek bevonásával

       végzett kontrollos vizsgálat

       A kemoterápiával kombinált pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-590, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, lokálisan előrehaladott nem reszekábilis, vagy metasztatizáló nyelőcső-carcinomában vagy a gastro-oesophagealis junctio (GEJ) területén kialakult (Siewert I-es típusú) carcinomában szenvedő betegeknél. A vizsgálatból kizárták az aktív autoimmun betegségben szenvedőket; azokat, akiknek egészségi állapotuk miatt immunszuppresszióra volt szükségük; vagy a gastro-oesophagealis junctio területén kialakult, bizonyítottan HER-2-pozitív adenocarcinomájuk volt. A randomizáció során a stratifikációt a tumor szövettana (laphámsejtes carcinoma vs. adenocarcinoma) a földrajzi régiók (Ázsia vs. Ázsián kívüli régiók), valamint az ECOG-teljesítménypontszám (0 vs. 1) alapján végezték el.

       A betegeket (1:1 arányban) a következő kezelési csoportokba randomizálták:

       • pembrolizumab 200 mg intravénásan, minden háromhetes kezelési ciklus 1. napján, minden háromhetes kezelési ciklus 1. napján adott 80 mg/m² ciszplatinnal kombinálva, legfeljebb hat cikluson keresztül, és naponta intravénásan adott 800 mg/m² 5-FU minden háromhetes kezelési ciklus 1–5. napján, vagy az 5-FU beadására vonatkozó helyi előírások szerint,

       • placebo intravénásan, minden háromhetes kezelési ciklus 1. napján, minden háromhetes kezelési ciklus 1. napján adott 80 mg/m² ciszplatinnal kombinálva, legfeljebb hat cikluson keresztül, és naponta intravénásan adott 800 mg/m² 5-FU minden háromhetes kezelési ciklus 1–5. napján, vagy az 5-FU beadására vonatkozó helyi előírások szerint.

       A pembrolizumabbal vagy kemoterápiával végzett kezelést elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy a betegség progressziójáig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A pembrolizumabra randomizált betegek kezelése a RECIST 1.1 verziója alapján első alkalommal meghatározott betegség progresszión túl is folytatódhatott, ha a beteg állapota klinikailag stabil maradt addig, míg a betegség progresszióját először igazoló radiológiai vizsgálat eredményét legalább 4 héttel később, az ismételt képalkotó eljárás meg nem erősítette. A tumorstátuszt 9 hetente értékelték.

       A KEYNOTE-590 vizsgálatban a 749 beteg közül 383-nak (51%) volt olyan daganata, amely CPS≥ 10 pontszám mellett expresszált PD-L1-et. A PD-L1-státuszt PD-L1 IHC 22C3 pharmDx próbával határozták meg. A 383 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 63 év medián életkor (tartomány: 28–89 év); 41%-uk 65 éves vagy idősebb; 82%-uk férfi; 34%-uk fehér bőrű és 56%-uk ázsiai; 43%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, illetve 57%-uknál az ECOG-

       teljesítménypontszám 1 volt. A betegek 93%-ánál a betegség M1 stádiumú volt. A tumor szövettana alapján a betegek 75%-ának volt laphámsejtes carcinomája és 25%-ának adenocarcinomája.

       Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés) volt, melyek értékelését a vizsgálóorvos a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója szerint, a laphámsejt-szövettan, a

       CPS≥ 10 pontszám, és az összes beteg vizsgálata alapján végezte el. A vizsgálat az OS és a PFS terén statisztikailag szignifikáns javulást igazolt az összes előre meghatározott vizsgálati populációban. A kemoterápiával kombinált pembrolizumab-kezelésre randomizált betegeknél, a kemoterápiával összehasonlítva, az OS HR 0,73 volt (95%-os CI: 0,62–0,86), és a PFS HR 0,65 volt

       (95%-os CI: 0,55–0,76). A másodlagos hatásossági végpont az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) és a válasz időtartama volt, a RECIST 1.1 verzióját alapul véve, a vizsgáló értékelése szerint. A 45. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze az előre meghatározott analízis alapján azoknál a betegeknél, akiknél a daganat a KEYNOTE-590 vizsgálatban CPS ≥ 10 pontszám mellett expresszált PD-L1-et, 13,5 hónap (medián érték, tartomány: 0,5–

       32,7 hónap) követési idő után megállapítva. A teljes túlélésre (OS) és a progressziómentes túlélésre

       (PFS) vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket a 42. és a 43. ábra mutatja.

    3. táblázat: A kemoterápiával kombinált pembrolizumab hatásossági eredményei a KEYNOTE-590 vizsgálatban, PD-L1 expresszió (CPS ≥ 10) mellett

       Végpont	Pembrolizumab Ciszplatin kemoterápia 5-FUn = 186	Standard kezelés*n = 197
       Teljes túlélés (OS)
       Eseményt mutató betegek száma (%)	124 (66,7%)	165 (83,8%)
       Mediánérték hónapban kifejezve† (95%-os CI)	13,5 (11,1; 15,6)	9,4 (8,0; 10,7)
       Relatív hazárd‡ (95%-os CI)	0,62 (0,49; 0,78)
       p-érték§	< 0,0001
       Progressziómentes túlélés (PFS)¶
       Eseményt mutató betegek száma (%)	140 (75,3%)	174 (88,3%)
       Mediánérték hónapban kifejezve†(95%-os CI)	7,5 (6,2; 8,2)	5,5 (4,3; 6,0)
       Relatív hazárd‡ (95%-os CI)	0,51 (0,41; 0,65)
       p-érték§	< 0,0001

       Végpont	Pembrolizumab Ciszplatin kemoterápia 5-FUn = 186	Standard kezelés*n = 197
       Objektív terápiás válaszarány (ORR)¶
       ORR§ % (95%-os CI)	51,1 (43,7; 58,5)	26,9 (20,8; 33,7)
       Teljes válasz	5,9%	2,5%
       Részleges válasz	45,2%	24,4%
       p-érték#	< 0,0001
       A válasz időtartama¶,Þ
       Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	10,4 (1,9; 28,9+)	5,6 (1,5+; 25,0+)
       % ≥ 6 hónap időtartammal†	80,2%	47,7%
       % ≥ 12 hónap időtartammal†	43,7%	23,2%
       % ≥ 18 hónap időtartammal†	33,4%	10,4%

       * Ciszplatin és 5-FU

       † A Kaplan–Meier-becslések alapján

       ‡ A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával

       § Egyoldalas p-érték a lograng próba alapján, földrajzi régió (Ázsia versus Ázsián kívüli régiók), a tumor szövettana (adenocarcinoma versus laphámsejtes carcinoma) és az ECOG-teljesítménypontszám (0 versus 1) szerint stratifikálva

       ¶ A vizsgáló megállapítása alapján, a RECIST 1.1 verziója szerint

       # Egyoldalas teszt p-érték. H0: %-os különbség = 0 versus H1: %-os különbség > 0

       Þ A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

       Összesen 32, olyan 75 éves vagy annál idősebb beteget vontak be a KEYNOTE-590 vizsgálatba, akiknél a daganat CPS ≥ 10 pontszám mellett expresszált PD-L1-et (18 beteget a kombinált pembrolizumab-csoportba, és 14 beteget a kontrollcsoportba). A kemoterápiával kombinált pembrolizumab hatásosságára vonatkozó adatok ebben a betegcsoportban túlságosan korlátozottak.

15. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-590

    vizsgálatban, CPS ≥ 10 pontszám melletti PD-L1-expresszió esetén

    Teljes túlélés (%)

    Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

    Pembrolizumab+SOC	54%	31%	0,62 (0,49; 0,78)	<0,0001
    SOC (Standard kezelés)	37%	15%

    Idő hónapban kifejezve

    Kockázati csoportba tartozók száma

    Pembrolizumab+SOC SOC (standard kezelés)

16. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-590 vizsgálatban, CPS ≥ 10 pontszám melletti PD-L1-expresszió esetén

    Progressziómentes túlélés (%)

    Kezelési kar PFS arány 12 hónapnál PFS arány 18 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

    Pembrolizumab+SOC	30%	21%	0,51 (0,41; 0,65)	<0,0001
    SOC (Standard kezelés)	9%	5%

    Idő hónapban kifejezve

    Kockázati csoportba tartozók száma

    Pembrolizumab+SOC SOC (Standard kezelés)

    Tripla negatív emlőrák

    KEYNOTE-522: Neoadjuváns és adjuváns kezelés kontrollos vizsgálata, olyan lokálisan előrehaladott, gyulladásos vagy korai stádiumú tripla negatív emlőrákban szenvedő betegeknél, akiknél nagy a betegség kiújulásának kockázata

    A neoadjuváns kezelésként adott, kemoterápiával kombinált pembrolizumab, majd a műtétet követően adjuváns kezelésként, monoterápiában adott pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-522, randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban értékelték. Amennyiben indokolt volt, a betegek az adjuvánsként adott pembrolizumab- vagy placebokezelést megelőzően, vagy azzal egyidejűleg adjuváns sugárterápiát kaptak. A vizsgálat fő beválasztási kritériuma, a daganat PD-L1 expressziójától függetlenül, az olyan lokálisan előrehaladott, gyulladásos vagy korai stádiumú tripla negatív emlőrák (TNBC) volt, aminél nagy a betegség kiújulásának kockázata (a daganat átmérője: > 1 cm, de ≤ 2 cm, nyirokcsomó-érintettség mellett, vagy a daganat átmérője > 2 cm, nyirokcsomó-érintettségtől függetlenül). Az aktív autoimmun betegségben szenvedők, akiknek a kezelést megelőző 2 éven belül szisztémás terápiára volt szükségük, vagy az immunszuppressziót igénylő betegségekben szenvedő betegek nem vehettek részt a vizsgálatban. A randomizáció során a betegeket a nyirokcsomó-érintettség (pozitív vs. negatív), a daganat mérete (T1/T2 vs. T3/T4), és a választott karboplatin-kezelés (3 hetente vs. hetente adott) alapján stratifikálták. A betegeket

    2:1 arányban intravénás infúzióban adott pembrolizumab-kezelésre vagy placebóra randomizálták:

    • Négy cikluson át, 3 hetente, az 1 – 4. kezelési ciklusok 1. napján, neoadjuvánsként adott 200 mg pembrolizumab vagy placebo, az alábbiakkal kombinálva:

      • Karboplatin

        • AUC: 5 mg/ml/perc, 3 hetente, az 1 – 4. kezelési ciklusok 1. napján

          vagy AUC: 1,5 mg/ml/perc, hetente, az 1 – 4. kezelési ciklusok 1., 8., és

          15 napján és

      • Paklitaxel 80 mg/m² dózisban, hetente, az 1 – 4. kezelési ciklusok 1., 8., és

        15 napján

    • Ezt követően négy további ciklus, 3 hetente, az 5. – 8. kezelési ciklusok 1. napján, neoadjuvánsként adott 200 mg pembrolizumab vagy placebo, a következőkkel kombinálva:

      • Doxorubicin 60 mg/m² vagy epirubicin 90 mg/m² dózisban, 3 hetente, az 5. –

        8. kezelési ciklusok 1. napján és

      • Ciklofoszfamid 600 mg/m² dózisban, 3 hetente, az 5. – 8. kezelési ciklusok

        1. napján

    • A műtétet követően 9 kezelési cikluson át, 3 hetente 200 mg, adjuvánsként adott pembrolizumabot vagy placebót alkalmaztak.

    A pembrolizumab vagy placebo alkalmazását a kezelés befejezéséig (17 ciklus), a betegség definitív műtétet kizáró kiújulásáig, a betegség adjuváns szakaszban történő kiújulásáig, vagy elfogadhatatlan toxicitásig folytatták.

    Összesen 1174 beteget randomizáltak. A betegek kiindulási jellemzői közé tartozott: 49 év medián életkor (tartomány: 22–80 év); 11%-uk 65 éves vagy idősebb; 99,9%-uk nő; 64%-uk fehér bőrű, 20%-uk ázsiai, 5%-uk fekete bőrű és 2%-uk amerikai indián vagy alaszkai őslakos; 87%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, míg 13%-uknál 1; 56%-uk premenopauzális és 44%-uk posztmenopauzális státuszú volt; 7%-uknál az elsődleges tumor (T1) besorolású volt, 68%-uknál T2, 19%-uknál T3, és 7%-uknál T4; 49%-uknál a nyirokcsomó-érintettség 0 (N0) volt, 40%-uknál N1, 11%-uknál N2, és 0,2%-uknál N3; a betegek 1,4%-ának volt gyulladásos emlőrákja; a betegek

    75%-ánál a betegség összesítve II. stádiumú, és 25%-uknál III. stádiumú volt.

    A kettős elsődleges hatásossági mutató a patológiai teljes válasz (pCR) aránya és az eseménymentes túlélés (event-free survival, EFS) volt. A pCR – definíciója alapján – az invazív tumor hiánya volt az emlőkben és a nyirokcsomókban (ypT0/Tis ypN0), melyet egy helyi, a kezelést nem ismerő patológus állapított meg, a definitív műtét ideje alatt. Az EFS-t úgy definiálták, mint a randomizáció idejétől számított időt addig, míg az alábbi események bármelyike először előfordult: a betegség definitív műtétet kizáró progressziója, lokális vagy távoli kiújulás, második primer malignitás vagy bármilyen okból bekövetkező halálozás. A másodlagos hatásossági mutató a teljes túlélés (overall survival, OS) volt.

    A vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a pCR arányok közötti különbségek terén az előre meghatározott elsődleges analízis során (n = 602), a pCR arány 64,8% (95%-os CI: 59,9%; 69,5%) volt a pembrolizumab-karon, és 51,2% (95%-os CI: 44,1%; 58,3%) volt a placebokaron, a kezelések közötti különbség 13,6% (95%-os CI: 5,4%; 21,8%; p-érték: 0,00055) volt. A vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az EFS terén is, az előre meghatározott interim analízis során (az összes betegre számított medián követési idő 37,8 hónap [tartomány: 2,7 – 48,0 hónap],

    HR = 0,63 [95%-os CI: 0,48; 0,82; p-érték: 0,00031]) volt. Az összes betegre számított 73,1 hónapos medián követési idő (tartomány: 2,7 – 83,9 hónap) után a vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OS terén is.

    A 46. táblázat az előre meghatározott végső pCR-analízis (n = 1002), valamint az előre meghatározott interim EFS- és OS-analízisek legfontosabb hatásossági mutatóit összegzi az összes betegre számított 73,1 hónapos medián követési idő (tartomány: 2,7 – 83,9 hónap) után. A 44. és a 45. ábra az EFS-re és az OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket mutatja.

    1. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-522 vizsgálatban

       Végpont	Pembrolizumab kemoterápiávalkombinálva/Pembrolizumab	Placebo kemoterápiával kombinálva/Placebo
       Patológiai teljes válasz (pCR) (ypT0/Tis ypN0)*	n = 669	n = 333
       pCR-t mutató betegek száma	428	182
       pCR arány (%) (95%-os CI)	64,0 (60,2; 67,6)	54,7 (49,1; 60,1)
       Becsült különbség akezelések között (%) (95%-os CI)†	9,2 (2,8; 15,6)
       p-érték‡	0,00221
       Eseménymentes túlélés (EFS)	n = 784	n = 390
       Eseményt mutató betegek száma (%)	159 (20,3%)	114 (29,2%)
       Relatív hazárd (95%-os CI)¶	0,65 (0,51; 0,83)
       Teljes túlélés (OS)Þ	n = 784	n = 390
       Eseményt mutató betegek száma (%)	115 (14,7%)	85 (21,8%)
       Relatív hazárd (95%-os CI)¶	0,66 (0,50; 0,87)
       p-érték#	0,00150

       * Az előre meghatározott pCR végleges analízis alapján (0,0028-as szignifikanciaszinttel összehasonlítva)

       † A Miettinen és Nurminen módszer alapján, a nyirokcsomó-érintettség, a daganat mérete, és a választott karboplatin-kezelés alapján stratifikálva

       ‡ Egyoldalas p-érték teszteléshez. H0: %-os különbség = 0 versus H1: %-os különbség > 0

       ¶ A Cox regressziós modell alapján, a kötött események korrigálására az Efron-módszert alkalmazva, amelyben a kezelés a kovariáns tényező, a nyirokcsomó-érintettség, a daganat mérete, és a választott karboplatin-kezelés alapján stratifikálva

       Þ Az előre meghatározott OS interim analízis alapján (0,00503-as szignifikanciaszinttel összehasonlítva)

       # Egyoldalas p-érték a lograng próba alapján, a nyirokcsomó-érintettség, a daganat mérete, és a választott karboplatin-kezelés alapján stratifikálva

       Eseménymentes túlélés (%)

17. ábra: Kezelési karonkénti eseménymentes túlélés (EFS) Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-522 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

    Kezelési kar EFS arány 36 hónapnál EFS arány 60 hónapnál HR (95%-os CI)

    Pembrolizumab + Kemo/Pembrolizumab	85%	81%	0,65 (0,51; 0,83)
    Placebo + Kemo/Placebo	76%	72%

    Idő hónapban kifejezve

    Kockázati csoportba tartozók száma Pembrolizumab + Kemo/Pembrolizumab Placebo + Kemo/Placebo

    Teljes túlélés (%)

18. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés (OS) Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-522 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

    Pembrolizumab + Kemo/Pembrolizumab	90%	87%	0,66 (0,50; 0,87) 0,00150
    Placebo + Kemo/Placebo	87%	82%

    Kezelési kar

    OS arány 36 hónapnál OS arány 60 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

    Idő hónapban kifejezve

    Kockázati csoportba tartozók száma Pembrolizumab + Kemo/Pembrolizumab Placebo + Kemo/Placebo

    KEYNOTE-355: a metasztatikus betegség kezelésére korábban terápiát nem kapott, TNBC-ben

    szenvedő betegeknél végzett kombinációs kezelés kontrollos vizsgálata

    A paklitaxellel, nab-paklitaxellel vagy gemcitabinnel és karboplatinnal kombinációban adott pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-355 randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták. A fő beválasztási kritérium a daganat

    PD-L1 expressziójától függetlenül a lokálisan kiújuló nem reszekábilis vagy metasztatizáló TNBC fennállása volt, amelyet az előrehaladott stádiumban kemoterápiával korábban nem kezeltek. Az aktív autoimmun betegségben szenvedők, akiknek a kezelést megelőző két éven belül szisztémás terápiára volt szükségük, vagy az immunszuppressziót igénylő betegségekben szenvedő betegek nem vehettek részt a vizsgálatban. A randomizáció során a betegeket a kemoterápiás kezelés (paklitaxel vagy

    nab-paklitaxel vs. gemcitabin és karboplatin), a daganat PD-L1-expressziója (CPS ≥ 1 vs. CPS < 1), és a neoadjuvánsként korábban adott, ugyanabba a kemoterápiás gyógyszercsoportba tartozó gyógyszer (igen vs. nem) alapján stratifikálták. A betegeket 2:1 arányban az alábbi, intravénás infúziós kezelési karok egyikébe randomizálták:

    • 3 hetes ciklusok 1. napján adott 200 mg pembrolizumab, kombinációban a 28 napos ciklusok 1., 8. és 15. napján adott 100 mg/m² nab-paklitaxellel, vagy a 28 napos ciklusok

      1. , 8. és 15. napján adott 90 mg/m² paklitaxellel, vagy a 21 napos ciklusok 1. és a

         8. napján adott 1000 mg/m² gemcitabinnal és 2 mg/ml/perc AUC célértékre kiszámított dózisú karboplatinnal;

    • 3 hetes ciklusok 1. napján adott placebo, kombinációban a 28 napos ciklusok 1., 8. és

    15. napján adott 100 mg/m² nab-paklitaxellel, vagy a 28 napos ciklusok 1., 8. és

    15. napján adott 90 mg/m² paklitaxellel, vagy a 21 napos ciklusok 1. és a 8. napon adott 1000 mg/m² gemcitabinnal és 2 mg/ml/perc AUC célértékre kiszámított dózisú karboplatinnal.

    A kemoterápiával kombinált pembrolizumabbal vagy placebóval történő kezelést a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján, a betegség vizsgáló által megállapított progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A kemoterápia a kezelési protokoll szerint folytatódhatott. A pembrolizumab alkalmazása a RECIST szerint meghatározott betegség progresszión túl is folytatódhatott, ha a beteg állapota klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból előnyökkel járt számára a kezelés. A tumorstátuszt a 8., 16. és 24. héten, majd ezt követően az első évben 9 hetente, később pedig 12 hetente értékelték.

    A KEYNOTE-355 vizsgálat 847 betege közül 636-nak (75%) volt olyan daganata, ami

    CPS ≥ 1 mellett, és 323-nak (38%) volt olyan daganata, ami CPS ≥ 10 pontszám mellett expresszált PD-L1-et. A PD-L1-státuszt PD-L1 IHC 22C3 pharmDx próbával határozták meg. A 323,

    CPS ≥ 10 mellett PD-L1-et expresszáló daganattal rendelkező beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 53 év medián életkor (tartomány: 22–83 év); 20%-uk legalább 65 éves; 100%-uk nő; 69%-uk fehér bőrű, 20%-uk ázsiai, és 5%-uk fekete bőrű; 61%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, és 39%-uknál 1; 67%-uk posztmenopauzális korú; 3%-uknál szerepelt a kórtörténetben agyi metasztázis; és 20%-uknál a betegségmentes periódus < 12 hónapig tartott.

    A két elsődleges hatásossági végpont a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés) és az OS (overall survival – teljes túlélés) volt, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján. A másodlagos hatásossági mutató az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) és a válasz időtartama volt, a BICR megállapítása szerint, a RECIST 1.1 verziója alapján. A vizsgálat az előre meghatározott interim analízis alapján statisztikailag szignifikáns javulást igazolt a PFS terén (HR 0,65; 95%-os CI: 0,49; 0,86; p-érték 0,0012), és a végső analízis alapján az OS terén azoknál a kemoterápiával kombinált pembrolizumab-karra randomizált betegeknél, akiknél a daganat CPS ≥ 10 pontszám mellett expresszált PD-L1-et, a placebóval kombinált kemoterápiás kezeléssel összehasonlítva. A 47. táblázat a legfontosabb hatásossági eredményeket foglalja össze, a 46. és a 47. ábra pedig a PFS-re és az OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket mutatja a végső analízis alapján, 20,2 hónapos medián követési idő (tartomány: 0,3–53,1 hónap) után azoknál a betegeknél, akiknél a daganat CPS ≥ 10 pontszám mellett expresszált PD-L1-et.

    1. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-355 vizsgálat betegeinél CPS ≥ 10 pontszám mellett

       Végpont	Pembrolizumab kemoterápiával kombinálva*n = 220	Placebo kemoterápiával kombinálva*n = 103
       Progressziómentes túlélés (PFS)†
       Eseményt mutató betegekszáma (%)	144 (65%)	81 (79%)
       Relatív hazárd‡ (95%-os CI)	0,66 (0,50; 0,88)
       p-érték§	0,0018
       Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	9,7 (7,6; 11,3)	5,6 (5,3; 7,5)

       Végpont	Pembrolizumab kemoterápiával kombinálva*n = 220	Placebo kemoterápiával kombinálva*n = 103
       Teljes túlélés (OS)
       Eseményt mutató betegek száma (%)	155 (70%)	84 (82%)
       Relatív hazárd‡ (95%-os CI)	0,73 (0,55; 0,95)
       p-érték¶	0,0093
       Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	23,0 (19,0; 26,3)	16,1 (12,6; 18,8)
       Objektív terápiás válaszarány (ORR)†
       ORR % (95%-os CI)	53% (46; 59)	41% (31; 51)
       Teljes válasz	17%	14%
       Részleges válasz	35%	27%
       A válasz időtartama†
       Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	12,8 (1,6+; 45,9+)	7,3 (1,5; 46,6+)
       % ≥ 6 hónap időtartammal#	82%	60%
       % ≥ 12 hónap időtartammal#	56%	38%

       * Kemoterápia: paklitaxel, nab-paklitaxel, vagy gemcitabin és karboplatin

       ^† Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékeléssel (BICR, blinded independent central review) megállapítva a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján

       ‡ A Cox regressziós modell alapján, a kötött események korrigálására az Efron-módszert alkalmazva, amelyben a kezelés a kovariáns tényező, a vizsgálatban alkalmazott kemoterápia (taxán vs. gemcitabin és karboplatin) és a neoadjuvánsként korábban adott, ugyanabba a kemoterápiás gyógyszercsoportba tartozó gyógyszer (igen vs. nem) alapján stratifikálva

       § Nominális p-érték a lograng-próba alapján, a vizsgálatban alkalmazott kemoterápia (taxán vs. gemcitabin és karboplatin) és a neoadjuvánsként korábban adott, ugyanabba a kemoterápiás gyógyszercsoportba tartozó gyógyszer (igen vs. nem) alapján. A PFS-re vonatkozó (19,2 hónapos medián követési idő), előre meghatározott interim analízis statisztikailag szignifikánsan jobb eredményt mutatott a PFS terén a pembrolizumab/kemoterápia mellett a placebo/kemoterápiával összehasonlítva (p-érték 0,0012)

       ¶ Egyoldalas p-érték a lograng-próba alapján, a vizsgálatban alkalmazott kemoterápia (taxán vs. gemcitabin és karboplatin) és a neoadjuvánsként korábban adott, ugyanabba a kemoterápiás gyógyszercsoportba tartozó gyógyszer (igen vs. nem) alapján. Az OS eredmények elérték a statisztikai szignifikanciát jelző, előre meghatározott 0,0113-as hatásossági értéket

       # A cenzorált adatokra vonatkozóan, a product–limit módszer (Kaplan–Meier eljárás) alapján

       + A jelölt esetekben a betegség utolsó felméréséig a betegség nem progrediált

19. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-355 vizsgálatban, CPS ≥ 10 pontszám melletti PD-L1-expresszió esetén

    Progressziómentes túlélés (%)

    Kezelési kar PFS arány 12 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték Pembrolizumab + kemoterápia 39% 0,66 (0,50, 0,88) 0,0018 Placebo + kemoterápia 23%

    Idő hónapban kifejezve

    Kockázati csoportba tartozók száma Pembrolizumab + kemoterápia Placebo + kemoterápia

20. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-355 vizsgálatban, CPS ≥ 10 pontszám melletti PD-L1-expresszió esetén

    Teljes túlélés (%)

    Kezelési kar OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték Pembrolizumab + kemoterápia 48% 0,73 (0,55, 0,95) 0,0093 Placebo + kemoterápia 34%

    Idő hónapban kifejezve

    Kockázati csoportba tartozók száma Pembrolizumab + kemoterápia Placebo + kemoterápia

    Endometrium-carcinoma

    KEYNOTE-868 (NRG-GY018): Előrehaladott vagy kiújuló primer EC-ben szenvedő betegeknél végzett kombinációs kezelés kontrollos vizsgálata

    A paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban adott pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-868 (NRG-GY018), randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, amelybe 810, előrehaladott vagy kiújuló endometrium carcinomában szenvedő beteget vontak be, ideértve az MMR-d és MMR-p carcinomás betegeket is. A betegek korábban nem kaptak szisztémás kezelést, vagy korábban az adjuváns szakaszban kemoterápiát kaptak. A korábban adjuváns kemoterápiát kapók közül azok a betegek voltak alkalmasak, akik

    legalább 12 hónapja nem kaptak már kemoterápiás kezelést. A vizsgálatba nem voltak bevonhatók az endometrium sarcomában – ideértve a carcinosarcomát – szenvedő betegek, illetve az aktív autoimmun betegségben vagy immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedő betegek. A randomizáció stratifikálása az MMR-státusz, az ECOG-teljesítménypontszám (0 vagy 1 vs. 2), valamint a korábbi adjuváns kemoterápia alapján történt. A betegeket (1:1 arányban) a következő kezelési karok valamelyikébe randomizálták:

    • 3 hetente 200 mg pembrolizumab, 175 mg/m² paklitaxel és AUC 5 mg/ml/perc célértékre kiszámított karboplatin 6 cikluson át, majd ezt követően 6 hetente 400 mg pembrolizumab legfeljebb 14 cikluson át.

    • 3 hetente placebo, 175 mg/m² paklitaxel és AUC 5 mg/ml/perc célértékre kiszámított karboplatin 6 cikluson át, majd ezt követően 6 hetente placebo legfeljebb 14 cikluson át.

    Minden vizsgálati gyógyszert a kezelési ciklusok 1. napján, intravénás infúzió formájában adtak be. A kezelést a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, vagy legfeljebb

    20 cikluson át (hozzávetőleg legfeljebb 24 hónapig) folytatták. A mérhető betegségben szenvedők, akiknél a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) meghatározása alapján stabil betegség állt fenn, vagy akik a 6. ciklus befejezése után részleges választ mutattak, a vizsgáló döntése alapján a pembrolizumabbal vagy placebóval kombinált paklitaxel- és karboplatin-kezelést legfeljebb a 10. ciklusig folytathatták. A tumorstátuszt az első 9 hónap során 9 hetente, majd ezt követően

    12 hetente értékelték.

    A 810 randomizált beteg közül 222-nél (27%) a daganat típusa MMR-d, 588-nál (73%) pedig MMR-p volt.

    Az MMR-d populáció kiindulási jellemzői az alábbiak voltak: medián életkor 66 év (tartomány: 37 – 86 év), 55%-uk 65 éves vagy idősebb; 79%-uk fehér bőrű, 9%-uk fekete bőrű és 3%-uk ázsiai; 5%-uk hispán vagy latin-amerikai származású; 64%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, 33%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1 és 3%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 2 volt; 61%-uknak volt kiújuló betegsége és 39%-uknál állt fenn primer vagy perzisztáló betegség; 5%-uk kapott korábban adjuváns kemoterápiát és 43%-uk kapott korábban sugárkezelést. A szövettani altípusok az endometrioid carcinoma (24%-uk 1. súlyossági fokú, 43%-uk 2. súlyossági fokú és 14%-uk

    1. súlyossági fokú), az adenocarcinoma külön megnevezés nélkül (k.m.n.) (11%), és az egyéb altípusok (8%, ideértve a dedifferenciált/nem differenciált, serosus és kevert epithelialis altípusokat) voltak.

       Az MMR-p populáció kiindulási jellemzői az alábbiak voltak: medián életkor 66 év (tartomány: 29 –

       94 év), 54%-uk 65 éves vagy idősebb; 72%-uk fehér bőrű, 16%-uk fekete bőrű és 5%-uk ázsiai; 6%-uk hispán vagy latin-amerikai származású; 67%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, 30%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1 és 3%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 2 volt;

       56%-uknak volt kiújuló betegsége és 44%-uknál állt fenn primer vagy perzisztáló betegség; 26%-uk kapott korábban adjuváns kemoterápiát és 41%-uk kapott korábban sugárkezelést. A szövettani altípusok az endometrioid carcinoma (17%-uk 1. súlyossági fokú, 19%-uk 2. súlyossági fokú és 16%-uk 3. súlyossági fokú), a serosus (26%), az adenocarcinoma k.m.n. (10%), a világossejtes carcinoma (7%), és az egyéb altípusok (5%, ideértve a kevert epithelialis és a dedifferenciált/nem differenciált altípusokat) voltak.

       Az elsődleges hatásossági végpont az MMR-d és MMR-p populációban a progressziómentes

       túlélés (progression free survival, PFS) volt, a RECIST 1.1 verzióját alapul véve, a vizsgáló értékelése szerint. Az MMR-d és MMR-p populációban a másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a teljes túlélés (overall survival, OS), az objektív terápiás válaszarány (objective response rate, ORR) és a válasz időtartama. A vizsgálat az MMR-d és az MMR-p populációban egyaránt statisztikailag szignifikás javulást igazolt a PFS terén a pembrolizumabbal kombinált kemoterápiára randomizált betegeknél a placebóval kombinált kemoterápiára randomizáltakkal szemben. A medián követési idő az MMR-d populációban 13,6 hónap (tartomány: 0,6–39,4 hónap), míg az MMR-p populációban

       8,7 hónap (tartomány: 0,1–37,2 hónap) volt. Az OS végpont analízist multiplicitásra igazítás nélkül folytatták le. Az OS eredmények nem tekinthetők véglegesnek. Az MMR-státusz szerinti hatásossági eredményeket a 48. táblázat foglalja össze. Az MMR-státusz alapján a PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket a 48. és a 49. ábra mutatja.

       1. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-868 (NRG-GY018) vizsgálatban

          Végpont	MMR-d populáció		MMR-p populáció
          	Pembrolizumab kemoterápiával kombinációban*n = 110	Placebo kemoterápiával kombinációban*n = 112	Pembrolizumab kemoterápiával kombinációban*n = 294	Placebo kemoterápiával kombinációban*n = 294
          Progressziómentes túlélés (PFS)
          Eseményt mutató betegek száma (%)	29 (26%)	60 (54%)	95 (32%)	138 (47%)
          Mediánérték hónapbankifejezve (95%-os CI)	NR(30,7, NR)	8,3(6,5; 12,3)	13,1(10,6; 19,5)	8,7(8,4; 11,0)
          Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,34 (0,22; 0,53)		0,57 (0,44; 0,74)
          p-érték‡	< 0,0001		< 0,0001
          Teljes túlélés (OS)
          Eseményt mutató betegek száma (%)	10 (9%)	17 (15%)	45 (15%)	54 (18%)
          Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	NR (NR; NR)	NR (NR; NR)	28,0(21,4; NR)	27,4(19,5; NR)
          Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,55 (0,25; 1,19)		0,79 (0,53; 1,17)
          Objektív terápiás válaszarány (ORR)
          Betegek száma, akiknek a vizsgálat megkezdésekor mérhető betegségükvolt	n = 95	n = 95	n = 220	n = 235
          ORR¶ % (95%-os CI)	78% (68, 86)	69% (59, 79)	61% (55, 68)	51% (45, 58)
          A válasz időtartama
          Mediánértékhónapban kifejezve (tartomány)	NR (0,0+; 33,0+)	4,4(0,0+; 32,8+)	7,1(0,0+; 32,8+)	6,4(0,0+; 20,1+)

          * Kemoterápia (paklitaxel és karboplatin)

          † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján

          ‡ Egyoldalas p-érték a stratifikált lograng-próba alapján (MMR-d esetén 0,00207-es, míg MMR-p esetén 0,00116-os alfa határértékkel összehasonlítva)

          ¶ Válasz: A legjobb objektív terápiás válasz teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján NR = nem került elérésre

21. ábra: Progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

    a KEYNOTE-868 (NRG-GY018) vizsgálat MMR-d populációjában

    Progressziómentes túlélés (%)

    Kezelési kar HR (95%-os CI) Pembrolizumab + kemoterápia 0,34 (0,22; 0,53) Kemoterápia

    Idő hónapban kifejezve

    Kockázati csoportba tartozók száma Pembrolizumab + kemoterápia Kemoterápia

22. ábra: Progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

    a KEYNOTE-868 (NRG-GY018) vizsgálat MMR-p populációjában

    Progressziómentes túlélés (%)

    Kezelési kar HR (95%-os CI) Pembrolizumab + kemoterápia 0,57 (0,44; 0,74) Kemoterápia

    Idő hónapban kifejezve

    Kockázati csoportba tartozók száma Pembrolizumab + kemoterápia Kemoterápia

    KEYNOTE-775: korábban szisztémás kemoterápiával kezelt, előrehaladott endometrium-carcinomában (EC) szenvedő betegeknél kombinált terápiával végzett kontrollos vizsgálat

    A lenvatinibbel kombinált pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-775 vizsgálatban értékelték, ami

    egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálat, melyet előrehaladott EC-ben szenvedő betegekkel végeztek, akik korábban legalább egy platinatartalmú kemoterápiás kezelést kaptak bármilyen protokoll szerint, akár neoadjuvánsként vagy adjuvánsként is adva. A résztvevők összesen legfeljebb 2 platinatartalmú terápiát kaphattak, amennyiben az egyiket a neoadjuváns vagy az adjuváns kezelés részeként adták. A vizsgálatból kizárták az endometrium sarcomában, carcinosarcomában, előzetesen már fennálló ≥ 3. fokozatú fistulában, nem kontrollált magas vérnyomásban (> 150/90 Hgmm) szenvedőket, a jelentős cardiovascularis károsodásban szenvedő, vagy az előző 12 hónapban ilyen eseményen átesett betegeket, valamint azokat, akik aktív autoimmun betegségben vagy immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedtek. A randomizáció során a stratifikálást az MMR státusz (MMR-d [mismatch repair deficiens] vagy MMR-p [mismatch repair proficiens]) alapján, validált IHC vizsgálattal végezték el. Az MMR-p strátumot tovább stratifikálták az ECOG-teljesítménypontszám, a földrajzi régió és a korábbi medencei sugárkezelés alapján. A betegeket (1:1 arányban), az alábbi kezelési karok egyikébe randomizálták:

    • 3 hetente 200 mg, intravénásan adott pembrolizumab, naponta egyszer 20 mg, szájon át adott lenvatinibbel kombinációban.

    • a vizsgáló döntése alapján 3 hetente 60 mg/m² doxorubicin, vagy hetente 80 mg/m² paklitaxel, 3 hét kezelés/1 hét kezelésmentes időszak mellett.

    A pembrolizumab és lenvatinib-kezelést az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) által, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján meghatározott betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, vagy a pembrolizumab esetén legfeljebb 24 hónapig folytatták. A vizsgálati kezelés a RECIST szerint meghatározott betegség progresszión túl is folytatódhatott, ha a vizsgáló megítélése szerint a beteg számára a kezelés klinikai szempontból előnyökkel járt, és a beteg a kezelést tolerálta. A pembrolizumabot és lenvatinibet kapó betegek közül összesen 121/411 (29%) kapott folytatólagosan, a RECIST szerint meghatározott betegség progresszión túl is vizsgálati kezelést. A progresszión túl folytatott kezelés medián időtartama 2,8 hónap volt. A tumorstátuszt 8 hetente értékelték.

    A vizsgálatba összesen 827 beteget vontak be és randomizáltak a lenvatinibbel kombinált pembrolizumab-karra (n = 411), valamint a vizsgáló döntése alapján a doxorubicin (n = 306) vagy paklitaxel (n = 110) karra. E betegek kiindulási jellemzői közé tartozott: 65 év medián életkor (tartomány: 30 – 86 év); 50%-uk 65 éves vagy idősebb; 61%-uk fehér bőrű, 21%-uk ázsiai és 4%-uk fekete bőrű; 59%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, míg 41%-uknál 1, és 84%-uknál a tumorstátusz MMR-p, míg 16%-uknál MMR-d besorolású volt. A szövettani altípusok az endometrioid carcinoma (60%), a szerózus (26%), a világossejtes carcinoma (6%), a vegyes típusú (5%) és az egyéb típusú (3%) voltak. Ezen 827 beteg mindegyike kapott korábban szisztémás kezelést EC-re: 69%-uk egy, 28%-uk kettő, és 3%-uk három vagy ennél több szisztémás kezelésben részesült korábban. A betegek 37%-a kapott korábban kizárólag neoadjuváns vagy adjuváns kezelést.

    Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (Progression Free Survival – progressziómentes túlélés) volt, melyet az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) állapított meg a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány), melyet a BICR állapított meg a RECIST 1.1 verziója alapján. Az előre meghatározott interim analízisben, melynek medián követési ideje 11,4 hónap (tartomány: 0,3 – 26,9 hónap) volt, a vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OS és a PFS terén. Az előre meghatározott végső OS analízist, melynek az interim analízistől számított további követési ideje hozzávetőleg 16 hónap volt (összességében 14,7 hónapos medián követési idő [tartomány: 0,3 – 43,0 hónap]) multiplicitásra igazítás nélkül folytatták le. Az egyes MMR alcsoportokban megfigyelt hatásossági eredmények konzisztensek voltak az összesített vizsgálati eredményekkel. Az interim analízis PFS, ORR és a válasz időtartamára vonatkozó eredményeit, valamint a végső analízis OS eredményeit a 49. táblázat, a végleges analízis OS-re és az interim analízis PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier görbéit pedig az 50. és az 51. ábra foglalja össze.

    1. táblázat: A KEYNOTE-775 vizsgálat hatásossági eredményei

       Végpont	Pembrolizumab 200 mg 3 hetente lenvatinibn = 411	Kemoterápia*n = 416
       Teljes túlélés (OS)
       Eseményt mutató betegek száma (%)	276 (67%)	329 (79%)
       Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	18,7 (15,6; 21,3)	11,9 (10,7; 13,3)
       Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,65 (0,55; 0,77)
       p-értékÞ	< 0,0001

       Végpont	Pembrolizumab 200 mg 3 hetente lenvatinibn = 411	Kemoterápia*n = 416
       Progressziómentes túlélés (PFS)ß
       Eseményt mutató betegek száma (%)	281 (68%)	286 (69%)
       Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	7,2 (5,7; 7,6)	3,8 (3,6; 4,2)
       Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,56 (0,47; 0,66)
       p-érték‡	< 0,0001
       Objektív terápiás válaszarány (ORR)ß
       ORR§ % (95%-os CI)	32% (27; 37)	15% (11; 18)
       Teljes válasz	7%	3%
       Részleges válasz	25%	12%
       p-érték¶	< 0,0001
       A válasz időtartamaß
       Mediánérték hónapban kifejezve# (tartomány)	14,4 (1,6+; 23,7+)	5,7 (0,0+; 24,2+)

       * Doxorubicin vagy paklitaxel

       † A stratifikált Cox-regressziós modell alapján

       Þ Egyoldalas nominális p-érték a végső analízisben, a stratifikált lograng-próba alapján. Az OS-re vonatkozó, 11,4 hónapos (tartomány: 0,3–26,9 hónap) medián követési idő melletti, előre meghatározott interim analízis statisztikailag szignifikánsan jobb eredményt mutatott az OS terén a pembrolizumab és lenvatinib kombináció mellett a kemoterápiával összehasonlítva (HR: 0,62 [95%-os CI: 0,51; 0,75] p-érték < 0,0001)

       ß Az előre meghatározott interim analízis alapján

       ‡ Egyoldalas p-érték a stratifikált lograng-próba alapján

       § Válasz: A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek tekintett válasza alapján

       ¶ A Miettinen és Nurminen módszer alapján, az MMR státusz, az ECOG-teljesítménypontszám, a földrajzi régió, és a korábbi medencei sugárkezelés alapján stratifikálva

       # A Kaplan–Meier-becslések alapján

    2. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-775 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

       Teljes túlélés (%)

       Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) nominális p-érték

       Pembrolizumab + lenvatinib	63%	41%	0,65 (0,55; 0,77)	<0,0001
       Kemoterápia	49%	23%

       Idő hónapban kifejezve

       Kockázati csoportba tartozók száma Pembrolizumab + lenvatinib Kemoterápia

    3. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-775 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

       Kezelési kar PFS arány 6 hónapnál PFS arány 12 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték Pembrolizumab + lenvatinib 54% 31% 0,56 (0,47; 0,66) <0,0001

       Progressziómentes túlélés (%)

       Kemoterápia 34% 13%

       Idő hónapban kifejezve

       Kockázati csoportba tartozók száma

       Pembrolizumab + lenvatinib: Kemoterápia:

       Cervix carcinoma

       KEYNOTE-A18: Radiokemoterápiával (CRT) kombinált kezelés kontrollos vizsgálata lokálisan

       előrehaladott cervix carcinomában szenvedő betegeknél

       A ciszplatinnal és a külső sugárkezelést (external beam radiation therapy, EBRT) követő brachyterápiával (BT) kombinált pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-A18 multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, amelybe1060, lokálisan előrehaladott cervix carcinomában szenvedő beteget vontak be, akiknél a cervix carcinoma miatt korábban nem történt definitív műtéti, sugár- vagy szisztémás kezelés. A FIGO (Szülészeti és Nőgyógyászati Világszövetség, International Federation of Gynaecology and Obstetrics) 2014-es beosztás alapján 601 betegnél a betegség pozitív vagy negatív nyirokcsomóstátusz mellett III –

       IVA stádiumú volt (a tumor ráterjedt a hüvely alsó részére és elérte vagy nem érte el a medencefalat, vagy hydronephrosis állt fenn/a veseműködés leállt, vagy a daganat ráterjedt a környező kismedencei szervekre) és a FIGO 2014-es beosztás alapján 459 betegnél a betegség pozitív nyirokcsomóstátusz mellett IB2 – IIB stádiumú volt (>4 cm kiterjedésű laesiók, vagy klinikailag látható laesiók, amelyek túlterjedtek a méhen, de nem érték el a medencefalat vagy a hüvely alsó harmadát). A vizsgálatba nem voltak bevonhatóak azok az autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknek a kezelést megelőző 2 évben szisztémás kezelésre volt szükségük, vagy akik immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedtek. A randomizáció stratifikálása a tervezett EBRT fajtája (intenzitásmodulált radioterápia (Intensity-modulated radiation therapy [IMRT]) vagy térfogatmodulált ívterápia (volumetric modulated arc therapy [VMAT]) vs. nem IMRT és nem VMAT), a cervix carcinoma stádiuma

       (FIGO 2014 IB2 – IIB vs. III – IVA) a vizsgálatba történő bevonáskor, és a tervezett sugárkezelés

       teljes dózisa ([EBRT + BT dózis] az [EQD2] ekvivalens dózisnak megfelelő < 70 Gy

       vs. ≥ 70 Gy irradiáció) alapján történt. A betegeket (1:1 arányban) a következő két kezelési kar

       valamelyikébe randomizálták:

       • 3 hetente 200 mg iv. pembrolizumab (5 cikluson át) együtt adva hetente

         40 mg/m² iv. ciszplatinnal (5 cikluson át, a helyi előírásoknak megfelelően egy további, 6. infúzió beadására is volt lehetőség) és sugárkezelés (EBRT után BT), majd 6 hetente 400 mg iv. pembrolizumab (15 cikluson át).

       • 3 hetente iv. placebo (5 cikluson át) együtt adva hetente 40 mg/m² iv. ciszplatinnal

       (5 cikluson át, a helyi előírásoknak megfelelően egy további, 6. infúzió beadására is volt lehetőség) és sugárkezelés (EBRT után BT), majd 6 hetente iv. placebo (15 cikluson át).

       A kezelést a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján, a betegség vizsgáló által megállapított progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatták. A tumorstátuszt az első két évben 12 hetente, a 3. évben 24 hetente, ezt követően pedig évente értékelték.

       A KEYNOTE-A18 vizsgálatba bevont, FIGO 2014-es beosztás alapján III – IVA stádiumú

       betegségben szenvedő 601 beteg kiindulási jellemzői az alábbiak voltak: medián életkor

       51 év (tartomány: 22 – 87 év), 16%-uk 65 éves vagy idősebb; 36%-uk fehér bőrű, 1%-uk fekete bőrű, 34%-uk ázsiai, 38%-uk hispán vagy latin-amerikai származású; 68%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, 32%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1; 93%-uknál állt fenn

       CPS ≥ 1 pontszám; 71%-uknak volt egy vagy több kismedencei és/vagy paraaorticus pozitív nyirokcsomója, 29%-uknak nem volt sem kismedencei, sem paraaorticus pozitív nyirokcsomója; 86%-uk kapott IMRT-t vagy VMAT EBRT-t, 90% ≥ 70 Gy (EQD2) dózisban. A szövettani besorolás alapján a betegek 84%-ának volt laphámsejtes carcinomája, 16%-uknak pedig adenocarcinomája.

       Az elsődleges hatásossági végpont a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés) (a vizsgáló megállapítása alapján, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

       1.1 verziója szerint vagy a szövettani patológiai eredmények alapján), valamint az OS (overall survival – teljes túlélés) volt. A vizsgálat klinikailag szignifikáns javulást mutatott az első előre meghatározott interim analízis során a PFS (0,70; 95%-os CI: 0,55; 0,89; p-érték = 0,0020) terén, valamint a második előre meghatározott interim analízis során az OS (0,67; 95%-os CI: 0,50; 0,90; p-érték 0,0040) terén a teljes vizsgálati populációban a pembrolizumabbal kombinált CRT-kezelésre randomizált betegeknél a placebóval kombinált CRT-kezelésre randomizáltakkal szemben. Az

23. táblázat a második előre meghatározott interim analízisből származó legfontosabb hatásossági

    mutatókat foglalja össze a FIGO 2014-es beosztás alapján III – IVA stádiumú betegségben szenvedő

    betegeknél, 26,6 hónap medián követési idő (tartomány: 0,9 – 41,7 hónap) után. Az 52. és 53. ábra ezen analízis alapján az OS-re és a PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket mutatja a FIGO 2014-es beosztás szerinti III – IVA stádiumú betegségben szenvedő betegeknél.

    1. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-A18 vizsgálatban, a FIGO 2014-es beosztás alapján III – IVA stádiumú cervix carcinomában szenvedő betegeknél

       Végpont	200 mg pembrolizumab3 hetente és 400 mg pembrolizumab6 hetente CRT-vel kombinációbann = 296	PlaceboCRT-vel kombinációbann = 305
       Teljes túlélés (OS)
       Eseményt mutató betegek száma (%)	43 (15%)	73 (24%)
       Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	NR (NR; NR)	NR (NR; NR)
       Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,57 (0,39; 0,83)
       A vizsgáló által megállapított progressziómentes túlélés (PFS)
       Eseményt mutató betegek száma (%)	79 (27%)	125 (41%)
       Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	NR (NR; NR)	NR (26,3; NR)
       Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,57 (0,43; 0,76)

       * A nem stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján CRT = Radiokemoterápia

       NR = nem került elérésre

       1. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

          a KEYNOTE-A18 vizsgálatban, a FIGO 2014-es beosztás alapján III – IVA stádiumú cervix carcinomában szenvedő betegeknél

          Teljes túlélés (%)

          Kezelési kar HR (95%-os CI) Pembrolizumab + CRT 0,57 (0,39; 0,83) CRT

          Idő hónapban kifejezve

          Kockázati csoportba tartozók száma

          Pembrolizumab + CRT CRT

       2. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

          a KEYNOTE-A18 vizsgálatban, a FIGO 2014-es beosztás alapján III – IVA stádiumú cervix carcinomában szenvedő betegeknél

          Progressziómentes túlélés (%)

          Kezelési kar HR (95%-os CI) Pembrolizumab + CRT 0,57 (0,43; 0,76) CRT

          Idő hónapban kifejezve

          Kockázati csoportba tartozók száma

          Pembrolizumab + CRT CRT

          KEYNOTE-826: Perzisztens, kiújuló vagy metasztatizáló cervix carcinomában szenvedő betegeknél végzett kontrollos, kombinált terápiás vizsgálat

          A bevacizumabbal vagy anélkül adott, paklitaxellel és ciszplatinnal vagy paklitaxellel és karboplatinnal kombinált pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-826 vizsgálatban értékelték, ami egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amelybe 617, perzisztens, kiújuló vagy első vonalbeli, metasztatizáló cervix carcinomában szenvedő beteget vontak be, akiket a radioszenzitizáló ágensként történő egyidejű alkalmazás kivételével korábban nem kezeltek kemoterápiával. A betegeket a tumor PD-L1-et expresszáló státuszától függetlenül vonták be a vizsgálatba. A vizsgálatba nem voltak bevonhatóak azok az autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknek a kezelést megelőző 2 évben szisztémás kezelésre volt szükségük, vagy akik immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedtek. A randomizáció stratifikálása a kiindulási diagnóziskor fennálló metasztatikus státusz, a vizsgálónak a bevacizumab alkalmazására vonatkozó döntése, és a PD-L1 státusz (CPS < 1 vs. CPS 1 – < 10 vs. CPS ≥ 10) alapján történt. A betegeket (1:1 arányban) az alábbi két kezelési csoport egyikébe randomizálták:

          • 1. kezelési csoport: 200 mg pembrolizumab plusz kemoterápia bevacizumabbal vagy anélkül.

          • 2. kezelési csoport: placebo plusz kemoterápia bevacizumabbal vagy anélkül.

          A randomizációt megelőzően a vizsgálóorvos az alábbi négy kezelési terv egyikét választotta ki:

          1. Paklitaxel 175 mg/m² + ciszplatin 50 mg/m²

          2. Paklitaxel 175 mg/m² + ciszplatin 50 mg/m² + bevacizumab 15 mg/ttkg

          3. Paklitaxel 175 mg/m² + karboplatin AUC 5 mg/ml/perc

          4. Paklitaxel 175 mg/m² + karboplatin AUC 5 mg/ml/perc + bevacizumab 15 mg/ttkg

          Minden vizsgálati gyógyszert intravénás infúzió formájában adták be. A vizsgálati gyógyszereket a 3 hetes kezelési ciklusok 1. napján adták be. A ciszplatint a 3 hetes kezelési ciklusok 2. napján is be lehetett adni. A bevacizumab alkalmazására vonatkozó döntést a randomizációt megelőzően a vizsgálóorvos hozta meg. A pembrolizumabbal történő kezelést a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján definiált progresszióig, elfogadhatatlan toxicitás

          jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A pembrolizumab alkalmazása a RECIST szerint meghatározott betegség progresszión túl is folytatódhatott, ha a beteg állapota klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból előnyökkel járt számára a kezelés. A tumorstátuszt a 9. héten, ezt követően az első évben 9 hetente, utána pedig 12 hetente értékelték.

          A 617 bevont betegből 548-nak (89%) volt olyan daganata, ami CPS 1 mellett expresszált PD-L1-et. A PD-L1-státuszt PD-L1 IHC 22C3 pharmDx próbával határozták meg. Az 548 bevont beteg közül, akiknél a daganat PD-L1-et expresszált, 273 beteget randomizáltak a bevacizumabbal vagy anélkül alkalmazott, kemoterápiával kombinált pembrolizumab-kezelésre, és 275 beteget randomizáltak a bevacizumabbal vagy anélkül alkalmazott, kemoterápiával kombinált placebokezelésre. Az 548 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 51 év medián életkor (tartomány: 22–82 év); 16%-uk 65 éves vagy idősebb; 59%-uk fehér bőrű, 18%-uk ázsiai, és 1%-uk fekete bőrű; 37%-uk hispán vagy latin-amerikai származású, 56%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, és 43%-uknál 1 volt; a betegek 63%-a kapott vizsgálati kezelésként bevacizumabot; 21%-uknál állt fenn adenocarcinoma, és 5%-uknál mutatott a szövettan adenosquamosus carcinomát; a távoli metasztázis mellett vagy anélkül fennálló, perzisztens vagy kiújuló betegségben szenvedők 39%-a részesült korábban kemoradiációs kezelésben, és 17%-uk részesült kemoradiációs és műtéti kezelésben.

          Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés) volt, a vizsgáló megállapítása alapján, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója szerint. A másodlagos hatásossági végpontok az objektív terápiás válaszarány (ORR, objective response rate) és a válasz időtartama voltak a vizsgáló megállapítása alapján, a RECIST 1.1 verziója szerint. Az előre meghatározott interim analízis során a vizsgálat az OS (HR 0,64; 95%-os CI: 0,50; 0,81; p-érték = 0,0001) és a PFS (HR 0,62; 95%-os CI: 0,50; 0,77; p-érték 0,0001) terén a bevacizumabbal vagy anélkül alkalmazott, placebóval kombinált kemoterápiával összehasonlítva, a bevacizumabbal vagy anélkül alkalmazott, kemoterápiával kombinált pembrolizumab-kezelésre randomizált betegek azon csoportjában, akiknél a daganat

          CPS ≥ 1 mellett expresszált PD-L1-et, statisztikailag szignifikáns javulást igazolt. A vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OS és PFS terén a teljes populációban is. Az

24. táblázat a legfontosabb hatásossági eredményeket foglalja össze a KEYNOTE-826 vizsgálat azon betegeinél, akiknél a daganat CPS ≥ 1 mellett expresszált PD-L1-et, a 21,3 hónapos medián követési idő melletti végleges analízis alapján. A végleges analízis szerinti OS-re és a PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket az 54. és az 55. ábra mutatja.

1. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-826 vizsgálatban, PD-L1-expresszió (CPS ≥ 1) mellett

   Végpont	Pembrolizumab 200 mg 3 hetente plusz kemoterápia* bevacizumabbal vagyanélkül n = 273	Placebo plusz kemoterápia*bevacizumabbal vagy anélküln = 275
   Teljes túlélés (OS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	153 (56%)	201 (73%)
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	28,6 (22,1; 38,0)	16,5 (14,5; 20,0)
   Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,60 (0,49; 0,74)
   p-érték‡	< 0,0001
   Progressziómentes túlélés (PFS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	171 (63%)	220 (80%)
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	10,5 (9,7; 12,3)	8,2 (6,3; 8,5)
   Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,58 (0,47; 0,71)
   p-érték‡	< 0,0001
   Objektív terápiás válaszarány (ORR)
   ORR¶ % (95%-os CI)	69% (63; 74)	51% (45; 57)
   Teljes válasz	26%	15%
   Részleges válasz	43%	36%
   A válasz időtartama
   Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	19,2 (1,3+; 40,9+)	10,4 (1,5+; 40,7+)
   % ≥ 12 hónap időtartammal#	56	45
   % ≥ 24 hónap időtartammal#	48	30

   * Kemoterápia (paklitaxel és ciszplatin vagy paklitaxel és karboplatin)

   † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával

   ‡ Nominális p-érték, a stratifikált log-rank próba alapján

   ¶ Válasz: A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

   ^# A Kaplan-Meier-becslések alapján

   1. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-826 vizsgálatban, (CPS ≥ 1) PD-L1-expresszió mellett

      Teljes túlélés (%)

      Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték Pembrolizumab+kemoterápia* 76% 54% 0,60 (0,49; 0,74) <0,0001 Kemoterápia* 63% 39%

      Idő hónapban kifejezve

      Kockázati csoportba tartozók száma Pembrolizumab+kemoterápia* Kemoterápia*

      * Kemoterápia (paklitaxel és ciszplatin vagy paklitaxel és karboplatin) bevacizumabbal vagy anélkül

   2. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-826 vizsgálatban, (CPS ≥ 1) PD-L1-expresszió mellett

      Progressziómentes túlélés (%)

      Kezelési kar PFS arány 12 hónapnál PFS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték Pembrolizumab+kemoterápia* 46% 36% 0,58 (0,47; 0,71) <0,0001 Kemoterápia* 34% 19% Kockázati csoportba tartozók száma Pembrolizumab+kemoterápia* Kemoterápia*

      Idő hónapban kifejezve

      * Kemoterápia (paklitaxel és ciszplatin vagy paklitaxel és karboplatin) bevacizumabbal vagy anélkül

      A gyomor vagy a gastro-oesophagealis junctio (GEJ) területén kialakult adenocarcinoma KEYNOTE-811: korábban kezelést nem kapó, lokálisan előrehaladott nem reszekábilis vagy metasztatizáló, HER-2-pozitív, a gyomor vagy a gastro-oesophagealis junctio területén kialakult adenocarcinomában szenvedő betegek bevonásával, kombinált kezelés mellett végzett kontrollos vizsgálat

      A trasztuzumabbal és fluoropirimidinnel, valamint platinatartalmú kemoterápiával kombinált pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-811, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, amibe a PD-L1 expressziós státusztól függetlenül 698 olyan előrehaladott, HER-2-pozitív, a gyomor vagy a GEJ területén kialakult adenocarcinomában szenvedő beteget vontak be, akik metasztatizáló betegség kezelésére korábban nem kaptak szisztémás kezelést. A vizsgálatból kizárták az olyan autoimmun betegségben szenvedőket, akiknek a kezelést megelőző

      2 éven belül szisztémás terápiára volt szükségük, valamint azokat, akiknek egészségi állapotuk miatt immunszuppresszióra volt szükségük.

      A randomizáció során a stratifikációt a PD-L1-expresszió (CPS ≥ 1 vagy < 1), a kemoterápiás kezelés (5-FU és ciszplatin [FP] vagy kapecitabin és oxaliplatin [CAPOX]), valamint a földrajzi régió (Európa/Izrael/Észak-Amerika/Ausztrália, Ázsia vagy a világ többi része) alapján végezték. A betegeket (1:1 arányban) a következő kezelési karok valamelyikébe randomizálták, melyekben az oralisan adott kapecitabin kivételével minden vizsgálati készítményt intravénás infúzióban, 3 hetes kezelési ciklusonként adták be:

      • 200 mg pembrolizumab, az első infúzióban 8 mg/ttkg, majd a következő ciklusokban 6 mg/ttkg trasztuzumabbal kombinálva, valamint a vizsgáló döntése alapján adott kombinált kemoterápia: legfeljebb 6 cikluson keresztül adott 80 mg/m² ciszplatin és

        5 napon keresztül napi 800 mg/m² 5-FU (FP) vagy legfeljebb 6–8 cikluson keresztül adott 130 mg/m² oxaliplatin és 14 napig naponta kétszer 1000 mg/m² kapecitabin (CAPOX). A pembrolizumabot a trasztuzumab és a kemoterápia előtt adták be, a ciklusok 1. napján.

      • placebo, az első infúzióban 8 mg/ttkg, majd a következő ciklusokban 6 mg/ttkg trasztuzumabbal kombinálva, valamint a vizsgáló döntése alapján adott kombinált kemoterápia: legfeljebb 6 cikluson keresztül adott 80 mg/m² ciszplatin és 5 napon keresztül napi 800 mg/m² 5-FU (FP) vagy legfeljebb 6–8 cikluson keresztül adott

      130 mg/m² oxaliplatin és 14 napig naponta kétszer 1000 mg/m² kapecitabin (CAPOX). A placebót a trasztuzumab és a kemoterápia előtt adták be, a ciklusok 1. napján.

      A pembrolizumabbal, trasztuzumabbal és kemoterápiával, vagy placebóval, trasztuzumabbal és kemoterápiával végzett kezelést az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) által meghatározott, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján definiált progresszióig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A tumorstátuszt 6 hetente értékelték.

      A KEYNOTE-811 vizsgálatban részt vevő 698 beteg közül 594-nek (85%) volt olyan daganata, amely CPS≥ 1 mellett expresszált PD-L1-et. A PD-L1-státuszt PD-L1 IHC 22C3 pharmDx próbával határozták meg. A CPS≥ 1 mellett PD-L1-et expresszáló daganatban szenvedő 594 beteg kiindulási jellemzői a következők voltak: 63 év medián életkor (tartomány: 19–85 év); 43%-uk 65 éves vagy idősebb; 80%-uk férfi; 63%-uk fehér bőrű, 33%-uk ázsiai és 0,7%-uk fekete bőrű; 42%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, illetve 58%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1 volt. A betegek kilencvennyolc százalékánál állt fenn metasztatikus betegség (IV stádium) és 2%-uknak volt lokálisan előrehaladott, nem reszekábilis daganata. Kilencvenöt százalékuknál (n = 562) a daganat nem MSI-H volt, 1%-uknak (n = 8) volt MSI-H daganata, és 4%-uknál (n = 24) a státusz ismeretlen volt. A betegek nyolcvanöt százaléka kapott CAPOX-ot.

      Az elsődleges hatásossági végpont a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés) volt, a RECIST 1.1 verzióját alapul vevő BICR megállapítása alapján, valamint az OS (overall survival – teljes túlélés). A másodlagos hatásossági végpont az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) és a válasz időtartama volt, a RECIST 1.1 verzióját alapul vevő BICR megállapítása alapján.

      A teljes vizsgálati populáció második interim analízise alapján a vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást igazolt a PFS terén (HR 0,72; 95%-os CI: 0,60; 0,87; p-érték: 0,0002), a pembrolizumabbal kombinált trasztuzumab és kemoterápiás karra randomizált betegeknél, a placebóval kombinált trasztuzumab és kemoterápiás karra randomizált betegekhez képest. Ennél az interim analízisnél az OS terén nem mutatkozott statisztikailag szignifikáns különbség. A medián követési idő 15,4 hónap volt (tartomány: 0,3–41,6 hónap). A teljes populáció első 264 randomizált betegével (133 beteg a pembrolizumab-karon, míg 131 a placebokaron) elvégzett első interim analízis statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az ORR terén (74,4% vs. 51,9%, ami 22,7%-os különbséget jelent az ORR terén [95%-os CI: 11,2; 33,7]; p-érték: 0,00006.

      Az 52. táblázat a második interim analízis legfontosabb hatásossági eredményeit foglalja össze azon betegek előre meghatározott alcsoportjára vonatkozóan, akiknél a daganat CPS ≥ 1 pontszám mellett expresszált PD-L1-et, az 56. és az 57. ábra pedig a PFS-re és az OS-re vonatkozó Kaplan–

      Meier-görbéket mutatja.

2. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-811 vizsgálatban, PD-L1-expresszió

   (CPS ≥ 1) mellett

   Végpont	Pembrolizumab trasztuzumab és kemoterápian = 298	Placebo trasztuzumab és kemoterápian = 296
   Progressziómentes túlélés (PFS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	199 (67%)	215 (73%)
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	10,8 (8,5; 12,5)	7,2 (6,8; 8,4)
   Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,7 (0,58; 0,85)
   p-érték†	0,0001
   Teljes túlélés (OS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	167 (56%)	183 (62%)
   Mediánérték hónapban kifejezve(95%-os CI)	20,5 (18,2; 24,3)	15,6 (13,5; 18,6)
   Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,79 (0,64; 0,98)
   p-érték†	0,0143
   Objektív terápiás válaszarány (ORR)
   ORR‡ % (95%-os CI)	73% (67,7; 78,1)	58% (52,6; 64,1)
   Teljes válasz	14%	10%
   Részleges válasz	59%	49%
   p-érték#	0,00008
   A válasz időtartama
   Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	11,3 (1,1+; 40,1+)	9,5 (1,4+; 38,3+)
   % ≥ 6 hónap időtartammal¶	75%	67%
   % ≥ 12 hónap időtartammal¶	49%	41%

   * A nem stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával

   † Nominális p-érték a nem stratifikált lograng-próba alapján; nem végeztek formális tesztet PD-L1 expresszió (CPS ≥ 1) mellett

   ‡ Válasz: A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek tekintett válasza alapján

   # Nominális p-érték a nem stratifikált Miettinen és Nurminen módszer alapján; nem végeztek formális tesztet PD-L1 expresszió (CPS ≥ 1) mellett

   ¶ A Kaplan–Meier becslések alapján

   1. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-811 vizsgálatban, (CPS ≥ 1 pontszám melletti) PD-L1 expresszió esetén

      Progressziómentes túlélés (%)

      Pembrolizumab+SOC	45,7%	27,0%	0,70 (0,58; 0,85)	0,0001
      SOC (Standard kezelés)	32,9%	13,3%

      Kezelési kar PFS arány 12 hónapnál PFS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

      Idő hónapban kifejezve

      Kockázati csoportba tartozók száma

      Pembrolizumab+SOC SOC (standard kezelés)

   2. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-811 vizsgálatban, (CPS ≥ 1 pontszám melletti) PD-L1 expresszió esetén

      Teljes túlélés (%)

      Pembrolizumab+SOC	69,2%	56,9%	0,79 (0,64; 0,98)	0,0143
      SOC (standard kezelés)	60,6%	45,6%

      Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 18 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

      Idő hónapban kifejezve

      Kockázati csoportba tartozók száma

      Pembrolizumab+SOC SOC (standard kezelés)

      KEYNOTE-859: korábban kezelést nem kapó, lokálisan előrehaladott, nem reszekábilis vagy metasztatizáló, HER-2-negatív, a gyomor vagy a gastro-oesophagealis junctio (GEJ) területén kialakult adenocarcinomában szenvedő betegek bevonásával, kombinált kezelés mellett végzett, kontrollos vizsgálat

      A fluoropirimidinnel, valamint platinatartalmú kemoterápiával kombinált pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-859, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, amibe a PD-L1 expressziós státusztól függetlenül 1579 olyan előrehaladott, HER-2-negatív, a gyomor vagy a GEJ területén kialakult adenocarcinomában szenvedő beteget vontak be, akik metasztatizáló betegség kezelésére korábban nem kaptak szisztémás kezelést. A korábbi neoadjuváns és/vagy adjuváns terápia megengedett volt, ha legalább 6 hónappal a randomizációt megelőzően befejeződött. A vizsgálatból kizárták az olyan autoimmun betegségben szenvedőket, akiknek a kezelést megelőző

      2 éven belül szisztémás terápiára volt szükségük, azokat, akiknek egészségi állapotuk miatt immunszuppresszióra volt szükségük, valamint azokat, akik a kezelést megelőzően immunellenőrzőpont-gátló készítményt kaptak.

      A randomizáció során a stratifikációt a PD-L1-expresszió (CPS ≥ 1 vagy < 1), a kemoterápiás kezelés (5-FU és ciszplatin [FP] vagy kapecitabin és oxaliplatin [CAPOX]), valamint a földrajzi régió (Európa/Izrael/Észak-Amerika/Ausztrália, Ázsia vagy a világ többi része) alapján végezték.

      A betegeket (1:1 arányban) a következő kezelési karok valamelyikébe randomizálták, melyekben a per os adott kapecitabin kivételével minden vizsgálati készítményt intravénás infúzióban, 3 hetes kezelési ciklusonként adták be:

      • 200 mg pembrolizumab, valamint a vizsgáló döntése alapján adott kombinált kemoterápia: legfeljebb 35 cikluson keresztül adott 80 mg/m² ciszplatin és 5 napon keresztül napi 800 mg/m² 5-FU (FP) vagy 130 mg/m² oxaliplatin és 14 napig naponta kétszer 1000 mg/m² kapecitabin (CAPOX). A ciszplatin- vagy oxaliplatin-kezelést a helyi előírások alapján 6 ciklus után befejezhették. A pembrolizumabot a kemoterápia előtt adták be, a ciklusok 1. napján.

      • placebo, valamint a vizsgáló döntése alapján adott kombinált kemoterápia: legfeljebb 35 cikluson keresztül adott 80 mg/m² ciszplatin és 5 napon keresztül napi 800 mg/m² 5-FU (FP) vagy 130 mg/m² oxaliplatin és 14 napig naponta kétszer 1000 mg/m²

      kapecitabin (CAPOX). A ciszplatin- vagy oxaliplatin-kezelést a helyi előírások alapján

      6 ciklus után befejezhették. A placebót a kemoterápia előtt adták be, a ciklusok 1. napján.

      A pembrolizumabbal és kemoterápiával, vagy placebóval és kemoterápiával végzett kezelést az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) által meghatározott, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján definiált progresszióig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A tumorstátuszt 6 hetente értékelték.

      A KEYNOTE-859 vizsgálatban részt vevő 1579 beteg közül 1235-nek (78%) volt olyan daganata, amely CPS≥ 1 mellett expresszált PD-L1-et. A PD-L1-státuszt PD-L1 IHC 22C3 pharmDx próbával határozták meg. A CPS≥ 1 mellett PD-L1-et expresszáló daganatban szenvedő 1235 beteg kiindulási jellemzői a következők voltak: 62 év medián életkor (tartomány: 24–86 év); 40%-uk 65 éves vagy idősebb; 70,4%-uk férfi; 55,5%-uk fehér bőrű, 33,1%-uk ázsiai; 36,5%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, illetve 63,5%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1 volt. A betegek kilencvenhat százalékánál állt fenn metasztatikus betegség (IV stádium) és 4%-uknak volt lokálisan előrehaladott, nem reszekábilis daganata. Öt százalékuknál (n = 66) a daganat MSI-H volt. A betegek nyolcvanhat százaléka kapott CAPOX-ot.

      Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) volt. A másodlagos hatásossági végpont a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés), az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) és a DOR (duration of response – terápiás válasz időtartama) volt, a RECIST 1.1 verzióját alapul vevő BICR megállapítása alapján.

      A vizsgálat a teljes populációban statisztikailag szignifikáns javulást igazolt az OS (HR 0,78;

      95%-os CI: 0,70; 0,87; p-érték: < 0,0001), a PFS (HR 0,76; 95%-os CI: 0,67; 0,85; p-érték: < 0,0001),

      és az ORR (51% [95%-os CI: 47,7; 54,8] vs. 42% [95%-os CI: 38,5; 45,5]; p-érték: 0,00009) terén, a

      pembrolizumabbal kombinált kemoterápiás karra randomizált betegeknél, a placebóval kombinált kemoterápiás karra randomizált betegekhez képest. A medián követési idő 12 hónap volt (tartomány: 0,1–45,9 hónap). Az 53. táblázat a legfontosabb hatásossági eredményeket foglalja össze azon betegek előre meghatározott alcsoportjára vonatkozóan, akiknél a daganat CPS ≥ 1 pontszám mellett expresszált PD-L1-et, az 58. és az 59. ábra pedig az OS-re és a PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket mutatja.

3. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-859 vizsgálatban, PD-L1-expresszió (CPS ≥ 1) mellett

   Végpont	Pembrolizumab fluoropirimidin- és platinatartalmú kemoterápian = 618	Placebo fluoropirimidin- és platinatartalmú kemoterápian = 617
   Teljes túlélés (OS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	464 (75%)	526 (85%)
   Mediánérték hónapban kifejezve* (95%-os CI)	13,0 (11,6; 14,2)	11,4 (10,5; 12,0)
   Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,74 (0,65; 0,84)
   p-érték‡	< 0,0001
   Progressziómentes túlélés (PFS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	443 (72%)	483 (78%)
   Mediánérték hónapban kifejezve* (95%-os CI)	6,9 (6,0; 7,2)	5,6 (5,4; 5,7)
   Relatív hazárd† (95%-os CI)	0,72 (0,63; 0,82)
   p-érték‡	< 0,0001
   Objektív terápiás válaszarány (ORR)
   ORR§ (95%-os CI)	52% (48,1; 56,1)	43% (38,7; 46,6)
   Teljes válasz	10%	6%
   Részleges válasz	42%	37%
   p-érték¶	0,00041
   A válasz időtartama
   Mediánérték hónapban kifejezve* (tartomány)	8,3 (1,2+; 41,5+)	5,6 (1,3+; 34,2+)
   % ≥ 12 hónap időtartammal*	41%	26%

   * A Kaplan–Meier becslések alapján

   † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával

   ‡ Egyoldalas p-érték a stratifikált lograng-próba alapján

   § Válasz: a legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

   ¶ Egyoldalas p-érték a stratifikált Miettinen és Nurminen módszer alapján

   Teljes túlélés (%)

   1. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-859 vizsgálatban, (CPS ≥ 1 pontszám melletti) PD-L1 expresszió esetén

      Pembro + kemo	52%	30%	0,74 (0,65; 0,84) <0,0001
      Kemo	46%	18%

      Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

      Idő hónapban kifejezve

      tartozók száma Kockázati csoportba Pembro + Kemo Kemo

      Progressziómentes túlélés (%)

   2. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-859 vizsgálatban (CPS ≥ 1 pontszám melletti) PD-L1 expresszió esetén

      Pembro + kemo	29%	20%	0,72 (0,63; 0,82)	<0,0001
      Kemo	18%	8%

      Kezelési kar PFS arány 12 hónapnál PFS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

      Idő hónapban kifejezve

      tartozók száma Kockázati csoportba Pembro + kemo Kemo

      A KEYNOTE-859 vizsgálatban mindkét kezelési karon elvégeztek egy analízist azon betegeknél, akiknél a daganat CPS ≥ 1 – < 10 vagy CPS ≥ 10 pontszám mellett expresszált PD-L1-et (lásd 54. táblázat).

4. táblázat: Hatásossági eredmények a PD-L1-expresszió alapján a KEYNOTE-859 vizsgálatban

   Végpont	Pembrolizumab kombinációs terápian = 337	Kemoterápia n = 345	Pembrolizumab kombinációs terápian = 279	Kemoterápia n = 272
   	CPS ≥ 1 – < 10		CPS ≥ 10
   OS HR (95%-osCI)	0,83 (0,70; 0,98)*		0,65 (0,53; 0,79)†
   PFS HR(95%-os CI)	0,83 (0,70; 0,99)*		0,62 (0,51; 0,76)†
   ORR§ (95%-osCI)	45% (39,7; 50,6)	42% (37,0; 47,7)	61% (54,6; 66,3)	43% (37,1;49,1)

   * Relatív hazárd (pembrolizumab kombinációs kezelés kemoterápiával összehasonlítva) a nem stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján

   † Relatív hazárd (pembrolizumab kombinációs kezelés kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján

   § Válasz: A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

   Epeúti carcinoma (BTC)

   KEYNOTE-966: lokálisan előrehaladott, nem reszekábilis vagy metasztatizáló BTC-ben szenvedő

   betegek bevonásával végzett kontrollos, kombinációs kezelést alkalmazó vizsgálat

   A gemcitabinnal és ciszplatinnal kombinált pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-966 multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták, amelybe 1069, lokálisan előrehaladott, nem reszekábilis vagy metasztatizáló BTC-ben szenvedő beteget vontak be, akik a betegség előrehaladott stádiumában korábban nem kaptak szisztémás kezelést. A betegek bevonása a daganat PD-L1 expressziós státuszától függetlenül történt. A randomizációt megelőzően a betegek szérumbilirubinszint-értékeinek elfogadhatónak kellett lenniük (≤ 1,5 × ULN vagy direkt bilirubin ≤ ULN azoknál a résztvevőknél, akiknél az összbilirubinszint > 1,5 × ULN), valamint a klinikailag szignifikáns biliaris obstrukciót meg kellett szüntetni. A vizsgálatba nem voltak bevonhatók azok az autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknek a kezelést megelőző 2 évben szisztémás kezelésre volt szükségük, vagy akik immunszuppressziót igénylő megbetegedésben szenvedtek. A randomizáció során a stratifikációt a földrajzi régiók (Ázsia vs. Ázsián kívüli régiók), a lokálisan előrehaladott versus metasztázist adó, valamint a tumor kiindulási helye (epehólyag, intrahepaticus vagy extrahepaticus cholangiocarcinoma) alapján végezték el.

   A betegeket (1:1 arányban) a következő kezelési csoportokba randomizálták:

   • 3 hetes ciklusok 1. napján adott 200 mg pembrolizumab plusz az 1. napon és a 8. napon adott 1000 mg/m² gemcitabin és 25 mg/m² ciszplatin.

   • 3 hetes ciklusok 1. napján adott placebo plusz az 1. napon és a 8. napon adott 1000 mg/m² gemcitabin és 25 mg/m² ciszplatin.

   Minden vizsgálati gyógyszert intravénás infúzió formájában adtak be. A kezelést elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy a betegség progressziójáig folytatták. A pembrolizumab-kezelést legfeljebb 35 cikluson át vagy hozzávetőleg 24 hónapig folytatták. A ciszplatin-kezelésből legfeljebb 8 ciklus volt adható, míg a gemcitabin-kezelés a 8. ciklus után is folytatódhatott. A tumorstátuszt a vizsgálatba történő bevonáskor, majd az 54. hétig 6 hetente, ezt követően pedig 12 hetente értékelték.

   A vizsgálati populáció jellemzői közé tartozott: 64 éves medián életkor (tartomány: 23 – 85 év), 47%-uk 65 éves vagy idősebb; 52%-uk férfi; 49%-uk fehér bőrű, 46%-uk ázsiai; 46%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, míg 54%-uknál 1 volt; a betegek 31%-ának volt hepatitis B- és 3%-ának volt hepatitis C-fertőzés a kórtörténetében.

   Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) volt, a másodlagos hatásossági végpont pedig a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés), az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány), valamint a DOR (duration of response –

   terápiás válasz időtartama) volt, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján. A vizsgálat a végső analízis alapján statisztikailag szignifikáns javulást igazolt az OS terén a pembrolizumabbal kombinált kemoterápiás karra randomizált betegeknél, a placebóval kombinált kemoterápiás karra randomizált betegekhez képest. Az 55. táblázat a legfontosabb hatásossági eredményeket foglalja össze, a 60. és 61. ábra pedig a progressziómentes túlélést (PFS) és a teljes túlélést (OS) szemléltető Kaplan–Meier-görbéket mutatja a 11,6 hónapos (tartomány: 0,2 – 37,5 hónap) medián követési időt figyelembe vevő végleges elemzés alapján.

5. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-966 vizsgálatban

   Végpont	Pembrolizumab 200 mg 3 hetenteplusz gemcitabin/ciszplatin n = 533	Placebo plusz gemcitabin/ciszplatinn = 536
   Teljes túlélés (OS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	414 (78%)	443 (83%)
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	12,7 (11,5; 13,6)	10,9 (9,9; 11,6)
   Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,83 (0,72; 0,95)
   p-érték†	0,0034
   Progressziómentes túlélés (PFS)
   Eseményt mutató betegek száma (%)	428 (80%)	448 (84%)
   Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI)	6,5 (5,7; 6,9)	5,6 (4,9; 6,5)
   Relatív hazárd* (95%-os CI)	0,87 (0,76; 0,99)
   p-érték‡	0,0171
   Objektív terápiás válaszarány (ORR)
   ORR% (95%-os CI)	29,3% (25,4; 33,3)	28,4% (24,6; 32,4)
   Teljes válasz	2,6%	1,7%
   Részleges válasz	26,6%	26,7%
   p-értékα	0,3610
   A válasz időtartama§, ¶
   Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány)	8,3 (1,2+; 33,0+)	6,8 (1,1+; 30,0+)
   % ≥ 6 hónap időtartammal¶	65%	55%
   % ≥ 12 hónap időtartammal¶	38%	27%

   * A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával

   † Egyoldalas p-érték a stratifikált lograng-próba alapján. Az OS eredmény elérte az előre meghatározott egyoldalas

   0,0200-es szignifikanciaszintet

   ‡ Egyoldalas p-érték a stratifikált lograng-próba alapján. A PFS eredmény nem érte el az előre meghatározott egyoldalas

   0,0125-es szignifikanciaszintet

   α Egyoldalas p-érték a stratifikált Miettinen és Nurminen módszer alapján. Az ORR eredmény nem érte el az előre

   meghatározott egyoldalas 0,0125-es szignifikanciaszintet

   § A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

   ¶ A Kaplan–Meier becslések alapján

   1. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-966 vizsgálatban

      (beválasztás szerinti populáció)

      Teljes túlélés (%)

      Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték Pembrolizumab + kemoterápia 52% 25% 0,83 (0,72; 0,95) 0,0034 Placebo + kemoterápia 44% 18%

      Idő hónapban kifejezve

      Kockázati csoportba tartozók száma Pembrolizumab + kemoterápia Placebo + kemoterápia

   2. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-966 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

      Progressziómentes túlélés (%)

      Kezelési kar PFS arány 6 hónapnál PFS arány 12 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

      Pembrolizumab + kemoterápia	52%	24%	0,87 (0,76; 0,99)	0,0171
      Placebo + kemoterápia	46%	19%

      Idő hónapban kifejezve

      Kockázati csoportba tartozók száma Pembrolizumab + kemoterápia Placebo + kemoterápia

      Petefészekrák

      KEYNOTE-B96: platinarezisztens ovarium carcinomában szenvedő betegek bevonásával végzett

      kontrollos, kombinációs kezelést alkalmazó vizsgálat

      A paklitaxellel kombinált, bevacizumabbal vagy a nélkül adott pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-B96 multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták, amelybe 643, szövettanilag igazoltan epithelialis ovarium carcinomában, petevezeték- vagy primer peritonealis carcinomában szenvedő beteget vontak be, akik korábban egy vagy két protokoll szerinti szisztémás kezelést kaptak. A korábbi kezelésnek tartalmaznia kellett legalább egy platinaalapú terápiát és radiológiai lelettel kellett bizonyítani a betegség progresszióját az utolsó dózist követő 6 hónapon belül. A korábbi kezelés anti-PD-1/PD-L1-inhibitorral,

      PARP-inhibitorral vagy bevacizumabbal megengedett volt. A vizsgálatba nem voltak bevonhatóak azok az autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknek a kezelést megelőző 2 évben szisztémás kezelésre volt szükségük, akiknél immunszuppressziót igénylő állapot állt fenn, illetve primer platina-refrakter betegségben szenvedtek.

      A randomizálás stratifikációja a vizsgáló bevacizumab alkalmazására vonatkozó döntése, a földrajzi régió és a PD-L1-státusz (CPS < 1 vs. CPS 1 – < 10 vs. CPS ≥ 10) alapján történt. A

      betegeket (1:1 arányban) az alábbi két kezelési kar valamelyikébe randomizálták:

      • 6 hetente 400 mg pembrolizumab plusz 80 mg/m² paklitaxel, 10 mg/ttkg bevacizumabbal vagy a nélkül.

      • 6 hetente placebo plusz 80 mg/m² paklitaxel, 10 mg/ttkg bevacizumabbal vagy a nélkül.

      Minden vizsgálati gyógyszert intravénás infúzió formájában adtak be. A 400 mg pembrolizumabot vagy placebót minden hathetes kezelési ciklus 1. napján, és a 80 mg/m² paklitaxelt minden háromhetes kezelési ciklus 1., 8. és 15. napján adták be. A bevacizumab alkalmazásáról a vizsgálóorvos a randomizációt megelőzően döntött. A 10 mg/ttkg bevacizumabot minden kéthetes kezelési ciklus

      1. napján adták be. A pembrolizumabbal történő kezelést a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján, a betegség vizsgáló által megállapított progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A tumorstátuszt a

         9. héten, majd ezt követően az első évben 9 hetente, később pedig 12 hetente értékelték.

         A KEYNOTE-B96 vizsgálatba bevont 643 betegből 466-nak (72%) volt olyan daganata, ami CPS 1 mellett expresszált PD-L1-et. A PD-L1-státuszt PD-L1 IHC 22C3 pharmDx próbával

         határozták meg. A 466 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 62 év medián életkor (tartomány: 37–

         85 év); 38%-uk 65 éves vagy idősebb; 67%-uk fehér bőrű, 20%-uk ázsiai, és 2%-uk fekete bőrű; 13%-uk hispán vagy latin-amerikai származású, 55%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, és 44%-uknál 1 volt; a betegek 73%-a kapott vizsgálati kezelésként bevacizumabot; 64%-ukat kezelték korábban két kezelési vonalban, és 36%-ukat korábban egy kezelési vonalban. A korábban szisztémás kezelést kapó betegek százalékos aránya a következő: 46%-ukat kezelték bevacizumabbal, 39%-ukat PARP-inhibitorral, illetve 3%-ukat anti-PD-1/PD-L1-inhibitorral. A betegek 89%-ánál mutatott a szövettan magas fokozatú serosus altípust.

         Az elsődleges hatásossági végpont a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés) volt, a vizsgáló megállapítása alapján, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

         1. verziója szerint. A másodlagos hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) volt. Az első előre meghatározott interim analízis során a vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást igazolt a PFS (HR 0,70; 95%-os CI: 0,58; 0,84; p-érték 0,0001) terén a bevacizumabbal vagy a nélkül alkalmazott, paklitaxellel kombinált placebóval összehasonlítva, a bevacizumabbal vagy a nélkül alkalmazott, paklitaxellel kombinált pembrolizumab-kezelésre randomizált betegek teljes csoportjában 11,8 hónap (tartomány: 0,1–27,0 hónap) medián követési idő után, valamint a betegek azon csoportjában, akiknél a daganat CPS ≥ 1 mellett expresszált PD-L1-et. A vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást igazolt az OS terén a bevacizumabbal vagy a nélkül alkalmazott, kemoterápiával kombinált placebóval összehasonlítva, a bevacizumabbal vagy a nélkül alkalmazott, kemoterápiával kombinált pembrolizumab-kezelésre randomizált betegek azon csoportjában, akiknél a második előre meghatározott interim analízis során a daganat CPS ≥ 1 mellett expresszált PD-L1-et, valamint a végső analízis során a teljes populációban (HR 0,82; 95%-os CI: 0,69; 0,97; p-érték 0,0115),

      15,6 hónap (tartomány: 0,1–44,1 hónap) medián követési idő után.

      Az 56. táblázat a hatásossági eredményeket foglalja össze azoknál a betegeknél, akiknél a daganat CPS ≥ 1 mellett expresszált PD-L1-et. A PFS-re és az OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket a 62. és a 63. ábra mutatja.

6. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-B96 vizsgálatban PD-L1-expresszió (CPS ≥ 1) mellett