OCREVUS 300 MG KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ
- ocrelizumab
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - OCREVUS 300 MG
Az Ocrevus a sclerosis multiplex relapszáló formáiban (RSM) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt, klinikailag vagy képalkotó vizsgálatokkal igazolt aktív betegség esetén (lásd 5.1 pont).
Az Ocrevus a betegség fennállásának időtartama, a funkcióromlás mértéke, valamint a képalkotó vizsgálati lelet gyulladásos aktivitás jellemzői szerint korai primer progresszív sclerosis multiplexben (PPSM) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt (lásd 5.1 pont).
A kezelést a neurológiai betegségek diagnózisában és kezelésében jártas, valamint a súlyos reakciók, így például a súlyos infúziós reakciók (infusion-related reaction; IRR) ellátásához szükséges, megfelelő orvosi háttérrel rendelkező szakorvosnak kell megkezdenie és felügyelnie.
Premedikáció az infúziós reakciók megelőzésére
Minden okrelizumab-infúzió előtt a következő két premedikációt kell alkalmazni az infúziós reakció gyakoriságának és súlyosságának csökkentése érdekében (az infúziós reakciók csökkentése érdekében szükséges további lépéseket lásd a 4.4 pontban).
-
100 mg intravénás metilprednizolon (vagy annak megfelelő készítmény) körülbelül 30 perccel minden egyes infúzió előtt;
-
antihisztamin körülbelül 30–60 perccel minden egyes infúzió előtt;
Premedikációként ezenkívül szintén mérlegelhető lázcsillapító (pl. paracetamol) alkalmazása körülbelül 30–60 perccel minden egyes infúzió előtt.
Adagolás
Kezdő dózis
A kezdő 600 mg-os dózist két külön intravénás infúzióként kell alkalmazni; elsőként egy 300 mg-os infúziót, majd 2 hét elteltével egy második, 300 mg-os infúziót kell adni (lásd 1. táblázat).
További dózisok
Az okrelizumab további dózisait 6 havonta egyszeri 600 mg intravénás infúzióban alkalmazzák
(1. táblázat). A kezdő dózist követő első 600 mg-os dózist hat hónappal a kezdő dózis első infúziója
után kell beadni.
Az egyes okrelizumab-dózisok között tartandó minimális időtartam 5 hónap. Az infúzió adagolásának módosításai infúziós reakciók esetén
Életveszélyes infúziós reakciók
Ha az infúzió során életveszélyes vagy maradandó károsodáshoz vezető infúziós reakció jelei, például akut túlérzékenység vagy akut respiratoricus distress szindróma figyelhetők meg, az infúziót azonnal le kell állítani, és a beteget a megfelelő kezelésben kell részesíteni. Az infúzió alkalmazását ezeknél a betegeknél véglegesen le kell állítani (lásd 4.3 pont).
Súlyos infúziós reakciók
Ha a beteg súlyos infúziós reakciót (mint például dyspnoe) vagy kipirulással, lázzal és torokfájással járó tünetegyüttest észlel, az infúziót azonnal le kell állítani, és a beteget tüneti kezelésben kell részesíteni. Az infúziót csak akkor szabad újraindítani, ha minden tünet teljesen elmúlt. Az újraindításkor az infúzió sebességét felére kell csökkenteni ahhoz a sebességhez képest, amelyet a reakció jelentkezésekor alkalmaztak. Az ezt követő új infúziók esetében nem szükséges az infúzió módosítása, kivéve, ha a beteg infúziós reakciót észlel.
Enyhe vagy közepesen súlyos infúziós reakciók
Ha a beteg enyhe vagy közepesen súlyos infúziós reakciót (pl. fejfájás) észlel, akkor az infúzió sebességét felére kell csökkenteni ahhoz a sebességhez képest, amelyet az esemény jelentkezésekor alkalmaztak. Ezt a csökkentett sebességet legalább 30 percen át fent kell tartani. Ha a beteg tolerálja, akkor ezután az infúzió sebessége újra növelhető a betegnél alkalmazott kezdeti infúziós sebességre. Az ezt követő új infúziók esetében nem szükséges az infúzió módosítása, kivéve, ha a beteg infúziós reakciót észlel.
A dózis módosítása a kezelés során
A kezelés megszakítására és az infúzió beadásának lassítására vonatkozó fenti példák esetén (enyhe/közepesen súlyos vagy súlyos IRR következtében) az infúzió sebessége változni, az infúzió beadásának teljes időtartama nőni fog, de a teljes dózis változatlan marad.
A dózis csökkentése nem javasolt. Késleltetett vagy kihagyott dózisok
Ha egy infúzió kimarad, akkor ezt a lehető leghamarabb pótolni kell; nem szabad megvárni a következő tervezett adagot. Az egyes dózisok közötti 6 hónapos (de legalább 5 hónapos) kezelési intervallumot fent kell tartani (lásd 1. táblázat).
Különleges betegcsoportok
55 év feletti felnőttek
A korlátozott számban rendelkezésre álló adatok alapján (lásd 5.1 pont és 5.2 pont) az 55 évesnél idősebb betegek esetén nincs szükség dózismódosításra. A folyamatban levő klinikai vizsgálatokban a beválasztott betegek az 55 éves kor elérését követően továbbra is 600 mg-os dózisban 6 havonta kapják az okrelizumabot.
Vesekárosodás
Az okrelizumab biztonságosságát és hatásosságát vesekárosodásban szenvedő betegek esetében célzottan nem vizsgálták. A klinikai vizsgálatokban részt vettek enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek. Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek tapasztalatok. Az okrelizumab egy monoklonális antitest, amely katabolizmussal ürül (azaz peptidekre és aminosavakra bomlik), és vesekárosodásban szenvedő betegek esetében várhatóan nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Az okrelizumab biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegek esetében célzottan nem vizsgálták. A klinikai vizsgálatokban részt vettek enyhe májkárosodásban szenvedő betegek. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek tapasztalatok. Az okrelizumab egy monoklonális antitest, ami katabolizmussal ürül (nem máj metabolizmus útján), és májkárosodásban szenvedő betegek esetében várhatóan nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az okrelizumab biztonságosságát és hatásosságát 0. és <18. éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Az Ocrevus 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz nem alkalmas szubkután alkalmazásra, kizárólag intravénás infúzióban alkalmazandó.
Fontos ellenőrizni a készítmény címkéjét és megbizonyosodni arról, hogy a megfelelő (intravénás
vagy szubkután) készítményt adják be a betegnek, az előírt módon.
A betegek kezelése az okrelizumab intravénás vagy szubkután gyógyszerformájával egyaránt
megkezdhető.
Hígítás után intravénás infúzióban történik a kezelés egy erre a célra szolgáló infúziós szereléken keresztül. Az infúzió nem adható intravénás lökésterápiaként vagy bólusban.
Ha a betegeknél nem fordult elő súlyos, infúzióval kapcsolatos reakció (IRR) bármely korábbi okrelizumab-infúzió során, a következő dózisoknál rövidebb (2 órás) infúzió adható (lásd 1. táblázat, 2. lehetőség).
-
táblázat: Az infúzió dózisai és azok ütemezése
Az okrelizumab beadandó mennyisége Az infúzió beadására vonatkozó utasítások 1. infúzió 300 mg 250 ml oldatban sebességgel kezdje el adagolni, 30 percen át 2. infúzió(2 hét elteltével) 300 mg 250 ml oldatban Kezdő dózis(600 mg)2 infúzióra osztva 30 percenként30 ml/óra értékkel növelhető maximum 180 ml/óra értékig körülbelül 2,5 óra alatt kell beadni 1. lehetőségMegközelítőleg 3,5 óra időtartamú infúzió 600 mg 500 ml oldatban 40 ml/óra értékekkel növelhető maximum 200 ml/óra értékig További dózisok (600 mg)egyszeri infúzió 6 havonta egyszer VAGY 2. lehetőségMegközelítőleg 2 óra időtartamú infúzió 600 mg 500 ml oldatban 15 percben -
Az infúziót 30 ml/óra
-
A sebesség
-
Minden infúziót
-
Az infúziót 40 ml/óra sebességgel kezdje el adagolni, 30 percen át
-
A sebesség 30 percenként
-
Minden infúziót körülbelül 3,5 óra alatt kell beadni
-
Az infúziót 100 ml/óra sebességgel kezdje adagolni az első
-
Növelje az infúzió sebességét 200 ml/órára a következő 15 percre
-
Növelje az infúzió sebességét 250 ml/órára a következő 30 percre
Az okrelizumab beadandó mennyisége Az infúzió beadására vonatkozó utasítások -
Növelje az infúzió sebességét 300 ml/órára a fennmaradó 60 percre
-
Minden infúziót körülbelül 2 óra alatt kell beadni
Az intravénás oldatos infúziót a koncentrátum 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid infúziós oldatot tartalmazó infúziós zsákban történő hígításával kell elkészíteni úgy, hogy az okrelizumab-végkoncentráció körülbelül 1,2 mg/ml legyen.
A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
Az infúzió alatt és annak befejezése után még legalább egy órán át a betegeket megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.4 pont).
-
-
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény
nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Infúziós reakciók (IRR)
Az okrelizumab alkalmazása infúziós reakciók előfordulásával jár együtt, amelyek citokinfelszabadulással és/vagy más kémiai mediátorokkal lehetnek összefüggésben.
Az infúziós reakciók tünetei bármely okrelizumab-infúzió alatt jelentkezhetnek, de azokat gyakrabban jelentették az első infúzió alatt. Az infúziós reakciók az infúzió beadása után 24 órán belül fordulhatnak elő (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók a következők lehetnek: viszketés, kiütés, urticaria, erythema, torokirritáció, oropharyngealis fájdalom, dyspnoe, garat- vagy gégeödéma, kipirulás, hypotonia, láz, fáradtság, fejfájás, szédülés, hányinger, tachycardia és anaphylaxia.
Az infúzió előtt
A súlyos reakciók ellátása
A súlyos reakciók, például a súlyos infúziós reakciók, a túlérzékenységi reakciók és/vagy anafilaxiás
reakciók ellátására megfelelő erőforrásokkal kell rendelkezni.
Hypotonia
Az infúziók során hypotonia alakulhat ki, mint az infúziós reakció egyik tünete. Ezért mérlegelni kell
a vérnyomáscsökkentő kezelések leállítását 12 órával az egyes infúziók előtt és az infúziók alatt. Olyan betegeket, akiknek a kórtörténetében pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association III. és IV. stádium) szerepel, nem vizsgáltak.
Premedikáció
A betegeknek premedikációban kell részesülniük annak érdekében, hogy csökkentsék az infúziós reakciók gyakoriságát és súlyosságát (lásd 4.2 pont).
Az infúzió közben
Azon betegek esetében, akik a tüdőt érintő súlyos tüneteket, például hörgőgörcsöt vagy asztma
exacerbációt észlelnek, az alábbi intézkedések szükségesek:
-
az infúziót azonnal és véglegesen le kell állítani;
-
tüneti kezelést kell alkalmazni;
-
a beteget megfigyelés alatt kell tartani a tüdőt érintő tünetek megszűnéséig, mert a
klinikai tünetek kezdeti javulását ismételt romlás követheti.
Előfordulhat, hogy a túlérzékenység és az infúziós reakció tüneteik alapján klinikailag megkülönböztethetetlenek. Ha az infúzió beadása közben túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, akkor az infúziót azonnal és véglegesen le kell állítani (lásd alább a „Túlérzékenységi reakciók” c. részt).
Az infúzió után
A betegeket az infúzió befejezése után legalább egy órán át megfigyelés alatt kell tartani az infúziós reakció bármely tünetének észlelése érdekében.
Az orvosoknak fel kell hívniuk a betegek figyelmét arra, hogy infúziós reakció jelentkezhet az infúzió befejezése után 24 órán belül.
Infúziós reakciók (IRR) esetén az infúzió adagolására vonatkozó útmutatót lásd a 4.2 pontban. Túlérzékenységi reakciók
Túlérzékenységi reakció is előfordulhat (a gyógyszerrel szembeni akut allergiás reakció). Előfordulhat, hogy az 1-es típusú (IgE által mediált) akut túlérzékenységi reakciók klinikailag nem különböztethetők meg az infúziós reakciók tüneteitől.
Túlérzékenységi reakció bármely beadás során jelentkezhet, de általában az első beadás alkalmával nem fordul elő. Ha a további beadások során az előzőleg észleltekhez képest súlyosabb tünetek vagy új, súlyos tünetek jelentkeznek, akkor a túlérzékenységi reakció lehetőségét azonnal mérlegelni kell. Az okrelizumabbal vagy a segédanyagok bármelyikével szemben ismerten IgE-mediált túlérzékenységgel rendelkező betegeket tilos kezelni (lásd 4.3 pont).
Fertőzés
Az okrelizumab alkalmazását az aktív fertőzésben szenvedő betegek esetében el kell halasztani a
fertőzés megszűnéséig.
Az alkalmazás előtt javasolt ellenőrizni a beteg immunstátuszát, ugyanis súlyosan legyengült immunrendszerű betegek (például lymphopenia, neutropenia, hypogammaglobulinaemia esetén) nem kaphatnak kezelést (lásd 4.3 és 4.8 pontok).
A súlyos fertőzést (serious infection, SI) tapasztaló betegek összesített aránya hasonló volt a komparátor csoportokéhoz (lásd 4.8 pont). A 4-es fokozatú (életveszélyes) és az 5-ös fokozatú
(halálos) fertőzések előfordulási gyakorisága mindegyik kezelési csoportban alacsony volt, de PPSM-ben az okrelizumabbal kezelt betegeknél a placebocsoporthoz képest mind az életveszélyes (1,6% vs 0,4%), mind a halálos (0,6% vs 0%) kimenetelű fertőzések előfordulási gyakorisága magasabb volt. Minden életet veszélyeztető fertőzés megszűnt az okrelizumab-kezelés megszakítása nélkül.
PPSM-ben a nyelési nehézségekkel küzdő betegek esetében az aspirációs pneumonia előfordulásának kockázata magasabb. Ezeknél a betegeknél az okrelizumab-kezelés tovább növelheti a súlyos pneumonia kialakulásának veszélyét. A pneumoniában szenvedő betegek esetében a kezelőorvosnak azonnali intézkedéseket kell tennie.
Progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML)
Nagyon ritkán PML-t okozó John Cunningham-vírusfertőzést (JCV) figyeltek meg anti-CD20 antitestekkel, közöttük okrelizumabbal kezelt betegek esetében, és ez leginkább kockázati tényezőkkel volt összefüggésben (mint pl. lymphopenia, időskorú és többszörös immunszuppresszív terápiában részesülő betegcsoportok).
Az orvosoknak oda kell figyelniük a PML korai jeleire és tüneteire, így többek között az újonnan jelentkező vagy súlyosbodó neurológiai jelekre vagy tünetekre, mert ezek hasonlóak lehetnek az SM betegséghez.
Ha felmerül a PML gyanúja, akkor az okrelizumab adagolását le kell állítani. Különböző vizsgálatok, így lehetőleg kontrasztanyaggal végzett mágneses rezonancia képalkotó (MR) vizsgálat (a kezelés előtti MR-vizsgálattal összevetve), a JCV-dezoxiribonukleinsav (DNS) kimutatására irányuló, megerősítő likvor- (cerebro-spinal fluid; CSF) vizsgálat és az ismételt neurológiai értékelés elvégzését mérlegelni kell. Ha a PML megerősítést nyer, akkor a kezelést véglegesen abba kell hagyni.
A hepatitis B reaktiválódása
A hepatitis B-vírus (HBV) esetenként fulmináns hepatitist, májelégtelenséget és halált okozó reaktiválódásáról számoltak be anti-CD20 antitestekkel kezelt betegek esetében.
Akezelés megkezdése előtt a helyi irányelveknek megfelelően minden betegnél HBV szűrővizsgálatot kell végezni. Aktív HBV-fertőzésben szenvedő betegek (azaz pozitív HBsAg és anti-HBV vizsgálati eredménnyel megerősített aktív fertőzésben szenvedő betegek) nem kezelhetők okrelizumabbal (lásd 4.3 pont). Pozitív szerológiai lelettel rendelkező betegeknek (azaz HBsAg negatív és HB mag antitest pozitív (HBcAb+), HBV-hordozó (felületi antigénre pozitív, HBsAg+) a kezelés megkezdése előtt hepatológus szakorvossal kell konzultálniuk, és ezeket a betegeket a hepatitis B reaktiválódásának megelőzése érdekében a helyi orvosi előírásoknak megfelelően kell monitorozni és ellátni.
Neutropenia késői kialakulása
A neutropenia késői megjelenésének eseteit jelentették az utolsó okrelizumab-infúzió után legalább
4 héttel (lásd 4.8 pont). Bár néhány eset 3-as és 4-es súlyossági fokozatú volt, a többségük 1-es és 2-es fokozatú volt. A fertőzés jeleit és tüneteit mutató betegeknél a neutrophilek számának meghatározása javasolt a vérből.
Rosszindulatú tumorok
A pivotális klinikai vizsgálatok kontrollos szakasza során az okrelizumabbal kezelt betegek esetében a rosszindulatú betegségek (így az emlődaganatok) fokozott előfordulását figyelték meg, összehasonlítva a kontrollcsoportokkal. Ezek incidenciája az SM-populációban várható háttérgyakoriságon belül volt. A pivotális klinikai vizsgálatok kontrollos szakaszában és nyílt elrendezésű kiterjesztéses (open-label extension, OLE) szakaszában végzett, hozzávetőlegesen 10 évig tartó folytonos okrelizumab-kezelést követően a rosszindulatú betegségek incidenciája az SM-populációban várható háttérgyakoriságon belül volt. Azok a betegek, akiknél aktív rosszindulatú megbetegedés áll fenn, nem kezelhetők okrelizumabbal (lásd 4.3 pont). Olyan betegek esetében, akiknél fennállnak a rosszindulatú betegségek kialakulásának ismert kockázatai, és olyan betegek esetében, akik folyamatos megfigyelés alatt állnak valamely rosszindulatú betegség kiújulása tekintetében, az előny–kockázat-arány egyéni mérlegelése szükséges. A betegeknek az
emlőrákszűrő-vizsgálat tekintetében követniük kell a helyi irányelveket.
Súlyosan legyengült immunrendszerű betegek kezelése
A súlyosan legyengült immunrendszerű betegeket nem szabad kezelni mindaddig, amíg ez az állapot
nem rendeződik (lásd 4.3 pont).
Más autoimmun betegség fennállása esetén az okrelizumab és az immunszuppresszív szerek (pl. tartósan alkalmazott kotrikoszteroidok, nem biológiai és biológiai betegségmódosító reumaellenes gyógyszerek [DMARDS], mikofenolát-mofetil, ciklofoszfamid, azatioprin) egyidejű alkalmazása az SI-k, így az opportunista fertőzések előfordulásának növekedését eredményezte. A fertőzések többek között a következők voltak: atípusos pneumonia és pneumocystis jirovecii pneumonia, varicella pneumonia, tuberculosis, histoplasmosis. Ritka esetekben ezen fertőzések némelyike halálos kimenetelű volt. Egy feltáró elemzés során az SI-k kialakulásának kockázatával összefüggésbe hozható következő tényezőket azonosították: az SM kezelésére javasoltnál nagyobb dózisban alkalmazott okrelizumab, más betegségek egyidejű előfordulása és immunszuppresszív szerek/kortikoszteroidok tartós alkalmazása.
A relapszusok tüneti kezelésére adott kortikoszteriodokon kívül más immunszuppresszív szerek okrelizumabbal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt. Arra vonatkozóan csak korlátozott információ áll rendelkezésre, hogy a relapszusok tüneti kezelésére alkalmazott szteroidok egyidejű adása vajon társul-e a klinikai gyakorlatban a fertőzések megnövekedett kockázatával. A SM-ben okrelizumabbal végzett pivotális vizsgálatokban a relapszusok kezelésére alkalmazott kortikoszteroidok adása nem járt együtt az SI-k megnövekedett kockázatával.
Ha az okrelizumab-kezelést immunszuppresszív terápia után kezdik meg vagy immunszuppresszív terápiát indítanak az okrelizumab-kezelést követően, az egymást átfedő farmakodinámiás hatások lehetőségét figyelembe kell venni (lásd 5.1 pont). Az okrelizumab felírásakor fokozott óvatossággal kell eljárni, figyelembe véve a többi betegségmódosító SM terápia farmakodinámiás hatását.
Oltások
Az okrelizumab-terápia után alkalmazott élő vagy élő, attenuált oltóanyagokkal történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták, és az élő, attenuált vagy élő kórokozókat tartalmazó oltóanyagok alkalmazása nem javasolt a kezelés alatt, illetve addig, amíg a B-sejtszám helyre nem áll. Klinikai vizsgálatokban a B-sejtszám helyreállásához szükséges medián időtartam 72 hét volt (lásd 5.1 pont).
Egy nyílt, randomizált vizsgálatban az RSM-ben szenvedő betegek, csökkent mértékben ugyan, de humorális választ mutattak a tetanusz toxoiddal, az emlékeztető oltással vagy anélkül alkalmazott
23-valens pneumococcus poliszachariddal, a kürtcsiga (keyhole limpet) hemocianin neoantigénnel és a szezonális influenza elleni oltásokkal szemben. Lásd 4.5 és 5.1 pont.
Az okrelizumab-kezelésben részesülő betegek oltásához inaktivált szezonális influenza elleni vakcinákat javasolt alkalmazni.
Az orvosoknak ellenőrizniük kell az okrelizumab-kezelésre váró betegek immunizációs státuszát. Azoknál a betegeknél, akiknek oltást kell kapniuk, az immunizálást legalább 6 héttel a kezelés megkezdése előtt be kell fejezni.
In utero okrelizumab-expozíció, és újszülöttek valamint csecsemők élő vagy élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltása
A terhességük alatt okrelizumabbal kezelt anyák gyermekeinél a B-sejt-depléció esetleges előfordulása miatt az élő kórokozót vagy élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinákkal történő oltást el kell halasztani addig, amíg a csecsemő B-sejt-száma rendeződik. Ezért az újszülötteknél és csecsemőknél a vakcináció előtt javasolt a CD19-pozitív B-sejt-szám ellenőrzése.
Az élő vagy élő, attenuált vakcinák kivételével minden egyéb oltás alkalmazása esetén javasolt a helyi immunizációs sémát követni, és javasolt mérni a vakcina által kiváltott válasz titereket annak ellenőrzése érdekében, hogy az egyénnél kialakult-e a protektív immunválasz, ugyanis a vakcináció hatásossága csökkenhet.
A vakcináció biztonságosságára valamint időzítésére vonatkozóan a gyermekorvossal kell egyeztetni
(lásd 4.6 pont). Nátrium
Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek, mert a citokróm P450 enzimeken vagy más metabolizáló enzimeken vagy transzportereken keresztüli interakció nem várható.
Oltások
Az okrelizumab-kezelés után alkalmazott, élő vagy élő, attenuált oltóanyagokkal történő immunizálás
biztonságosságát nem vizsgálták.
Az okrelizumabbal kezelt betegek esetében rendelkezésre állnak adatok a tetanusz toxoid, a 23-valens pneumococcus poliszacharid, a kürtcsiga (keyhole limpet) hemocianin neoantigén és a szezonális influenza oltások hatásairól (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Két éves kezelés után az S. pneumoniae, mumpsz, rubeola és varicella elleni pozitív antitest titerű
betegek aránya általában hasonló volt a kiindulási arányhoz. Immunszuppresszánsok
Az okrelizumabbal egyidejűleg egyéb immunszuppresszív terápia nem javasolt, kivéve a relapszusok kezelésére alkalmazott kortikoszteroidokat (lásd 4.4 pont).
Fogamzóképes nők
A fogamzóképes nőknek az okrelizumab alkalmazása során, és az okrelizumab utolsó beadott adagja után 4 hónapig fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.
Terhesség
Az okrelizumab terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az okrelizumab egy immunglobulin G (IgG), és ismert, hogy az IgG-k átjutnak a placentán. Az élő vagy élő, attenuált vakcinákkal történő oltásokat célszerű elhalasztani olyan újszülötteknél és csecsemőknél, akiknél az anya a terhesség alatt okrelizumab-kezelésben részesült. Az okrelizumab expozíciónak kitett újszülötteknél és csecsemőknél a B-sejtszámra vonatkozóan nem történt adatgyűjtés, és a B-sejt-depléció potenciális időtartama újszülötteknél és csecsemőknél nem ismert (lásd 4.4 pont).
A terhességük alatt más anti-CD20 antitestekkel kezelt anyák csecsemői esetében átmeneti perifériás B-sejt deplécióról és lymphocytopeniáról számoltak be. Az állatkísérletekben in utero B-sejt-depléciót is észleltek.
Az állatokon végzett (embryonalis–magzati toxicitási) vizsgálatok nem jeleznek teratogén hatást. A pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatokban reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont).
A terhesség alatt az okrelizumab kerülendő, kivéve, ha az anyát érintő lehetséges előny meghaladja a magzatot érintő lehetséges kockázatot.
Szoptatás
Ismert, hogy a humán IgG-k kiválasztódnak az anyatejbe a születés utáni első néhány napban (az előtej elválasztásának időszakában), majd rövidesen lecsökken a koncentrációjuk.
A prospektív, multicentrikus, nyílt elrendezésű MN42989 (SOPRANINO) vizsgálatban 13 szoptató nő
kapott okrelizumabot a szülés után 2,0 hónap medián időtartamig (tartomány: 0,5–5,0 hónap). Alacsony koncentrációban észleltek okrelizumabot az anyatejben az anyának a szülés után beadott első infúziót követő 60 nap során (a csecsemő relatív, medián dózisa 0,27% [tartomány: 0,0–1,8%], ami azt jelzi, hogy az okrelizumab minimális mértékben jut át az anyatejbe. Az anyának a szülés után beadott első infúziót követően 30 nappal nem lehetett okrelizumabot kimutatni az anyatejjel táplált csecsemőktől rendelkezésre álló szérumminták egyikében sem (n=9), és a csecsemők B-sejtjeinek mennyisége a normáltartományon belül volt az összes rendelkezésre álló vérmintában (n=10). Nem észleltek az okrelizumab által a csecsemők egészségére, növekedésére és fejlődésére kifejtett hatásokat a kezelt anyák anyatejjel táplált csecsemőinél 44,6 hetes követési időszak során (tartomány: 8,6–
62,7 hét).
Bár nem állnak rendelkezésre klinikai adatok az élő vagy élő, attenuált vakcinát kapó, az anyatejen keresztül az okrelizumabnak potenciálisan kitett csecsemőkről, az ilyen csecsemőknél megfigyelt normális B-sejt-szint és a nem kimutatható szérum-okrelizumab-szint miatt nem várható kockázat.
Egy másik, prospektív klinikai vizsgálatban az anyának a szülés után beadott első infúziót követő 90 nap során alacsony okrelizumab-koncentrációt (a csecsemő relatív, medián dózisa 0,1% [tartomány: 0,07–0,7%]) észleltek az anyatejben 29 olyan szoptató nő esetében, akik 4,3 hónap medián időtartamon (tartomány: 0,1–36 hónap) keresztül kaptak okrelizumabot a szülés után.
Huszonegy, legalább két hétig anyatejjel táplált csecsemő 1 évig terjedő követése során normális növekedést és fejlődést tapasztaltak.
Az okrelizumab szoptatás alatt alkalmazható a szülés után néhány nappal kezdődően.
Termékenység
A cynomolgus majmokkal végzett, hím és nőstény fertilitási vizsgálatok alapján a preklinikai adatok emberben nem igazoltak különleges veszélyeket.
Az Ocrevus nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek
kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A pivotális klinikai vizsgálatok kontrollos szakaszában a legfontosabb és leggyakrabban jelentett mellékhatások az infúziós reakciók (34,3%, 40,1% RSM-ben, illetve PPSM-ben) és a fertőzések (58,5%, 72,2% RSM-ben, illetve PPSM-ben) voltak (lásd 4.4 pont).
Összesen 2376 beteg vett részt a pivotális klinikai vizsgálatok kontrollos szakaszában; közülük 1852-en léptek tovább a nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakaszba. Mindegyik beteg okrelizumab-kezelésre tért át a nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakasz során. 1155 beteg teljesítette a nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakaszt, ami azt jelentette, hogy ők hozzávetőlegesen 10 évig tartó
folytonos okrelizumab-kezelésben részesültek (15 515 betegévnyi expozíció) a kontrollos szakaszban és a nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakaszban. A kontrollos szakaszban és a nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakaszban megfigyelt, összesített biztonságossági profil változatlanul összhangban van a kontrollos időszakban megfigyelttel.
Egy további placebokontrollos, III.b fázisú klinikai vizsgálatban (WA40404 vizsgálat) 1012 olyan, PPSM-ben szenvedő betegnél, akik legalább egy dózis Ocrevust (n=506) vagy placebót (n=506) kaptak, Covid-19 és Covid-19 okozta tüdőgyulladás mellékhatásokat azonosítottak , (lásd 4.8 pont: Covid-19 és Covid-19-okozta tüdőgyulladás).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatokban jelentett és a spontán jelentésekből származó mellékhatásokat az alábbi
2. táblázat tartalmazza. A mellékhatások gyakorisága az RSM-ben és a PPSM-ben végzett pivotális vizsgálatok kontrollos szakaszán, valamint a PPSM-ben végzett WA40404 vizsgálat kontrollos szakaszán alapul. A mellékhatások a MedDRA-rendszer szervrendszeri és gyakorisági kategóriái szerint vannak felsorolva.A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 –
< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendekezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő gyakorisági sorrendben szerepelnek.
-
táblázat Mellékhatások
MedDRA Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések felső légúti fertőzés, Covid-19, nasopharyngitis, influenza sinusitis, bronchitis, szájherpesz, gastroenteritis, légúti fertőzés, Covid-19 okozta tüdőgyulladás, vírusos fertőzés, herpes zoster, conjunctivitis,cellulitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek neutropenia késői kialakulású neutropenia2 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek köhögés,váladékképződés Laboratóriumi és egyébvizsgálatok eredményei immunglobulin M-vérszint csökkenése immunglobulin G-vérszint csökkenése Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatosszövődmények infúziós reakciók1 1 Lásd a Kiválasztott mellékhatások leírása részben.
2 A forgalomba hozatalt követően figyelték meg. Kiválasztott mellékhatások leírása
Infúziós reakciók
Az RSM és PPSM vizsgálatokban az infúziós reakciókkal összefüggő tünetek többek között a következők voltak: viszketés, bőrkiütés, csalánkiütés, erythema, kipirulás, hypotonia, láz, fáradékonyság, fejfájás, szédülés, torokirritáció, oropharyngealis fájdalom, dyspnoe, pharyngealis vagy laryngealis oedema, hányinger, tachycardia. A kontrollos vizsgálatokban nem fordult elő halálos kimenetelű infúziós reakció. Ezen felül a forgalomba hozatalt követően az infúziós reakciók tünetei közé tartozott az anaphylaxia.
Az aktív kontrollos (RSM) klinikai vizsgálatokban az infúziós reakció volt a leggyakoribb nemkívánatos reakció az okrelizumabbal kezelt csoportban, melynek az összesített incidenciája 34,3% volt a béta-1a interferon kezelési csoportban (placeboinfúzió) észlelt 9,9%-kal összehasonlítva. Az infúziós reakciók incidenciája az 1. dózis 1. infúziójának esetében volt a legmagasabb (27,5%) és idővel csökkent úgy, hogy a 4. dózisnál már 10% alatt volt. Az infúziós reakciók többsége mindkét kezelési csoportban enyhe vagy közepesen súlyos volt. Az okrelizumabbal kezelt betegek 21,7%-ánál észleltek enyhe, 10,1%-ánál közepesen súlyos infúziós reakciókat. 2,4%-uk tapasztalt súlyos infúziós reakciókat és 0,1%-uknál fordultak elő életveszélyes infúziós reakciók.
A pivotális placebokontrollos (PPSM) klinikai vizsgálatban az infúziós reakció volt a leggyakoribb nemkívánatos reakció az okrelizumabbal kezelt csoportban, melynek az összesített incidenciája 40,1% volt, a placebocsoportban észlelt 25,5%-kal összehasonlítva. Az infúziós reakciók incidenciája az
1. dózis 1. infúziójának esetében volt a legmagasabb (27,4%) és a következő dózisok esetében csökkent úgy, hogy a 4. dózisnál már 10% alatt volt. Mindegyik csoportban a betegek nagyobb százaléka észlelt infúziós reakciókat az egyes dózisok első infúziója esetén, mint ugyanezen dózis második infúziójánál. Az infúziós reakciók többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. Az
okrelizumabbal kezelt betegek 26,7%-ánál észleletek enyhe, és 11,9%-ánál közepesen súlyos infúziós reakciókat; 1,4%-uk tapasztalt súlyos infúziós reakciókat. Életveszélyes infúziós reakciók nem fordultak elő. Lásd 4.4 pont.
Az RSM és a PPSM pivotális klinikai vizsgálatainak kontrollos szakaszában és nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakaszában a betegek körülbelül 20 dózis okrelizumabot kaptak. Az infúziós reakciók incidenciája RSM-es betegeknél kevesebb mint 4%-ra csökkent a nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakaszban adott 4. dózis idejére, PPSM-es betegeknél pedig kevesebb mint 5%-ra csökkent a nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakaszban adott 5. dózis idejére. A nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakaszban beadott további adagok mellett is alacsony maradt az infúziós reakciók incidenciája. Az infúziós reakciók többsége enyhe súlyosságú volt a nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakasz során.
A további dózisok alternatív rövidebb infúziója
Egy vizsgálatban (MA30143 rövidebb infúziós alvizsgálat) ami az okrelizumab rövidebb (2 órás) infúziójának a biztonságossági profiljának jellemzésére terveztek relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél, az incidencia, az intenzitás és az infúziós reakciók tüneteinek típusai megegyezőek voltak a 3,5 óra alatt alkalmazott infúzióknál tapasztaltakkal (lásd 5.1 pont). A szükséges beavatkozások teljes száma mindkét infúziós csoportban alacsony volt, azonban több beavatkozás (lassítás vagy ideiglenes megszakítás) volt szükséges az infúziós reakciók kezelésére a rövidebb (2 órás) infúziós csoportban, mint a 3,5 órás infúziós csoportban (8,7% szemben a 4,8%-kal).
Fertőzés
Az RSM aktív kontrollos vizsgálatokban az okrelizumabbal kezelt betegek 58,5%-ánál, míg a béta-1a-interferonnal kezelt betegek 52,5%-ánál fordultak elő fertőzések. Súlyos fertőzések az okrelizumabbal kezelt betegek 1,3%-ánál fordultak elő, míg a béta-1a-interferonnal kezelt betegek
2,9%-ánál alakultak ki. A placebokontrollos, pivotális PPSM-vizsgálatban az okrelizumabbal kezelt betegek 72,2%-ánál, míg a placebót kapó betegek 69,9%-ánál alakultak ki fertőzések. Súlyos fertőzések az okrelizumabbal kezelt betegek 6,2%-ánál fordultak elő, míg a placebót kapó betegek 6,7%-ánál alakultak ki.
Mind a pivotális RSM-, mind a pivotális PPSM-vizsgálatokban minden beteg át lett állítva okrelizumabra a nyílt szakaszban. A pivotális vizsgálatokban a nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakasz során, RSM-es és PPSM-es betegek körében a súlyos fertőzések összesített kockázata nem emelkedett a kontrollos szakaszban megfigyelthez képest. Ahogy azt a kontrollos szakaszban megfigyelték, a PPSM-es betegeknél kialakuló súlyos fertőzések aránya változatlanul meghaladta az RSM-es betegeknél megfigyelt arányt.
Az SM-től eltérő autoimmun állapotokban kialakuló súlyos fertőzések rizikófaktoraira vonatkozó korábbi elemzéssel összhangban (lásd 4.4 pont) elvégezték a súlyos fertőzések rizikófaktorainak többváltozós elemzését, amelyhez a pivotális klinikai vizsgálatok kontrollos szakaszában és nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakaszában bekövetkezett 10 éves, kumulatív expozícióra vonatkozó adatokat használták fel. A súlyos fertőzések rizikófaktorai RSM-es betegek körében a következők: legalább 1 társbetegség, a közelmúltban bekövetkezett klinikai relapszus, valamint ≥6,0-s kibővített rokkantsági állapot skála (Expanded Disability Status Scale - EDSS). A súlyos fertőzések rizikófaktorai PPSM-es betegek körében a következők: 25 kg/m2 feletti testtömegindex, legalább
2 társbetegség, ≥6,0-s EDSS-érték, valamint a normál érték alsó határa (lower limit of normal - LLN) alatti IgM. A társbetegségek a teljesség igénye nélkül a következők voltak: cardiovascularis, renalis és húgyúti betegségek, korábbi fertőzések, valamint depresszió.
Légúti fertőzések
A légúti fertőzések aránya magasabb volt az okrelizumabbal kezelt, mint a béta-1a-interferont vagy a placebót kapó betegeknél.
Az RSM klinikai vizsgálatokban az okrelizumabbal kezelt betegek 39,9%-ánál és a
béta-1a-interferonnal kezelt betegek 33,2%-ánál észleltek felső légúti fertőzést, illetve az
okrelizumabbal kezelt betegek 7,5%-ánál és a béta-1a-interferonnal kezelt betegek 5,2%-ánál tapasztaltak alsó légúti fertőzést.
A pivotális PPSM klinikai vizsgálatban az okrelizumabbal kezelt betegek 48,8%-ánál és a placebóval kezelt betegek 42,7%-ánál észleltek felső légúti fertőzést, illetve az okrelizumabbal kezelt betegek 9,9%-ánál és a placebóval kezelt betegek 9,2%-ánál tapasztaltak alsó légúti fertőzést.
Az okrelizumabbal kezelt betegek esetében jelentett légúti fertőzések főként enyhék vagy közepesen súlyosak voltak (80 – 90%).
Covid-19 és Covid-19 okozta tüdőgyulladás
Egy PPSM-ben szenvedő betegekkel végzett placebokontrollos, III.b fázisú vizsgálatban (WA40404 vizsgálat) gyakrabban figyeltek meg Covid-19-et okrelizumabbal kezelt betegeknél, mint placebóval kezelt betegeknél. Covid-19-et az okrelizumabbal kezelt betegek 16,0%-ánál és a placebót kapó betegek 11,3%-ánál figyeltek meg. Az okrelizumabbal kezelt betegeknél a Covid-19 túlnyomórészt enyhe vagy közepes súlyosságú volt (14,2%).
Az okrelizumabbal kezelt betegeknél gyakrabban észleltek Covid-19 okozta tüdőgyulladást, mint a placebóval kezelt betegeknél. Covid-19-okozta tüdőgyulladást az okrelizumabbal kezelt betegek 3,2%-ánál és a placebót kapó betegek 1,8%-ánál figyeltek meg. A Covid-19-okozta tüdőgyulladást túlnyomórészt súlyos fertőzésként figyelték meg, amely az okrelizumabbal kezelt betegek 2,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 1,6%-ánál fordult elő. A Covid-19-okozta tüdőgyulladás miatt bekövetkező halálesetek nem voltak gyakoriak, az okrelizumabbal kezelt betegek 0,8%-ánál és a placebót kapó betegek 0,2%-ánál következtek be, és mindkét karon ismert kockázati tényezőkkel társultak.
Herpes
Az aktív kontrollos (RSM) klinikai vizsgálatokban gyakrabban számoltak be herpes-fertőzésről az okrelizumabbal kezelt betegeknél, mint a béta-1a-interferonnal kezelt betegek esetében, beleértve a következő fertőzéseket: herpes zoster (2,1% vs 1,0%), herpes simplex (0,7 % vs 0,1%), szájherpes (3,0% vs 2,2%), herpes genitalis (0,1% vs 0%) és herpes vírus-fertőzés (0,1% vs 0%). A fertőzések mindegyike enyhe és közepesen súlyos volt, kivéve egy 3-as súlyossági fokozatú eseményt, és a betegek a szokásos terápiák alkalmazásával meggyógyultak.
A pivotális placebokontrollos (PPSM) vizsgálatban nagyobb arányban fordult elő szájherpes (2,7% vs 0,8%) az okrelizumab kezelési karon.
Kóros laboratóriumi eltérések Immunglobulinok
Az okrelizumab-kezelés a pivotális vizsgálatok kontrollos időszakában az össz immunglobulinszint csökkenését eredményezte, amely főként az IgM csökkenését jelentette.
A pivotális klinikai vizsgálatok kontrollos szakaszából és nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakaszából származó klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy összefüggés van a súlyos fertőzések gyakoribb előfordulása és az IgG- (kisebb mértékben az IgM- vagy IgA-) szintek csökkenése között. Az RSM-es betegek 2,1%-ánál lépett fel súlyos fertőzés abban az időszakban, amikor az IgG az LLN alatt volt, valamint a PPSM-es betegek 2,3%-ánál lépett fel súlyos fertőzés abban az időszakban, amikor az IgG az LLN alatt volt. Az idő előrehaladtával nem nőtt a súlyos fertőzések arányának különbsége azoknál a betegeknél, akiknél az IgG az LLN alatt volt, azokhoz a betegekhez viszonyítva, akiknél az IgG elérte vagy meghaladta az LLN értékét. Azokban az időszakokban, amikor az immunglobulinok szintje nem érte el az LLN értékét, a megfigyelt súlyos fertőzések típusa, súlyossága, látenciája, fennállási időtartama és kimenetele összhangban volt a kontrollos és a nyílt elrendezésű kiterjesztéses szakaszban okrelizumabbal kezelt betegeknél megfigyelt súlyos fertőzések összességével. A 10 évig tartó folytonos okrelizumab-kezelés során az RSM-es és a PPSM-es betegek átlagos IgG-szintje az LLN felett maradt.
Lymphocyták
RSM esetén az okrelizumabbal kezelt betegek 20,7%-ánál volt megfigyelhető a lymphocyták számának a normálérték alsó határa (LLN) alatti értékre történő csökkenése, míg ez a
béta-1a-interferonnal kezelt betegek 32,6%-ánál volt megfigyelhető. A PPSM pivotális vizsgálatában a lymphocyták számának a normálérték alsó határa (LLN) alatti értékre történő csökkenését az okrelizumabbal kezelt betegek 26,3%-ánál figyelték meg, a placebóval kezelt betegek 11,7%-ával összehasonlítva.
Az okrelizumab-kezelésben részesülő betegeknél a csökkenés súlyossága többnyire 1-es fokozatú (800–<LLN sejt/mm3) és 2-es fokozatú (500–800 sejt/mm3) volt a jelentések szerint. Az okrelizumab-csoportba tartozó betegek körülbelül 1%-ánál jelentkezett 3-as fokozatú lymphopenia (200–500 sejt/mm3). 4-es fokozatú lymphopeniát (< 200 sejt/mm3) egyetlen beteggel kapcsolatban sem jelentettek.
Az okrelizumab-kezelésben részesülő betegeknél a pivotális vizsgálatokban a súlyos fertőzések arányának növekedését figyelték meg a lymphocyták összesített számának igazolt csökkenésével járó epizódok során. A súlyos fertőzések száma túl alacsony volt ahhoz, hogy határozott következtetéseket lehessen levoni.
Neutrophylek
Az aktív kontrollos (RSM) kezelési időszakban a neutrophylek számának a normálérték alsó határa (LLN) alatti értékre csökkenését figyelték meg az okrelizumabbal kezelt betegek 14,7%-ánál, és a béta-1a-interferonnal kezelt betegek 40,9%-ánál. A placebokontrollos pivotális (PPSM) klinikai vizsgálatban azoknak az okrelizumabbal kezelt betegeknek az aránya, akiknél a neutrofilszám csökkenését figyelték meg, magasabb volt (12,9%), mint a placebóval kezelt betegeknél (10,0%). Ezek között a betegek között az okrelizumab-csoportban a betegek magasabb hányadánál (4,3%) figyeltek meg 2-es vagy azt meghaladó fokozatú neutropeniát, a placebocsoport 1,3%-ával összehasonlítva. Az okrelizumab-csoportban lévő betegek körülbelül 1%-a 4-es fokozatú neutropeniát mutatott, a placebocsoportba tartozó betegek 0%-ával összehasonlítva.
A neutrofilszám-csökkenés az esetek többségében átmeneti (egy adott okrelizumabbal kezelt betegnél csak egyszer figyelték meg), és 1-es (1500–<LLN sejt/mm3) vagy 2-es (1000–1500 sejt/mm3) súlyossági fokozatú volt. Összességében az okrelizumab-csoportban a betegek körülbelül 1%-ánál fordult elő 3-as vagy 4-es súlyossági fokozatú neutropenia. Egy 3-as súlyossági fokozatú
(500-1000 sejt/mm3) és egy 4-es súlyossági fokozatú (< 500 sejt/mm3) neutropeniában szenvedő beteg esetében granulocyta-kolónia stimuláló faktorral végzett specifikus kezelésre volt szükség, és az epizód után az okrelizumab-kezelés folytatódott. Neutropenia akár több hónappal az
okrelizumab-kezelést követően is előfordulhat (lásd 4.4 pont).
Egyéb
Egy beteg, aki 2000 mg okrelizumabot kapott, az utolsó infúzió után 12 héttel végzett MR-vizsgálatot követően ismeretlen etiológiájú szisztémás gyulladásos válasz szindróma (SIRS) következtében meghalt. Az MR-során használt gadolínium-kontrasztanyaggal szembeni anafilaktoid reakció szerepet játszhatott a SIRS kialakulásában.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az okrelizumab engedélyezett dózisánál magasabb adagokkal kapcsolatban korlátozottak a klinikai vizsgálatokból származó tapasztalatok. A mostanáig SM-betegek esetében vizsgált legnagyobb dózis 2000 mg, amit kétszer 1000 mg dózisban intravénás infúzióban alkalmaztak kéthetes időközzel
(II. fázisú dóziskereső vizsgálat RRSM esetében) és 1200 mg, amelyet szubkután injekcióban alkalmaztak (I.b fázisú dóziskereső vizsgálat). A mellékhatások megfeleltek az okrelizumab kulcsfontosságú klinikai vizsgálataiban meghatározott biztonságossági profilnak.
Túladagolás esetén nem áll rendelkezésre specifikus antidotum; azonnal hagyja abba az infúziót és tartsa megfigyelés alatt a beteget az infúziós reakciók tekintetében (lásd 4.4 pont).
Farmakológiai tulajdonságok - OCREVUS 300 MG
Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszánsok, monoklonális antitestek, ATC-kód: L04AG08. Hatásmechanizmus
Az okrelizumab egy rekombináns, humanizált monoklonális antitest, ami szelektíven célozza meg a CD20-expresszáló B-sejteket.
A CD20 a pre-B-sejtek, az érett és a memória B-sejtek felszínén található antigén, amely azonban nem expresszálódik a lymphoid őssejteken és a plazmasejteken.
Az okrelizumab SM-ben kifejtett terápiás hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen tisztázott, de feltételezhetően szerepet játszik benne az immunmoduláció a CD20-expresszáló B-sejtek számának és funkciójának csökkentésén keresztül. A sejtfelszínhez történő kötődést követően az okrelizumab antitest-függő celluláris fagocitózis (ADCP), antitest-függő celluláris citotoxicitás (ADCC), komplement-függő citotoxicitás (CDC) és apoptózis útján szelektíven depletálja a CD20-expresszáló B-sejteket. A B-sejtek újraképződésének képessége, és az eleve meglévő humorális immunitás megőrzött. Ezen kívül, a veleszületett immunitás és az össz T-sejtszám nem érintett.
Farmakodinámiás hatások
Az okrelizumab-kezelés hatására a kezelés utáni 14. napra (az értékelés első időpontja) a vérben található CD19+ B-sejtek gyors depléciója következik be, ami egy várt farmakológiai hatás. Ez a hatás a kezelési időszak alatt végig megmaradt. A B-sejtszám meghatározására a CD19-et használják, mert az okrelizumab jelenléte zavarja a vizsgálat során a CD20 felismerését.
A III. fázisú vizsgálatokban az okrelizumab egyes dózisai között a betegek legfeljebb 5%-ánál mutatkozott a B-sejtszám repléciója (az LLN-nél vagy a kiindulási értéknél magasabb) legalább egy időpontban. A B-sejt depléció mértéke és időtartama a PPSM és az RSM vizsgálatokban azonos volt.
Az utolsó infúziót követő leghosszabb utánkövetési idő (II. fázisú vizsgálat WA21493, N = 51) azt jelzi, hogy a B-sejtek repléciójáig (a kiindulási értékre/a normálérték alsó határára (LLN) való visszatérés, amelyik előbb következik be) eltelt medián időtartam 72 hét volt (tartomány 27–175 hét). Az összes beteg 90%-ánál a B-sejtek száma az utolsó infúzió után körülbelül két és fél évvel visszatért a normálérték alsó határára (LLN) vagy a kiindulási értékre.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A sclerosis multiplex relapszáló formái (RSM)
Az okrelizumab hatásosságát és biztonságosságát két randomizált, kettős vak, a gyógyszerformára nézve is kettős vak („double-dummy”), aktív összehasonlító készítménnyel kontrollált, azonos elrendezésű klinikai vizsgálatban (WA21092 és WA21093) értékelték, az SM relapszáló formáiban szenvedő (a 2010-es McDonald kritériumoknak megfelelően) és a megelőző két éven belül a betegségaktivitást (klinikai vagy képalkotó jellemzők alapján) igazoltan mutató betegek esetében. A vizsgálat elrendezését és a vizsgálati populáció kiindulási jellemzőit a 3. táblázat foglalja össze.
A demográfiai és a kiindulási jellemzők a két kezelési csoportban jól kiegyensúlyozottak voltak. Az okrelizumabot kapó betegeknek (A csoport) 6 havonta 600 mg-os dózist adtak (az 1. dózist 2×300 mg intravénás infúzió formájában, kéthetes időközzel alkalmazva, az ezt követő dózisokat pedig egyszeri, 600 mg-os intravénás infúzió formájában). A B csoportban lévő betegek béta-1a-interferont kaptak hetente háromszor 44 mikrogramm subcutan injekcióban.
-
táblázat A vizsgálat elrendezése, demográfiai- és kiindulási jellemzők
1. vizsgálat 2. vizsgálat A vizsgálat neve WA21092 (OPERA I) (n = 821) WA21093 (OPERA II) (n = 835) A vizsgálat elrendezése Vizsgálati populáció Az SM relapszáló formáiban szenvedő betegek Kórelőzmény a szűréskor Legalább két relapszus a megelőző két évben vagy egy relapszus a megelőző egy éven belül; EDSS* 0 és 5,5 között, a két szélsőértéket is beleértve A vizsgálat időtartama 2 év Kezelési csoportok A csoport: okrelizumab 600 mgB csoport: béta-1a-interferon 44 mikrogramm sc. (IFN) Kiindulási jellemzők okrelizumab 600 mg(n = 410) IFN44 mcg(n = 411) okrelizumab 600 mg(n = 417) IFN44 mcg(n = 418) Átlagéletkor (év) 37,1 36,9 37,2 37,4 Életkortartomány (év) a beválasztáskor 18-56 18-55 18-55 18-55 A nemek eloszlása (% férfi/%nő) 34,1/65,9 33,8/66,2 35,0/65,0 33,0/67,0 A betegség átlagos/mediánidőtartama a diagnózis óta (év) 3,82/1,53 3,71/1,57 4,15/2,10 4,13/1,84 Korábban betegségmódosító terápiában (Dose Modification Therapy – DMT) nem részesült betegek (%)** 73,4 71,0 72,7 74,9 Az elmúlt évben előfordultrelapszusok átlagos száma 1,31 1,33 1,32 1,34 Gd (gadolínium)-halmozó T1 léziókkal rendelkező betegek aránya 42,5 38,1 39,0 41,4 Átlagos EDSS* 2,82 2,71 2,73 2,79 * Expanded Disability Status Scale (kibővített rokkantsági állapot skála)
** Azok a betegek, akik a randomizálást megelőző 2 évben nem részesültek semmilyen betegségmódosító kezelésben (DMT).
A kulcsfontosságú klinikai és MR hatásossági eredményeket a 4. táblázat és az 1. ábra mutatja be.
Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei azt mutatják, hogy az okrelizumab szignifikánsan csökkentette a relapszusokat, az MR-vizsgálattal mért szubklinikai betegségaktivitást és a betegség progresszióját a 44 mikrogramm subcutan béta-1a-interferonnal összehasonlítva.
-
táblázat A WA21092 és WA21093 vizsgálatokból származó kulcsfontosságú klinikai és MR végpontok (RSM)
Végpontok 1. vizsgálat: WA21092 (OPERA I) 2. vizsgálat: WA21093 (OPERA II) okrelizumab 600 mg(n = 410) IFN44 mcg(n = 411) okrelizumab 600 mg(n = 417) IFN44 mcg(n = 418) Klinikai végpontok Éves relapszus ráta (ARR) (elsődlegesvégpont)8 0,156 0,292 0,155 0,290 Relatív csökkenés 46% (p < 0,0001) 47% (p < 0,0001) A 12 hetes igazolt, funkcióromláshoz vezető progressziót3 mutató betegek arányaKockázatcsökkenés (összesített elemzés1)Kockázatcsökkenés (egyedi vizsgálatok2) 9,8% okrelizumab vs 15,2% IFN40% (p = 0,0006)7 43% (p = 0,0139)7 37% (p = 0,0169)7 A 24 hetes igazolt, funkcióromláshoz vezető progressziót (CDP)3 mutató betegek arányaKockázatcsökkenés (összesített elemzés1)Kockázatcsökkenés (egyedi vizsgálatok2) 7,6% okrelizumab vs 12,0% IFN40% (p = 0,0025)7 43% (p = 0,0278)7 37% (p = 0,0370)7 A legalább 12 hetes, igazolt funkcionális javulást4 mutató betegek 20,7% okrelizumab vs 15,6% IFN Relatív növekedés (összesített elemzés1)Relatív növekedés (egyedi vizsgálatok2) 33% (p = 0,0194) 61% (p = 0,0106) 14% (p = 0,4019) Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél nem mutatható ki relapszus a96. héten 2 80,4% 66,7% 78,9% 64,3% (p < 0,0001) (p < 0,0001) Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél nincs igazolt betegségaktivitás (NEDA)5 48% 29% 48% 25% Relatív növekedés2 64% (p < 0,0001) 89% (p < 0,0001) MR-végpontok A Gd (gadolínium)-halmozó T1 léziók átlagos száma MR-felvételenként 0,016 0,286 0,021 0,416 Relatív csökkenés 94% (p < 0,0001) 95% (p < 0,0001) Végpontok 1. vizsgálat: WA21092 (OPERA I) 2. vizsgálat: WA21093 (OPERA II) okrelizumab 600 mg(n = 410) IFN44 mcg(n = 411) okrelizumab 600 mg(n = 417) IFN44 mcg(n = 418) Az új és/vagy növekvő T2hiperintenzív léziók átlagos száma 0,323 1,413 0,325 1,904 Relatív csökkenés 77% (p < 0,0001) 83% (p < 0,0001) Az agy térfogatának százalékos változása a 24. és a 96. hét között –0,572 –0,741 –0,638 –0,750 Az agy térfogatvesztésének relatív csökkenése 22,8% (p = 0,0042)6 14,9% (p = 0,0900) 1 Az 1. és 2. vizsgálatból prospektíven gyűjtött összesített adatok
2 Nem megerősítő p-érték-elemzés; nem része az előre meghatározott tesztelési hierarchiának
3 A CDP definíció szerint az Expanded Disability Status Scale- (EDSS) pontszám kiinduláshoz viszonyított ≥ 1,0 pontos növekedése azon betegek esetében, akiknél a kiindulási pontszám 5,5 vagy az alatti, illetve ≥ 0,5 pontos növekedése, amikor a kiindulási pontszám 5,5-nél nagyobb, a 96. héten elvégzett Kaplan–Meier-becslés szerint
4 A definíció szerint az EDSS-pontszám kiinduláshoz viszonyított ≥ 1,0 pontos csökkenése azoknál a betegeknél, akiknek kiindulási EDSS-pontszáma ≥ 2 és ≤ 5,5, illetve ≥ 0,5 pontos csökkenése, amikor a kiindulási pontszám 5,5-nél nagyobb. Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási pontszáma 2 alatt volt, nem vették figyelembe az elemzés során.
5 A definíció szerint a NEDA a protokollban meghatározott relapszusok, a 12 hetes igazolt, funkcióromláshoz vezető progresszió (CDP) és bármilyen MR-aktivitás (akár Gd-halmozó T1 léziók, vagy új vagy növekvő T2 léziók) hiánya a teljes 96 hetes kezelés során. A feltáró eredmények a teljes ITT populáción alapulnak.
6 Nem megerősítő p-érték; a hierarchikus vizsgálati eljárás a végpont elérése előtt befejeződött.
7 Log-rang próba
8 Megerősített relapszus (az EDSS-pontszám klinikailag releváns változásával együtt).
-
ábra: A legalább 12 hétig fennálló igazolt funkcióromláshoz vezető progresszió kezdetéig eltelt időt ábrázoló Kaplan–Meier-görbe, amennyiben a neurológiai rosszabbodás első eseménye a kettős vak kezelési időszakban fordult elő (összesített WA21092 és WA21093 ITT populáció)*
*A WA21092 és WA21093 vizsgálat előre meghatározott összesített elemzése
A legalább 12 hétig fennálló, igazolt funkcióromláshoz vezető progresszió (CDP) megjelenéséig eltelt idő előre meghatározott összesített elemzéseinek eredményei (40%-os kockázatcsökkenés az okrelizumab esetében a béta-1a-interferonhoz képest (p = 0,0006)) nagymértékben egybe estek a legalább 24 hétig fennálló eredményekkel (40%-os kockázatcsökkenés az okrelizumab esetében a béta-1a-interferonhoz képest (p = 0,0025)).
A vizsgálatokba aktív betegségben szenvedő betegeket vontak be. Ezek között a klinikai vagy képalkotó jellemzők alapján aktív, de kezelésben korábban nem részesült, valamint korábban már kezelt, de nem megfelelően reagáló betegek is voltak. A különböző kiindulási szintű betegségaktivitással rendelkező betegpopulációk elemzése alapján (beleértve az aktív és a nagyon aktív betegségben szenvedő betegeket is) az okrelizumab hatásossága az éves relapszus ráta (ARR) és a 12 hetes igazolt funkcióromláshoz vezető progresszió (CDP) tekintetében megfelelt a teljes populáció eredményeinek.
Primer progresszív sclerosis multiplex (PPSM)
Az okrelizumab hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban is értékelték, primer progresszív SM-ben szenvedő betegek esetében (WA25046 vizsgálat), akik a fő beválasztási kritériumok szerint a betegség korai szakaszában voltak, vagyis
18 - 55 év közötti életkorú betegek, beleértve a szélsőértékeket is; az EDSS értékük a szűrés időpontjában 3,0 és 6,5 pont közötti, beleértve a szélsőértékeket is; a betegség időtartama az SM tüneteinek fellépésétől számítva kevesebb mint 10 év azoknál a betegeknél, akiknél az EDSS a szűrés időpontjában ≤ 5,0, illetve kevesebb mint 15 év azoknál betegeknél, akiknél az EDSS a szűrés időpontjában > 5,0. A betegség aktivitás tekintetében, a gyulladásos aktivitás jellemzőinek kimutatása, még progresszív SM esetében is képalkotó vizsgálathoz (azaz T1 Gd (gadolinium)-halmozó léziók és/vagy aktív [új vagy növekvő] T2 léziók) köthető. Az MR vizsgálati lelet fokozottan javasolt minden beteg esetében a gyulladásos aktivitás igazolása céljából. 55 évesnél idősebb betegeket nem vizsgáltak. A vizsgálat elrendezését és a vizsgálati populáció kiindulási jellemzőit az 5. táblázat mutatja be.
A demográfiai és kiindulási jellemzők jól kiegyensúlyozottak voltak a két kezelési csoport között. A koponya MR-vizsgálat a gyulladásos aktivitás képalkotó jellemzőit mutatta a T1
Gd (gadolinium)- halmozó léziók vagy a T2 léziók vizsgálata során.
A III. fázisú PPSM vizsgálatban a betegek a kezelési időszak teljes időtartama alatt 6 havonta 600 mg okrelizumabot kaptak, amit kétszer 300 mg infúzió formájában, 2 hetes időközzel alkalmaztak. Az RSM esetében alkalmazott 600 mg-os infúziók, valamint a PPSM esetében alkalmazott 2 × 300 mg-os infúziók hasonló PK/PD (farmakokinetikai/farmakodinámiás) profilt mutattak. Az infúziós reakciók profilja ugyancsak hasonló volt mindegyik infúzió esetében függetlenül attól, hogy a 600 mg dózist egyszer 600 mg-os infúzió vagy két hetes időközzel kétszer 300 mg-os infúzió formájában alkalmazták (lásd a 4.8 és 5.2 pontok), de mivel a 2 × 300 mg infúziós kezelési séma esetében összességében több infúziót kaptak a betegek, az infúziós reakciók száma összesen magasabb volt.
Ezért az 1. dózist követően az okrelizumab alkalmazása egyszeri 600 mg-os infúzió formájában javasolt (lásd 4.2 pont), csökkentve ezzel az infúziók, (és a profilaktikus egyidejűleg alkalmazott metilprednizolon és egy antihisztamin expozícióját) és a velük összefüggő infúziós reakciók teljes számát.
-
-
táblázat A WA25046 vizsgálat elrendezése, demográfiai- és kiindulási jellemzői.
A vizsgálat neve WA25046 ORATORIO vizsgálat (n=732) A vizsgálat felépítése Vizsgálati populáció Az SM primer progresszív formájában szenvedő betegek A vizsgálat időtartama Eseményvezérelt (Legalább 120 hét és 253 igazolt funkcióromláshoz vezető progressziós esemény) (Medián utánkövetési idő: okrelizumab 3,0 év, placebo2,8 év Kórelőzmény a szűréskor Életkor: 18-55 év, EDSS pontszám: 3,0–6,5 Kezelési csoportok A csoport: okrelizumab 600 mgB csoport: placebo, 2:1 randomizálással Kiindulási jellemzők okrelizumab 600 mg(n = 488) placebo (n = 244) Átlag életkor (év) 44,7 44,4 Életkortartomány (év) a beválasztáskor 20–56 18–56 A nemek eloszlása (% férfi/%nő) 51,4/48,6 49,2/50,8 A betegség átlagos/medián időtartama a PPSM diagnózisa óta (év) 2,9/1,6 2,8/1,3 Átlagos EDSS-pontszám 4,7 4,7 A kulcsfontosságú klinikai és MR hatásossági eredményeket a 6. táblázat és a 2. ábra mutatja be.
Ennek a vizsgálatnak az eredményei azt igazolják, hogy az okrelizumab szignifikánsan késlelteti a betegség progresszióját és csökkenti a járási sebesség romlását a placebóhoz képest.
-
táblázat A WA25046 (PPSM) vizsgálatból származó kulcsfontosságú klinikai és MR végpontok
| 3. vizsgálat | ||
| Végpontok | WA25046 (Oratorio) | |
| okrelizumab 600 mg(n = 488) | placebo (n = 244) | |
| Klinikai végpontok | ||
| Elsődleges hatásossági végpont | 30,2% | 34,0% |
| Azon betegek aránya, akik 12 hetes igazolt, | ||
| funkcióromláshoz vezető progressziót mutatnak 1 | ||
| (elsődleges végpont) | ||
| 24% | ||
| Kockázatcsökkenés | (p = 0,0321) | |
| Azon betegek aránya, akik 24 hetes igazolt, funkcióromláshoz vezető progressziót mutatnak 1 | 28,3% | 32,7% |
| Kockázatcsökkenés | 25%(p = 0,0365) | |
| Az időre történő 25 láb távolságú járás idejének százalékos változása a kiindulás és a 120. hét között | 38,9 | 55,1 |
| A járási idő progresszió ráta relatív csökkenése | 29,4%(p = 0,0404) | |
| MR-végpontok | ||
| A T2 hiperintenzív léziók térfogatának százalékos változása a kiindulás és a 120. hét között | –3,4 | 7,4 |
| (p < 0,0001) | ||
| Az agy térfogatának százalékos változása a 24. és a120. hét között | –0,902 | –1,093 |
| Az agytérfogatvesztés arányának relatív | 17,5% | |
| csökkenése | (p = 0,0206) | |
1 A definíció szerint az EDSS-pontszám kiinduláshoz viszonyított ≥ 1,0 pontos növekedése azon betegek esetében, akiknél a kiindulási pontszám 5,5 vagy az alatti, illetve ≥ 0,5 pontos növekedése, amikor a kiindulási pontszám > 5.5, a 120. héten elvégzett Kaplan–Meier-becslés szerint
-
ábra: A legalább 12 hétig fennálló igazolt, funkcióromláshoz vezető progresszió kezdetéig eltelt időt ábrázoló Kaplan–Meier-görbe, amennyiben a neurológiai rosszabbodás első eseménye a kettős vak kezelési időszakban fordult elő (WA25046 ITT populáció)*
* Az utánkövetési idő az elemzésbe bevont összes beteg esetében legalább 120 hét volt. Az elsődleges elemzés az összes előforduló eseményen alapult.
Az elsődleges végpont előzetesen meghatározott, nem megerősített alcsoport analízise felveti, hogy a fiatalabb betegek vagy azok, akik kiinduláskor T1 Gd (gadolinium)-halmozó lézióval rendelkeznek, nagyobb terápiás előnyhöz jutnak, mint a Gd (gadolinium)-halmozó T1 lézióval nem rendelkező, vagy az idősebb betegek [45 éves és ennél fiatalabb betegek esetében: HR (relatív hazárd) 0,64 (0,45; 0,92), a 45 évesnél idősebb betegek esetében: HR 0,88 (0,62; 1,26), a kiinduláskor Gd (gadolinium)-halmozó T1 lézióval rendelkező betegek esetében: HR 0,65 (0,40–1,06), a kiinduláskor
Gd (gadolinium)-halmozó T1 lézióval nem rendelkező betegek esetében: HR 0,84 (0,62–1,13)].
Ezen felül a post-hoc analízisek felvetették, hogy azoknál a fiatalabb betegeknél, akik kiinduláskor Gd- (gadolinium) halmozó T1 léziókkal rendelkeznek, jobb terápiás hatékonyságot érnek el [45 éves és ennél fiatalabb betegek esetében: HR 0,52 (0,27–1,00), 46 éves és ennél fiatalabb betegek esetében (a WA25046 klinikai vizsgálatban a medián életkor): HR 0,48 (0,25–0,92), 51 évesnél fiatalabb betegek esetében: HR 0,53 (0,31–0,89)].
Post-hoc analíziseket végeztek a Kiterjesztett Kontrollos Időszakban (Extended Controlled Period (ECP)), ami kettős vak kezelést és megközelítőleg további 9 hónap kontrollos utánkövetést foglalt magába mielőtt nyílt elrendezésű kiterjesztéses fázissal folytatták volna, vagy amíg leállították a vizsgálati kezelést. A betegek aránya a kibővített rokkantsági állapot skálán (Expanded Disability Status Scale - EDSS) a 24. héten megerősített mozgáskorlátozottság progresszióval (Confirmed Disability Progression – CDP) ≥7,0 (24. heti CDP az EDSS ≥7,0, kerekesszékig tartó idő) 9,1% volt a placebocsoportban, szemben a 4,8%-al az okrelizumab-csoporttal a 144. héten, mely 47% kockázatcsökkentést eredményez a kerekesszékig tartó időben (HR 0,53, [0,31, 0,92]) a kiterjesztett kontrollos időszakban. Mivel ezek az eredmények felderítő jellegűek, és kódfeltörés utáni adatokat tartalmaz, az eredményeket kellő óvatossággal kell értelmezni.
Rövidebb infúziós alvizsgálat
A rövidebb (2 órás) okrelizumab-infúzió biztonságosságát egy prospektív, multicentrikus, randomizált, kettős vak, kontrollos, párhuzamos karú alvizsgálatban értékelték az MA30143 (Ensemble) vizsgálatban, olyan relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél, akik nem részesültek korábban betegségmódosító kezelésekben. Az első dózist két 300 mg-os (összesen
600 mg) infúzió formájában alkalmazták 14 nap különbséggel. A betegeket a második dózistól randomizálták (a 2. dózistól a 6.-ig) 1:1 arányban vagy a konvencionális infúziós csoportba, ahol az okrelizumab-infúziót megközelítőleg 3,5 óra alatt alkalmazták minden 24. héten vagy a rövidebb infúziós csoportba, ahol az okrelizumab-infúziót megközelítőleg 2 óra alatt alkalmazták minden
24. héten. A randomizációt terület és azon dózis szerint stratifikálták, amin a betegeket először
randomizálták.
Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akiknél az infúziós reakciók az első randomizált infúzió során vagy az azt követő 24 óra alatt következtek be. Az elsődleges analízist akkor végezték el, amikor 580 beteget randomizáltak. Azon betegek aránya, akiknél az infúziós reakciók az első randomizált infúzió során vagy az azt követő 24 óra alatt következtek be, 24,6% volt a rövidebb infúziós csoportban összehasonlítva 23,1%-kal a konvencionális infúziós csoportban. A stratifikált csoportnál a különbség hasonló volt. Összességében az infúziós reakciók többsége minden randomizált dózisban enyhe vagy közepesen súlyos volt, és csak két súlyos intenzitású infúziós reakció következett be, mindegyik csoportban egy-egy. Nem voltak életet veszélyeztető, halált okozó vagy nagyon súlyos infúziós reakciók.
Immunogenitás
Az SM vizsgálatokban (WA21092, WA21093 és WA25046) részt vevő betegeket több időpontban vizsgálták (a kiinduláskor és a vizsgálat időtartama alatt a 6 havonta történő kezelést követően) a gyógyszer elleni antitestek (anti-drug antibody - ADA) tekintetében. Az 1311, okrelizumabbal kezelt beteg közül 12-nél (~1%) volt pozitív a kezelés során termelődött ADA-t kimutató teszt eredménye, ezek közül 2 beteg esetében volt pozitív az eredmény a neutralizáló antitestekre. A kezelés során termelődött ADA-k biztonságosságra és hatásosságra gyakorolt hatása nem értékelhető, mivel az okrelizumab-kezeléssel összefüggő ADA képződés incidenciája alacsony.
Immunizálás
Egy RSM-ben szenvedő betegekkel (n = 102) végzett nyílt, randomizált vizsgálat során 8 héttel a vakcina alkalmazását követően az okrelizumabbal kezelt csoportban a betegek 23,9%-ánál, míg a kontrollcsoportban (béta interferon kivételével nem alkalmaztak betegség-módosító kezelést) a betegek 54,5%-ánál alakult ki pozitív válasz a tetanusz vakcinával szemben. A tetanusz toxoid elleni
specifikus antitesttiter geometriai átlaga a 8. héten 3,74 és 9,81 NE/ml volt az egyes vizsgálati karokon. A 23-valens pneumococcus poliszacharid vakcina (23-PPV) 5 vagy annál több szerotípusával szemben 4 héttel a vakcina alkalmazását követően az okrelizumabbal kezelt csoportban a betegek 71,6%-ánál, míg a kontrollcsoportban a betegek 100%-ánál alakult ki pozitív válasz. Az okrelizumabbal kezelt betegeknél 4 héttel a 23-PPV adását követően alkalmazott emlékeztető oltás (13-PCV: 13-valens pneumococcus vakcina) nem fokozta jelentősen a 23-PPV vakcinával közös 12 szerotípussal szembeni választ. Az öt influenzavírus-törzzsel szemben szeroprotektív titerrel rendelkező betegek aránya 20,0–60,0% és 16,7–43,8% volt a vakcinációt megelőzően, majd 4 héttel a vakcinációt követően az okrelizumab-kezelésben részesülő betegeknél 55,6–80,0% és a kontrollcsoportnál 75,0–97,0% volt.
Lásd 4.4 és 4.5 pont. Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Ocrevus vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a sclerosis multiplex kezelésében (lásd 4.2 pont, Gyermekek és serdülők esetén történő alkalmazásra vonatkozó információk).
Az SM-vizsgálatokban az okrelizumab farmakokinetikáját két kompartmentes modellel és időfüggő clearance-szel, valamint az IgG1 monoklonális antitestre jellemző PK paraméterekkel írták le.
A teljes expozíció (AUC a 24 hetes adagolási intervallum alatt) azonos volt a PPSM vizsgálatban alkalmazott 2 × 300 mg és az RSM vizsgálatban alkalmazott 1 × 600 mg dózisok esetében, ahogy az várható volt az azonos dózis alkalmazása miatt. A negyedik 600 mg-os okrelizumab dózis alkalmazása után a görbe alatti terület (AUCτ) 3510 µg/ml×nap, az átlagos maximális koncentráció pedig (Cmax) 212 µg/ml volt az RSM (600 mg-os infúzió) és 141 µg/ml a PPSM (300 mg infúzió) esetében.
Felszívódás
Az okrelizumab intravénás infúzió formájában alkalmazandó. Eloszlás
A centrális megoszlási térfogat populációs farmakokinetikai becslése 2,78 l volt. A perifériás térfogat és a kompartmentek közötti clearance becsült értéke 2,68 l és 0,294 l/nap volt.
Biotranszformáció
Az okrelizumab metabolizmusát közvetlenül nem vizsgálták, mivel az antitestek főként
katabolizmussal (azaz peptidekre és aminosavakra történő lebomlás útján) ürülnek a szervezetből.
Elimináció
Az állandó clearance a becslés szerint 0,17 l/nap, a kezdeti időfüggő clearance pedig
0,0489 l/nap volt, amely 33 hetes felezési idővel csökkent. Az okrelizumab terminális eliminációs
felezési ideje 26 nap volt. Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
Az okrelizumab farmakokinetikájának gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél történő értékelésére
nem végeztek vizsgálatokat.
Idősek
A korlátozott klinikai tapasztalatok miatt az okrelizumab 55 éves vagy annál idősebb betegeknél történő értékelését célzó farmakokinetikai vizsgálatok nem állnak rendelkezésre (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
Célzott farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek részt vettek a klinikai vizsgálatokban, és ezeknél a betegeknél nem figyelték meg az okrelizumab farmakokinetikájának változását. Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.
Májkárosodás
Célzott farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek részt vettek a klinikai vizsgálatokban, és ezeknél a betegeknél nem figyeltek meg változást a farmakokinetikában. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.
Gyógyszerészeti jellemzők - OCREVUS 300 MG
Nátrium-acetát-trihidrát (E 262) Jégecet
Trehalóz-dihidrát Poliszorbát 20 (E 432) Injekcióhoz való víz
Bontatlan injekciós üveg
2 év
Hígított intravénás oldatos infúzió
Az oldat 2 °C–8 °C hőmérsékleten tárolva 24 órán át, azt követően szobahőmérsékleten tartva 8 órán
át őrzi meg kémiai és fizikai stabilitását.
Mikrobiológiai okokból az elkészített infúziót azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználó a felelős az elkészített oldat tárolási idejére és a felhasználást megelőző tárolási körülményekre vonatkozó előírások betartásáért; az oldat legfeljebb 24 órán át tárolható 2 °C–8 °C közötti hőmérsékleten, azt követően pedig szobahőmérsékleten legfeljebb 8 órán át, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.
Amennyiben az intravénás infúzió nem fejezhető be ugyanazon a napon, akkor a megmaradt oldatot ki
kell önteni.
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üvegeket tartsa a dobozban.
A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
10 ml koncentrátum injekciós üvegben (színtelen I. típusú üveg).
Csomagolási egységenként 1 vagy 2 injekciós üveget tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
A megsemmisítésre vonatkozó különleges tárolási előírások és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A hígításra vonatkozó utasítások
A gyógyszerkészítményt egészségügyi szakembernek kell elkészítenie aszeptikus körülmények között. Az injekciós üveget nem szabad rázni. A hígított infúziós oldat elkészítéséhez steril tűt és fecskendőt kell használni.
A gyógyszer kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál.
Ne használja a koncentrátumot, ha elszíneződött vagy idegen részecskéket tartalmaz (lásd 3. pont).
A gyógyszerkészítményt beadás előtt hígítani kell. Az intravénás alkalmazásra alkalmas oldat elkészítéséhez a készítményt egy izotóniás, 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid infúziósoldatot tartalmazó infúziós zsákban fel kell hígítani (300 mg/250 ml vagy 600 mg/500 ml) úgy, hogy a végleges okrelizumab-koncentráció körülbelül 1,2 mg/ml legyen.
A gyógyszerkészítmény és a polivinil-klorid- (PVC) vagy a poliolefin- (PO) zsákok és az intravénás adagoló szerelékek között inkompatibilitás nem volt megfigyelhető.
A hígított infúziós oldat beadásához 0,2 vagy 0,22 mikronos beépített szűrővel ellátott infúziós szereléket kell használni.
Az intravénás infúzió elindítása előtt az infúziós zsák tartalmának szobahőmérsékletűnek kell lennie.
Megsemmisítés
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható