NOXAFIL 300 MG KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - NOXAFIL 300 MG
A Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz a következő invazív gombafertőzések kezelésére javallott felnőtteknél és legalább 2 éves gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 és 5.1 pont):
-
Invazív aspergillosis;
-
Fusariosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re rezisztens, illetve, akik az amfotericin B-t nem tolerálják;
-
Chromoblastomycosis és mycetoma, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége itrakonazolra rezisztens, illetve akik az itrakonazolt nem tolerálják;
-
Coccidioidomycosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re, itrakonazolra vagy flukonazolra rezisztens, illetve, akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják.
Rezisztencia akkor állapítható meg, ha a terápiás dózisban legalább 7 napon át adott hatásos antifungalis kezelés mellett a fertőzés rosszabbodik, vagy nem javul.
A Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz javallott továbbá invazív gombafertőzések megelőzésére legalább 2 éves gyermekeknek és serdülőknek, valamint felnőtteknek (lásd 5.1 pont) a következő esetekben:
-
Olyan betegeknek, akik akut myeloid leukaemia (AML) vagy myelodysplasiás szindróma (MDS) miatt remisszió-indukció kemoterápiában részesülnek, mely várhatóan elhúzódó neutropeniához vezet, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata;
-
Haemopoeticus őssejt-transzplantációban (HSCT) részesült betegeknek, akik graft versus host reakció miatt nagy dózisú immunszuppresszív kezelést kapnak, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata.
Kérjük, tanulmányozza át a Noxafil belsőleges szuszpenzió alkalmazási előírását az oropharyngealis
candidiasis esetén felnőtteknél történő alkalmazásra vonatkozólag.
A kezelést olyan orvosnak kell megkezdenie, aki jártas a gombafertőzések kezelésében, illetve azon
nagy kockázatú betegek szupportív terápiájában, akiknek a pozakonazol profilaktikus célból javallt.
Adagolás
Orális alkalmazásra rendelkezésre állnak más gyógyszerformák. Az orális alkalmazásra való áttérés
javasolt, amint azt a betegek állapota lehetővé teszi (lásd 4.4 pont). A javasolt adagolást az 1. táblázat tartalmazza.
-
táblázat: Javasolt dózis
Javallat Dózis és kezelési időtartam Invazív aspergillosis kezelése Felnőttek:A telítő dózis 300 mg naponta kétszer az első napon, ezt követően 300 mg naponta egyszer.A kezelés javasolt teljes időtartama 6 – 12 hét.Lehet váltani az intravénás és az orális alkalmazás között, amennyiben ez klinikailag indokolt.2–< 18 éves gyermekek és serdülők:A telítő dózis 6 mg/ttkg (legfeljebb 300 mg) naponta kétszer az első napon, ezt követően 6 mg/ttkg (legfeljebb 300 mg) naponta egyszer.A kezelés javasolt teljes időtartama 6–12 hét.Lehet váltani az intravénás és az orális alkalmazás között, amennyiben ez klinikailag indokolt. Rezisztens invazív gombafertőzés (IGF)/az első vonalbeli kezelésre intoleráns, IGF-ben szenvedő betegek Felnőttek:300 mg telítő dózis naponta két alkalommal az első napon, majd 300 mg naponta egyszer ezt követően. A kezelés időtartama az alapbetegség súlyosságától, az immunszuppresszióból való felépüléstől és a klinikai választól függ. 2–< 18 éves gyermekek és serdülők:6 mg/ttkg (legfeljebb 300 mg) telítő dózis naponta két alkalommal az első napon, ezt követően 6 mg/ttkg (legfeljebb 300 mg) naponta egyszer. A kezelés időtartama az alapbetegség súlyosságától, az immunszuppresszióból való felépüléstől és a klinikai választól függ. Invazív gombafertőzés megelőzése Felnőttek:300 mg telítő dózis naponta két alkalommal az első napon, majd 300 mg naponta egyszer ezt követően. A kezelés időtartama a neutropeniából, illetve az immunszuppresszióból való felépüléstől függ. Akut myeloid leukaemiás vagy myelodysplasiás szindrómában szenvedő betegek esetében a Noxafil profilaktikus alkalmazását több nappal a neutropenia feltételezett kialakulását megelőzően meg kell kezdeni, és a neutrofilszám mm3-enként 500 sejt fölé való emelkedését követő további 7 napig kell folytatni. Javallat Dózis és kezelési időtartam 2–< 18 éves gyermekek és serdülők:6 mg/ttkg (legfeljebb 300 mg) telítő dózis naponta két alkalommal az első napon, ezt követően 6 mg/ttkg (legfeljebb 300 mg) naponta egyszer. A kezelés időtartama az alapbetegség súlyosságától, az immunszuppresszióból való felépüléstől függ. Akut myeloid leukaemiás vagy myelodysplasiás szindrómában szenvedő betegek esetében a Noxafil profilaktikus alkalmazását több nappal a neutropenia feltételezett kialakulását megelőzően meg kell kezdeni, és a neutrofilszám mm3-enként 500 sejt fölé való emelkedését követő további 7 napig kell folytatni. Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance
<50 ml/min) az intravénás vivőanyag, a nátrium-szulfobutiléter-béta-ciklodextrin (SBECD) akkumulációja várható. Az ilyen betegeknél a Noxafil orális gyógyszerformáját kell alkalmazni, kivéve, ha a beteg számára nyújtott előny/kockázat értékelés a Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz használatát indokolja. Az ilyen betegeknél a szérum kreatininszinteket szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
A májkárosodás (beleértve a krónikus májbetegség Child–Pugh C stádiumát is) pozakonazol farmakokinetikájára gyakorolt hatására vonatkozó, korlátozott adatok a normál májműködésű betegeknél mérthez képest emelkedett plazmaexpozíciót mutatnak, ez azonban nem indokolja a dózismódosítás szükségességét (lásd 4.4 és 5.2 pont). A magasabb plazmaexpozíció lehetősége miatt elővigyázatosság javasolt.
Gyermekek és serdülők
A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.
Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok.
Az alkalmazás módjaA Noxafilt lassú intravénás infúzióban (iv.) körülbelül 90 perc alatt kell beadni centrális vénába centrális vénás katéterrel vagy perifériásan bevezetett centrális katéterrel (PICC) (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).
A Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt nem szabad bólus injekcióban beadni.
Ha centrális vénás katéter nem áll rendelkezésre, egyszeri infúzió beadható perifériás vénás kanülön keresztül. Ha az infúzió perifériás vénás kanülön keresztül kerül beadásra, azt körülbelül 30 perc alatt be kell adni, hogy csökkenjen az infúzió helyén fellépő reakciók valószínűsége (lásd 4.8 pont).
A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Együttadás ergot-alkaloidokkal (lásd 4.5 pont).
Együttadás a CYP3A4-szubsztrátokhoz tartozó terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddel, pimoziddal, halofantrinnal vagy kinidinnel, mivel az együttadás ezen gyógyszerek plazmakoncentrációinak emelkedését eredményezheti, és QTc-intervallum-megnyúláshoz, valamint ritkán torsade de pointes kialakulásához vezethet (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Együttadás a HMG-KoA-reduktáz-inhibitor szimvasztatinnal, lovasztatinnal és atorvasztatinnal (lásd 4.5 pont).
Együttadás venetoklaxszal miközben folyamatban van a venetoklax-kezelés megkezdése vagy a venetoklax dózisának titrálása krónikus lymphoid leukaemiában (CLL) szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Túlérzékenység
A pozakonazol és az egyéb azoltípusú antifungalis szerek közötti keresztérzékenységre vonatkozó információ nem áll rendelkezésre. Elővigyázatosság szükséges, ha a pozakonazolt olyan betegeknek rendelik, akik túlérzékenyek más azolszármazékokra.
Hepatobiliaris betegségek
Májreakciókról (pl. enyhe vagy közepes mértékű emelkedés a GPT, GOT [ALAT, ASAT], alkalikus foszfatáz, összbilirubin szintjében és/vagy klinikailag megnyilvánuló hepatitis) számoltak be a pozakonazol-kezelés alatt. Az emelkedett májfunkciós értékek a kezelés leállítását követően általában normalizálódtak, és néhány esetben ez a kezelés megszakítása nélkül is bekövetkezett.
Ritkán súlyosabb májreakciókat jelentettek, melyek kimenetele halálos volt (lásd 4.8 pont).
A májfunkció monitorozása
A májfunkciós eredményeket a pozakonazol-kezelés elkezdése előtt és annak ideje alatt ki kell értékelni. Azokat a betegeket, akiknél a pozakonazol-kezelés alatt kóros májfunkciós eredmények jelentkeznek, rutinszerűen monitorozni kell a súlyosabb májkárosodás kialakulásának észlelése érdekében. Meg kell fontolni a pozakonazol-kezelés leállítását, ha a klinikai jelek és tünetek májbetegség kialakulására utalnak.
A pozakonazol májkárosodásban szenvedő betegeknél csak körültekintéssel alkalmazható, mivel ezeknél a betegeknél a pozakonazol plazmaszintje megemelkedhet (lásd 5.2 pont).
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek monitorozása
A plazmaexpozíció különbözőségeiből adódóan a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket az áttöréses gombafertőzés veszélye miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2 és 5.2 pont).
QTc-intervallum-megnyúlás
Néhány azolszármazékkal kapcsolatban a QTc-intervallum megnyúlását észlelték. A pozakonazolt tilos együtt adni olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai, és ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (lásd 4.3 és 4.5 pont). A pozakonazol csak körültekintéssel alkalmazható a következő proaritmiás állapotok esetén:
-
Veleszületett vagy szerzett QTc-intervallum-megnyúlás;
-
Cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség fennállása esetén;
-
Sinus bradycardia;
-
Fennálló szimptómás ritmuszavarok;
-
Egyidejűleg adott olyan gyógyszerek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (a 4.3 pontban említetteken túl).
Az elektrolitzavarokat, különösen a kálium-, magnézium- vagy kalciumszintet érintő eltéréseket, a
pozakonazol-kezelés előtt és annak ideje alatt monitorozni, és szükség szerint korrigálni kell. A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz beadása után a betegeknél az átlag maximális plazmakoncentrációk (Cmax) a 4-szeresükre emelkednek a belsőleges oldat alkalmazása után észlelthez képest. Nem zárható ki a QTc-intervallumra gyakorolt nagyobb hatás. Fokozott
elővigyázatosság szükséges az olyan esetekben, amikor a pozakonazolt perifériásan adják be, mivel az ajánlott 30 perces infúziós idő tovább növelheti a Cmax–ot.
Gyógyszerkölcsönhatások
A pozakonazol a CYP3A4 inhibitora, és kizárólag bizonyos körülmények fennállása esetén alkalmazható a CYP3A4 által metabolizált más gyógyszerekkel folytatott kezelés idején (lásd 4.5 pont).
Midazolám és egyéb benzodiazepinek
Az elnyújtott sedatio és a lehetséges légzésdepresszió kockázata miatt a pozakonazol csak akkor adható együtt bármelyik, a CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinnel (pl.: midazolám, triazolám, alprazolám), ha az valóban szükséges. A CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek dózismódosítása megfontolandó (lásd 4.5 pont).
Vinkrisztin-toxicitás
Az azoltípusú antifungalis szerek – beleértve a pozakonazolt is – vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását neurotoxicitással és egyéb súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe, beleértve a görcsrohamokat, a perifériás neuropathiát, a nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció szindrómát és a paraliticus ileust is. Az azol típusú antifungalis szereket – beleértve a pozakonazolt is – olyan, vinca alkaloidot – köztük vinkrisztint is – kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungalis kezelési lehetőség (lásd 4.5 pont).
Venetoklax-toxicitás
Erős CYP3A4-inhibitorok – beleértve a pozakonazolt is – venetoklaxszal (egy CYP3A4-szubsztrát) történő együttes alkalmazása növelheti a venetoklax alkalmazásával összefüggő toxicitások, beleértve a tumorlízis-szindróma (TLS) és a neutropenia kockázatát is (lásd 4.3 és 4.5 pont).
Részletes információk a venetoklax alkalmazási előírásában találhatóak.
Rifamicin antibakteriális szerek (rifampicin, rifabutin), flukloxacillin, bizonyos antikonvulzánsok (fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, primidon) és efavirenz
Kombinációban a pozakonazol koncentrációja jelentősen csökkenhet; ezért a pozakonazollal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (lásd 4.5 pont).
Thromboembóliás események
A thromboemboliás eseményeket a pozakonazol intravénás infúzióhoz való koncentrátum lehetséges rizikójaként azonosították be, azonban a klinikai vizsgálatok során ezek nem léptek fel.
Thrombophlebitis előfordult a klinikai vizsgálatok során. Fokozottan oda kell figyelni a thromboembóliás eseményekre utaló bármilyen panaszra vagy tünetre (lásd 4.8 és 5.3 pont).
Fényérzékenységi reakció
A pozakonazol alkalmazásakor növekedhet a fényérzékenységi reakció előfordulásának kockázata. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy a kezelés ideje alatt csak abban az esetben tartózkodjanak napon, ha gondoskodtak a megfelelő fényvédelemről – például napfény elleni védőruházat viselésével és magas fényvédő faktorú (SPF) készítmény használatával.
Ismert hatású segédanyagok
Nátrium
A készítmény 462 mg (20 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi nátriumbevitel 23%-ának.
A készítmény maximális napi dózisa megfelel a WHO által ajánlott maximális napi nátriumbevitel 46%-ának.
A Noxafil 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz magas nátriumtartalmú készítménynek
tekinthető, amit alacsony sótartalmú étrend esetén különösen figyelembe kell venni.
Ciklodextrin
A készítmény 6680 mg ciklodextrint tartalmaz injekciós üvegenként.
Az alábbi információ a pozakonazol belsőleges oldat vagy korai tabletta gyógyszerforma adataiból származik. A pozakonazol belsőleges oldattal kapcsolatos összes gyógyszerinterakció releváns a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz esetében is, kivéve azokat, amelyek a pozakonazol felszívódását befolyásolják (a gyomor pH-ja és motilitása).
Más gyógyszerek hatása a pozakonazolra
A pozakonazol UDP-glükuronidáción keresztül metabolizálódik (2. fázisú enzimek), és szubsztrátja a P-glikoproteinen (P-gp) keresztül történő kiáramlásnak in vitro. Ezért az ezen eliminációs utakat gátló (pl. verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin stb.) vagy indukáló szerek (pl. rifampicin, rifabutin, bizonyos antikonvulzánsok stb.) növelhetik, illetve csökkenthetik a pozakonazol plazmakoncentrációit.
Flukloxacillin
A flukloxacillin (egy CYP450-induktor) csökkentheti a pozakonazol plazmakoncentrációit. A pozakonazol és a flukloxacillin együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (lásd 4.4 pont).
Rifabutin
A rifabutin (300 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax- (maximális plazmakoncentráció) és AUC-(a plazmakoncentráció – idő görbe alatti terület) értékét 57%-ra, illetve 51%-ra csökkentette. A pozakonazol és a rifabutin, valamint hasonló induktorok (pl. rifampicin) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot. A pozakonazol hatását a rifabutin plazmaszintjeire lásd alább.
Efavirenz
Az efavirenz (400 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax- és AUC-értékét 45%-kal, illetve 50%-kal csökkentette. A pozakonazol és az efavirenz együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot.
Foszamprenavir
Pozakonazol és foszamprenavir együttes alkalmazása a pozakonazol plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Amennyiben együttes alkalmazás szükséges, az áttöréses gombafertőzések gondos monitorozása javasolt. A foszamprenavir ismételt adagolása (naponta kétszer 700 mg
10 napon át) a pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg egyszer az 1. napon, 200 mg kétszer a 2. napon, aztán 400 mg naponta kétszer 8 napon át) Cmax- és AUC-értékét sorrendben 21%-kal, illetve 23%-kal csökkentette. Nem ismert a pozakonazol foszamprenavir szintjére gyakorolt hatása, amikor a foszamprenavirt ritonavirrel együtt adják.
Fenitoin
A fenitoin (200 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax- és AUC-értékét sorrendben 41%-kal, illetve 50%-kal csökkentette. A pozakonazol és a fenitoin vagy a hasonló induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, primidon) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot.
A pozakonazol hatásai más gyógyszerekre
A pozakonazol a CYP3A4 hatásos inhibitora. A pozakonazolnak CYP3A4-szubsztráttal való együttadása a CYP3A4-szubsztrát expozíció nagyfokú növekedését eredményezheti, amit a takrolimuszra, szirolimuszra, atazanavirra és midazolámra kifejtett hatása szemléltet az alábbiakban. Elővigyázatosság ajánlott a pozakonazolnak az intravénásan adagolt CYP3A4-szubsztráttal való együttadásakor, továbbá a CYP3A4-szubsztrát dózisának csökkentésére is szükség lehet.
Amennyiben a pozakonazolt olyan CYP3A4-szubsztráttal adják együtt, amelyet szájon át adagolnak, és amely esetében a plazmakoncentráció megemelkedése elfogadhatatlan mellékhatásokkal járhat, a CYP3A4-szubsztrát plazmakoncentrációját és/vagy a mellékhatásokat szorosan monitorozni, és a dózist szükség szerint módosítani kell.
Terfenadin, asztemizol, ciszaprid, pimozid, halofantrin és kinidin (CYP3A4-szubsztrátok)
A pozakonazol és a terfenadin, asztemizol, ciszaprid, pimozid, halofantrin vagy kinidin együttadása ellenjavallt. Az együttadás fokozhatja ezen gyógyszerek plazmaszintjeit, ami QTc-intervallum-megnyúláshoz és ritkán torsade de pointes kialakulásához vezethet (lásd 4.3 pont).
Ergot-alkaloidok
A pozakonazol emelheti az ergot-alkaloidok (ergotamin és dihidroergotamin) plazmaszintjeit, ami ergotizmushoz vezethet. A pozakonazol és az ergot-alkaloidok együttadása ellenjavallt (lásd
4.3 pont).
CYP3A által metabolizált HMG-KoA-reduktáz-inhibitorok (pl. szimvasztatin, lovasztatin és atorvasztatin)
A pozakonazol jelentősen növelheti azoknak a HMG-KoA-reduktázinhibitoroknak a plazmaszintjét, amelyeket a CYP3A4 metabolizál. Ezen HMG-KoA-reduktázinhibitorokkal történő kezelést abba kell hagyni a pozakonazol-kezelés idején, mivel az emelkedett plazmaszinteket rhabdomyolysissel hozták összefüggésbe (lásd 4.3 pont).
Venetoklax
Az önmagában alkalmazott 400 mg venetoklaxhoz képest a pozakonazol (erős CYP3A-inhibitor) 300 mg-os dózisának együttes alkalmazása – 7 napon át, 12 betegnél – 50 mg, illetve 100 mg venetoklaxszal megnövelte a venetoklax Cmax-értékét, 50 mg venetoklax esetén 1,6-szorosára,
100 mg venetoxlax esetén 1,9-szeresére, és megnövelte az AUC-értékét is, 50 mg venetoklax esetén 1,9-szeresére, és 100 mg venetoxlax esetén 2,4-szeresére (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Midazolám és egyéb CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek
A pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg naponta egyszer 10 napon át) 83%-kal emelte az intravénásan adott midazolám (0,05 mg/ttkg) expozícióját (AUC) egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban. Egy másik, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban az ismételt dózisú, pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg naponta kétszer 7 napon át) az intravénásan adott midazolám (0,4 mg egy dózisban) Cmax- és AUC-értékét átlagosan 1,3-szeresére, illetőleg
4,6-szeresére (tartomány: 1,7-szerestől 6,4-szeresig) emelte. A 7 napon át napi kétszer 400 mg dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió az intravénásan adott midazolám Cmax-értékét 1,6-szeresére, AUC-értékét 6,2-szeresére (tartomány: 1,6-szerestől 7,6-szeresig) emelte. A pozakonazol mindkét dózisa a szájon át adott midazolám (2 mg egyszeri per os dózis) Cmax- és AUC-értékét sorrendben 2,2-szeresére, illetőleg 4,5-szeresére emelte. Ezenkívül egyidejű adagolás idején a pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg vagy 400 mg) 3-4 óráról mintegy 8-10 órára nyújtotta meg a midazolám átlagos terminális felezési idejét.
Amikor pozakonazolt valamilyen, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepinnel (pl. midazolám, triazolám, alprazolám) adják együtt, a szedáció megnyúlásának veszélye miatt javasolt a dózis módosításának a mérlegelése (lásd 4.4 pont), valamint az adott CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepin alkalmazási előírását is el kell olvasni..
Vinca-alkaloidok
A vincaalkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) többsége a CYP3A4 szubsztrátja. Az azol típusú antifungalis szerek, beleértve a pozakonazolt is, vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont). A pozakonazol emelheti a vinca-alkaloidok plazmakoncentrációit, ami neurotoxicitást és egyéb súlyos mellékhatásokat okozhat. Ezért az azol típusú antifungalis szereket – beleértve a pozakonazolt is – olyan, vinca alkaloidot – köztük a vinkrisztint is – kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungalis kezelési lehetőség.
Rifabutin
Orális alkalmazás után a pozakonazol a rifabutin Cmax- és AUC-értékét 31%-kal, illetve 72%-kal emelte. A pozakonazol és rifabutin együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (a rifabutin hatását a pozakonazol plazmaszintjeire lásd előbb). Ezen gyógyszerek együttadása esetén a teljes vérkép és az emelkedett rifabutin-szintekkel összefüggő mellékhatások (pl. uveitis) gondos monitorozása javasolt.
Szirolimusz
Az ismételt dózisú orálisan adott pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer 16 napon át) a szirolimusz (2 mg egyszeri dózis) Cmax- és AUC-értékét sorrendben, átlagosan 6,7-szeresére, illetve 8,9-szeresére (tartomány: 3,1-szerestől 17,5-szeresig) emelte egészséges egyéneknél. Nem ismert a pozakonazol szirolimuszra kifejtett hatása a betegekben, de várhatóan variábilis, mivel a betegekben a pozakonazol expozíciója változó. Nem ajánlott a pozakonazol szirolimusszal való együttes alkalmazása, és ezt, amikor csak lehetséges, el kell kerülni. Ha az
együttes alkalmazást elkerülhetetlennek tartják, a pozakonazol-kezelés elkezdésekor a szirolimusz dózisának nagymértékű csökkentése javasolt, és nagyon gyakran ellenőrizni kell a szirolimusz minimális koncentrációját a teljes vérben. Meg kell határozni a szirolimusz koncentrációját a pozakonazollal történő kezelés elkezdésekor, az együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a szirolimusz dózisát ennek megfelelően módosítani kell. Megjegyzendő, hogy pozakonazollal történő együttes alkalmazáskor a szirolimusz minimális koncentrációja és AUC-je közötti kapcsolat megváltozik. Ennek eredményeképp a terápiás értékhatárok közé eső minimális szirolimusz-koncentrációk szubterápiás szinteket eredményezhetnek. Ezért a szokásos terápiás tartomány felső felébe eső minimális koncentrációkat kell megcélozni, és gondosan figyelni kell a panaszokat és a klinikai tüneteket, laboratóriumi paramétereket és szövetbiopsziákat.
Ciklosporin
Stabil ciklosporin-dózist kapó szívtranszplantált betegeknél a naponta egyszer 200 mg-os dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió olyan mértékben emelte a ciklosporin-koncentrációkat, ami dóziscsökkentést tett szükségessé. Klinikai hatásossági vizsgálatok során emelkedett ciklosporin-szintek következtében kialakult súlyos mellékhatásokkal járó eseteket, köztük nephrotoxicitást és egy esetben halálos kimenetelű leukoencephalopathiát jelentettek. A ciklosprin-kezelésben részesülő betegek esetében a pozakonazol-kezelés megkezdésekor a ciklosporin dózisát csökkenteni kell (pl. az aktuális dózis háromnegyedére). Ezt követően a ciklosporin vérszintjét gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a pozakonazol-kezelés leállításakor, és a ciklosporin dózisát szükség szerint kell változtatni.
Takrolimusz
A pozakonazol a takrolimusz (0,05 mg/ttkg egy dózisban) Cmax- és AUC-értékét 121%-kal, illetve 358%-kal emelte. A klinikai hatásossági vizsgálatok során kórházi felvételt és/vagy a pozakonazol leállítását szükségessé tevő, klinikailag jelentős kölcsönhatásokat észleltek. A pozakonazol-kezelés elkezdésekor már takrolimuszt kapó betegeknél a takrolimusz dózisának csökkentése javasolt (pl. az aktuális dózis kb. egyharmadára). A takrolimusz vérszintjét ezután gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a takrolimusz dózisát szükség szerint kell változtatni.
HIV-proteáz-inhibitorok
Mivel a HIV-proteáz-inhibitorok a CYP3A4 szubsztrátjai, a pozakonazol várhatóan emeli ezen retrovírus elleni készítmények plazmaszintjét. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir (300 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű alkalmazását követően az atazanavir Cmax- és AUC-értéke átlagosan 2,6-szeresével, illetve
3,7-szeresével (tartomány: 1,2-szerestől 26-szorosig) emelkedett. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir, valamint ritonavir (300 mg és 100 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű adását követően az atazanavir Cmax- és AUC-értéke átlagosan 1,5-szeresével, illetve 2,5-szeresével (tartomány: 0,9-szerestől 4,1-szeresig) emelkedett. A pozakonazolnak az atazanavirral vagy atazanavirral és ritonavirral történő kezeléshez való hozzáadása a plazma bilirubin szintjének emelkedésével járt együtt. Pozakonazollal történő egyidejű alkalmazáskor javasolt a retrovírus elleni készítmények – melyek a CYP3A4-szubsztrátjai – mellékhatásainak és toxicitásának gyakori monitorozása.
CYP3A4-en keresztül metabolizálódó kalciumcsatorna-blokkolók (pl. diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)
A kalciumcsatorna-blokkolókkal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás gyakori monitorozása javasolt pozakonazol egyidejű alkalmazása során. Szükség lehet a kalciumcsatorna-blokkoló dózisának módosítására.
Digoxin
Más azolszármazékok alkalmazását összefüggésbe hozták a digoxin-szintek emelkedésével. Tehát a pozakonazol emelheti a digoxin plazmakoncentrációját, ezért a digoxin-szinteket a pozakonazol-kezelés kezdetekor és leállításakor monitorozni kell.
Szulfonilureák
A glükózkoncentráció csökkent néhány egészséges önkéntesnél, ha a glipizidet együtt adták pozakonazollal. Diabeteses betegeknél glükózkoncentráció monitorozása javasolt.
All-transz retinsav (all-trans retinoic acid, ATRA) vagy tretinoin
Mivel az ATRA a hepaticus CYP450 enzimeken, főleg a CYP3A4-en keresztül metabolizálódik, együttes alkalmazása a pozakonazollal – amely egy erős CYP3A4-inhibitor - fokozott toxicitást (különösen hypercalcaemiát) eredményező, emelkedett tretinoin-expozícióhoz vezethet. Monitorozni kell a szérumkalcium-szinteket, és amennyiben szükséges, a tretinoin dózisának megfelelő módosítását fontolóra kell venni a pozakonazollal történő kezelés ideje alatt, valamint a kezelést követő napok során.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Terhesség
A pozakonazol terhes nőkön történő alkalmazásával kapcsolatosan nem áll rendelkezésre elegendő
információ. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.
Fogamzóképes korban lévő nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. A pozakonazol nem alkalmazható terhesség alatt, hacsak az anyai előny nem múlja felül egyértelműen a lehetséges magzati kockázatot.
Szoptatás
A pozakonazol kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe (lásd 5.3 pont). A pozakonazol emberi anyatejbe való kiválasztódását nem vizsgálták. A szoptatást a pozakonazol-kezelés kezdetekor abba kell hagyni.
Termékenység
A pozakonazolnak legfeljebb 180 mg/ttkg (embernél 300 mg-os intravénás adagolási séma mellett mért expozíció 2,8-szerese) dózisban nem volt hatása a hím patkányok termékenységére, illetve legfeljebb 45 mg/ttkg (embernél 300 mg-os intravénás adagolási séma mellett mért expozíció
3,4-szerese) dózisban a nőstény patkányok termékenységére. A pozakonazol emberi termékenységre
gyakorolt hatásának felméréséhez nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat.
Tekintettel arra, hogy a pozakonazol alkalmazásakor jelentettek olyan mellékhatásokat (pl. szédülés, aluszékonyság, stb.), melyek potenciálisan befolyásolhatják a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését, ezért elővigyázatosság szükséges.
A biztonságossági profil összefoglalása
A biztonságossági adatok felnőttekkel a belsőleges szuszpenzióval, az intravénás és a tabletta gyógyszerformákkal végzett klinikai vizsgálatokból, míg gyermekekkel és serdülőkkel az intravénás, a tabletta és a por szuszpenzióhoz gyógyszerformákkal végzett klinikai vizsgálatokból származnak.
A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel kezelt betegek esetében leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés (9%), a hányinger (8%), a bőrkiütés (6%), a hypokalaemia (5%) és a hányás (5%) volt.
A leggyakrabban jelentett mellékhatás (> 25%) a pozakonazol-kezelés intravénás fázisában
megjelenő hasmenés, napi egyszeri 300 mg dózisnál (32%) volt.
A leggyakrabban jelentett, a napi egyszeri 300 mg pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény adásának felfüggesztéséhez vezető mellékhatás a bőrkiütés (2%), pulmonalis mycosis (2%) és az AML (1%) volt.
Egészséges önkéntesek bevonásával végzett kezdeti vizsgálatokban, a 30 percig perifériás vénás kanülön keresztül beadott egyszeri dózis pozakonazol-infúzió következtében 12%-ban fordult elő (4%-ban thrombophlebitis) infúzió helyén fellépő reakció. A perifériás vénás kanülön keresztül beadott többszöri dózis pozakonazol következtében trombophlebitis lépett fel (60%-os előfordulás). Ezért a soron következő vizsgálatokban a pozakonazolt centrális vénás katéterrel adták be. Amikor centrális vénás katéter nem állt rendelkezésre, a betegek 30 percig egyszeri infúziót kaptak perifériás vénás kanülön keresztül. A 30 percnél tovább tartó perifériás infúziós idő az infúzió helyén fellépő reakciók és a thrombophlebitis magasabb incidenciájához vezet.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint
vannak csoportosítva: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 – <1/10); nem gyakori
( 1/1000 – < 1/100); ritka ( 1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: Mellékhatások*
Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeribetegségek és tünetek neutropenia Gyakori thrombocytopenia, leukopenia, anaemia,eosinophilia, lymphadenopathia, lépinfarktus Nem gyakori haemolyticus uraemiás szindróma, thromboticus thrombocytopeniás purpura,pancytopenia, véralvadási zavar, haemorrhagia Ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek allergiás reakció Nem gyakori túlérzékenységi reakció Ritka Endokrin betegségek és tünetek mellékvesekéreg-elégtelenség, csökkent szérum-gonadotropin, pseudoaldosteronismus Ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek elektrolitegyensúly-zavar, anorexia, étvágytalanság, hypokalaemia, hypomagnesaemia Gyakori hyperglykaemia, hypoglykaemia Nem gyakori Pszichiátriai kórképek szokatlan álmok, zavartság, alvászavar Nem gyakori pszichés zavarok, depresszió Ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek paraesthesia, szédülés, aluszékonyság, fejfájás, dysgeusia Gyakori konvulziók, neuropathia, hypaesthesia, tremor, aphasia, insomnia Nem gyakori cerebrovascularis történés, encephalopathia, perifériás neuropathia, ájulás Ritka Szembetegségek és szemészeti tünetek homályos látás, photophobia, csökkent látásélesség Nem gyakori diplopia, scotoma Ritka A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei halláskárosodás Ritka Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek hosszú QT-szindróma§, kóros elektrokardiogram§, palpitatio, bradycardia, supraventricularis extrasystolék, tachycardia Nem gyakori torsade de pointes, hirtelen halál, kamrai tachycardia, keringés-légzésleállás,szívelégtelenség, myocardialis infarctus Ritka Érbetegségek és tünetek hypertonia Gyakori hypotonia, thrombophlebitis, vasculitis Nem gyakori tüdőembólia, mélyvénás trombózis Ritka Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek köhögés, epistaxis, csuklás, orrdugulás, mellhártyafájdalom, tachypnoe Nem gyakori pulmonalis hypertonia, interstitialis pneumonia, pneumonitis Ritka Emésztőrendszeri betegségek éstünetek hányinger Nagyon gyakori hányás, hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, szájszárazság, flatulencia, székrekedés, anorectalis diszkomfortérzés Gyakori pancreatitis, abdominalis distensio, enteritis, gyomortáji diszkomfortérzés, böfögés, gastrooesophagealis refluxbetegség, szájüregi oedema Nem gyakori gastrointestinalis vérzés, ileus Ritka Máj- és epebetegségek, illetve tünetek emelkedett májfunkciós értékek (emelkedett GPT [ALAT], emelkedett GOT [ASAT], emelkedett bilirubin, emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett GGT) Gyakori hepatocellularis károsodás, hepatitis, sárgaság, hepatomegalia, cholestasis, májtoxicitás, abnormális májfunkció Nem gyakori májelégtelenség§, cholestaticus hepatitis, hepatosplenomegalia, májérzékenység,csillagnaevusok Ritka A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei bőrkiütés, pruritus Gyakori szájfekély, alopecia, dermatitis, erythema, petechiák Nem gyakori Stevens–Johnson-szindróma, vesicularisbőrkiütés Ritka fényérzékenységi reakció§ Nem ismert A csont- és izomrendszer, valaminta kötőszövet betegségei és tünetei hátfájás, nyakfájás, izom- és csontfájdalom, végtagfájdalom Nem gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, emelkedett kreatininszint Nem gyakori renalis tubularis acidosis, interstitialis nephritis Ritka A nemi szervekkel és az emlőkkelkapcsolatos betegségek és tünetek menstruációs zavar Nem gyakori emlőfájdalom Ritka Általános tünetek, az alkalmazáshelyén fellépő reakciók láz, asthenia, fáradtság Gyakori ödéma, fájdalom, hidegrázás, rossz közérzet, mellkasi diszkomfortérzés,gyógyszer-intolerancia, nyugtalanságérzés, nyálkahártya-gyulladás Nem gyakori nyelvödéma, arcödéma Ritka Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei megváltozott gyógyszerszintek, csökkent foszforszint, abnormális mellkas-röntgen Nem gyakori * A belsőleges szuszpenziónál, a gyomornedv-ellenálló tablettánál, a koncentrátum oldatos infúzióhoz és a gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítménynél megfigyelt mellékhatások alapján.
§ Lásd 4.4 pont.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
A forgalomba hozatalt követő felügyelet kapcsán halálos kimenetelű májkárosodást jelentettek (lásd
4.4 pont).
QTc-intervallum-megnyúlás
A pozakonazol alkalmazásával összefüggő QTc-intervallum-megnyúlást jelentettek (lásd 4.4 pont).
Az infúzió beadásával kapcsolatos reakciók
A pozakonazol infúziós alkalmazása során az infúzió beadásával kapcsolatos reakciókat jelentettek, beleértve a beadás helyén jelentkező fájdalmat, a beadás helyén jelentkező phlebitist és a beadás helyén jelentkező thrombosist is (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz, a pozakonazol gyomornedv-ellenálló tabletta, és a pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítményt
31 gyermek és serdülő bevonásával értékelték, akiknek életkora 2 és < 18 év között volt, és a diagnózisuk lehetséges, valószínű vagy igazolt invazív aspergillosis volt. Az inzavív aspergillosisban szenvedő gyermekek és serdülők esetében a pozakonazol biztonságossági profilja összhangban volt a pozakonazol ismert biztonságossági profiljával.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Nincs tapasztalat a koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény túladagolásával.
A klinikai vizsgálatokban azok a betegek, akik a pozakonazol belsőleges szuszpenziót legfeljebb 1600 mg/nap dózisban kapták, nem tapasztaltak olyan mellékhatásokat, melyek különböztek volna az alacsonyabb dózisok esetén jelentett mellékhatásoktól. Véletlen túladagolást egy betegnél jeleztek, aki 1200 mg pozakonazol belsőleges szuszpenziót vett be naponta kétszer három napon át. A vizsgáló nem észlelt mellékhatást.
A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel. Pozakonazol túladagolás esetén speciális kezelés nem áll rendelkezésre. Szupportív terápia alkalmazandó.
Farmakológiai tulajdonságok - NOXAFIL 300 MG
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gomba elleni szerek, triazolszármazékok, ATC-kód: J02A C04. Hatásmechanizmus
A pozakonazol gátolja a lanoszterol-14α-demetiláz enzimet (CYP51), amely az ergoszterol-
bioszintézis egyik alapvető lépését katalizálja.
Mikrobiológia
A pozakonazol in vitro a következő mikroorganizmusokkal szemben hatásos: Aspergillus fajok (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida fajok (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi és Fusarium, Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajok. A mikrobiológiai adatok arra utalnak, hogy a pozakonazol hatásos a Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajokkal szemben; a klinikai adatok azonban túlságosan korlátozottak jelenleg, hogy a pozakonazol hatásosságát meg lehessen ítélni ezekkel a kórokozókkal szemben.
Az alábbi in vitro adatok állnak rendelkezésre, ám ezek klinikai jelentősége nem ismert. Egy, a 2010 és 2018 közötti időszakból származó > 3000 klinikai penészgomba izolátummal végzett surveillance vizsgálatban a nem Aspergillus gombák 90%-a az alábbi in vitro minimális gátló koncentrációt (MIC; minimal inhibitory concentration) mutatta: Mucorales spp (n = 81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n = 15) 0,5 mg/l, és Purpureocillium lilacinum (n = 21) 1 mg/l.
Rezisztencia
Azonosítottak olyan klinikai izolátumokat, amelyek pozakonazollal szemben csökkent érzékenységet
mutattak. A rezisztencia fő mechanizmusa a szubsztitúció a célfehérjén, a CYP51-en.
Elektrokardiogram-értékelés
Egy 12 órás időszakban többször készítettek időzített EKG-t a pozakonazol belsőleges szuszpenzió alkalmazása előtt és alatt (400 mg naponta kétszer, zsírban gazdag táplálékkal) 173 egészséges, 18 és 85 év közötti önkéntes férfinál és nőnél. Nem figyeltek meg klinikailag releváns változást az átlagos (Fridericia-formulával számított) QTc-intervallumban a kiindulási értékekhez képest.
Érzékenységi vizsgálat határértékei
A European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) a pozakonazol vonatkozásában megállapította az érzékenységi vizsgálathoz a MIC (minimális gátló koncentráció) értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Klinikai hatásosság és biztonságosság
P 5520-as vizsgálat (a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel végzett áthidaló (bridging) vizsgálat)
A nem összehasonlító, multicentrikus, vizsgálatban a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény farmakokinetikai tulajdonságait, biztonságosságát és tolerálhatóságát értékelték.
Az 5520-as vizsgálatba összesen 279 betegek vontak be, beleértve azt a 268 beteget, akik legalább egy dózis pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt kaptak. A 0. kohorsz vizsgálati csoportban a centrális vénába adott egyszeri dózis pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz tolerálhatóságát vizsgálták.
Az 1. és 2. kohorsz vizsgálati csoport olyan AML-ben vagy MDS-ben szenvedő betegekből állt, akik nemrég részesültek kemoterápiában és akiknél már kialakult vagy feltételezhetően ki fog alakulni jelentős neutropenia. Két eltérő adagolást vizsgáltak az 1. és 2. kohorsz vizsgálati csoportban:
200 mg kétszer az első nap, majd 200 mg naponta egyszer ezután (1. kohorsz vizsgálati csoport) és 300 mg kétszer az első napon, majd ezt követően 300 mg naponta egyszer (2. kohorsz vizsgálati csoport)
A 3. kohorsz vizsgálati csoport a következő betegekből állt: 1) AML-ben vagy MDS-ben szenvedő betegek, akik nemrég részesültek kemoterápiában és akiknél már kialakult vagy feltételezhetően ki fog alakulni jelentős neutropénia vagy 2) haemopoeticus őssejt-transzplantációban (HSCT) részesült betegeknek, akik immunszuppresszív kezelést kapnak a graft versus host betegség (GvHD) megelőzésére. Ilyen típusú betegeket előzőleg már vizsgáltak a pozakonazol belsőleges szuszpenzió egy pivotális kontrollos vizsgálatában. Az 1. és 2. kohorsz vizsgálati csoport farmakokinetikai és biztonságossági eredményei alapján a 3. kohorsz vizsgálati csoport minden alanya 300 mg-ot kapott kétszer az első napon, majd ezt követően 300 mg-ot naponta egyszer.
A teljes betegpopuláció átlagéletkora 51 év volt (tartomány: 18–82 év), 95%-uk volt fehér bőrű, a legnagyobb etnikum a spanyol- vagy latinajkú volt (92%), és 55% volt férfi. A vizsgálatban 155 (65%) AML-ben vagy MDS-ben szenvedő beteget, és 82 (35%) HSCT-ben részesült beteget kezeltek, amelyek vizsgálat kezdetekor fennálló primer betegségek voltak.
Farmakokinetikai mintasorozatot gyűjtöttek az 1. napon és a dinamikus egyensúlyi állapot elérésekor a 14. napon az 1. és 2. kohorsz vizsgálati csoport minden alanyától, és a 10. napon a 3. kohorsz
vizsgálati csoportban az alanyok egyik alcsoportjától. Farmakokinetikai analízissorozat alapján a 300 mg naponta egyszeri dózissal kezelt betegek 94%-a 500–2500 ng/ml Cav dinamikus egyensúlyi állapotot ért el [Cav a pozakonazol átlagos koncentrációja dinamikus egyensúlyi állapotban, amelyet AUC/adagolási intervallum (24 óra) hányadosaként számoltak ki]. Ezt az expozíciót a pozakonazol belsőleges szuszpenzió farmakokinetikája/farmakodinámiája alapján választották. Azok a vizsgálati alanyok, akik 300 mg naponta egyszeri dózist kaptak, átlagosan 1500 ng/ml Cav dinamikus egyensúlyi állapotot értek el.
PN069-es vizsgálat (az elsődleges invazív aspergillosis kezelése)
Az invazív aspergillosisban szenvedő betegek kezelésére alkalmazott intravénás vagy oralis (tabletta) pozakonazol biztonságosságát és hatássosságát egy randomizált, kettős vak, vorikonazol-kontrollos vizsgálatban (PN069-es vizsgálat) értékelték 575, az EORTC/MSG kritériumai szerint igazoltan, valószínűleg vagy esetleg invazív gombafertőzésben szenvedő beteg bevonásával.
A betegek 300 mg dózisban kaptak pozakonazol- (n = 288) kezelést koncentrátum oldatos infúzióhoz- vagy tabletta formájában naponta egyszer (naponta kétszer az első napon). A komparátor csoportba tartozó betegek vorikonazolt (n = 287) kaptak vagy 6 mg/ttkg dózisban intravénásan naponta kétszer az első napon, majd a továbbiakban 4 mg/ttkg-ot naponta kétszer, vagy orálisan
300 mg-ot naponta kétszer az első napon, majd ezt követően 200 mg-ot naponta kétszer. A kezelés
medián időtartama 67 nap (pozakonazol) és 64 nap (vorikonazol) volt.
A beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban (valamennyi beteg, aki a vizsgálati készítmény legalább egy dózisát megkapta) 288 beteg kapott pozakonazolt és 287 beteg kapott vorikonazolt. A teljes elemzési halmazhoz (full analysis set, FAS) tartozó populáció az ITT populáción belül egy olyan alcsoport, ami valamennyi azon vizsgálati alanyt magában foglalja, akiket független megítélés alapján igazoltan vagy valószínűleg invazív aspergillosisban szenvedő betegként soroltak be: 163 vizsgálati alanyt a pozakonazol karra és 171 vizsgálati alanyt a vorikonazol karra. Erre a két csoportra vonatkozóan az összmortalitást a 3. táblázat, az általános globális klinikai választ a 4. táblázat tartalmazza.
-
táblázat: Pozakonazol invazív aspergillosis kezelésére, 1. vizsgálat: összmortalitás a 42. napon és a 84. napon az ITT és a FAS populációban
Pozakonazol Vorikonazol Populáció N n (%) N n (%) Különbség* (95%-os CI) Mortalitás az ITT populációban a42. napon 288 44 (15,3) 287 59 (20,6) -5,3% (-11,6; 1,0) Mortalitás az ITTpopulációban a84. napon 288 81 (28,1) 287 88 (30,7) -2,5 % (-9,9; 4,9) Mortalitás a FAS populációban a42. napon 163 31 (19,0) 171 32 (18,7) 0,3% (-8,2; 8,8) Mortalitás a FASpopulációban a84. napon 163 56 (34, 4) 171 53 (31,0) 3,1% (-6,9; 13,1) * A Miettinen és Nurminen módszer alapján korrigált kezelési eltérés randomizációs tényező (mortalitás/gyenge eredmény kockázata)alapján stratifikálva, a Cochran-Mantel-Haenszel súlyozási séma felhasználásával. -
táblázat: Pozakonazol invazív aspergillosis kezelésére, 1. vizsgálat: a 6. héten és a 12. héten adott globális klinikai válasz a FAS populációban
Pozakonazol Vorikonazol Populáció N Siker (%) N Siker (%) Különbség* (95%-os CI) Globális klinikai válasz a FAS populációban a6. héten 163 73 (44,8) 171 78 (45,6) -0,6% (-11,2; 10,1) Globális klinikai válasz a FAS populációban a12. héten 163 69 (42,3) 171 79 (46,2) -3,4% (-13,9; 7,1) * A sikeres globális klinikai választ részleges vagy teljes válasszal társult túlélésként határozták meg.A Miettinen és Nurminen módszer alapján korrigált kezelési eltérés randomizációs tényező (mortalitás/gyenge eredmény kockázata)alapján stratifikálva, a Cochran-Mantel-Haenszel súlyozási séma felhasználásával. A pozakonazol belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatok összefoglalása
Invazív aspergillosis
A szájon át adott, napi 800 mg, több részletre elosztott pozakonazol belsőleges szuszpenziót az invazív aspergillosis kezelésére olyan betegeknél vizsgálták, akik amfotericin B-re (a liposzómás gyógyszerformákat is beleértve) vagy itrakonazolra rezisztens betegségben szenvedtek, illetve akik intoleránsak voltak ezen gyógyszerekkel szemben, egy nem összehasonlító, mentő („salvage”) kezelési vizsgálatban. A klinikai kimenetelt egy egészségügyi adatok retrospektív áttekintéséből származó külső kontrollcsoport eredményeivel hasonlították össze. A külső kontrollcsoport 86, a rendelkezésre álló terápiával (lásd az előbbiekben) nagyjából ugyanabban az időben és ugyanazokon a helyszíneken kezelt betegből állt, mint a pozakonazollal kezelt betegek. Az aspergillosisos esetek nagy részét mind a pozakonazol-csoportban (88%), mind a külső kontrollcsoportban (79%) a megelőző kezelésre rezisztensnek tekintették.
Amint az 5. táblázat mutatja, sikeres választ (teljes vagy részleges gyógyulás) a kezelés végén a pozakonazollal kezelt betegek 42%-nál észleltek, szemben a külső csoport 26%-ával. Ez azonban nem egy prospektív, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat volt, ezért a külső kontrollcsoporttal történő miden összehasonlítást körültekintően kell értékelni.
-
táblázat: A pozakonazol belsőleges szuszpenzió összesített hatásossága invazív aspergillosisban a kezelés végén, külső kontrollcsoporttal összehasonlítva
Pozakonazol belsőlegesszuszpenzió Külső kontrollcsoport Teljes válasz 45/107 (42%) 22/86 (26%) Sikeresség fajonkéntMinden eset mikológiailagmegerősítveAspergillus spp.3 34/76 (45%) 19/74 (26%) A. fumigatus 12/29 (41%) 12/34 (35%) A. flavus 10/19 (53%) 3/16 (19%) A. terreus 4/14 (29%) 2/13 (15%) A. niger 3/5 (60%) 2/7 (29%) Fusarium spp.
Huszonnégy (24), igazoltan vagy feltételezhetően fusariosisban szenvedő betegből 11-et kezeltek sikeresen, több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, középértéken 124 napig, legfeljebb 212 napig. Az amfotericin B-t vagy itrakonazolt nem toleráló vagy ezekre rezisztens fertőzésben szenvedő tizennyolc betegből hetet a reagálók közé soroltak.
3 Beleértve más kevésbé gyakori fajokat vagy az ismeretlen fajokat
Chromoblastomycosis/Mycetoma
Tizenegy (11) betegből 9-et kezeltek sikeresen, több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, középértéken 268 napig, legfeljebb 377 napig. Ezek közül a betegek közül ötnek volt chromoblastomycosisa, amit Fonsecaea pedrosoi okozott, és négynek mycetomája, amit főleg Madurella fajok okoztak.
Coccidioidomycosis
Tizenhat (16) betegből 11-et kezeltek sikeresen (a kiinduláskor észlelt tünetek és jelek teljes vagy részleges megszűnése a kezelés végén) napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval több részre osztva középértéken 296 napig, legfeljebb 460 napig.
C/I98-as és P01899-es vizsgálat (invazív gombafertőzések [IGF] profilaxisa)
Két randomizált, kontrollos, profilaxisvizsgálatot végeztek invazív gombafertőzések kialakulása
szempontjából nagy kockázatú betegek körében.
A 316-os egy randomizált, kettős vak vizsgálat volt, melyben pozakonazol belsőleges szuszpenziót (200 mg naponta háromszor) hasonlítottak össze flukonazol kapszulával (400 mg naponta egyszer) graft versus host (GVH) reakcióban szenvedő, allogen haemopoeticus őssejt-transzplantációban részesült betegek körében. Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt/valószínű IGF incidenciája volt a randomizációt követő 16. héten, amit egy független, a terápiás besorolást nem ismerő, külső szakértői testület határozott meg. Egy lényeges másodlagos végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a kezelés időtartama alatt (a vizsgálati készítmény első adagolásától az utolsó adagolásig + 7 nap). A bevont betegek többségénél (377/600, [63%]) akut 2-es vagy 3-as fokú vagy krónikus extenzív (195/600, 32,5%) GVH reakció volt a vizsgálat kezdetén. A kezelés átlagos időtartama 80 nap volt a pozakonazol és 77 nap a flukonazol esetében.
Az 1899-es egy randomizált, az értékelő szempontjából vak vizsgálat volt, melyben pozakonazol belsőleges szuszpenziót (200 mg naponta háromszor) hasonlítottak össze flukonazol belsőleges szuszpenzióval (400 mg naponta egyszer) vagy itrakonazol belsőleges szuszpenzióval (200 mg naponta kétszer) neutropeniás betegek körében, akik akut myeloid leukaemia vagy myelodysplasiás szindróma miatt citotoxikus kemoterápiában részesültek. Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a kezelési időtartam alatt, amit egy független, a terápiás besorolást nem ismerő, külső szakértői testület határozott meg. Egy lényeges másodlagos végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a randomizációt követő 100 nap múlva. A leggyakoribb alapbetegség az újonnan diagnosztizált akut myeloid leukaemia volt (435/602, [72%]). A kezelés átlagos időtartama 29 nap volt a pozakonazol és 25 nap a flukonazol/itrakonazol esetében.
Mindkét vizsgálatban az aspergillosis volt a leggyakoribb, áttörő infekció. A két vizsgálat eredményeit lásd a 6. és 7. táblázatban. A pozakonazol-profilaxisban részesült betegeknél a kontrollcsoporthoz viszonyítva ritkábban fordult elő áttörő Aspergillus fertőzés.
-
táblázat: Az invazív gombafertőzés profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei
Vizsgálat Pozakonazol belsőleges szuszpenzió Kontrolla P-érték Az igazolt/valószínű IGF-es betegek százaléka (%) Kezelési időtartamb 1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009 316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038 Rögzített időtartamc 1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 316 d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899-es vizsgálat); FLU (316-os vizsgálat).
b: Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgált készítmény utolsó adagolását követő további 7 napig terjedt; a 316-os vizsgálat esetében ez az intervallum a vizsgált készítmény első adagolásától az utolsó adagolást követő további 7 napig terjedt.
c: Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő 100 napig terjedt; a 316-os vizsgálat esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő 111 napig terjedt.
d: Összes randomizált e: Összes kezelt
-
táblázat: Az invazív gombafertőzés profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei
Vizsgálat Pozakonazol belsőlegesszuszpenzió Kontrolla Az igazolt/valószínű Aspergillosisos betegek százaléka (%) Kezelési időtartamb 1899d 2/304 (1) 20/298 (7) 316e 3/291 (1) 17/288 (6) Fix időtartamúc 1899d 4/304 (1) 26/298 (9) 316 d 7/301 (2) 21/299 (7) FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899-es vizsgálat); FLU (316-os vizsgálat).
b: Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgált készítmény utolsó adagolását követő további 7 napig terjedt; a 316-os vizsgálat esetében ez az intervallum a vizsgált készítmény első adagolásától az utolsó adagolást követő további 7 napig terjedt.
c: Az 1899-es vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő 100 napig terjedt; a 316-os vizsgálat esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő 111 napig terjedt.
d: Összes randomizált e: Összes kezelt
Az 1899-es vizsgálatban szignifikáns csökkenés mutatkozott a bármely okból bekövetkező halálozásban a pozakonazol javára [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. A Kaplan–Meier-féle becslés alapján a randomizációt követő legfeljebb 100 napig a túlélés valószínűsége a pozakonazolt kapók körében szignifikánsan nagyobb volt. Ez a túlélési előny akkor is megmutatkozott, ha az értékelés a bármely okból bekövetkezett halálozást (P= 0,0354), illetve akkor is, ha az IGF-hez kapcsolódó halálozást (P = 0,0209) vette figyelembe.
A 316-os vizsgálatban az összhalálozás hasonló volt (POS, 25%; FLU, 28%); azonban az IGF-hez kapcsolódó halálozás szignifikánsan alacsonyabb volt a POS-csoportban (4/301) a FLU-csoporttal összehasonlítva (12/299; P= 0,0413).
Gyermekek és serdülők
A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz farmakokinetikáját és biztonságosságát 115, 2 – <18 éves gyermek és serdülő bevonásával értékelték egy nem randomizált, multicentrikus, nyílt, szekvenciális dózis-eszkalációs
vizsgálatban (097-es vizsgálat). Ismert vagy várható neutropeniában szenvedő, legyengült immunrendszerű gyermekek és serdülők 3,5 mg/ttkg, 4,5 mg/ttkg vagy 6 mg/ttkg pozakonazolt kaptak naponta (naponta kétszer az 1. napon). Mind a 115 vizsgálati alany kezdetben pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz-kezelésben részesült legalább 7 napon keresztül, majd 63 vizsgálati alanyt átállítottak a gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióval kezelt karra. Az átlag összesített kezelési időtartam (pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és
gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz és koncentrátum oldatos infúzióhoz) valamennyi vizsgálati alanyra vonatkozóan 20,6 nap volt (lásd 5.2 pont).
A PN104-es vizsgálat egy nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelybe 31 olyan gyermeket és serdülőt vontak be, akiknél lehetséges, valószínű vagy igazolt volt az invazív aspergillosis (IA, az EORTC/MSG kritériumai alapján), és közülük 9-nél az IA valószínű vagy igazolt volt. A résztvevőket 2 korcsoportba osztották: az 1-es korcsoport (n=14) medián életkora 8,0 év volt, a 2-es korcsoportban (n=17) pedig 14,0 év volt (12–17 év).
Az induláskor valamennyi résztvevő az intravénás gyógyszerformát kapta 6 mg/ttkg dózisban napi kétszer az első napon, majd napi egyszer 7 napig. Hét nap folyamatos napi egyszeri kezelést követően a résztvevőket átállíthatták tablettára (ha a testtömegük > 40 kg, 300 mg napi egyszer
7 napig) vagy a por szuszpenzióhoz gyógyszerformára (≤ 40 kg esetén a dózis testtömegalapú) legfeljebb 12 hétig tartó kezelésre. Tizenkét beteget állítottak át pozakonazol tablettára, és 10 beteget pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítményre. A medián teljes kezelési idő (tartomány) 49 nap (2–88 nap) volt.
A másodlagos hatásossági végpont az átfogó klinikai válasz (részleges vagy teljes válasz) volt a 6. és
12. hétig (teljes elemzési halmaz, n=31), valamint az invazív aspergillosis kiújulása a kezelés utáni 28 nap során (responder populáció, n=25). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél kedvező átfogó klinikai választ értek el a 6. hétig 67,7% volt (95%-os CI [48,6; 83,3]) és a 12. hétig 77,4%, volt (95%-os CI [58,9; 90,4]). Nem voltak visszaesés a responder populációban a kezelés utáni 28 nap során.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Noxafil 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az invazív gombafertőzések kezelése és megelőzése indikációban. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.
Eloszlás
300 mg pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz 90 percig történő adását követően az átlagos maximális plazmakoncentráció az infúzió végén 3280 ng/ml (74% CV) volt. A pozakonazol farmakokinetikája az adagolással arányosan változik a terápiás adagolási tartományban
(200-300 mg) adott egy vagy több dózis adását követően. A pozakonazol megoszlási térfogata
261 liter, amely extravaszkuláris eloszlásra utal.
A pozakonazol nagymértékben kötődik (> 98%) fehérjékhez, elsősorban szérumalbuminhoz.
Biotranszformáció
A pozakonazolnak nincs jelentős keringő metabolitja. A keringő metabolitok nagy része a pozakonazol glükuronid-konjugátuma, és csak kis mennyiségben figyeltek meg oxidatív (CYP450 által mediált) metabolitokat. A vizelettel és széklettel ürülő metabolitok a pozakonazol szuszpenzió radioizotóppal jelölt dózisának mintegy 17%-át teszik ki.
Elimináció
300 mg pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény adását követően a pozakonazol lassan eliminálódik, az átlagos felezési ideje (t½) 27 óra, átlagos clearance-e 7,3 l/óra. 14C-gyel jelölt pozakonazol szuszpenzió adását követően a radioaktivitás elsősorban a székletből volt kimutatható (az izotóppal jelölt dózis 77%-a), aminek a fő összetevője az anyavegyület volt (az izotóppal jelölt
dózis 66%-a). A vesén keresztül történő kiválasztás alárendelt jelentőségű, az izotóppal jelölt dózis 14%-a ürül ki a vizelettel (az izotóppal jelölt dózis < 0,2%-a az anyavegyület). Az egyensúlyi állapotú plazmakoncentráció 300 mg-os dózis alkalmazása esetén (telítő dózis naponta kétszer az 1. napon, majd naponta egyszer ezután) 6 nap alatt alakul ki.
Egyetlen dózis pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény beadását követően a plazmakoncentráció az 50–200 mg-os dózistartományban az adagolással arányosnál nagyobb mértékben növekedett; összehasonlításképp, a 200–300 mg dózistartományban az adagolással arányos növekedést figyeltek meg.
Farmakokinetika különleges betegcsoportokban
A pozakonazol dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentrációit egy, a pozakonazol farmakokinetikáját értékelő populációs farmakokinetikai modell alapján becsülték meg olyan betegek esetében, akik invazív aspergillosis kezelésére és invazív gombafertőzések profilaktikus kezelésére – az első napon naponta kétszer, a továbbiakban naponta egyszer – részesültek 300 mg dózisban pozakonazol-kezelésben, koncentrátum oldatos infúzióhoz vagy tabletta gyógyszerformában.
-
táblázat: A pozakonazol dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentrációinak populáció szerint becsült medián (10. percentilis, 90. percentilis) értékei olyan betegeknél, akik naponta egyszer (az első napon naponta kétszer) 300 mg pozakonazol-kezelésben részesültek, koncentrátum oldatos infúzióhoz vagy tabletta gyógyszerformában
Kezelési rend Populáció Cavg (ng/ml) Cmin (ng/ml) Profilaxis 1550 1330 (874; 2690) (667; 2400) Tabletta-(éhomi) Invazív aspergillosis 1780 1490 kezelése (879; 3540) (663; 3230) Profilaxis 1890 1500 Koncentrátum (1100; 3150) (745; 2660) oldatos Invazív infúzióhoz aspergillosis 2240 1780 kezelése (1230; 4160) (874; 3620) A pozakonazol betegekre vonatkoztatott populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatja, hogy a rassznak, a nemnek a vesekárosodásnak és a betegség jellegének (profilaktikus alkalmazás vagy kezelés) nincs klinikailag jelentős hatása a pozakonazol farmakokinetikájára.
Nem
A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz farmakokinetikája hasonló férfiakban és nőkben.
Idősek
A biztonságosság tekintetében nem figyeltek meg általában különbséget az idős és fiatal betegek
között.
A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és tabletta populációs farmakokinetikai modellje azt mutatja, hogy a pozakonazol clearance-e összefüggésben van az életkorral. A pozakonazol
Cavg-értéke a fiatal és az idős (≥ 65 éves) betegeknél általában hasonló; azonban a nagyon időseknél (≥ 80 éves) a Cavg-érték általában 11%-kal nő. Emiatt a nagyon idős (≥ 80 éves) betegek szoros monitorozása javasolt a nemkívánatos események tekintetében.
A pozakonazol tabletta farmakokinetikája a fiatal és az idős (≥ 65 éves) vizsgálati alanyoknál hasonló.
Az életkor szerinti farmakokinetikai különbségek nem tekinthetőek klinikailag relevánsnak, így dózismódosításra nincs szükség.
Rassz
A különböző rasszok esetén nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat a pozakonazol
koncentrátum oldatos infúzióhoz vonatkozásában.
A pozakonazol belsőleges szuszpenzió AUC- és Cmax-értéke mérsékelten csökkent (16%) fekete bőrű vizsgálati alanyoknál a kaukázusiakhoz viszonyítva. Azonban a pozakonazol biztonságossági profilja a fekete bőrű és kaukázusi alanyok között hasonló volt.
Testtömeg
A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és tabletta populációs farmakokinetikai modellje azt mutatja, hogy a pozakonazol clearance-e és a testtömeg között összefüggés van. 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél a Cavg-érték 25%-kal csökkent, valamint az 50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél a Cavg-érték 19%-kal emelkedett.
Emiatt a 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegeket az áttöréses gombafertőzés veszélye miatt szoros
monitorozás alatt javasolt tartani.
Vesekárosodás
Egyetlen dózis pozakonazol belsőleges szuszpenzió adását követően az enyhe és mérsékelt mértékben károsodott veseműködés (n=18, Clcr ≥ 20 ml/perc/1,73 m2) nem befolyásolta a pozakonazol farmakokinetikáját; így dózismódosítás nem szükséges. Súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál (n=6, Cl cr < 20 ml/perc/1,73 m2) a pozakonazol AUC-je nagymértékben variábilis volt [>96% CV (variancia-koefficiens)] az egyéb vesecsoportokkal összehasonlítva [<40% CV]. Mivel azonban a pozakonazol nem választódik ki a vesén keresztül jelentős mértékben, a súlyosan károsodott veseműködés várhatóan nem hat a pozakonazol farmakokinetikájára, így a dózis módosítása nem javasolt. A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel. Az expozíció variabilitása miatt a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket az áttöréses gombafertőzés veszélye miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2 pont).
Hasonló ajánlások érvényesek a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményre is; jóllehet a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel nem végeztek specifikus vizsgálatot.
Májkárosodás
Enyhe (Child–Pugh A stádium), közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) vagy súlyos (Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél (csoportonként hat fő) egyetlen 400 mg-os, szájon át adott pozakonazol belsőleges szuszpenzió dózist követően az átlagos AUC 1,3–1,6-szor magasabb volt, mint a normális májfunkciójú, egyebekben hasonló tulajdonságú kontroll betegeknél. A szabad koncentrációkat nem mérték, így nem zárható ki, hogy a szabad pozakonazol-expozíció nagyobb mértékben növekedett, mint az össz AUC esetén megfigyelt 60%-os növekedés. Az eliminációs felezési idő (t½) a csoportok adott sorrendjében kb. 27 óráról legfeljebb ~43 órára növekedett. A dózis módosítása az enyhétől a súlyos fokúig terjedő májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt, de a magasabb plazmaexpozíció lehetősége miatt elővigyázatosság ajánlott.
Hasonló ajánlások érvényesek a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményre is; jóllehet a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel nem végeztek specifikus vizsgálatot.
Gyermekek és serdülők
A 097-es vizsgálatban 2 – < 18 éves, neutropéniás gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és a pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény farmakokinetikai paramétereinek átlagait több dózis adását követően a 9. táblázat tartalmazza. A betegeket 2 korcsoportba osztották, és pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és a pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítményt kaptak 6 mg/ttkg (legfeljebb 300 mg) dózisban naponta egyszer (az
-
napon kétszer) (lád 5.1 pont).
-
-
táblázat: Dinamikus egyensúlyi geometriai átlag (geometriai CV%) farmakokinatikai pareméterek
Korcsoport Gyógyszer forma N AUC0-24 óra(ng×óra/ml) Cavg*(ng/ml) Cmax(ng/ml) Cmin(ng/ml) tmax†(óra) CL/F‡(l/óra) 2 – < 7 évesek iv. 17 31 100 1300 3060 626 1,75 3,27 (48,9) (48,9) (54,1) (104,8) (1,57- (49,3) 1,83) PSZ 7 23 000 960 1510 542 4,00 4,60 (47,3) (47,3) (43,4) (68,8) (2,17- (35,2) 7,92) 7 – 17 évesek iv. 24 44 200 1840 3340 1160 1,77 4,76 (41,5) (41,5) (39,4) (60,4) (1,33- (55,7) 6,00) PSZ 12 25 000 1040 1370 713 2,78 8,39 (184,3) (184,3) (178,5) (300,6) (0,00- (190,3) 4,00) iv.= pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz; PSZ=pozakonazol gyomornedv-ellenálló por ésoldószer belsőleges szuszpenzióhoz; AUC0-24 óra = a plazmakoncentráció–idő-görbe alatti terület a0. időpillanattól a 24. óráig; * Cavg = időátlagos koncentrációk (azaz, AUC0-24 óra/24óra), Cmax = maximális megfigyelt koncentráció; Cmin = minimális megfigyelt plazmakoncentráció; tmax = maximális megfigyelt koncentráció ideje; CL/F = teljes testre vonatkozó látszólagos clearance† Medián (minimum-maximum)‡ Clearance (CL az iv.-nél és CL/F a PSZ-nél) A pozakonazol farmakokinetikáját értékelő populációs farmakokinetikai modell és a pediátriai
betegeknél becsült expozíciók alapján a dinamikus egyensúlyi állapotú, hozzávetőlegesen
1200 ng/ml pozakonazol átlagos koncentrációja (Cavg) és a Cavg ≥ 500 ng/ml expozíciós célértéke a betegek hozzávetőleg 90%-ánál elérhető a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és a gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz ajánlott dózisánál. Populációs farmakokinetikai modellel végzett szimulációk a legalább 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők 90%-ánál Cavg ≥ 500 ng/ml értéket becsülnek a pozakonazol gyomernedv-ellenálló tabletta felnőtteknek ajánlott dózisának alkalmazását követően (300 mg naponta kétszer az 1. napon, majd a 2. naptól 300 mg naponta egyszer).
Pozakonazol belsőleges szuszpenzió farmakokinetikáját vizsgálták gyermekgyógyászati betegek esetében. Napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzió több részletben történő, invazív gombafertőzés kezelésére történő adását követően az átlagos minimum plazmakoncentráció 12, 8–
<18 év közötti betegnél (776 ng/ml) hasonló volt a 194, 18 és 64 éves kor közötti betegnél észlelthez (817 ng/ml). Nem állnak rendelkezésre 8 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok. Úgyszintén, a profilaktikus vizsgálatokban a pozakonazol átlagos dinamikus egyensúlyi koncentrációja (Cavg) hasonló volt a tíz serdülőnél (13–< 18 év) a felnőtteknél (≥ 18 évesek) tapasztaltakéhoz.
A 104-es vizsgálatban a populációs farmakokinetikai modell paramétereinek átlagait határozták meg a pozakonazol tabletta, a pozakonazol koncentrátum infúziós oldathoz, valamint a pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény többszöri adagolása után 2-< 18 év közötti gyermekek és serdülők esetében, akik az invazív aspergillosis kezelésére pozakonazolt kaptak. Az adatok a 10. táblázatban láthatók. A betegeket 2 korcsoportba sorolták (2–
< 12 év; 12–< 18 év). Lásd az 5.1 pont.
-
táblázat: Dinamikus egyensúlyi geometriai átlag (geometriai CV%) farmakokinatikai pareméterek*.
| Kor-csoport | Gyógyszer forma e | N† | AUC0-24 óra(ng×óra/ml) | Cavg (ng/ml) | Cmax (ng/ml) | Cmin (ng/ml) | Tma §x(óra) | CL/F¶(l/óra) |
| 2– | iv. | 9 | 61 900 | 2580 | 3630 | 1710 | 1,50 | 2,56 |
| < 12 évese | (49,8) | (49,8) | (30,8) | (82,2) | (1,25- | (47,8) | ||
| k és ≤ 40 | 1,77) | |||||||
| kg | ||||||||
| PSZ | 6 | 45 200 | 1880 | 2220 | 1370 | 7,00 | 3,25 | |
| (30,2) | (30,2) | (26,5) | (41,8) | (6,40- | (34,6) | |||
| 7,20) | ||||||||
| 12–< 18 év | iv. | 13 | 60 800 | 2530 | 3510 | 1740 | 1,50 | 4,41 |
| és > 40 kg | (35,6) | (35,6) | (26,8) | (48,5) | (1,30- | (41,8) | ||
| 1,63) | ||||||||
| tabletta | 10 | 47 800 | 1990 | 2250 | 1 580 | 7,15 | 6,27 | |
| (52,7) | (52,7) | (48,3) | (62,6) | (6,70- | (52,7) | |||
| 7,30) | ||||||||
| iv.= pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz; PSZ=pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz; tableta = pozakonazol gyomornedv-ellenálló tabletta; AUC0-24 óra = a plazmakoncentráció–idő-görbe alatti terület a 0. időpillanattól a 24. óráig; Cavg = időátlagos koncentrációk (azaz AUC0-24 óra/24óra); Cmax = maximális megfigyelt koncentráció; Cmin = minimális megfigyelt plazmakoncentráció; Tmax = maximális megfigyelt koncentráció ideje; CL /F = teljes testre vonatkozó látszólagos clearance*Becsült paraméterek, csak N > 2-nél jelentett (kivéve egy beteget [≥ 2–< 12 év], aki tablettát kapott és 2 beteget [≥ 12–< 18 years], akik PSZ-t kaptak† Néhány betegnél 2 érték (1 az iv. adagolásra és 1 az oralis adagolásra)§ Medián (minimum-maximum)¶ Clearance (CL az iv.-nél és CL/F a PSZ-nél vagy a tablettánál) | ||||||||
Gyógyszerészeti jellemzők - NOXAFIL 300 MG
nátrium-szulfobutiléter-béta-ciklodextrin (SBECD) dinátrium-edetát
sósav [a pH beállításához]
nátrium-hidroxid [a pH beállításához] injekcióhoz való víz
A Noxafilt tilos hígítani a következőkkel:
| Ringer-laktát-oldattal |
| 5%-os glükóz Ringer-laktát-oldattal |
| 4,2%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal |
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
3 év
Mikrobiológiai megfontolásból a készítményt feloldás után azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, az oldat legfeljebb 24 órán keresztül tárolható hűtőszekrényben 2°C–8°C-on. Ezt a gyógyszert kizárólag egyszer szabad felhasználni.
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó.
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
16,7 ml oldatot tartalmazó I-es típusú üveg injekciós üveg bróm-butil gumidugóval és alumínium fóliával lezárva.
Kiszerelés: 1 db injekciós üveg
A Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz beadására vonatkozó utasítások
-
Várjon, amíg a hűtött Noxafil szobahőmérsékletűre melegszik.
-
Aszeptikus körülmények között adjon hozzá 16,7 ml pozakonazolt egy kompatibilis, a kívánt (1 mg/ml-nél nem hígabb, de 2 mg/ml-nél nem töményebb) végkoncentrációtól függően
150 ml és 283 ml közötti mennyiségű oldószert (az oldószerek listáját lásd alább) tartalmazó infúziós zsákhoz (vagy palackhoz).
-
Adja be lassú intravénás infúzióban a centrális vénába centrális vénás katéterrel vagy perifériásan bevezetett centrális katéterrel (PICC) körülbelül 90 perc alatt. A Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt nem szabad bólus injekcióban beadni.
-
Ha centrális vénás katéter nem áll rendelkezésre, egyszeri infúzió beadható perifériás vénás kanülön keresztül olyan mennyiségben, amely körülbelül 2 mg/ml-es koncentrációt eredményez. Ha az infúzió perifériás vénás kanülön keresztül kerül beadásra, azt körülbelül 30 perc alatt be kell adni.
Figyelmeztetés: A klinikai vizsgálatokban az ugyanabba a vénába adott többszöri
perifériás infúzió az infúzió helyén fellépő reakciókat eredményezett (lásd 4.8 pont).
-
A Noxafilt egyszer szabad felhasználni.
A következő gyógyszerek adhatóak be egyidőben ugyanazzal az intravénás szerelékkel (vagy
kanüllel) a Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel együtt:
| Amikacin-szulfát |
| Kaszpofungin |
| Ciprofloxacin |
| Daptomicin |
| Dobutamin-hidroklorid |
| Famotidin |
| Filgrasztim |
| Gentamicin-szulfát |
| Hidromorfon-hidroklorid |
| Levofloxacin |
| Lorazepam |
| Meropenem |
| Mikafungin |
| Morfium-szulfát |
| Norepinefrin-bitartrát |
| Kálium-klorid |
| Vankomicin-hidroklorid |
Semmilyen más, a fenti táblázatban nem szereplő készítményt nem szabad együtt beadni a Noxafillal ugyanabban az intravénás szerelékben (vagy kanülben).
Az alkalmazás előtt a Noxafil koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt meg kell nézni, hogy nem tartalmaz-e részecskéket. A Noxafil oldat színe színtelen vagy halványsárga. Az e tartományban lévő színváltozatok nem befolyásolják a készítmény minőségét.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Ez a gyógyszer kizárólag az alábbiakban felsorolt gyógyszerekkel keverhető:
5%-os glükóz vizes oldat 0,9%-os nátrium-klorid 0,45%-os nátrium-klorid
5%-os glükóz és 0,45%-os nátrium-klorid 5%-os glükóz és 0,9%-os nátrium-klorid 5%-os glükóz és 20 mEq kálium-klorid