STRIBILD 150 MG/150 MG/200 MG/245 MG FILMTABLETTA

A Stribild olyan, 18 éves és idősebb felnőttek humán immundeficiencia vírus (HIV-1) fertőzésének kezelésére javallott, akik korábban nem részesültek antiretrovirális terápiában, vagy olyan HIV-1-gyel fertőzöttek, amely nem rendelkezik a Stribild három antiretrovirális hatóanyagának bármelyikével szembeni rezisztenciával járó ismert mutációval (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

A Stribild olyan, a 12. életévüket betöltött, de 18 évesnél fiatalabb, legalább 35 kg testtömegű serdülők HIV-1 fertőzésének kezelésére is javallott, akiknél a HIV-1 fertőzés mellett nem áll fenn semmilyen ismert, a Stribild készítményben megtalálható három antiretrovirális szer bármelyikével szembeni rezisztenciával összefüggő mutáció, és akik olyan toxicitást tapasztaltak, amely kizárja a tenofovir-dizoproxilt nem tartalmazó egyéb kezelések alkalmazását (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni. Adagolás

Felnőttek, valamint 12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű serdülők: Napi egy tabletta, étkezés közben bevéve.

Ha a beteg a szokásos bevételi időponttól számított 18 órán belül elfelejt bevenni egy Stribild adagot, a beteg a lehető leghamarabb vegye be a Stribild-et étkezés közben, és folytassa a szokásos adagolást. Ha több mint 18 óra telt el a Stribild adag kihagyása óta, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, a beteg ne vegye be a kihagyott adagot, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást.

Ha a Stribild bevételét követő 1 órán belül a beteg hány, be kell venni egy másik tablettát.

Különleges betegcsoportok

Idős betegek

Nem állnak rendelkezésre adatok, melyek alapján javaslatot lehetne tenni a 65 éven felüli betegek esetén alkalmazható adagokra vonatkozóan (lásd 4.4 és 5.1 pont). A Stribild elővigyázattal alkalmazható idős betegeknél (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodásban szenvedő felnőttek

Nem szabad a Stribild-kezelést megkezdeni azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 70 ml/min-nél alacsonyabb (lásd 4.4 és 5.2 pont). A Stribild-kezelés megkezdésével kapcsolatban az olyan betegeknél, akiknek a kreatitin-clearance-e 90 ml/min-nél alacsonyabb, lásd a 4.4 pontot.

Amennyiben a Stribild-kezelés ideje alatt a kreatinin-clearance 50 ml/min alá csökken, a Stribild- kezelést abba kell hagyni, mivel az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil esetében dózisintervallum módosításra van szükség, és ezt az állandó összetételű tablettával nem lehet elérni (lásd 4.4 és

5.2 pont). Azon betegekkel kapcsolatban, akiknek a Stribild-kezelés ideje alatt a kreatinin-clearance-e 70 ml/min alá esik, lásd a 4.4 pontot.

Vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők

A 18 év alatti, vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők esetében a Stribild alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Enyhe (Child-Pugh A osztály) vagy közepes mértékű (Child-Pugh B osztály) májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges dózismódosítás. A Stribild-et nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C osztály) szenvedő betegeknél. Ezért a Stribild alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Ha az egyidejű HIV- és hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedő betegeknél a Stribild-kezelést megszakítják, akkor ezeknél a betegeknél gondosan figyelni kell a hepatitis exacerbatiójának jeleit (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A Stribild biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb vagy 35 kg-nál kisebb testtömegű

gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja

A Stribild tablettát naponta egyszer, per os, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). A filmtablettát tilos szétrágni vagy összetörni.

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Azok a betegek, akiknél nephrotoxicitás miatt korábban megszakították a tenofovir-dizoproxillal történő kezelést, függetlenül attól, hogy a vesét érintő hatások a megszakítás után visszafordíthatók voltak-e vagy sem.

Az olyan gyógyszerekkel való együttes alkalmazás ellenjavallt, melyek jelentősen függnek a CYP3A clearance-étől, és amelyek plazmakoncentrációi a súlyos és/vagy életet veszélyeztető eseményekhez társítható. Ezért a Stribild együttes alkalmazása kerülendő azokkal a gyógyszerekkel, amelyek többek közt a következőket tartalmazzák (lásd 4.5 pont):

• alfa-1-adrenoreceptor antagonisták: alfuzozin

• antiarritmiás szerek: amiodaron, kinidin

• ergotszármazékok: dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin

• a gyomor-bélrendszer motilitását befolyásoló szerek: ciszaprid

• HMG-CoA-reduktáz inhibitorok: lovasztatin, szimvasztatin

• neuroleptikumok/antipszichotikumok: pimozid, lurazidon

• PDE-5-inhibitorok: szildenafil, melyet pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmaznak

• szedatívumok/hipnotikumok: orálisan alkalmazott midazolám, valamint triazolám

  Az olyan gyógyszerekkel való együttes alkalmazás ellenjavallt, melyek jelentős mértékben indukálhatják a CYP3A-t a virológiai válasz megszűnésének lehetősége, valamint a Stribild-del szemben esetlegesen kialakuló rezisztencia miatt. Ezért a Stribild együttes alkalmazása kerülendő azokkal a gyógyszerekkel, amelyek többek közt a következőt tartalmazzák (lásd 4.5 pont):

• antikonvulzív szerek: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin

• antimikobakteriális szerek: rifampicin

• gyógynövénykészítmények: közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)

  Egyidejű alkalmazás dabigatrán-etexiláttal, amely a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja, ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

A vesére és csontokra gyakorolt hatások felnőttekben

Vesére gyakorolt hatások

Az emtricitabin és tenofovir elsősorban a vesén keresztül távozik a szervezetből glomeruláris filtráció és aktív tubuláris szekréció révén. A tenofovir-dizoproxil klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatinin-szintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont).

Jelenleg nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok annak megállapítására, hogy a

tenofovir-dizoproxil kobicisztáttal történő egyidejű alkalmazása együtt jár-e a vesével kapcsolatos mellékhatások fokozott kockázatával azokhoz a terápiákhoz képest, amelyek kobicisztát nélkül tartalmazzák a tenofovir-dizoproxilt.

Azok a betegek, akiknél nephrotoxicitás miatt korábban megszakították a tenofovir-dizoproxillal történő kezelést, függetlenül attól, hogy a vesét érintő hatások a megszakítás után visszafordíthatók voltak-e vagy sem, nem kezelhetők Stribild-del (lásd 4.3 pont).

A vesék monitorozása

A Stribild-kezelés megkezdése előtt

Minden betegnél el kell végezni a kreatinin-clearance kiszámítását, valamint a vizelet glükóz- és fehérjeszintjének meghatározását. Nem szabad a Stribild-kezelést megkezdeni azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 70 ml/min-nél alacsonyabb. A Stribild-kezelés megkezdése nem javasolt azon betegek esetében, akiknek a kreatinin-clearance-e < 90 ml/min, kivéve, ha a rendelkezésre álló kezelési lehetőségek áttekintése után úgy vélik, hogy a Stribild az előnyben részesítendő kezelés az adott beteg számára.

A Stribild-del történő kezelés alatt

A kreatinin-clearance-t, szérum foszfát-, vizelet glükóz- és fehérjeszintet a Stribild-terápia első évében négyhetente, majd háromhavonta kell ellenőrizni. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél a veseműködés ennél gyakoribb ellenőrzése szükséges.

A kobicisztát gátolja a kreatinin tubuláris szekrécióját, ezáltal előidézheti a szérum kreatininszint enyhe emelkedését, valamint a kreatinin-clearance enyhe csökkenését (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a szérum kreatininszint igazoltan 26,5 µmol/l-t (0,3 mg/dl) meghaladó mértékben emelkedett a kiindulási értékhez képest, gondosan ellenőrizni kell a biztonságosságot a veseműködés tekintetében.

Lásd még a „Más gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás” című részt alább.

A vesékkel kapcsolatos kezelés

Ha a szérum foszfátszintje < 0,48 mmol/l (1,5 mg/dl), vagy ha a kreatinin-clearance 70 ml/min-nél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont). Javasolt a Stribild-kezelés megszakítása olyan betegeknél, akiknek a kezelés során a kreatinin-clearance–e

< 70 ml/min alá esik, kivéve, ha úgy vélik, hogy az adott beteg tekintetében az antiretrovirális hatóanyagok ezen kombinációjának potenciális előnyei meghaladják a kezelés folytatásából fakadó lehetséges kockázatokat. A Stribild-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.

A Stribild-kezelést meg kell szakítani olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e bizonyítottan 50 ml/min alá esik (mivel a szükséges dózistartomány-módosítás állandó összetételű tablettával nem valósítható meg), vagy a szérum foszfátszintje 0,32 mmol/l (1,0 mg/dl) alá csökken, (lásd 4.2 és

5.2 pont).

Csontra gyakorolt hatások

A csontrendellenességek, mint az osteomalacia, amely tartós vagy romló csontfájdalomként jelenhet meg, és amelyek néha csonttöréshez vezetnek, a vese tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis tubulopathiájával hozhatók összefüggésbe (lásd 4.8 pont).

A GS-US-236-0103, III. fázisú vizsgálat során a BMD-t 120, nem véletlenszerűen kiválasztott vizsgálati alanyt magába foglaló alcsoportban értékelték (Stribild-csoport: n = 54; ritonavirral felerősített hatású atazanavir (ATV/r) plusz emtricitabin (FTC)/tenofovir-dizoproxil csoport: (n = 66). A BMD a vizsgálat kezdetétől a 144. hétre bekövetkezett átlagos százalékos csökkenése hasonló volt a Stribild-csoportban, mint az ATV/r+FTC/tenofovir-dizoproxil csoportban a lumbalis gerinc területén

(-1,43% versus -3,68%) és a csípő területén (-2,83% versus -3,77%). A GS-US-236-0102 és a GS-US-236-0103, III. fázisú vizsgálatok során a Stribild csoportban 27 vizsgálati alany esetében (3,9%), az EFV/FTC/tenofovir-dizoproxil csoportban 8 vizsgálati alany esetében (2,3%), az

ATV/r+FTC/tenofovir-dizoproxil csoportban pedig 19 vizsgálati alany esetében (5,4%) fordult elő

csonttörés.

A csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését figyelték meg a tenofovir-dizoproxil- kezelés mellett, randomizált, kontrollos, legfeljebb 144 hétig tartó klinikai vizsgálatokban, HIV- vagy HBV-fertőzött betegeknél. A BMD csökkenése általában javult a kezelés abbahagyását követően.

Egyéb (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a BMD-ben bekövetkezett legkifejezettebb

csökkenést a megerősített hatású proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Összességében, tekintettel a

tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont állapotára és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, azoknál az osteoporosisos betegeknél, akiknek az anamnézisében csonttörés szerepel, megfontolandó más kezelések alkalmazása.

Amennyiben gyanítható a csontrendellenességek megjelenése, vagy azt kimutatják, megfelelő

szakemberhez kell fordulni.

A vesére és csontokra gyakorolt hatások gyermek- vagy serdülőkorú betegeknél

A tenofovir-dizoproxil csont- és nephrotoxicitásának hosszú távú hatásai bizonytalanok. Emellett a nephrotoxicitás reverzibilitása nem állapítható meg teljes körűen. Ezért a kezelés előny–kockázat- egyensúlyának megfelelő, eseti alapú mérlegelése, a kezelés alatti megfelelő monitorozás kiválasztása (ideértve a kezelés visszavonásával kapcsolatos döntést is), valamint a kiegészítés szükségességének megfelelő mérlegelése érdekében multidiszciplináris megközelítés javasolt.

Vesére gyakorolt hatások

A tenofovir-dizoproxil egyik klinikai vizsgálata (GS-US-104-0352) során a 2. életévüket betöltött, de 12 évesnél fiatalabb, HIV-1 fertőzött gyermek- vagy serdülőkorú betegek esetében a proximalis renalis tubulopathiának megfelelő, a vesét érintő mellékhatásokat jelentettek (lásd 4.8 és 5.1 pont).

A vesék monitorozása

A kezelés megkezdése előtt vesefunkció-vizsgálatot (kreatinin-clearance, vizelet glükóz- és vizelet fehérjeszint) kell végezni, a kezelés során pedig – a HIV-1 fertőzött felnőttekéhez hasonlóan – a kreatinin-clearance-t, a szérum foszfátszintet, valamint a vizelet glükóz- és fehérjeszintjét megfigyelés alatt kell tartani (lásd fentebb).

A vesékkel kapcsolatos kezelés

Ha bármely, Stribild-et kapó gyermek- vagy serdülőkorú beteg szérum foszfátszintje igazoltan

< 0,96 mmol / l (3,0 mg / dl), egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vér glükózszintjének és a vér káliumszintjének, valamint a vizelet glükózszintjének a vizsgálatát is (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Veseműködési zavarok gyanúja vagy észlelése esetén egy nefrológussal konzultálva fontolóra kell venni a kezelés megszakítását. A Stribild-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem azonosítható. A felnőttekhez hasonlóan azoknál a serdülőknél is szorosan monitorozni kell a biztonságosságot a veseműködés tekintetében, akiknél a szérum kreatininszint igazoltan

26,5 µmol / l-t (0,3 mg / dl) meghaladó mértékben emelkedett a kiindulási értékhez képest (lásd fentebb).

Egyidejű alkalmazás és a nephrotoxicitás kockázata

A felnőttekre vonatkozó ajánlások alkalmazandók (lásd alább, „Más gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás”).

Vesekárosodás

A vesekárosodásban szenvedő gyermek- és serdülő esetében a Stribild alkalmazása nem javasolt (lásd 4.2 pont). A Stribild-kezelés vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél nem kezdhető meg, és azoknál a betegeknél, akiknél a Stribild-kezelés során vesekárosodás alakul ki, meg kell szakítani az alkalmazást.

Csontra gyakorolt hatások

A tenofovir-dizoproxil BMD-csökkenést idézhet elő. A tenofovir-dizoproxillal összefüggő BMD- változások a hosszú távú csontegészségre és a jövőbeni csonttörési kockázatra gyakorolt hatásai bizonytalanok (lásd 5.1 pont).

Egy HIV-1 fertőzött, korábban kezelésben nem részesült, a 12. életévüket betöltött, de 18 évesnél fiatalabb betegek (n = 50) bevonásával végzett klinikai vizsgálatban kismértékű csökkenést figyeltek meg az átlagos BMD Z-pontszámokban Stribild-kezelés után (lásd 4.8 pont).

Amennyiben a gyermek- vagy serdülőkorú betegeknél csontrendellenességeket észlelnek, vagy azok gyanúja merül fel, endokrinológussal és/vagy nefrológussal történő konzultáció szükséges.

Egyidejű HIV és hepatitis B vagy C vírusfertőzésben szenvedő betegek

Krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetettek súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepatikus mellékhatások kialakulása szempontjából.

A hepatitis B vírussal (HBV) és HIV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV-fertőzésének optimális kezelése érdekében az orvos kövesse a HIV kezelésére vonatkozó aktuális útmutatásokat.

Amennyiben egyidejűleg hepatitis B és C elleni antivirális kezelést is alkalmaz, kérjük, kövesse az

illető gyógyszerek alkalmazási előírásait. A Stribild-et nem szabad együtt adni más, tenofovir-

dizoproxilt, lamivudint vagy a hepatitis B vírusfertőzés kezelésére alkalmazott adefovir-dipivoxilt tartalmazó gyógyszerekkel.

A Stribild-kezelés befejezése HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek hepatitisének akut exacerbatiójával járhat. A HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek állapotát a Stribild- kezelés befejezése után több hónapon át figyelemmel kell követni klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével. Ha szükséges, indokolt a hepatitis B kezelés megkezdése. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegek esetében a kezelés megszakítása nem javasolt, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbatiója májelégtelenséghez vezethet.

Májbetegség

Jelentős májműködési zavarban szenvedő betegek esetében a Stribild gyógyszerbiztonsági jellemzőivel és hatásosságával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az elvitegravir, kobicisztát és tenofovir farmakokinetikáját vizsgálták közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Stribild-et nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh C osztály) esetében. Enyhe (Child-Pugh A osztály) vagy közepes mértékű (Child-Pugh B osztály) májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a Stribild dózisának módosítására (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési rendellenességek a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat az előírt gyakorlat szerint figyelemmel kell követni. A májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően

A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid analóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák közé tartozik a

cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.

Autoimmun betegségek (például Graves-Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulásáról szintén beszámoltak az immunreaktivációs szindróma keretében, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek.

Opportunista fertőzések

A Stribild-kezelésben, vagy bármilyen más antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél továbbra is fennáll az opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzéssel járó más szövődmények kialakulásának veszélye, ezért a betegeknek szoros klinikai felügyelet alatt kell maradniuk, melyet a HIV-vel összefüggésbe hozható betegségek kezelésében jártas orvosnak kell végeznie.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

Más gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás

A Stribild alkalmazása a HIV-1-fertőzés kezelésében teljes körű terápiaként javallott, és egyéb antiretrovirális készítményekkel való együttes alkalmazása tilos (lásd 4.5 pont).

A Stribild nem adható együtt más, tenofovir-dizoproxilt, lamivudint vagy a hepatitis B-vírusfertőzés kezelésére alkalmazott adefovir-dipivoxilt tartalmazó gyógyszerekkel vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerekkel.

Egyidejű alkalmazás nephrotoxicus gyógyszerekkel

A Stribild nephrotoxicus gyógyszerekkel – például aminoglikozidokkal, amfotericin B-vel, foszkarnettel, ganciklovirral, pentamidinnel, vankomicinnel, cidofovirral vagy interleukin-2-vel (más néven aldeszleukinnel) – való együttes, vagy közvetlenül ezek után történő alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont). Ha a Stribild és a nephrotoxicus szerek egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciót hetente ellenőrizni kell.

Tenofovir-dizoproxillal kezelt és a veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladásgátló gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. Ha a Stribild-et valamilyen NSAID-dal együtt alkalmazzák, akkor a vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell.

A fogamzásgátlásra vonatkozó követelmények

A fogamzóképes nőbetegeknek legalább 30 µg etinilösztradiolt és progesztagén összetevőként norgesztimátot vagy droszpirenont tartalmazó hormonális fogamzásgátlót, vagy egy másik, megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.5 és 4.6 pont). A Stribild együttes alkalmazását egyéb progesztagéneket tartalmazó orális fogamzásgátlókkal kerülni kell (lásd 4.5 pont). A droszpirenon plazmakoncentrációi a Stribild-del történő együttes alkalmazása során várhatóan megemelkednek, és a betegek szoros megfigyelése ajánlott a hyperkalaemia kialakulásának lehetősége miatt (lásd 4.5 pont).

Együttes alkalmazás bizonyos hepatitis C vírus elleni antivirális szerekkel

A tenofovir-dizoproxil és a ledipaszvir / szofoszbuvir, a szofoszbuvir / velpataszvir vagy a szofoszbuvir / velpataszvir / voxilaprevir egyidejű alkalmazásánál a tenofovir

plazmakoncentrációjának növekedését mutatták ki, különösen akkor, amikor a kombinációt tenofovir-dizoproxilt és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozót (ritonavirt vagy kobicisztátot) tartalmazó HIV-kezelési séma mellett alkalmazták. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir / szofoszbuvir, szofoszbuvir / velpataszvir vagy szofoszbuvir / velpataszvir / voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A

ledipaszvir / szofoszbuvir, a szofoszbuvir / velpataszvir vagy szofoszbuvir / velpataszvir / voxilaprevir és a Stribild egyidejű alkalmazásával járó lehetséges kockázatokat és előnyöket – különösen a veseműködési zavar fokozott kockázatával rendelkező betegek esetében – mérlegelni kell. A Stribild- és ledipaszvir / szofoszbuvir-, szofoszbuvir / velpataszvir- vagy

szofoszbuvir / velpataszvir / voxilaprevir-kezelést egyidejűleg kapó betegeknél a

tenofovir-dizoproxillal összefüggő mellékhatásokat monitorozni kell. Idős betegek

65 év feletti betegek esetében kevés adat áll rendelkezésre a Stribild-del kapcsolatban. Mivel idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idős betegek Stribild-kezelésekor elővigyázatosság szükséges.

Terhesség

A terhesség második és harmadik trimesztere során a kobicisztáttal és elvitegravirral végzett együttes kezelés hatására alacsonyabb elvitegravir expozíciót mutattak ki (lásd 5.2 pont). Csökkennek a kobicisztát szintek, ezért lehet, hogy a felerősítő hatás nem lesz megfelelő. Az elvitegravir expozíció jelentős csökkenése virológiai sikertelenséghez vezethet, és megnövelheti a HIV fertőzés anyáról gyermekre való terjedésének a kockázatát. Ezért a terhesség folyamán nem szabad Stribild kezelést kezdeni, azokat a nőket pedig, akik teherbe esnek a Stribild kezelés közben, másik kezelésre kell átállítani (lásd 4.6 pont).

Segédanyagok

A Stribild laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Mivel a Stribild elvitegravirt, kobicisztátot, emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmaz, az ezeknél az egyes hatóanyagoknál megfigyelt bármilyen interakció a Stribild mellett is előfordulhat. A Stribild teljes körű terápiaként történő alkalmazásra javallt a HIV-1 fertőzés kezelésére, és tilos egyéb antiretrovirális készítményekkel együtt alkalmazni. Ezért az egyéb antriretrovirális készítményekkel (köztük proteáz-inhibitorokkal és nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal) tapasztalható gyógyszer-gyógyszer interakcióról nincsenek megadva információk (lásd 4.4 pont). Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

A kobicisztát egy erős, a gyógyszer hatásmechanizmusán alapuló CYP3A inhibitor és CYP3A szubsztrát. A kobicisztát egyben gyenge CYP2D6 inhibitor is, és kismértékben a CYP2D6 által metabolizálódik. A kobicisztát által gátolt transzporterek közé tartozik a P-gp, a BCRP, az OATP1B1 és az OATP1B3.

A Stribild együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel, melyek elsősorban a CYP3A vagy a CYP2D6 által metabolizálódnak, illetve a P-gp, BCRP, OATP1B1 vagy OATP1B3 szubsztrátjai, az adott készítmények emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti, ami terápiás hatásukat, valamint a mellékhatásaikat fokozhatja és elnyújthatja (lásd az „Egyidejű alkalmazás ellenjavallt” című és a

4.3 pontot). A Stribild olyan gyógyszerekkel történő együttes alkalmazása, amelyeknek aktív

metabolitja(i) a CYP3A enzim segítségével képződnek, csökkentheti ezen aktív metabolit(ok)

plazmakoncentrációját.

A Stribild együttes alkalmazása a CYP3A-t gátló gyógyszerekkel csökkentheti a kobicisztát clearance- ét, ami a kobicisztát emelkedett plazmakoncentrációjához vezethet.

Az elvitegravir gyenge induktor és potenciálisan indukálhatja a CYP2C9-et és/vagy az indukálható

UGT-enzimeket, ennélfogva csökkentheti ezen enzimek szubsztrátjainak plazmakoncentrációját.

Az elvitegravir a CYP3A által, illetve kismértékben az UGT1A1 által metabolizálódik. A CYP3A aktivitását serkentő gyógyszerek várhatóan fokozzák az elvitegravir clearance-ét, ami az elvitegravir plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezi, ezáltal a Stribild terápiás hatásának megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet (lásd az „Egyidejű alkalmazás ellenjavallt” című és a 4.3 pontot).

Egyidejű alkalmazás ellenjavallt

A Stribild és elsősorban a CYP3A által metabolizált bizonyos gyógyszerek együttes alkalmazása az adott készítmények emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti, amely súlyos és/vagy életveszélyes reakciók, például perifériás érspazmus vagy ischaemia (például dihidroergotamin, ergotamin, ergometrin), myopathia – a rhabdomyolysist is beleértve – (például szimvasztatin, lovasztatin), elnyújtott vagy fokozott szedáció vagy légzésdepresszió (például orálisan alkalmazott midazolám vagy triazolám) kialakulásának lehetőségével jár. A Stribild és egyéb, elsősorban a CYP3A által metabolizált gyógyszerek, például az amiodaron, a kinidin, a ciszaprid, a pimozid, a lurazidon, az alfuzozin és a pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazott szildenafil együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A Stribild és néhány CYP3A-induktor gyógyszer, például közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum), rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin együttes alkalmazása a kobicisztát és az elvitegravir jelentősen csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami a Stribild terápiás hatásának megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet (lásd 4.3 pont).

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Vesén keresztül kiválasztott gyógyszerek

Mivel az emtricitabin és a tenofovir elsősorban a veséken keresztül ürül a szervezetből, a Stribild együttes adása a veseműködést csökkentő vagy az aktív tubuláris szekrécióért versengő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), az emtricitabin, a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja.

Kerülendő a Stribild nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Egyebek között ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin-2 (más néven aldeszleukin).

Egyéb interakciók

A Stribild, valamint a vele esetlegesen együttesen alkalmazott gyógyszerek összetevői között fellépő interakciók az alábbi, 1. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi). Az ismertetett interakciók a Stribild összetevőinek önállóan és/vagy kombinációban történt alkalmazásával végzett vizsgálatokon, illetve a Stribild alkalmazása mellett potenciálisan előforduló gyógyszerkölcsönhatásokon alapulnak.

1. táblázat: A Stribild egyes összetevői és egyéb gyógyszerek közötti interakciók

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos százalékos változás azAUC-, Cmax- és Cmi 1-értékekbenn	A Stibild-del történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK
   Gombaellenes szerek
   Ketokonazol (naponta kétszer 200 mg)/elvitegravir (naponta egyszer150 mg)2	Elvitegravir:AUC: ↑ 48%Cmin: ↑ 67%Cmax: ↔Stribild-del együtt történőalkalmazás esetén a ketokonazol és/vagy kobicisztát koncentrációjaemelkedhet.	Stribild-del együtt történő alkalmazás során a ketokonazol maximális napi adagja nem haladhatja meg a 200 mg-ot.Az együttes alkalmazás során óvatosság szükséges, valamint javasolt a klinikai ellenőrzés.
   Itrakonazol3 Vorikonazol3 Poszakonazol3 Flukonazol	A Stribild egyik összetevőjével semvégeztek interakciós vizsgálatokat.Kobicisztáttal együtt történő alkalmazás esetén az itrakonazol, flukonazol és poszakonazol koncentrációja emelkedhet.	Stribild-del együtt történő alkalmazás esetén klinikai ellenőrzésre van szükség. Stribild-del együtt történő alkalmazás során az itrakonazol maximális napi adagja nem haladhatja meg a 200 mg-ot.
   	A Stribild vorikonazollal együtt történő alkalmazása esetén a vorikonazol koncentrációja emelkedhet vagy csökkenhet.	Javasolt előny-kockázat profil értékelést végezni annak igazolására, hogy a vorikonazol Stribild-del együtt történőalkalmazása megalapozott.
   Antimikobakteriális szerek
   Rifabutin (kétnaponta150 mg)/elvitegravir (napontaegyszer 150 mg)/kobicisztát (naponta egyszer 150 mg)	Az erős CYP3A induktor rifabutinnal együtt történő alkalmazás jelentősen csökkentheti a kobicisztát és az elvitegravir plazmakoncentrációját, ami a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet.	Stribild és rifabutin egyidejűalkalmazása nem javasolt. Amennyiben a kombinációs terápia szükséges, a rifabutin javasolt adagja 150 mg hetente három alkalommal, meghatározott napokon (például hétfőn, szerdán és pénteken).A rifabutin várhatóan magasabb expozíciója miatt fokozott ellenőrzés indokolt adezacetil-rifabutin okozta mellékhatások, köztük a neutropenia és az uveitis szempontjából. A rifabutin adagjának további csökkentését nem vizsgálták. Nem szabad figyelmen kívül hagyni, hogy egy hetente kétszer 150 mg-os adag esetleg nem biztosít optimális rifabutin-expozíciót, ami rifamicinnel szembeni rezisztenciakialakulásához, és a kezelés sikertelenségéhez vezethet.
   	Rifabutin: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
   	25-O-dezacetil-rifabutin AUC: ↑ 525%Cmin: ↑ 394%Cmax: ↑ 384%
   	Elvitegravir: AUC: ↓ 21%Cmin: ↓ 67%Cmax: ↔

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos százalékos változás azAUC-, Cmax- és Cmi 1-értékekbenn	A Stibild-del történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   Hepatitis C vírus (HCV) elleni antivirális szerek
   Ledipaszvir/Szofoszbuvir	A Stribild-del nem végeztek interakciós vizsgálatokat.	A Stribild és ledipaszvir/szofoszbuvir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. Atenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták.A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont).
   	A Stribild-del együtt történő alkalmazás a tenofovir-expozíció emelkedéséhez vezethet.
   Ledipaszvir/Szofoszbuvir(90 mg/400 mg naponta egyszer) +Elvitegravir/Kobicisztát(150 mg/150 mg naponta egyszer)	Megfigyelt:Ledipaszvir:AUC: ↑ 78%Cmin: ↑ 91%Cmax: ↑ 63%
   	Szofoszbuvir:AUC: ↑ 36%Cmin: N/A Cmax: ↑ 33%
   	GS-3310075: AUC: ↑ 44%Cmin: ↑ 53%Cmax: ↑ 33%
   	Elvitegravir:AUC: ↔Cmin: ↑ 36% Cmax: ↔
   	Kobicisztát:AUC: ↑ 59%Cmin: ↑ 325% Cmax: ↔

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos százalékos változás az1AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben	A Stibild-del történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   Szofoszbuvir/Velpataszvir(400 mg/100 mg naponta egyszer)+ Elvitegravir/Kobicisztát/ Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (150 mg/150 mg/200 mg/245 mg naponta egyszer)	Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310075: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 45%Velpataszvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 37%Elvitegravir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Kobicisztát:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 71%Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir: AUC: ↔Cmax: ↑ 36%Cmin: ↑ 45%	A Stribild és szofoszbuvir/velpataszvir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. Atenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták.A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont).

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos százalékos változás azAUC-, Cmax- és Cmi 1-értékekbenn	A Stibild-del történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   Szofoszbuvir/Velpataszvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg naponta egyszer)6+ Emtricitabin/Tenofovir- dizoproxil (200 mg/245 mg naponta egyszer)7	A Stribild-del együtt történő alkalmazás a tenofovir-expozíció emelkedéséhez vezethet.Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔	A Stribild és szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedetttenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat.A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták.A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont).
   	Tenofovir: AUC: ↑ 39%Cmax: ↑ 48%Cmin: ↑ 47%
   Szofoszbuvir/Velpataszvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg naponta egyszer)6+ Elvitegravir/Kobicisztát(150 mg/150 mg naponta egyszer)8	Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↑ 27%Cmin: nem áll rendelkezésre
   	GS-3310075:AUC: ↑ 43%Cmax:↔Cmin: nem áll rendelkezésre
   	Velpataszvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 46%
   	Voxilaprevir: AUC: ↑ 171%Cmax:↑ 92%Cmin: ↑ 350%
   	Elvitegravir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 32%
   	Kobicisztát:AUC: ↑ 50%Cmax: ↔Cmin: ↑ 250%

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos százalékos változás az1AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben	A Stibild-del történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   Nukleozid reverz transzkriptáz-gátlók (NRTI-k)
   Didanozin	A tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes adása a szisztémás didanozin-expozíció 40-60%-os növekedéséhez vezet.	A Stribild és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt.A nagyobb szisztémás didanozin- expozíció fokozhatja a didanozinnal kapcsolatos mellékhatásokat. Ritkán pancreatitis és tejsavas acidózis eseteit jelentették, amelyek néha végzetes kimenetelűek voltak. A tenofovir-dizoproxil és a didanozin naponta 400 mg-os dózisban történő alkalmazását összefüggésbe hozták a CD4-sejtek számának jelentős csökkenésével, ami valószínűleg egy, a foszforilált (azaz aktív) didanozinszint megemelkedését kiváltó intracelluláris kölcsönhatás következménye. A tenofovir- dizoproxil-terápiával egyidejűleg alkalmazott 250 mg-os csökkentett didanozin dózis a virológiai sikertelenség magas arányával járt a HIV-1 fertőzés kezelésére szolgáló több tesztelt kombinációban.Ugyanakkor azoknál a betegeknél, akik a Stribild-kezelés megkezdése előtt didanozint szedtek, vagy azoknál a betegeknél, akiknél a Stribild-kezelést megszakítják és didanozint tartalmazó terápiára állítanak át, előfordulhat egy olyan rövid időintervallum, amelynek során a didanozin és a tenofovir mérhető mennyiségben van jelen aplazmában.
   Makrolid antibiotikumok
   Klaritromicin	A Stribild egyik összetevőjével semvégeztek interakciós vizsgálatokat.Stribild-del együtt történő alkalmazás során a klaritromicin és/vagy kobicisztát koncentrációja megváltozhat.	Normális vesemfunkciójú vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance 60-90 ml/min) betegek esetében nincs szükség a klaritromicin adagjának módosítására. Klinikai ellenőrzés javasolt azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e90 ml/min-nél alacsonyabb. Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 60 ml/min- nél alacsonyabb, alternatívantibakteriális szer alkalmazása megfontolandó.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos százalékos változás az1AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben	A Stibild-del történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   Telitromicin	A Stribild egyik összetevőjével semvégeztek interakciós vizsgálatokat.Stribild-del együtt történőalkalmazás során a telitromicinés/vagy kobicisztát koncentrációja megváltozhat.	Stribild-del együtt történő alkalmazás esetén klinikai ellenőrzés javasolt.
   GLÜKOKORTIKOIDOK
   Kortikoszteroidok
   Kortikoszteroidok, amelyek elsősorban a CYP3A révén metabolizálódnak (ideértve a betametazont, budezonidot, flutikazont, mometazont, prednizont, triamcinolont).	A Stribild egyik összetevőjével semvégeztek interakciós vizsgálatokat.Az említett gyógyszerek plazmakoncentrációja emelkedhet, ha a Stribild-del együtt alkalmazzák, ami csökkent szérum kortizol koncentrációt eredményez.	A Stribild egyidejű alkalmazása a CYP3A által metabolizált kortikoszteroidokkal (például a flutikazon-propionáttal vagy egyéb inhalációs vagy nasalis kortikoszteroidokkal) fokozhatja a szisztémás kortikoszteroid hatás kialakulásának kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót is.Nem javasolt az együttes alkalmazás CYP3A által metabolizált kortikoszteroidokkal, kivéve, ha a betegre gyakorolt előnyös hatás meghaladja a kockázatot, amely esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid hatások. Mérlegelni kell azokat az alternatív kortikoszteroidokat, amelyek kevésbé függnek a CYP3A metabolizmustól, például a beklometazon intranasalis vagy inhalációs alkalmazása, különösen hosszú távú alkalmazás esetén.A bőrfelületen alkalmazott, CYP3A-gátlásra érzékeny kortikoszteroidok együttes alkalmazásához tekintse át a kortikoszteroid alkalmazási előírását a szisztémás felszívódástfokozó körülményekkel vagy alkalmazásokkal kapcsolatban.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos százalékos változás az1AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben	A Stibild-del történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   POLIVALENS KATIONOKAT (pl. Mg-, Al-, Ca-, Fe-, Zn-ion) TARTALMAZÓ GYÓGYSZEREK vagy SZÁJON ÁT SZEDHETŐ ÉTREND-KIEGÉSZÍTŐK
   Magnézium/alumínium tartalmú antacid szuszpenzió (20 ml egyszeri adag)/elvitegravir (50 mg egyszeri adag)/ritonavir (100 mg egyszeri adag)	Elvitegravir (antacid szuszpenzió bevétel után ± 2 órával):AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Elvitegravir (egyszerre történőalkalmazás):AUC: ↓ 45%Cmin: ↓ 41%Cmax: ↓ 47%Antacidumokkal együtt történő alkalmazás esetén az elvitegravir plazmakoncentrációja alacsonyabb, melynek oka a gyomor- bélrendszerben zajló helyikomplexképződés, és nem a gyomor pH-jában bekövetkező változások.	Javasolt, hogy a Stribild és az polivalens kationokat tartalmazó antacidok, gyógyszerek vagy szájon át szedhető étrend- kiegészítők beadása között legalább 4 óra teljen el.Az egyéb antacidumokról (például H2-receptor antagonistákról és protonpumpa-gátlókról) a „Más gyógyszerekkel végzett vizsgálatok” című pontban található további tájékoztatás.
   Kalcium- vagy vaspótló készítmények (beleértve a multivitaminokat)Egyéb kationtartalmú antacidok Kationtartalmú hashajtók SzukralfátPufferelt gyógyszerek	A Stribild egyik összetevőjével semvégeztek interakciós vizsgálatokat.Polivalens kationokat tartalmazó antacidumokkal, gyógyszerterekkel vagy szájon át szedhető étrend- kiegészítőkkel együtt történő alkalmazás esetén az elvitegravir plazmakoncentrációja várhatóan alacsonyabb, melynek oka a gyomor-bélrendszerben zajló helyikomplexképződés, és nem a gyomor pH-jában bekövetkező változások.
   ORÁLIS ANTIDIABETIKUMOK
   Metformin	A Stribild egyik összetevőjével semvégeztek interakciós vizsgálatokat.A kobicisztát reverzibilisen gátolja a MATE1-et és Stribild-del együtt történő alkalmazás esetén ametformin koncentrációja emelkedhet.	Stribild-et szedő betegeknél a beteg gondos ellenőrzése és a metformin adagjának módosítása javasolt.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos százalékos változás az1AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben	A Stibild-del történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   NARKOTIKUS FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK
   Metadon/elvitegravir/kobicisztát	Metadon:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Cobisztát: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Elvitegravir: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔	Nincs szükség a metadonadagjának módosítására.
   Metadon/tenofovir-dizoproxil	Metadon:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
   Buprenorfin/naloxon/ elvitegravir/kobicisztát	Buprenorfin: AUC: ↑ 35%Cmin: ↑ 66%Cmax: ↔Naloxon: AUC: ↓ 28%Cmax: ↓ 28%Kobicisztát: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Elvitegravir: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔	Nincs szükség a buprenorfin/naloxon adagjának módosítására.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos százalékos változás az1AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben	A Stibild-del történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
   Droszpirenon/etinil-ösztradiol (3 mg/0,02 mg)/kobicisztát (150 mg naponta egyszer)	Interakciót a Stribild-del nem vizsgáltak.Várt droszpirenon: AUC: ↑	A droszpirenon plazmakoncentrációi megemelkedhetnek a kobicisztátot tartalmazó gyógyszerekkel történő alkalmazása során. Szoros megfigyelés ajánlott a hyperkalaemia kialakulásának lehetősége miatt.A Stribild és hormonális fogamzásgátlók együttes alkalmazása esetén óvatosság szükséges. A hormonális fogamzásgátlónak legalább 30 µg etinil-ösztradiolt és progesztogénként összetevőként nogesztimátot vagy droszpirenont kell tartalmaznia, vagy a betegeknek egy másik, megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.4 és 4.6 pont).A jelentősen emelkedettprogeszteron-expozíció hosszú távú hatásai nem ismertek.
   Norgesztimát (naponta egyszer 0,180/0,215 mg)/etinilösztradiol (naponta egyszer 0,025 mg)/ elvitegravir (naponta egyszer 150 mg)/kobicisztát (napontaegyszer 150 mg)4	Norgesztimát: AUC: ↑ 126%Cmin: ↑ 167%Cmax: ↑ 108%Etinilösztradiol: AUC: ↓ 25%Cmin: ↓ 44%Cmax: ↔Elvitegravir: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
   ANTIARRITMIÁS SZEREK
   Digoxin (0,5 mg egyszeri adag)/kobicisztát (150 mg ismételtadagokban)	Digoxin:AUC: ↔Cmax: ↑ 41%	Javasolt a digoxinszint ellenőrzése,ha a digoxint Stribild-del kombinálják.
   Dizopiramid Flekainid Szisztémás lidokain Mexiletin Propafenon	A Stribild egyik összetevőjével semvégeztek interakciós vizsgálatokat.Kobicisztáttal együtt történőalkalmazás esetén ezen antiarritmiás gyógyszerek koncentrációjaemelkedhet.	Óvatosság szükséges, valamint klinikai ellenőrzés javasolt, ha a Stribild-del együtt alkalmazzák.
   VÉRNYOMÁSCSÖKKENTŐK
   Metoprolol Timolol	A Stribild egyik összetevőjével semvégeztek interakciós vizsgálatokat.Kobicisztáttal együtt történőalkalmazás esetén a bétablokkolók koncentrációja emelkedett lehet.	Klinikai ellenőrzés javasolt, és szükség lehet az adag csökkentésére, ha ezeket a szereket Stribild-del együtt alkalmazzák.
   Amlodipin Diltiazem Felodipin Nikardipin Nifedipin Verapamil	A Stribild egyik összetevőjével semvégeztek interakciós vizsgálatokat.Kobicisztáttal együtt történőalkalmazás esetén a kalciumcsatorna-blokkolókkoncentrációja emelkedett lehet.	A terápiás hatás és a mellékhatások klinikai ellenőrzése javasolt, ha ezeket a gyógyszereket Stribild-del együtt alkalmazzák.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos százalékos változás az1AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben	A Stibild-del történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   ENDOTHELIN-RECEPTOR ANTAGONISTÁK
   Bozentán	A Stribild egyik összetevőjével semvégeztek interakciós vizsgálatokat.Stribild-del együtt történő alkalmazása az elvitegravir- és/vagy kobicisztát-expozíció csökkenéséhez, valamint a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztenciakialakulásához vezethet.	Alternatív endothelin-receptor antagonisták alkalmazása fontolóra vehető.
   ANTIKOAGULÁNSOK
   Dabigatrán	A Stribild egyik összetevőjével semvégeztek interakciós vizsgálatokat.A Stribild-del együtt történő alkalmazás emelheti a dabigatrán plazmakoncentrációját, ami hasonló hatásokat eredményezhet, mint más,erős P-gp-gátlók esetén.	A Stribild és a dabigatrán együtttörténő alkalmazása ellenjavallt.
   Apixabán Rivaroxabán Edoxabán	A Stribild egyik összetevőjével semvégeztek interakciós vizsgálatokat.A Stribild-del együtt történő alkalmazás emelheti a direkt oralis véralvadásgátlóplazmakoncentrációját, ami vérzés fokozott kockázatához vezethet.	Az apixabán, a rivaroxabán, illetve az edoxabán egyidejű alkalmazása Stribild-del nem javasolt.
   Warfarin	A Stribild egyik összetevőjével semvégeztek interakciós vizsgálatokat.A Stribild-del együtt történő alkalmazás befolyásolhatja a warfarin koncentrációját.	Stribild-del együtt történő alkalmazás esetén javasolt a nemzetközi normalizált arányszám (INR) ellenőrzése. Az INR ellenőrzésének folytatása szükségesa Stribild-kezelés leállítását követő első hetekben.
   TROMBOCITAGÁTLÓK
   Klopidogrél	A Stribild egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.A klopidogrél és a kobicisztát együttes alkalmazása várhatóan csökkenti a klopidogrél aktív metabolitjának plazmakoncentrációját, amicsökkentheti a klopidogrél trombocitaellenes aktivitását.	A klopidogrél és a Stribild egyidejűalkalmazása nem javasolt.
   Praszugrél	A Stribild egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat.A Stribild-nek várhatóan nincs klinikailag jelentős hatása apraszugrél aktív metabolitjának plazmakoncentrációjára.	A praszugrél adagjának módosításanem szükséges.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos százalékos változás az1AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben	A Stibild-del történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   ANTIKONVULZÍV SZEREK
   Karbamazepin (naponta kétszer 200 mg)/elvitegravir (napontaegyszer 150 mg)/kobicisztát (naponta egyszer 150 mg)	Az erős CYP3A induktor karbamazepinnel együtt történő alkalmazás jelentősen csökkentheti a kobicisztát és az elvitegravir plazmakoncentrációját, ami a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet.Karbamazepin:AUC: ↑ 43%Cmin: ↑ 51%Cmax: ↑ 40%Elvitegravir:AUC: ↓ 69%Cmin: ↓ 97%Cmax: ↓ 45%Kobicisztát:AUC: ↓ 84%Cmin: ↓ 90%Cmax: ↓ 72%Karbamazepin-10,11-epoxid:AUC: ↓ 35%Cmin: ↓ 41%Cmax: ↓ 27%	A Stribild karbamazepinnel, fenobarbitállal vagy fenitoinnal együtt történő alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
   INHALÁCIÓS BÉTA-AGONISTÁK
   Szalmeterol	A Stribild egyik összetevőjével semvégeztek interakciós vizsgálatokat.A Stribild-del együtt történő alkalmazás a szalmeterol emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti, amely súlyos és/vagy életveszélyes reakciókkialakulásának lehetőségével jár.	Stribild és szalmeterol egyidejűalkalmazása nem javasolt.
   HMG-COA-REDUKTÁZ INHIBITOROK
   Rozuvasztatin (naponta egyszer 10 mg)/elvitegravir (napontaegyszer 150 mg)/kobicisztát (naponta egyszer 150 mg)	Elvitegravir: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Rozuvasztatin: AUC: ↑ 38%Cmin: nincs adat Cmax: ↑ 89%	Elvitegravirral és kobicisztáttal együtt alkalmazva a rozuvasztatin koncentrációja átmenetileg emelkedett lehet. Rozuvasztatin Stribild-del együtt történő alkalmazása esetén nem szükséges az adag módosítása.
   Atorvasztatin (10 mg naponta egyszer)/elvitegravir (150 mg naponta egyszer)/kobicisztát (150 mg napontaegyszer)/emtricitabin (200 mg naponta egyszer)/tenofovir- alafenamid (10 mg naponta egyszer)	Atorvasztatin: AUC: ↑160%Cmin: NK Cmax: ↑132%Elvitegravir: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔	Az atorvasztatin koncentrációja elvitegravirral és kobicisztáttal történő együttes alkalmazása során megemelkedik. Az adagolást az atorvasztatin lehető legkisebb dózisával kell kezdeni, és a Stribild-del történő együttes alkalmazás során a beteg szoros megfigyelése szükséges.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos százalékos változás az1AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben	A Stibild-del történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   Pitavasztatin	A Stribild egyik összetevőjével semvégeztek interakciós vizsgálatokat.Elvitegravirral és kobicisztáttal együtt alkalmazva a pitavasztatin koncentrációja emelkedett lehet.	A Stribild és a pitavasztatin együttes alkalmazása esetén óvatosság szükséges.
   Pravasztatin Fluvasztatin	A Stribild egyik összetevőjével semvégeztek interakciós vizsgálatokat.Elvitegravirral és kobicisztáttal együtt alkalmazva átmeneti emelkedés várható ezenHMG Co-A-reduktáz inhibitorok koncentrációjában.	Stribild-del együtt történő alkalmazása esetén nem szükséges az adag módosítása.
   Lovasztatin Szimvasztatin	A Stribild egyik összetevőjével semvégeztek interakciós vizsgálatokat.	A lovasztatin és szimvasztatin, illetve a Stribild együtt történőalkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
   5. TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ (PDE-5) INHIBITOROK
   Szildenafil Tadalafil Vardenafil	A Stribild egyik összetevőjével semvégeztek interakciós vizsgálatokat.A PDE-5-inhibitorok elsősorban a CYP3A által metabolizálódnak. Stribild-del együtt történő alkalmazásuk esetén a szildenafil és tadalafil koncentrációja emelkedhet, ami a PDE-5 inhibitorok-kal kapcsolatos mellékhatásokat eredményezhet.	Stribild és pulmonalis artériás hypertonia kezelésére adott szildenafil együttes alkalmazása ellenjavallt.Stribild és pulmonalis artériás hypertonia kezelésére adott tadalafil együttes alkalmazása során óvatosság szükséges, melybe az adag módosításának megfontolása is beletartozik.Stribild-del együtt, erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazva a szildenafilből 48 óra alatt 25 mg-ot nem meghaladó, a vardenafilből 72 óra alatt 2,5 mg-ot nem meghaladó, a tadalafilből pedig72 óra alatt 10 mg-ot nem meghaladó egyszeri adagalkalmazása javasolt.
   ANTIDEPRESSZÁNSOK
   EszcitaloprámTrazodon	A Stribild egyik összetevőjével semvégeztek interakciós vizsgálatokat.Kobicisztáttal együtt történőalkalmazás esetén a trazodon koncentrációja emelkedhet.	Az antidepresszáns óvatos dózistitrálása és az antidepresszánsra adott válasz ellenőrzése javasolt.
   IMMUNSZUPPRESSZÍV SZEREK
   Ciklosporin Szirolimusz Takrolimusz	A Stribild egyik összetevőjével semvégeztek interakciós vizsgálatokat.Kobicisztáttal együtt történő alkalmazás esetén ezen immunszuppresszív szerekkoncentrációja emelkedhet.	Stribild-del együtt történő alkalmazás esetén terápiás ellenőrzés javasolt.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos százalékos változás az1AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben	A Stibild-del történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   SZEDATÍVUMOK/HIPNOTIKUMOK
   Buszpiron Klorazepát Diazepám Esztazolám FlurazepámOrálisan alkalmazott midazolámTriazolámZolpidem	A Stribild egyik összetevőjével semvégeztek interakciós vizsgálatokat.A midazolám és triazolám elsősorban a CYP3A által metabolizálódik. A Stribild-del együtt történő alkalmazás ezen gyógyszerek emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti, amely súlyosés/vagy életveszélyes reakciók kialakulásának lehetőségével jár.	A Stribild orálisan alkalmazott midazolámmal, valamint triazolámmal való együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ahogyan az egyéb szedatívumok/hipnotikumok esetében is, az adag csökkentése válhat szükségessé és akoncentráció ellenőrzése javasolt.
   KÖSZVÉNYELLENES SZEREK
   Kolhicin	A Stribild egyik összetevőjével semvégeztek interakciós vizsgálatokat.Stribild-del együtt történőalkalmazása a gyógyszer emelkedettplazmakoncentrációját eredményezheti.	A kolhicin adagjának csökkentése válhat szükségessé. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében a Stribild nem alkalmazható együtt kolhicinnel.

   n.é. = nem értelmezhető

   NK = Nincs kalkulálva

   DOAC = direkt hatású orális anticoaguláns

   1 Ha gyógyszerinterakciós vizsgálatokból rendelkezésre állnak adatok.

   2 A vizsgálatokat ritonavirral felerősített hatású elvitegravirral végezték.

   3 Azonos osztályba tartozó gyógyszerek, amelyeknél hasonló gyógyszerkölcsönhatások valószínűsíthetőek.

   4 A vizsgálatot Stribild alkalmazásával végezték.

   5 A szofoszbuvir legnagyobb mennyiségű metabolitja a keringésben.

   6 A vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, hogy HCV-fertőzött betegeknél várható voxilaprevir- expozíciókat érjenek el.

   7 A vizsgálatot emtricitabin/tenofovir-dizoproxil + darunavir (800 mg) + ritonavir (100 mg) alkalmazásával végezték.

   8 A vizsgálatot elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-alafenamid fix dózisú kombinációját tartalmazó tablettával végezték.

   Más gyógyszerekkel végzett vizsgálatok

   A Stribild összetevőivel végzett gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok során nem figyeltek meg klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat, illetve nem kell ilyen gyógyszerkölcsönhatásokra számítani a Stribild összetevői és a következő gyógyszerek között: entekavir, famciklovir, famotidin, omeprazol, ribavirin és szertralin.

Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A Stribild használata során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Terhesség

A Stribild terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, vagy korlátozott mennyiségű információ (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Azonban a terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) azt mutatja, hogy az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil alkalmazása nem igazolt sem malformációt, sem föto / neonatális toxicitást.

Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében

(lásd 5.3 pont).

A terhesség második és harmadik trimesztere során a kobicisztáttal és elvitegravirral végzett együttes kezelés hatására alacsonyabb elvitegravir expozíciót mutattak ki (lásd 5.2 pont). Csökkennek a kobicisztát szintek, ezért lehet, hogy a felerősítő hatás nem lesz megfelelő. Az elvitegravir expozíció jelentős csökkenése virológiai sikertelenséghez vezethet, és megnövelheti a HIV fertőzés anyáról gyermekre való terjedésének a kockázatát. Ezért a terhesség folyamán nem szabad Stribild kezelést kezdeni, azokat a nőket pedig, akik teherbe esnek a Stribild kezelés közben, másik kezelésre kell átállítani (lásd 4.4 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy az elvitegravir és a kobicisztát kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir kiválasztódik a humán anyatejbe. Állatkísérletek során kimutatták, hogy az elvitegravirm kobicisztát és tenofovir kiválasztódik a tejbe. Az elvitegravir, a kobicisztát, az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil újszülött gyermekre / csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Ezért a Stribild alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt.

A szoptatás nem javasolt HIV-fertőzött nőknek, mivel a HIV-fertőzés az anyatejen keresztül átterjedhet a csecsemőre.

Termékenység

A Stribild termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok.

Állatkísérletek nem igazolták, hogy az elvitegravir, a kobicisztát, az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil káros hatással lenne a termékenységre.

A Stribild nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindamellett a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Stribild- kezelés során szédülés, kimerültség és insomnia kialakulásáról számoltak be.

A biztonságossági profil összefoglalása

A korábban nem kezelt felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során, 144 hét alatt leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek feltételezhetően vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók a Stribild-del, a hányinger (16%) és a hasmenés (12%) voltak.

A virológiailag szuppresszált felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a Stribild-del kapcsolatos, 48 hét alatt leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger (3% – 5%) és a fáradtság (6%) voltak.

Tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél vesekárosodás, veseelégtelenség ritka eseteiről és néha csontrendellenességhez (ritkán csonttöréshez) vezető proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is) nem gyakori eseteiről számoltak be. Azoknál a betegeknél, akik Stribild-et kapnak, a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont).

A Stribild-kezelés befejezése HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek hepatitisének súlyos,

akut exacerbatiójával járhat (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A Stribild GS-US-236-0102 és GS-US-236-0103, III. fázisú klinikai vizsgálatokból származó mellékhatásait, valamint a klinikai vizsgálatokból, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján az egyéb antiretrovirális szerek mellett alkalmazott emtricitabin- és tenofovir- dizoproxil-kezelés mellett fellépett további mellékhatásokat az alábbi, 2. táblázat mutatja be szervrendszerek és a legmagasabb észlelt gyakoriság szerint csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100- < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000- < 1/100) vagy ritka (≥ 1/10 000- < 1/1000).

1. táblázat: A Stribild alkalmazásával járó mellékhatások táblázatos összefoglalása a

   GS-US-236-0102 és GS-US-236-0103, III. fázisú klinikai vizsgálatokból származó tapasztalatok alapján és klinikai vizsgálatokból, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján az egyéb antiretrovirális gyógyszerek mellett alkalmazott emtricitabin- és tenofovir- dizoproxil -kezelés mellett fellépett további mellékhatások táblázatos összefoglalása

   Gyakoriság	Mellékhatás
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:
   Gyakori:	neutropenia1
   Nem gyakori:	anaemia1,2
   Immunrendszeri betegségek és tünetek:
   Gyakori:	allergiás reakció1
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:
   Nagyon gyakori:	hypophosphataemia1,3
   Gyakori:	hyperglykaemia1, hypertriglyceridaemia1, csökkent étvágy
   Nem gyakori:	hypokalaemia1,3
   Ritka:	tejsavas acidózis1
   Pszichiátriai kórképek:
   Gyakori:	álmatlanság, szokatlan álmok
   Nem gyakori:	öngyilkossággal kapcsolatos gondolatok és öngyilkossági kísérlet (olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében korábban fennálló depresszió vagypszichiátriai betegség szerepel), depresszió
   Idegrendszeri betegségek és tünetek:
   Nagyon gyakori:	fejfájás, szédülés
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
   Nagyon gyakori:	hasmenés, hányás, hányinger
   Gyakori:	emelkedett amilázszint beleértve a pancreas-amilázt is1, emelkedett szérumlipázszint1, hasi fájdalom, dyspepsia, obstipatio, haspuffadás1, flatulencia
   Nem gyakori:	pancreatitis1
   Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:
   Gyakori:	emelkedett transzamináz-szint1, hyperbilirubinaemia1
   Ritka:	steatosis hepaticus1, hepatitis1
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
   Nagyon gyakori:	kiütés
   Gyakori:	hólyagos bőrkiütések1, gennyes bőrkiütések1, maculopapulosus bőrkiütések1, viszketés1, csalánkiütés1, bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció)1,2
   Nem gyakori:	angioedema1
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:
   Nagyon gyakori:	emelkedett kreatinkináz-szint1
   Gyakori:	csontsűrűség-csökkenés
   Nem gyakori:	rhabdomyolysis1,3, izomgyengeség 1,3
   Ritka:	osteomalacia (csontfájdalom formájában jelentkezik és ritkán csonttöréshezvezet)1,3,5, myopathia1,3
   Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:
   Gyakori:	a vér emelkedett kreatininszintje4
   Nem gyakori:	veseelégtelenség 4, proximalis renalis tubulopathia, beleértve a szerzett Fanconi-szindrómát is4, proteinuria
   Ritka:	akut tubularis necrosis1, nephritis (beleértve az akut interstíciális nephritist)1,5, nephrogen diabetes insipidus1

   Gyakoriság	Mellékhatás
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
   Nagyon gyakori:	asthenia1
   Gyakori:	fájdalom1, fáradtság

   1 Ezt a mellékhatást a Stribild esetében nem észlelték a III. fázisú klinikai vizsgálatokban, de a klinikai vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok során azonosították az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil esetében, más antiretrovirális hatóanyagokkal együtt alkalmazva.

   2 Gyermekeknél az emtricitabin alkalmazásakor anaemia gyakran, bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) pedig nagyon gyakran fordult elő.

   3 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett

   mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal.

   4 További részletekért lásd a 4.8 pont: Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése.

   5 Ezt a mellékhatást az emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil esetében a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során azonosították, de nem figyelték meg emtricitabinnál randomizált, kontrollos felnőtteken végzett klinikai vizsgálatok vagy gyermekeken végzett klinikai HIV vizsgálatok során, illetve tenofovir-dizoproxilnál randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok során vagy a tenofovir-dizoproxil meghosszabbított hozzáférhetőségi programjának keretei között. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegeknek az össz-száma alapján, akik randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban emtricitabin (n = 1563), vagy randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között tenofovir-dizoproxil -expozíciónak voltak kitéve (n = 7319).

   Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése

   Vesekárosodás

   A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a

   tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció

   (lásd 4.4 pont).

   A Stribild-del végzett 144 hetes klinikai vizsgálatok során a Stribild-csoportból (n = 701) 13 vizsgálati alany (1,9%), az ATV/r+FTC/ tenofovir-dizoproxil -csoportból (n = 355) pedig 8 vizsgálati alany (2,3%) hagyta abba a vizsgált gyógyszer szedését vesét érintő mellékhatás kialakulása miatt. A kezelés abbahagyása 7-szer a Stribild-csoportban, míg 1-szer az ATV/r+FTC/ tenofovir-dizoproxil - csoportban történt az első 48 hét során. A Stribild alkalmazásakor észlelt vesét érintő mellékhatástípusok összhangban voltak a tenofovir-dizoproxillal szerzett korábbi tapasztalatokkal. A Stribild-kezelésben részesülő vizsgálati alanyok közül négynél (0,6%) észleltek olyan laboratóriumi eredményeket, amelyek proximális tubulopathiának feleltek meg és a Stribild-kezelés megszakításához vezettek az első 48 hét során. Proximalis renalis tubularis dysfunctióval járó további esetet nem jelentettek a 48. és 144. hét között. A négy vizsgálati alany közül kettőnek volt vesekárosodása (vagyis a számított kreatinin-clearance 70 ml/min-nél alacsonyabb) a vizsgálat kezdetén. Az igazoltan proximális tubulopathiában szenvedő négy vizsgálati alany laboratóriumi eredményei a Stribild-kezelés abbahagyásakor klinikai következmények nélkül javultak, de nem rendeződtek teljes mértékben mind a 4 vizsgálati alany esetében. Az ATV/r+FTC/tenofovir- dizoproxil-kezelésben részesülő vizsgálati alanyok közül négynél (0,8%) proximalis renalis tubularis dysfunctiónak megfelelő laboratóriumi eredményeket észleltek, ami az ATV/r+FTC/tenofovir- dizoproxil-kezelés abbahagyásához vezetett a 96. hét után (lásd 4.4 pont).

   A Stribild kobicisztát összetevője esetében kimutatták, hogy a tubuláris kreatininszekréció gátlása útján csökkenti a becsült kreatinin-clearance-értéket anélkül, hogy a vese glomeruláris funkciót befolyásolná. A GS-US-236-0102 és a GS-US-236-0103 vizsgálatokban a becsült kreatinin-clearance csökkenése a Stribild-kezelés kezdetén alakult ki, majd ezután stabilizálódott az érték. A

   Cockcroft-Gault-módszerrel számított glomeruláris filtrációs rátában (eGFR) 144 hetes kezelés után bekövetkezett átlagos változás a Stribild esetében -14,0 ± 16,6 ml/min, az EFV/FTC/tenofovir- dizoproxil esetében -1,9 ± 17,9 ml/min, az ATV/r+FTC/tenofovir-dizoproxil esetében pedig

   -9,8 ± 19,4 ml/min volt.

   Tejsavas acidózis

   A tenofovir-dizoproxil önmagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása után néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. dekompenzált májbetegségben szenvedő, vagy más, egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil kezelés során.

   Anyagcsere-paraméterek

   Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

   Immunreaktivációs szindróma

   Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (például Graves-Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulásáról szintén beszámoltak, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek (lásd 4.4 pont).

   Osteonecrosis

   Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

   Gyermekek és serdülők

   Stribild-del végzett vizsgálatok

   A Stribild biztonságosságát 50, HIV-1 fertőzött, korábban kezelésben nem részesült, a 12. életévet betöltött, de 18 évesnél fiatalabb serdülőkorú betegnél értékelték egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (GS-US-236-0112, lásd 5.1 pont), 48 héten keresztül. Ebben a vizsgálatban a Stribild biztonságossági profilja a felnőttekéhez hasonlónak bizonyult (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása). A Stribild-et kapó 50 serdülőkorú betegnél a 48. hétre a lumbalis gerincre vonatkozó átlagos BMD +0,68%-kal, a fej kivételével a teljes testre számított átlagos BMD pedig

   +0,77%-kal emelkedett a kiinduláshoz képest. A 48. héten a BMD Z-pontszámok (az életkorra és magasságra korrigálva) átlagos változása a kiinduláshoz képest a lumbalis gerinc területén −0,09, a fej kivételével a teljes testre számítva pedig −0,12 volt.

   Emtricitabinnel végzett vizsgálatok

   Az emtricitabinnel kapcsolatos mellékhatásokat három gyermekgyógyászati vizsgálatból (n = 169) származó tapasztalatok alapján értékelték, mely vizsgálatok során korábban nem kezelt (n = 123) és korábban már kezelt (n = 46), HIV-fertőzött, 4 hónapos – 18 éves életkorú gyermekeket kezeltek egyéb antiretrovirális szerekkel kombinált emtricitabinnel. A felnőtteknél jelentett mellékhatások mellett a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban az anaemia (9,5%) és a bőrelszíneződés (31,8%) gyakrabban fordult elő, mint a felnőttek esetében (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása).

   Tenofovir-dizoproxillal végzett vizsgálatok

   A tenofovir-dizoproxillal kapcsolatos mellékhatásokat két randomizált vizsgálat (a GS-US-104-0321 és a GS-US-104-0352 vizsgálat) alapján értékelték, melyek során 184 HIV-1 fertőzött (a 2. életévet betöltött, de 18 évesnél fiatalabb) gyermek- és serdülőkorú beteget kezeltek egyéb antiretrovirális szerekkel kombinált tenofovir-dizoproxillal (n = 93) vagy placebóval/aktív összehasonlító készítménnyel (n = 91) 48 héten át (lásd 5.1 pont). A tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermek- és serdülőkorú betegeknél megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxil felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálataiban megfigyelt mellékhatásokkal (lásd 4.8 pont: A mellékhatások táblázatos összefoglalása, és 5.1 pont).

   Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a BMD csökkenését jelentették. A HIV-1 fertőzött (a

   12. életévüket betöltött, de 18 évesnél fiatalabb) serdülők esetében a tenofovir-dizoproxillal kezelt

   alanyoknál megfigyelt BMD Z-pontszámok alacsonyabbak voltak a placebót kapó alanyoknál megfigyeltekhez képest. A HIV-1 fertőzött (2–15 éves) gyermekek esetében a tenofovir-dizoproxillal végzett kezelésre váltó alanyoknál megfigyelt BMD Z-pontszámok alacsonyabbak voltak a sztavudint vagy zidovudint tartalmazó terápiájukat folytató alanyoknál megfigyeltekhez képest (lásd 4.4 és

   5.1 pont).

   A GS-US-104-0352 vizsgálatban 89, 7 éves medián életkorú (tartomány: 2–15 év) gyermek- és serdülőkorú beteget kezeltek tenofovir-dizoproxillal 331 hetes medián időtartamig. A 89-ből nyolc betegnél (9,0%) megszakították a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő

   nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a proximalis renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül 4 megszakította a tenofovir-dizoproxil kezelést. Hét beteg rendelkezett 70 és 90 ml / perc /1,73 m² közötti értékű számított glomeruláris filtrációs rátával (GFR). Közülük 3 beteg tapasztalt klinikailag jelentős csökkenést a számított

   GFR-ben a kezelés alatt, azonban ezek az értékek a tenofovir-dizoproxil megszakítása után javultak.

   Nincsen elég biztonságossági adat a 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében. A Stribild ebben a betegpopulációban nem javasolt (lásd 4.2 pont).

   Egyéb speciális populáció(k)

   Vesekárosodásban szenvedő betegek

   Mivel a tenofovir-dizoproxil nephrotoxicitást okozhat, ezért a veseműködés szoros monitorozása javasolt minden vesekárosodásban szenvedő, Stribild-del kezelt felnőttnél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). A vesekárosodásban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegek esetében a Stribild alkalmazása nem javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont).

   A hepatitis exacerbatiója a kezelés megszakítását követően

   Az egyidejűleg HBV-vel is fertőzött, HIV-fertőzött betegeknél a kezelés megszakítását követően

   hepatitisre utaló klinikai és laboratóriumi jelek léptek fel (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás esetén a beteget figyelemmel kell követni a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd

4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni.

A Stribild-túladagolás esetére nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Mivel az elvitegravir és a kobicisztát nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy az elvitegravirt, illetve a kobicisztátot hemodialízis vagy peritoneális dialízis útján jelentős mértékben el lehetne távolítani. Az emtricitabin dózis maximum 30%-a és a tenofovir dózis körülbelül 10%-a távolítható el hemodialízis útján. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális

dialízis útján.