TERIFLUNOMIDE SANDOZ 14 MG FILMTABLETTA
- teriflunomide
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - TERIFLUNOMIDE 14 MG
A Teriflunomide Sandoz relapszáló remittáló sclerosis multiplexben ((SM) szenvedő felnőttek és 10éves és ennél idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott (kérjük, az 5.1pontban olvassa el az azokra a populációkra vonatkozó fontos információkat, amelyekben a hatásosságot bizonyították).
A kezelést sclerosis multiplex kezelésében jártas orvosnak kell elindítania és felügyelnie.
Adagolás
Felnőttek
Felnőttek számára a teriflunomid javasolt dózisa naponta egyszer 14mg.
Gyermekek és serdülők (10évesek és idősebbek)
A teriflunomid javasolt dózisa (10éves és idősebb) gyermekeknél és serdülőknél a testtömegtől függ:
-
>40kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: naponta egyszer 14mg.
-
≤40kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: naponta egyszer 7mg
A Teriflunomide Sandoz 14mg filmtabletta nem alkalmas olyan gyermek és serdülőkorú betegek kezelésére, akiknek testtömege ≤40kg. Rendelkezésre állnak más, kisebb hatáserősségű (7mg‑os filmtabletta) gyógyszerformák.
A stabilan 40kg feletti testtömegű gyermekeknél és serdülőknél naponta egyszeri 14mg dózisra kell váltani.
A filmtabletta étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A teriflunomid kellő elővigyázatossággal alkalmazandó a 65éves és ennél idősebb betegeknél, mivel a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat.
Vesekárosodás
Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő, dialízis kezelésben nem részesülő betegeknél nincs szükség dózismódosításra.
Dialízis kezelésben részesülő, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak. A teriflunomid ebben a betegcsoportban ellenjavallt (lásd 4.3pont).
Májkárosodás
Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén. A teriflunomid ellenjavallt a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3pont).
Gyermekek (10évesnél fiatalabb korúak)
A teriflunomid biztonságosságát és hatásosságát 10évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták.
Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A filmtabletták szájon át alkalmazandók. A tablettákat egészben kell lenyelni, egy kis vízzel.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh „C” stádium).
Terhes nők, illetve fogamzóképes, a teriflunomid‑kezelés alatt és után megbízható fogamzásgátlást nem alkalmazó nők, amennyiben a teriflunomid plazmaszintje 0,02mg/l fölött van (lásd 4.6pont).
A kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a terhességet (lásd 4.6pont).
Szoptató nők (lásd 4.6pont).
Súlyos immunhiányos állapotban, pl. szerzett immunhiányos szindrómában (AIDS) szenvedő betegek.
Jelentősen csökkent csontvelőfunkciójú betegek, vagy jelentős anaemia, leukopenia, neutropenia vagy thrombocytopenia esetén.
Súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegek, a fertőzés megszűnéséig (lásd 4.4pont).
Dialízis kezelésben részesülő, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek, mert erre a betegcsoportra vonatkozóan nincs elegendő klinikai tapasztalat.
Súlyos hypoproteinaemiában, pl. nephrosis szindrómában szenvedő betegek.
Monitorozás
Kezeléselőtt
A teriflunomid‑kezelés megkezdése előtt a következőket szükséges ellenőrizni:
-
vérnyomás;
-
glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [más néven alanin aminotranszferáz, ALAT]),
-
teljes vérkép, beleértve a minőségi vérképet és a thrombocytaszámot is.
A kezelés alatt
A teriflunomiddal végzett kezelés alatt a következőket szükséges monitorozni:
-
vérnyomás;
-
rendszeres ellenőrzése szükséges;
-
glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [más néven alanin aminotranszferáz, ALAT])
-
a májenzimszinteket a kezelés első 6hónapja alatt legalább négyhetente, azt követően pedig rendszeresen ellenőrizni kell.
-
megfontolandó további ellenőrzések elvégzése, ha a Teriflunomide Sandozt már előzetesen fennálló májbetegségekben szenvedő betegeknél vagy más, potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerrel egyidejűleg alkalmazzák, illetve olyan esetben, ha a klinikai jelek és tünetek, mint a megmagyarázhatatlan eredetű hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia vagy sárgaság, és/vagy sötét színű vizelet ezt indokolják. A májenzimszinteket a kezelés első 6hónapja alatt legalább kéthetente, azt követően pedig a kezelés megkezdésétől számítva legalább 8hetente ellenőrizni kell legalább még 2évig.
-
ha a megnövekedett GPT(ALAT)-érték a normálérték felső határának 2‑háromszorosa közötti, hetente ellenőrzést kell végezni.
-
teljes vérkép vizsgálata szükséges, a kezelés alatt jelentkező klinikai panaszok és tünetek alapján (pl. fertőzés).
Gyorsított eliminációs eljárás
A teriflunomid lassan eliminálódik a plazmából. Gyorsított eliminációs eljárás nélkül átlagosan 8hónapig tart, amíg a plazmakoncentráció 0,02mg/l szintre csökken, de a hatóanyag clearance egyénenkénti eltérései miatt ez akár 2évig is eltarthat. A teriflunomid abbahagyása után bármikor alkalmazható a gyorsított eliminációs eljárás (az eljárással kapcsolatos részleteket lásd a 4.6 és 5.2pontokban).
Hepatikus hatások
A teriflunomiddal kezelt betegeknél a májenzimek emelkedését figyelték meg (lásd 4.8pont). Ezek az emelkedett értékek főként a kezelés első 6hónapjában jelentkeztek.
A teriflunomid‑kezelés során gyógyszer okozta májkárosodás (drug induced liver injury, DILI) eseteit figyelték meg, melyek esetenként halálos kimenetelűek voltak. A legtöbb, gyógyszer okozta májkárosodás hetekkel vagy hónapokkal a teriflunomid‑kezelés megkezdése után jelentkezett, de gyógyszer okozta májkárosodás tartós használat esetén is bekövetkezhet.
A teriflunomiddal összefüggő májenzimszint‑emelkedés és DILI kockázata fokozott lehet a már előzetesen májbetegségben szenvedő, egyidejűleg más hepatotoxikus gyógyszerrel kezelt, és/vagy jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél. Ezért náluk gondosan ellenőrizni kell a májkárosodás jeleit és tüneteit.
A teriflunomid‑terápiát le kell állítani és fontolóra kell venni gyorsított eliminációs eljárás alkalmazását, ha felmerül a májkárosodás gyanúja. Ha beigazolódik, hogy a májenzimek emelkedett értékűek (meghaladják a normálérték felső határának háromszorosát), akkor a teriflunomid‑kezelést abba kell hagyni.
A kezelés leállítása esetén, a májfunkciós vizsgálatokat a transzamináz‑szintek normalizálódásáig kell folytatni.
Hypoproteinaemia
Mivel a teriflunomid nagymértékben fehérjékhez kötött, és a kötődés az albuminkoncentrációtól függ, a nem kötött teriflunomid plazmakoncentrációja várhatóan megemelkedik a hypoproteinaemiás – pl. nephrosis szindrómás – betegeknél. A teriflunomid nem alkalmazható súlyos hypoproteinaemiával járó állapotokban szenvedő betegeknél.
Vérnyomás
A teriflunomid‑kezelés során vérnyomás‑emelkedés fordulhat elő (lásd 4.8pont). A vérnyomást a teriflunomid‑kezelés megkezdése előtt és azt követően is rendszeresen ellenőrizni kell. A teriflunomid‑kezelés előtt és alatt a vérnyomás-emelkedést megfelelően kezelni kell.
Fertőzések
A teriflunomid‑kezelés megkezdését súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegeknél a fertőzés megszűnéséig el kell halasztani.
Placebokontrollos vizsgálatokban nem figyelték meg a súlyos fertőzések gyakoribbá válását a teriflunomid mellett (lásd 4.8pont).
Herpesvirus fertőzések, köztük oralis herpes és herpes zoster eseteit jelentették teriflunomiddal kapcsolatban (lásd 4.8 pont), köztük néhány súlyos esetet is, ideértve herpesvirus okozta meningoencephalitist és herpesvirus disseminációt. Ezek a kezelés során bármikor előfordulhatnak.
Ugyanakkor, ha egy betegnél bármilyen súlyos fertőzés kialakul, a teriflunomid immunmoduláns hatása miatt, fontolóra kell venni a teriflunomid‑kezelés felfüggesztését, és a kezelés ismételt elkezdése előtt újból mérlegelni kell a várható előnyöket és kockázatokat. A prolongált felezési idő miatt fontolóra kell venni az elimináció kolesztiraminnal vagy orvosi szénnel történő gyorsítását.
A teriflunomid‑kezelésben részesülő betegeket arra kell figyelmeztetni, hogy tájékoztassák kezelőorvosukat, ha fertőzésre utaló tüneteket észlelnek. Az aktív, akut vagy krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél a fertőzés gyógyulásáig nem kezdhető el a teriflunomid‑kezelés.
A latens tuberculosis fertőzést hordozó betegeknél a teriflunomid biztonságossága nem ismert, mert a klinikai vizsgálatokban nem végeztek szisztematikus tuberculosis szűrést. A tuberculosis szűrésen pozitívnak bizonyuló betegeket a terápia megkezdése előtt az elfogadott orvosi gyakorlat szerint kezelni kell.
Respiratorikus reakciók
A forgalomba hozatalt követő időszakban a teriflunomiddal kapcsolatban interstitialis tüdőbetegségről (interstitial lung disease, ILD) valamint pulmonalis hypertonia eseteiről számoltak be. A kockázat fokozott lehet azoknál a betegeknél, akiknél korábban már jelentkezett ILD.
Az ILD a kezelés alatt bármikor előfordulhat, akutan, változatos klinikai formában.
Az ILD halálos kimenetelű lehet. Az újonnan jelentkező vagy a súlyosbodó pulmonalis tünetek – pl. perzisztáló köhögés vagy nehézlégzés – indokolttá tehetik a terápia leállítását és a megfelelő további kivizsgálásokat. Amennyiben a gyógyszer leállítása válik szükségessé, megfontolandó a gyorsított eliminációs eljárás megindítása.
Haematológiai hatások
A fehérvérsejtszám a kiindulási szinthez képest átlagosan <15%‑os csökkenése volt megfigyelhető (lásd 4.8pont) Óvintézkedésként a kezelés megkezdése előtt rendelkezésre kell állnia egy friss, teljes vérképnek beleértve a minőségi vérképet és thrombocytaszámot, és a kezelés alatt esetleges klinikai jelek és tünetek megjelenésekor (pl. fertőzések) vizsgálni kell teljes vérképet.
Fokozott a haematológiai rendellenességek kockázata azoknál a betegeknél, akik már anaemiában, leukopeniában és/vagy thrombocytopeniában szenvednek, valamint akiknél csökkent a csontvelőfunkció, illetve akiknél fennáll a csontvelő-károsodás kockázata. Ha ilyen hatások jelentkeznek, a teriflunomid plazmaszintjének csökkentése érdekében fontolóra kell venni a gyorsított eliminációs eljárást (lásd fent).
Súlyos haematologiai reakciók – köztük pancytopenia – esetében a teriflunomidot és minden más, egyidejű myelosuppressiv kezelést le kell állítani, és fontolóra kell venni a teriflunomid gyorsított eliminációs eljárásának megkezdését.
Bőrreakciók
A teriflunomiddal összefüggésben súlyos, esetenként halálos bőrreakciókról, köztük Stevens‑Johnson‑szindrómáról (SJS), toxikus epidermalis necrolysisről (TEN), és eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms DRESS) számoltak be.
Ha olyan bőr‑ és/vagy nyálkahártya‑reakciók (stomatitis ulcerosa) észlelhetők, amelyek felvetik egy súlyos, generalizált bőrreakció (Stevens‑Johnson-szindróma, toxikus epidermalis necrolysis – Lyell‑szindróma, vagy eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció) gyanúját, a teriflunomid‑kezelést és minden egyéb, feltételezhetően ezzel összefüggő kezelést le kell állítani, és azonnal meg kell kezdeni a gyorsított eliminációs eljárást. Ilyen esetekben a beteget soha nem szabad újból teriflunomiddal kezelni (lásd 4.3pont).
Újonnan kialakuló psoriasisról (beleértve a pustulás psoriasist) és a már fennálló psoriasis súlyosbodásáról számoltak be a teriflunomid alkalmazásával kapcsolatosan. A kezelés leállítása és gyorsított eliminációs eljárás megkezdése mérlegelendő, figyelembe véve a páciens betegségét és kórelőzményét.
Peripheriás neuropathia
A teriflunomiddal kezelt betegeknél peripheriás neuropathia eseteiről számoltak be (lásd 4.8pont). A legtöbb beteg állapota javult a teriflunomid leállítása után. Ugyanakkor a végső kimenetel tekintetében jelentős eltérések mutatkoztak, azaz néhány beteg neuropathiája meggyógyult és néhány betegnek tartós tünetei maradtak. Ha egy teriflunomiddot szedő betegnél bizonyított peripheriás neuropathia alakul ki, fontolóra kell venni a teriflunomid‑kezelés leállítását és a gyorsított eliminációs eljárás elvégzését.
Vakcináció
Két klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy az inaktivált új antigénekkel végzett védőoltás (alapimmunizáció) vagy az antigénekkel való ismételt találkozás (emlékeztető oltás) biztonságos és hatékony a teriflunomid‑kezelés alatt. Az élő, attenuált vírust tartalmazó vakcinák fertőzésveszélyt jelenthetnek, ezért kerülendők.
Immunszuppresszív vagy immunmoduláns terápiák
A teriflunomid anyavegyülete a leflunomid, ezért teriflunomid és leflunomid együttes alkalmazása nem javasolt.
Az SM kezelését szolgáló antineoplasztikus, ill. immunszuppresszív terápiákkal történő együttes alkalmazást nem értékelték. Azok a biztonságossági vizsgálatok, melyekben a teriflunomidot legfeljebb egy éven keresztül béta‑interferonnal vagy glatiramer‑acetáttal alkalmazták együtt, nem tártak fel semmilyen különleges biztonságossági kockázatot, de a mellékhatások előfordulási gyakorisága magasabb volt a teriflunomid monoterápiához képest. A sclerosis multiplex kezelését célzó ilyen kombinációk hosszú távú biztonságosságát nem igazolták.
Áttérés más gyógyszerről teriflunomidra, illetve fordítva
A teriflunomid és béta‑interferon vagy glatiramer‑acetát együttes alkalmazására vonatkozó klinikai adatok alapján nincs szükség várakozási periódusra, amikor megkezdik a teriflunomid‑kezelést a béta‑interferon vagy a glatiramer‑acetát után, illetve amikor béta interferont vagy glatiramer‑acetátot kezdenek alkalmazni a teriflunomidot követően.
A natalizumab hosszú felezési ideje miatt egyidejű expozíció és így egyidejű immunológiai hatások fordulhatnak elő akár 2‑3hónappal a natalizumab leállítása után is, ha a teriflunomid‑kezelést azonnal megkezdik. Ezért a betegek natalizumabról teriflunomidra történő átállításakor elővigyázatosság szükséges.
A fingolimod felezési ideje alapján 6hetes kezelés nélküli időszak szükséges a keringésből való kiürülés érdekében, és 1‑2hónap szükséges ahhoz, hogy a lymphocyták száma visszatérjen a normál tartományba a fingolimod leállítása után. Ha a teriflunomid‑kezelést ezen időszak alatt kezdik el, akkor az egyidejű fingolimod‑expozíciót eredményez. Ez additív hatással lehet az immunrendszerre, ezért körültekintően kell eljárni.
SM‑ben szenvedő betegeknél a t1/2z medián értéke kb. 19nap volt, 14mg‑os ismételt dózisok után. Ha olyan döntés születik, hogy leállítják a teriflunomid‑kezelést, akkor az 5felezési időn (kb. 3 és fél hónapon, néhány betegnél még hosszabb időn) belül megkezdett más terápia egyidejű teriflunomid‑expozíciót okoz. Ez additív hatással lehet az immunrendszerre, ezért körültekintően kell eljárni.
Zavaró hatás az ionizált kalcium-szintek meghatározásával kapcsolatban
Az ionizált kalcium szintjének mérése félrevezető csökkent értékeket mutathat a leflunomid és/vagy teriflunomid (a leflunomid aktív metabolitja) alkalmazása során az ionizált kalciumelemző típusától (pl. vérgázelemző) függően. Ezért fenntartással kell fogadni az ionizált kalcium csökkent szintjének valódiságát a leflunomiddal vagy teriflunomiddal kezelt betegek esetében. Kétséges mérési eredmények esetén a teljes szérum kalcium albuminra korrigált koncentrációjának meghatározása javasolt.
Gyermekek és serdülők
Pancreatitis
A gyermekekkel és serdülőkkel lefolytatott klinikai vizsgálatban, a teriflunomidot kapó betegeknél pancreatititst, néhány esetben akut pancreatitist figyeltek meg (lásd 4.8pont). A klinikai tünetek közé tartozott a hasi fájdalom, a hányinger és/vagy a hányás. A betegeknél a szérum amiláz‑ és lipáz‑szint is emelkedett volt. A tünetek néhány hónaptól 3évig terjedő időszakon belül jelentkeztek. A betegeket tájékoztatni kell a pancreatitisre jellemző tünetekről. Pancreatitis gyanúja esetén, hasnyálmirigy‑enzim vizsgálatot és ezzel összefüggő laborvizsgálatokat kell végezni. Pancreatitis igazolása esetén, a teriflunomid‑kezelést le kell állítani és gyorsított eliminációs eljárást kell indítani (lásd 5.2pont).
Laktóz
Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz- hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Azo színezőanyagok
Ez a gyógyszer alluravörös AC‑t (E129) tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Más hatóanyagok teriflunomidra gyakorolt farmakokinetikai kölcsönhatásai
A teriflunomid elsődleges biotranszformációs útja a hidrolízis. Az oxidáció csak kisebb szerepet játszik.
Potens citokróm P450 (CYP) és transzporter‑induktorok:
Rifampicin (CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A induktor, valamint a P-glikoprotein [P-gp] és emlőrák‑rezisztens protein [breast cancer resistant protein, BCRP] efflux transzporterek egyik induktora) ismételt dózisainak (600mg naponta egyszer, 22napig) teriflunomiddal (70mg egyszeri dózis) történő együttes adása a teriflunomid‑expozíció kb. 40%‑os csökkenését okozta. A rifampicin és más, ismert potens CYP‑ és transzporter‑induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin és közönséges orbáncfű) óvatosan alkalmazandók a teriflunomid‑kezelés alatt.
Kolesztiramin vagy orvosi szén
Nem javasolt, hogy a teriflunomid‑kezelésben részesülő betegek kolesztiramint vagy aktív szenet kapjanak (kivéve azokat az eseteket, amikor a gyors elimináció a cél), mert ezek a szerek a plazmakoncentráció gyors és jelentős csökkenéséhez vezetnek. Feltételezhető, hogy a mechanizmus a teriflunomid enterohepaticus körforgásának megszakításán és/vagy gastrointestinalis dialízisen keresztül hat.
A teriflunomid más hatóanyagokra gyakorolt farmakokinetikai kölcsönhatásai
A teriflunomid CYP2C8 szubsztrátra gyakorolt hatása: repaglinid
A repaglinid átlagos Cmax és AUC‑értékének (sorrendben 1,7‑szeres, illetve 2,4‑szeres) növekedése volt tapasztalható a teriflunomid ismételt dózisai után, azt valószínűsítve, hogy a teriflunomid egy in vivo CYP2C8‑inhibitor. Ezért a CYP2C8 által metabolizált gyógyszerek, pl. repaglinid, paklitaxel, pioglitazon vagy roziglitazon körültekintéssel alkalmazandók a teriflunomid‑kezelés alatt.
A teriflunomid orális fogamzásgátlókra gyakorolt hatása: 0,03mg etinilösztradiol és 0,15mg levonorgesztrel
A teriflunomid ismételt dózisai után növekedés mutatkozott az etinilösztradiol átlagos Cmax és AUC0‑24 értékeiben (sorrendben 1,58‑szoros, illetve 1,54‑szoros), valamint a levonorgesztrel átlagos Cmax és AUC0‑24 értékeiben (sorrendben 1,33‑szoros, illetve 1,41‑szoros). Habár nem várható, hogy a teriflunomid ilyen hatása hátrányosan befolyásolná az orális fogamzásgátlók hatásosságát, ezt figyelembe kell venni, amikor a teriflunomid‑kezelés alatt alkalmazott orális fogamzásgátló kezelést kiválasztják vagy módosítják.
A teriflunomid CYP1A2 szubsztrátra gyakorolt hatása: koffein
A teriflunomid ismételt dózisai után a koffein (CYP1A2 szubsztrát) átlagos Cmax értéke 18%‑kal, AUC‑je pedig 55%‑kal csökkent, azt valószínűsítve, hogy a teriflunomid egy gyenge in vivo CYP1A2‑induktor. Ezért a CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek (pl. duloxetin, aloszetron, teofillin és tizanidin) körültekintéssel alkalmazandók a teriflunomid‑kezelés alatt, mert csökkenhet ezeknek a gyógyszereknek a hatásossága.
A teriflunomid warfarinra gyakorolt hatása
A teriflunomid ismételt dózisai nem voltak hatással az S‑warfarin farmakokinetikájára, azt jelezve, hogy a teriflunomid nem CYP2C9‑inhibitor, és nem CYP2C9‑induktor. Ugyanakkor, a warfarin és a teriflunomid együttes alkalmazásakor 25%‑os csökkenés volt megfigyelhető a nemzetközi normalizált arányban (INR) ahhoz képest, mint amit warfarin önálló alkalmazása esetén mértek. Ezért amikor warfarint teriflunomiddal egy időben alkalmaznak, szorosan követni és monitorozni kell az INR értékét.
A teriflunomid szerves anion transzporter 3 (OAT3) szubsztrátokra gyakorolt hatása
Növekedés mutatkozott a cefaklór átlagos Cmax és AUC értékében (sorrendben 1,43‑szoros, illetve 1,54‑szoros), a teriflunomid ismételt dózisai után, azt valószínűsítve, hogy a teriflunomid egy in vivo OAT3‑inhibitor. Ezért körültekintéssel kell eljárni, amikor teriflunomidot és OAT3‑szubsztrátokat, pl. cefaklór, benzilpenicillin, ciprofloxacin, indometacin, ketoprofen, furoszemid, cimetidin, metotrexát, zidovudin alkalmaznak egyidejűleg.
A teriflunomid BCRP- és/vagy szerves anion transzporter B1 és B3 polipeptid (OATP1B1/B3) szubsztrátokra gyakorolt hatása
Növekedés mutatkozott az rozuvasztatin átlagos Cmax és AUC értékeiben (sorrendben 2,65‑szoros, illetve 2,51‑szoros) a teriflunomid ismételt dózisai után. Ennek a plazma rozuvasztatin‑expozíció növekedésnek azonban nem volt nyilvánvaló hatása a HMG‑CoA‑reduktáz aktivitásra. Teriflunomiddal egyidejű alkalmazáskor a rozuvasztatin dózisának 50%‑os csökkentése javasolt. Más BCRP‑szubsztrátok (pl. metotrexát, topotekán, szulfaszalazin, daunorubicin, doxorubicin) és az OATP család más szubsztrátjainak esetében – különösen a HMG‑Co‑reduktáz‑inhibitoroknál (pl. szimvasztatin, atorvasztatin, pravasztatin, metotrexát, nateglinid, repaglinid, rifampicin) a teriflunomid egyidejű alkalmazását körültekintően kell végezni. A betegeknél szorosan monitorozni kell a túlzott gyógyszerexpozíció jeleit és tüneteit, és fontolóra kell venni ezen gyógyszerek dózisának csökkentését.
Alkalmazása férfiaknál
A teriflunomid‑kezelésből származó, férfiak által mediált embryo‑foetalis toxicitás kockázata alacsonynak tekinthető (lásd 5.3pont).
Terhesség
A teriflunomid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont).
A terhesség alatt alkalmazott teriflunomid súlyos születési rendellenességeket okozhat. A teriflunomid ellenjavallt a terhesség alatt (lásd 4.3pont).
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a teriflunomid‑kezelés alatt és utána is, amíg a teriflunomid plazmaszintje 0,02mg/l fölött van. Ebben az időszakban a nőbetegeknek kezelőorvosukkal meg kell beszélniük a fogamzásgátlás abbahagyására vagy módosítására vonatkozó, minden tervüket. A teriflunomiddal kezelt lánygyermekeket és/vagy a leánygyermekek szüleit/gondviselőit tájékoztatniuk kell arról, hogy a kezelőorvoshoz kell fordulniuk, ha a lánygyermek először menstruálni kezd. A fogamzóképessé vált nőbetegekkel meg kell beszélni a fogamzásgátlás módjait és a magzatra gyakorolt esetleges kockázatot. A betegeket nőgyógyászhoz kell irányítani.
A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha késik a menstruációja vagy bármilyen egyéb okból terhességre gyanakszik, le kell állítania a teriflunomid‑kezelést és haladéktalanul értesítenie kell a kezelőorvosát terhességi vizsgálatot kérve, és amennyiben az pozitív, akkor a betegnek és a kezelőorvosnak meg kell beszélnie a terhesség kockázatait. Lehetséges, hogy ha a menstruáció késésekor azonnal megkezdik az alább leírt gyorsított eliminációs eljárást és ezzel gyorsan csökkentik a vérben lévő teriflunomid‑szintet, akkor ezzal csökkenthető a magzatot fenyegető kockázat.
Ha a teriflunomid‑kezelésben részesülő nő teherbe szeretne esni, a gyógyszer alkalmazását le kell állítani, és gyorsított eliminációs eljárás javasolt, hogy minél hamarabb 0,02mg/l alá lehessen vinni a plazmakoncentrációt (lásd alább):
Ha nem alkalmaznak gyorsított eliminációs eljárást, a teriflunomid plazmaszintje várhatóan átlagosan 8hónapig 0,02mg/l fölött marad, és néhány betegnél akár 2év is eltelhet, mire a plazmakoncentráció 0,02mg/l alá csökken. Ezért mielőtt egy nő megpróbálna teherbe esni, mindenképpen meg kell mérni a teriflunomid plazmakoncentrációját. Ha már megállapították, hogy a teriflunomid plazmakoncentrációja 0,02mg/l alatt van, a plazmakoncentrációt 14nap (vagy több) elteltével újból meg kell mérni. Ha a plazmakoncentráció mindkét alkalommal 0,02mg/l alatt van, akkor nem várható magzati kockázat.
A minta tesztelésére vonatkozó további információkért forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjához(lásd 7.pont).
Gyorsított eliminációs eljárás
A teriflunomid‑kezelés leállítása után:
-
a beteg 8g kolesztiramint kap naponta háromszor, 11napon keresztül; vagy naponta háromszor 4g kolesztiramin is alkalmazható, ha a napi háromszori 8g‑os dózist a beteg nem jól tolerálja,
-
másik lehetőségként szájon át adható 50g orvosi szénpor 12óránként, 11napon keresztül.
A gyorsított eliminációs eljárások bármelyikét alkalmazzák is, legalább 14nap különbséggel elvégzett 2 külön teszttel kell ellenőrizni a teriflunomid eliminációját, és a 0,02mg/l alatti plazmakoncentráció első észlelésétől számított legalább másfél hónapos várakozási időt kell tartani a fogamzás előtt.
Mind a kolesztiramin, mind az orvosi szén befolyásolhatja az ösztrogének és progesztogének felszívódását, ezért a kolesztiraminnal vagy orvosi szénnel végzett gyorsított eliminációs eljárás alatt az orális fogamzásgátló szerek nem garantálnak megbízható fogamzásgátlást. Egyéb fogamzásgátló módszerek alkalmazása javasolt.
Szoptatás
Állatkísérletek azt igazolták, hogy a teriflunomid kiválasztódik az anyatejbe. A teriflunomid ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3pont).
Termékenység
Állatkísérletek eredményei nem igazoltak a termékenységre kifejtett hatást (lásd 5.3pont). Habár nem állnak rendelkezésre humán adatok, nem várható, hogy a gyógyszer hatással lenne a férfiak vagy nők termékenységére.
A teriflunomid nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Az anyavegyülettel, a leflunomiddal kapcsolatban jelentett néhány mellékhatás, pl. a szédülés ronthatja a beteg koncentráló‑ és reakcióképességét. Ilyenkor a betegnek tartózkodnia kell a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől.
A biztonságossági profil összefoglalása
A teriflunomiddal kezelt betegek körében a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: fejfájás (17,8%, 15,7%), hasmenés (13,1%, 13,6%), emelkedett GPT (ALAT) (13%, 15%), hányinger (8%, 10,7%) és alopecia (9,8%, 13,5%). Általában a fejfájás, a hasmenés, a hányinger és az alopecia enyhe vagy közepes súlyosságú és átmeneti volt, és ritkán vezetett a kezelés megszakításához.
A teriflunomid a leflunomid fő metabolitja. A rheumatoid arthritisben vagy arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél alkalmazott leflunomid biztonságossági profilja iránymutató lehet, amikor teriflunomidot írnak fel SM-betegek számára.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A teriflunomidot összesen 2267, naponta egyszer adott teriflunomiddal kezelt betegnél értékelték, (1155beteg kapott napi 7mg‑ot, 1112beteg pedig napi 14mg‑ot), a kezelések időtartamának medián értéke kb. 672nap volt. A vizsgálatok közül, amelyeket a sclerosis multiplex relapszáló formájában (RSM) szenvedő felnőtt betegekkel végeztek, négy placebokontrollos vizsgálat volt (sorrendben 1045 és 1002beteg a teriflunomid 7mg, ill. a teriflunomid 14mg dóziscsoportban), továbbá egy aktív komparátoros vizsgálat (110beteg minden egyes teriflunomid‑kezelési csoportban).
Az alábbi felsorolásban láthatók a placebokontrollos vizsgálatokban teriflunomiddal kapcsolatban, a felnőtt betegeknél jelentett mellékhatások, amelyeket a 7mg vagy 14mg teriflunomiddal felnőtteknél végzett vizsgálatokban jelentettek. Az előfordulási gyakoriságok az alábbiak szerint kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10000) és nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| Szervrendszer | Nagyongyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | Nem ismert |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | influenza, felső légúti fertőzés, húgyúti fertőzés, bronchitis, sinusitis, pharyngitis, cystitis, vírusos gastroenteritis, fogfertőzés, laryngitis, tinea pedis, herpeszvírus fertőzésekb | súlyos fertőzések beleértve a sepsist isa | ||||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | neutropeniab, anaemia | enyhe thrombo-cytopenia (thrombocyta-szám <100G/l) | ||||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | enyhe allergiás reakciók | túlérzékenységi reakciók (azonnali vagy késői típusú) beleértve az anaphylaxiát és angiooedemát is | ||||
| Pszichiátriai kórképek | szorongás | |||||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | fejfájás | paraesthesia, ischias, carpalis alagút szindróma | hyperaesthesia, neuralgia, peripheriás neuropathia | |||
| Szívbetegségek és tünetek | palpitatio | |||||
| Érbetegségek és tünetek | hypertoniab | |||||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | interstitialis tüdőbetegség | pulmonalis hypertonia | ||||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | hasmenés, hányinger | pancreatitisb,c, felhasi fájdalom, hányás, fogfájás | stomatitis, colitis | |||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | emelkedett glutamát-piruvát-transz-amináz-szint (GPT)b | emelkedett gamma- glutamil- transzferáz (GGT)b, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (GOT) | akut hepatitis | gyógyszer okozta májkárosodás (DILI) | ||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | dyslipidaemia | |||||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | alopecia | bőrkiütés, acne | körömrend-ellenességek, psoriasis (beleértve a pustulás psoriasist)b súlyos bőrreakcióka | |||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | musculo-skeletalis fájdalom, myalgia arthralgia | |||||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | pollakisuria | |||||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | menorrhagia | |||||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | fájdalom, asthenia | |||||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | testtömeg-csökkenés, csökkent neutrofilszámb, csökkent fehérvér-sejtszámb, emelkedett kreatin foszfokinázszint | |||||
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | poszttraumás fájdalom |
a: Bővebb információ a részletezett fejezetben
b: Lásd 4.4pont
c: A gyakoriság gyermeknél és serdülőknél „gyakori”, egy gyermekeknél és serdülőknél végzett kontrollos klinikai vizsgálatok alapján; A gyakoriság felnőtteknél „nem gyakori”
Kiválasztott mellékhatások leírása
Alopecia
A 14mg teriflunomiddal kezelt betegek 13,9%‑ánál, míg a placebóval kezelt betegek 5,1%‑ánál számoltak be alopeciáról, a következő formákban: hajszálvékonyodás, hajsűrűség‑csökkenés, hajhullás, a haj textúrájának megváltozásával vagy anélkül. A legtöbb esetet diffúz vagy generalizált jelenségként írták le, a hajas fejbőrön (nem érkezett jelentés teljes mértékű hajhullásról), amely leggyakrabban az első 6hónapban jelentkezett, és a 139betegből 121betegnél (87,1%) a kezelés alatt rendeződött. A kezelés alopecia miatti leállításának aránya 1,3% volt a 14mg‑os teriflunomid‑csoportban, míg 0,1% volt a placebo‑csoportban.
Hepatikus hatások
Felnőtt betegeknél végzett, placebokontrollos vizsgálatok során a következőket észlelték:
| GPT (ALAT) növekedése (laboratóriumi adatok alapján) a kiindulási állapothoz képest – Biztonságossági populáció placebokontrollos vizsgálatokban | ||
| Placebo(n=997) | Teriflunomid 14 mg(n=1002) | |
| >3ULN >5ULN >10ULN >20ULN GPT (ALAT) >3ULN és TBILI >2ULN | 66/994 (6,6%) 37/994 (3,7%) 16/994 (1,6%) 4/994 (0,4%) 5/994 (0,5%) | 80/999 (8,0%) 31/999 (3,1%) 9/999 (0,9%) 3/999 (0,3%) 3/999 (0,3%) |
ULN=a normálérték felső határa (upper limit of normal)
TBILI=összbilirubin (total bilirubin)
A transzamináz enyhe emelkedése, GPT (ALAT) ≤3ULN, gyakrabban volt észlelhető a teriflunomiddal kezelt csoportokban, mint a placebo‑csoportban. Az ULN háromszorosát meghaladó emelkedések előfordulási gyakorisága azonos volt a kezelési csoportokban. Az transzamináz fent leírt emelkedése legtöbbször a kezelés első 6hónapjában jelentkezett, és a kezelés beszüntetése után reverzíbilisnek bizonyult. A helyreállási idő változó volt, hónapoktól évekig tartott.
Vérnyomásra kifejtett hatások
Felnőtt betegeknél végzett, placebokontrollos vizsgálatok során a következőket állapították meg:
-
140Hgmm fölötti szisztolés vérnyomást mértek a napi 14mg teriflunomidot kapó betegek 19,9%‑ánál, és a placebót kapó betegek 15,5%‑ánál;
-
160Hgmm fölötti szisztolés vérnyomást mértek a napi 14mg teriflunomidot kapó betegek 3,8%‑ánál, és a placebót kapó betegek 2,0%‑ánál;
-
90Hgmm fölötti diasztolés vérnyomást mértek a napi 14mg teriflunomidot kapó betegek 21,4%‑ánál, és a placebót kapó betegek 13,6%‑ánál.
Fertőzések
A felnőtt betegeknél végzett, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések nem fordultak elő gyakrabban a 14mg teriflunomidot szedő betegek csoportjában (2,7%) a placebóval (2,2%) összehasonlítva. Súlyos opportunista fertőzések 0,2%‑ban jelentek meg mindkét csoportban. A forgalomba hozatalt követően súlyos fertőzésekről, köztük sepsisről számoltak be, néhány esetben fatális kimenettel.
Haematológiai hatások
A fehérvérsejtszám átlagos csökkenése (<15% a kiindulási szinthez képest, főként neutrofilek és lymphocyták csökkenése) volt megfigyelhető a teriflunomid felnőtteknél végzett, placebokontrollos vizsgálataiban, míg néhány beteg esetében nagyobb csökkenés mutatkozott. Az átlagos szám kiindulási értékhez viszonyított csökkenése az első 6hétben következett be, majd a kezelés alatt a szám idővel stabilizálódott, de egy csökkent szinten (15%‑nál kisebb csökkentés a kiinduláshoz képest). A vörösvértestekre (<2%) és a thrombocytaszámra (<10%) kifejtett hatás kevésbé volt jelentős.
Peripheriás neuropathia
Felnőtteknél végzett, placebokontrollos vizsgálatokban peripheriás neuropathiáról – beleértve a polyneuropathiát és a mononeuropathiát (pl. carpalis alagút szindrómát) – gyakrabban számoltak be a teriflunomiddal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezeltek esetében. A pivotális, placebokontrollos vizsgálatokban az idegvezetési vizsgálatokkal igazolt peripheriás neuropathiák incidenciája 1,9% volt (898‑ból 17beteg) a 14mg‑os teriflunomid‑kezelésben részesülő betegeknél, míg a placebo‑csoportban az incidencia 0,4% volt (898‑ból 4beteg). Peripheriás neuropathia miatt 5, napi 14mg teriflunomidot kapott betegnél kellett leállítani a kezelést. A kezelés leállítása után közülük 4betegnél számoltak be a neuropathia rendeződéséről.
Benignus, malignus és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
A klinikai vizsgálati tapasztalatokból úgy tűnik, hogy a teriflunomiddal nem nő a malignitás kockázata. Az immunrendszerre ható más szerek használatakor megnő a malignitás, különösen a lymphoproliferativ betegségek kockázata (osztályhatás).
Súlyos bőrreakciók
Súlyos bőrreakció esetekről számoltak be a teriflunomiddal kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.4pont).
Asthenia
Felnőtteknél végzett, placebokontrollos vizsgálatokban az asthenia gyakorisága sorrendben 2,0%, 1,6% és 2,2% volt a placebót, a 7mg teriflunomidot és a 14mg teriflunomidot kapó csoportban.
Psoriasis
Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a psoriasis gyakorisága 0,3% volt a placebót kapó, 0,3% a 7mg terifunomidot kapó, és 0,4% a 14mg teriflunomidot kapó csoportban.
Emésztőrendszeri betegségek
A forgalomba hozatal után a teriflunomiddal összefüggésben ritkán pancreatitist jelentettek felnőtteknél, köztük nekrotizáló pancreatitis és hasnyálmirigy pszeudociszta eseteket. Hasnyálmiriggyel kapcsolatos események, melyeknél kórházi kezelésre és/vagy korrektív kezelésre lehet szükség, a teriflunomid‑kezelés során bármikor előfordulhatnak.
Gyermekek és serdülők
A naponta teriflunomid‑kezelésben részesülő, (10 és betöltött 18.életév közötti) gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt biztonságossági profil összességében hasonló volt a felnőtteknél megfigyeltekhez. Ugyanakkor, a gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatban (166beteg: 109a teriflunomid és 57a placebo csoportban) a kettős vak fázisban 1,8%‑ban (2/109) jelentettek pancreatitis eseteket a teriflunomid csoportban, míg a placebo csoportban nem fordult elő ilyen eset. Egy eseménynél volt szükség kórházi felvételre és korrektív kezelésre. A vizsgálat nyílt elrendezésű fázisában, 2 további (1 súlyos és 1 nem súlyos, enyhe intenzitású) pancreatitis esetet és 1 súlyos, akut pancreatitis esetet jelentettek (pseudo papillomával) a teriflunomid‑kezelésben részesülő gyermekeknél és serdülőknél. A 3betegből kettő esetében a pancreatitis miatt kórházi kezelésre volt szükség. A klinikai tünetek közé tartozott a hasi fájdalom, a hányinger és/vagy hányás. és a szérum amilázszint és lipázszint emelkedés. A teriflunomid‑kezelés abbahagyása és a gyorsított eliminációs eljárást (lásd 4.4pont) valamint korrektív kezelést követően, minden beteg meggyógyult.
A következő mellékhatásokat gyakrabban jelentették a gyermek és serdülő, mint a felnőtt populációnál:
-
Alopeciát a teriflunomid csoport betegeinek 22,0%‑ánál, míg a placebo csoportból 12,3%‑nál jelentettek.
-
Fertőzéseket a teriflunomid csoport 66,1%‑ánál, míg a placebo csoport 45,6%‑ánál jelentettek. Közülük nasopharyngitist és felső légúti fertőzést gyakrabban jelentettek a teriflunomid csoportnál.
-
CPK emelkedést a teriflunomid csoport 5,5%‑ánál, míg a placebo csoport 0%‑ánál jelentettek. Az esetek többsége dokumentált fizikai terheléshez kapcsolódott.
-
Paraesthesiát a teriflunomid csoport 11,0%‑ánál, míg a placebo csoport 1,8%‑ánál jelentettek.
-
Hasi fájdalmat a teriflunomid csoport 11,0%‑ánál, míg a placebo csoport 1,8%‑ánál jelentettek.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos
eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek
Nincsenek humán tapasztalatok a teriflunomid túladagolásáról vagy intoxikációról. Egészséges alanyoknak napi 70mg teriflunomidot adtak legfeljebb 14napig. A nemkívánatos események megfeleltek az SM‑ben szenvedő betegek kezelésére alkalmazott teriflunomid biztonságossági profiljában leírtaknak.
Kezelés
Jelentős túladagolás vagy toxicitás esetén az elimináció meggyorsítása érdekében kolesztiramin vagy orvosi szén alkalmazása javasolt. A javasolt eliminációs eljárás: naponta 3‑szor 8g kolesztiramin, 11napon keresztül. Ha a beteg ezt nem tolerálja jól, helyette napi háromszori 4g kolesztiramin is alkalmazható 11napon keresztül. Másik megoldásként, ha kolesztiramin nem áll rendelkezésre, naponta kétszer 50g orvosi szén is alkalmazható, 11napon keresztül. Ezen túlmenően, ha a tolerálhatósági problémák merülnek fel, a kolesztiramin és orvosi szén dózisokat nem feltétlenül kell egymást követő napokon alkalmazni (lásd 5.2pont).
Farmakológiai tulajdonságok - TERIFLUNOMIDE 14 MG
Farmakoterápiás csoport: Immunszupresszánsok, szelektív immunszupresszánsok,
ATC kód: L04AA31
Hatásmechanizmus
A teriflunomid egy immunmoduláns szer, gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal, amely szelektíven és reverzibilisen gátolja a dihidroorotát‑dehidrogenáz (DHO-DH) mitokondriális enzimet, amely funkcionálisan kapcsolódik a légzési lánchoz. A gátlás következményeként a teriflunomid általános jelleggel csökkenti azoknak a gyorsan osztódó sejteknek a proliferációját, amelyek fejlődése a de novo pirimidin‑szintézistől függ. A teriflunomid SM-ben kifejtett terápiás hatásának pontos mechanizmusa még nem teljesen tisztázott, de a hatást a T‑lymphocyták számának csökkentésén keresztül fejt ki.
Farmakodinámiás hatások
Immunrendszer
A vérben lévő immunsejtek számára kifejtett hatás: placebo‑kontrollos vizsgálatokban a napi egyszeri 14mg teriflunomid a lymphocytaszám enyhe, kevesebb mint 0,3×109/l‑es átlagos csökkenését okozta, ami a kezelés első 3hónapjában következett be, és ezek a szintek a kezelés végéig fennmaradtak.
A QT-távolság megnyúlásának lehetősége
Egészséges alanyok körében végzett, placebo‑kontrollos, részletes QT-vizsgálat során az átlagos dinamikus egyensúlyi koncentrációban jelen lévő teriflunomid a placebóhoz képest nem mutatott a QTcF intervallum megnyújtására gyakorolt hatást: a legnagyobb időkorrigált átlagos különbség a teriflunomid és a placebo között 3,45ms, a 90%-os CI felső határa 6,45ms volt.
A renalis tubularis funkciókra kifejtett hatás
Placebo‑kontrollos vizsgálatokban a szérum húgysav átlagosan 20‑30%‑os csökkenését figyelték meg a teriflunomiddal kezelt betegeknél, a placebóval összehasonlítva. A szérum foszforszint átlagosan 10%‑kal csökkent a teriflunomid-csoportban a placebóhoz viszonyítva. Valószínűsíthető, hogy ezek a hatások a renalis tubularis excretio növekedésével, nem pedig a glomerularis funkciók változásaival vannak összefüggésben.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A teriflunomid hatásosságát két placebo‑kontrollos vizsgálatban, a TEMSO- és a TOWER‑vizsgálatokban igazolták, amelyekben a napi egyszeri 7mg, ill. napi egyszeri 14mg teriflunomid alkalmazását értékelték, RSM‑ben szenvedő felnőtt betegek körében.
Összesen 1088RSM‑ben szenvedő beteget randomizáltak a TEMSO vizsgálatban, akik 108héten keresztül 7mg (n=366) vagy 14mg (n=359) teriflunomidot vagy placebót (n=363) kaptak. A betegek mindegyikének bizonyított SM- diagnózisa volt (2001-es McDonald kritériumoknak megfelelően), relapszáló klinikai lefolyást mutattak, progresszióval vagy anélkül, és legalább 1relapsusuk volt a vizsgálat előtti évben, vagy legalább 2relapsusuk a vizsgálat előtti 2évben. A vizsgálat kezdetekor a betegek kiterjesztett rokkantsági állapot skála (Expanded Disability Status Scale, EDSS) pontszáma ≤5,5 volt. A vizsgálati populáció átlagos életkora 37,9év volt. A betegek nagy része relapszáló‑remittáló sclerosis multiplexes beteg volt (91,5%), de másodlagosan progresszív betegek (4,7%) és progresszív relapszáló sclerosis multiplexes betegek (3,9%) is bevonásra kerültek. A vizsgálatot megelőző egy év során a relapszusok átlag száma 1,4 volt, és a vizsgálat megkezdésekor a betegek 36,2%-ának volt gadolíniumot halmozó léziója. A vizsgálat megkezdésekor az EDSS‑pontszámok medián értéke 2,50 volt és 249betegnek (22,9%) volt 3,5 feletti az EDSS‑pontszáma. Az átlag betegségtartam az első tünettől számítva 8,7év volt. A vizsgálatot megelőző két évben a betegek nagy része (73%) nem részesült immunmoduláns‑terápiában. A vizsgálat eredményei az 1. táblázatban láthatók.
A hosszú távú, kiterjesztett, biztonságossági TEMSO vizsgálat hosszú távú utánkövetési adatai (a teljes kezelés medián időtartama körülbelül 5év, a kezelés maximális időtartama körülbelül 8,5év) nem mutattak semmilyen új vagy nem várt biztonságossági eredményt.
Összesen 1169, RSM‑beteget randomizáltak a TOWER vizsgálatban, akik 7mg (n=408) vagy 14mg (n=372) teriflunomidot vagy placebót (n=389) kaptak, a változó időtartamú kezelés alatt, amely az utolsó beteg randomizálása után 48héttel befejeződött. A betegek mindegyikének igazolt SM‑diagnózisa volt (a 2005-ös McDonald kritériumoknak megfelelően), relapszáló klinikai lefolyást mutattak, progresszióval vagy anélkül, és legalább 1relapsusuk volt a vizsgálat előtti évben, vagy legalább 2relapsusuk a vizsgálat előtti 2évben. A vizsgálat kezdetekor a betegek kiterjesztett rokkantsági állapot skála (EDSS) pontszáma ≤5,5 volt. A vizsgálati populáció átlagos életkora 37,9év volt. A betegek nagy része (97,5%) relapszáló‑remittáló sclerosis multiplexben szenvedett, de másodlagosan progresszív betegek (0,8%) és progresszív relapszáló sclerosis multiplexes betegek (1,7%) is bevonásra kerültek. A vizsgálatot megelőző 1évben a relapszusok átlagos száma 1,4 volt. A gadolíniumot halmozó léziók kiindulási értékét illetően nem áll rendelkezésre adat. A vizsgálat megkezdésekor az EDSS‑pontszámok medián értéke 2,50 volt, és 298betegnek (25,5%) volt 3,5feletti az EDSS‑pontszáma. A betegség átlagos időtartama az első tünettől számítva 8,0év volt. A vizsgálatot megelőző 2évben a betegek nagy része (67,2%) nem részesült immunmoduláns‑terápiában. A vizsgálat eredményei az 1. táblázatban láthatók.
-
táblázat Legfontosabb eredmények (az engedélyezett dózisra vonatkozóan, beválasztás szerinti [Intention to Treat, ITT) populáció)
| TEMSO vizsgálat | TOWER vizsgálat | |||
| Teriflunomid14mg | Placebo | Teriflunomid14 mg | Placebo | |
| N | 358 | 363 | 370 | 388 |
| Klinikai végpontok | ||||
| Éves relapszusráta | 0,37 | 0,54 | 0,32 | 0,50 |
| Kockázati különbség (95%-os CI) | -0,17 (-0,26, -0,08) | -0,18 (-0,27, -0,09) | ||
| Azon betegek aránya, akik relapszusmentesek maradtak 108hét elteltével | 56,5% | 45,6% | 57,1% | 46,8% |
| Relatív hazárd (95%-os CI) | 0,72, (0,58, 0,89) | 0,63, (0,50, 0,79) | ||
| 3 hónapos tartós rokkantsági progresszió 108hét elteltével | 20,2% | 27,3% | 15,8% | 19,7% |
| Relatív hazárd (95%-os CI) | 0,70 (0,51, 0,97) | 0,68 (0,47, 1,00) | ||
| 6hónapos tartós rokkantsági progresszió 108hét elteltével | 13,8% | 18,7% | 11,7% | 11,9% |
| Relatív hazárd (95%-os CI) | 0,75 (0,50, 1,11) | 0,84 (0,53, 1,33) | ||
| MR-végpontok | Nem mérték | |||
| Változás a betegségteher (BOD)1 tekintetében 108hét elteltével | 0,72 | 2,21 | ||
| Változás a placebóhoz képest | 67% | |||
| Gd-halmozó T1-léziók átlagos száma 108hét elteltével | 0,38 | 1,18 | ||
| Változás a placebóhoz képest | -0,80 (-1,20, -0,39) | |||
| Önálló aktív léziók száma felvételenként | 0,75 | 2,46 | ||
| Változás a placebóhoz képest (95%-os CI) | 69%, (59%; 77%) | |||
**** p<0,0001 *** p<0,001 ** p<0,01 * p<0,05 a placebóhoz képest
(1) betegségteher (burden of disease, BOD): teljes lézió-térfogat (T2 és T1 hipointenz) ml‑ben kifejezve
Hatásosság magas betegségaktivitású betegeknél:
A relapszusra és a 3hónapos tartós rokkantsági progresszióra kifejtett konzisztens hatás volt megfigyelhető a TEMSO vizsgálat magas betegségaktivitású betegek alcsoportjában (n=127). A vizsgálat felépítésének megfelelően magas betegségaktivitásként definiálták, ha 2 vagy több relapszus volt egy év alatt, és egy vagy több gadolínium (Gd) halmozó lézió volt az agyi MR felvételen. Hasonló alcsoport elemzést nem végeztek a TOWER-vizsgálatban, mivel MR adatokat nem kaptak.
Nincs adat azokról a betegekről, akik nem reagáltak a teljes és megfelelő ideig tartó béta-interferon terápiára (normál esetben ez legalább 1év kezelés), akiknek a terápia ellenére volt legalább 1relapszusuk a megelőző évben, és legalább 9, T2‑hiperintenz léziójuk volt a koponya MR‑en, és legalább 1Gd halmozó léziójuk volt vagy változatlan, vagy növekvő relapszus rátájuk volt a megelőző évben az azt megelőző 2évhez képest.
A TOPIC egy kettős vak, placebo‑kontrollos vizsgálat volt, amely a legfeljebb 108hétig alkalmazott teriflunomid 7mg‑os és 14mg‑os napi egyszeri adagját értékelte olyan betegeknél, akiknél első alkalommal jelentkezett demielinizációs esemény (átlagéletkor: 32,1év). Az elsődleges végpont a második klinikai epizódig (relapszusig) eltelt idő volt. Összesen 618beteget randomizáltak a 7mg (n=205) vagy 14mg (n=216) teriflunomiddal vagy placebóval (n=197) kezelt csoportba. Két év alatt a második klinikai epizód kockázata a placebo‑csoportban 35,9%, míg a 14mg teriflunomiddal kezelt csoportban 24,0% volt (relatív hazárd: 0,57, 95%-os konfidencia-intervallum: 0,38‑0,87, p=0,0087). A TOPIC‑vizsgálat eredményei igazolták a teriflunomid RRMS kezelésében mutatott hatásosságát (beleértve az első klinikai demielinizációs eseménnyel jellemezhető, korai RRMS‑t és az időben és térben elkülönült MR-léziókat is).
Egy vizsgálatban (TENERE) a teriflunomid hatásosságát egy (hetente háromszor 44mikrogramm javasolt dózisban alkalmazott) szubkután béta‑1a interferon hatásosságával hasonlították össze 324, randomizált betegnél, amikor a kezelések minimális időtartama 48hét volt (maximális időtartam: 114hét). A kezelés sikertelensége (igazolt relapszus vagy a kezelés tartós leállítása, amelyik előbb bekövetkezett) volt az elsődleges végpont. A kezelés tartós leállítására a teriflunomid 14mg‑ot szedő csoportban a 111betegből 22esetében (19,8%) került sor, az okok: mellékhatás miatt (10,8%), a hatásosság hiánya (3,6%), más ok (4,5%), a követésből kiesett (0,9%). A kezelés tartós leállítására a szubkután béta-1a interferont alkalmazó csoportban a 104betegből 30‑nál (28,8%) került sor, az okok: mellékhatás miatt (21,2%), a hatásosság hiánya (1,9%), más ok (4,8%), az előírások nem megfelelő betartása (1%). A 14mg/nap teriflunomid nem volt statisztikailag hatásosabb a béta‑1a interferonhoz hasonlítva az elsődleges végpontot tekintve: 96hét elteltével a sikertelenül kezelt betegek aránya a Kaplan‑Meier módszer szerint 41,1% vs. 44,4% volt (teriflunomid 14mg vs. béta‑1a interferon, p=0,595).
Gyermekek és serdülők
Gyermekek és serdülők (10 és betöltött 18. életév között)
Az EFC11759/TERIKIDS nemzetközi, kettős vak, placebo‑kontrollos vizsgálatot 10 és betöltött 18. életév közötti, relapszáló‑remittáló SM‑ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél végezték a 96héten át alkalmazott napi egyszeri (a 14mg‑os felnőtt dózisnak megfelelő expozícióra korrigált) teriflunomid dózis értékelésére, amelyet egy nyílt elrendezésű, kiterjesztéses fázis követett. A vizsgálatban mindegyik betegnek legalább 1relapszusa volt 1év alatt vagy legalább 2relapszusa volt 2év alatt a klinikai vizsgálatot megelőzően. Neurológiai vizsgálatokat végeztek a szűréskor majd 24hetente a vizsgálat befejezéséig, és a relapszus gyanúja miatt megtartott, nem tervezett vizitek során. A klinikailag relapszust mutató vagy azon betegeket, akiknél 2, egymás utáni MR-vizsgálat legalább 5új vagy növekvő T2‑léziót mutató, magas MR-aktivitást igazoltak, az aktív kezelés biztosítása érdekében, már a 96. hét előtt átsorolták a nyílt elrendezésű, kiterjesztéses fázisba. Az elsődleges végpont a randomizációtól az első klinikai relapszusig eltelt idő volt. Az első bizonyított klinikai relapszus vagy a magas MR-aktivitás jelentkezéséig (amelyik előbb következett be) eltelt időt, előre definiálták érzékenységi elemzésként, mivel ez olyan klinikai állapotokat és MR eredményeket foglal magában, amelyek esetében a beteg átsorolható a nyílt elrendezésű fázisba.
Összesen 166beteget randomizáltak 2:1 arányban, akik vagy teriflunomidot (n=109) vagy placebót (n=57) kaptak. A vizsgálat kezdetekor a betegek EDSSpontszáma ≤5,5; átlagéletkoruk 14,6év; átlagos testtömegük pedig 58,1kg; a betegség diagnózis felállításától számított átlagos időtartama 1,4év; a Gd‑halmozó T1‑léziók átlagos száma MR-felvételenként 3,9 volt a kiinduláskor. Mindegyik beteg relapszáló‑remittáló SM-ben szenvedett, medián EDSSpontszámuk 1,5 volt a kiinduláskor. Az átlagos kezelési idő 362nap volt a placebo és 488nap a teriflunomid csoportban. Magas MR-aktivitás miatt, a betegeket a vártnál gyakrabban sorolták át a kettős vak fázisból a nyílt elrendezésű, kiterjesztéses fázisba, és ez a placebo‑csoportban gyakrabban és korábban történt, mint a teriflunomid‑csoportban (placebo: 26% vs. teriflunomid: 13%).
A teriflunomid 34%‑kal csökkentette a klinikai relapszus kockázatát a placebóhoz képest, de a statisztikailag szignifikáns mértéket nem érte el (p=0,29) (2. táblázat). Az előre meghatározott érzékenységi elemzésben, a klinikai relapszus vagy magas MR-aktivitás kombinált kockázatának csökkentését illetően a teriflunomid statisztikailag szignifikáns volt a placebóhoz képest (43%, p=0,04) (2. táblázat).
A teriflunomid szignifikánsan, 55%‑kal (p=0,0006) csökkentette az új vagy növekvő T2‑léziók számát MR-felvételenként (post hoc elemzés szintén a kiinduláskori T2‑léziók számához igazítva: 34%, p=0,0446), és 75%‑kal (p=0,0001) a gadolínium‑halmozó, új T1‑léziók számát MR-felvételenként (2. táblázat).
-
táblázat - Az EFC11759/TERIKIDS vizsgálat klinikai és MR-eredményei
| EFC11759 ITT populáció | Teriflunomid(n=109) | Placebo(n=57) |
| Klinikai végpontok | ||
| Az első igazolt klinikai relapszusig eltelt idő, Az igazolt relapszus valószínűsége (95%-os CI) a 96. héten Az igazolt relapszus valószínűsége (95%-os CI) a 48. héten | 0,39 (0,29; 0,48) 0,30 (0,21;0,39) | 0,53 (0,36; 0,68) 0,39 (0,30; 0,52) |
| Relatív hazárd (95%-os CI) | 0,66 (0,39, 1,11)^ | |
| Az első igazolt klinikai relapszusig vagy magas MR-aktivitásig eltelt idő, Az igazolt relapszus vagy a magas MR-aktivitás valószínűsége (95%-is CI) a 96. héten Az igazolt relapszus valószínűsége (95%-os CI) a 48. héten | 0,51 (0,41; 0,60) 0,38 (0,29;0,47) | 0,72 (0,58; 0,82) 0,56 (0,42; 0,68) |
| Relatív hazárd (95%-os CI) | 0,57 (0,37; 0,87)* | |
| Fő MR-végpontok | ||
| Az új vagy növekvő T2-léziók korrigált száma, Becsült érték (95%-os CI) Becsült érték (95%-os CI), a post-hoc elemzéseket is a kiindulási T2-léziók számához korrigálták | 4,74 (2,12; 10,57) 3,57 (1,97; 6,46) | 10,52 (4,71; 23,50) 5,37 (2,84; 10,16) |
| Relatív kockázat (95%-os CI) Relatív kockázat (95%-os CI), a post-hoc elemzéseket is a kiindulási T2-léziók számához korrigálták | 0,45 (0,29, 0,71)** 0,67 (0,45; 0,99)* | |
| A Gd-halmozó T1-léziók korrigált száma, Becsült érték (95%-os CI) | 1,90 (0,66; 5,49) | 7,51 (2,48; 22,70) |
| Relatív kockázat (95%-os CI) | 0,25 (0,13; 0,51)*** | |
| ^p≥0,05 a placebóval összehasonlítva, * p<0,05, ** p<0,001, *** p<0,0001 A valószínűséget a Kaplan‑Meier-módszer alapján becsülték és a 96. hét volt a vizsgálati kezelés vége. | ||
Az Európai Gyógyszerügynökség a 10év alatti gyermekek esetén eltekint a teriflunomid tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől sclerosis multiplex javallatban (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
A teriflunomid ismételt orális alkalmazásakor a maximális plazmakoncentráció elérési idejének mediánértéke 1‑4óra volt (a dózis beadásától számítva), magas biohasznosulással (megközelítőleg 100%).
A tápláléknak nincs klinikailag számottevő hatása a teriflunomid farmakokinetikájára.
SM‑ben szenvedő betegek és egészséges önkéntesek adatait tartalmazó populációs farmakokinetikai (population pharmacokinetic, PopPK) elemzésekből számított, várt átlagos farmakokinetikai paraméterek alapján lassan alakul ki az egyensúlyi koncentráció (azaz megközelítőleg 100nap (3,5hónap) szükséges a dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció 95%‑ának eléréséhez), és a becsült AUC akkumulációs arány kb. 34‑szeres.
Eloszlás
A teriflunomid nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (>99%), valószínűleg az albuminhoz, és főként a plazmában oszlik el. Az eloszlási térfogat 11l egyetlen intravénás (iv.) alkalmazás után. Ez azonban valószínűleg alulbecslés, mert patkányoknál nagymértékű eloszlást figyeltek meg a szervekben.
Biotranszformáció
A teriflunomid mérsékelten metabolizálódik, és ez a plazmában észlelhető egyetlen komponens. A teriflunomid elsődleges biotranszformációs útja a hidrolízis. Az oxidáció csak kisebb szerepet játszik. A másodlagos útvonalak közé tartozik az oxidáció, az N‑acetiláció és a szulfát konjugáció.
Elimináció
A teriflunomid a gastrointestinalis traktusban választódik ki, főként az epén keresztül, változatlan hatóanyag formájában, és az a legvalószínűbb, hogy közvetlen szekrécióval. A teriflunomid a BCRP efflux transzporter szubsztrátja, amely szerepet játszhat a közvetlen szekrécióban. 21nap alatt az alkalmazott dózis 60,1%‑a választódik ki a székleten (37,5%) és a vizeleten (22,6%) keresztül. A kolesztiraminos gyorsított eliminációs eljáráskor további 23,1% kiválasztódását észlelték (főként a székletben). SM‑betegek és egészséges önkéntesek adatait tartalmazó populációs farmakokinetikai modellből számított, előrevetített (várt) egyéni farmakokinetikai paraméterek alapján t1/2z medián értéke megközelítőleg 19nap 14mg teriflunomid ismételt alkalmazása után. Egyetlen intravénás alkalmazás után a teriflunomid teljestest‑clearance értéke 30,5ml/óra.
Gyorsított eliminációs eljárás: kolesztiramin és orvosi szén
A teriflunomid keringésből való eliminációja gyorsítható kolesztiramin vagy orvosi szén alkalmazásával, ami valószínűleg a reabszorpciós folyamatokat szakítja meg intestinalis szinten. A teriflunomid eliminációjának gyorsítását célzó 11napos eljárás (a teriflunomid kezelés leállítása után 8g kolesztiramin naponta háromszor vagy 4g kolesztiramin naponta háromszor vagy 50g orvosi szén naponta kétszer) során mért teriflunomid‑koncentrációk azt mutatták, hogy ezek az eljárások hatásosak a teriflunomid eliminációjának gyorsításában: 98%‑ot meghaladó csökkenést eredményeztek a teriflunomid plazmakoncentrációjában; a kolesztiramin ezt a hatást gyorsabban érte el, mint az orvosi szén. A teriflunomid leállítása, és napi háromszor 8g kolesztiramin alkalmazásának megkezdésétől számítva a teriflunomid plazmakoncentrációja 52%‑kal csökkent az 1. nap végére, 91%‑kal a 3. nap végére, 99,2%‑kal a 7. nap végére és 99,9%‑kal a 11. nap végére. A háromféle eliminációs eljárás közül azt kell választani, amelyiket a beteg a legjobban tolerálja. Ha a beteg nem tolerálja jól a napi háromszori 8g kolesztiramint, helyette napi háromszori 4g kolesztiramin is alkalmazható. Másik megoldásként orvosi szén is alkalmazható (a 11 napnak nem feltétlenül kell egymást követő napnak lennie, csak akkor, ha indokolt a teriflunomid plazmakoncentrációjának ilyen gyors csökkentése).
Linearitás/nem-linearitás
A szisztémás expozíció dózisarányosan növekszik, ha a teriflunomid orális dózisát 7mg-ról 14mg-ra növelik.
Jellemzők különleges betegcsoportokban
Nemek és idősek
A PopPK elemzés alapján egészséges alanyoknál és SM‑betegeknél azonosítottak néhány tényezőt, amelyek természetüknél fogva variabilitást okoznak: életkor, testtömeg, nem, rassz, valamint albumin‑ és bilirubinszint. Ezeknek a tényezőknek a hatása azonban korlátozott (≤31%).
Májkárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodás nem volt hatással a teriflunomid farmakokinetikájára. Ezért enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra. Viszont a teriflunomid ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.3pont).
Vesekárosodás
Súlyos vesekárosodás nem volt hatással a teriflunomid farmakokinetikájára. Ezért enyhe, közepesen súlyos fokú vagy súlyos vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra.
Gyermekek és serdülők
A naponta egyszer 14mg teriflunomiddal kezelt 40kg‑nál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, a dinamikus egyensúlyi állapotú (steady‑state) expozíció megegyezett az ugyanekkora dózissal kezelt felnőttekével.
A naponta egyszer 7mg teriflunomiddal kezelt, legfeljebb 40kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt steady‑state expozíció a naponta egyszer 14mg‑mal kezelt felnőtteknél megfigyelt tartományban volt.
Az egyéneknél megfigyelt mélyponti steady‑state koncentrációk nagy variabilitást mutattak, a felnőtt SM betegeknél megfigyeltekhez hasonlóan.
Gyógyszerészeti jellemzők - TERIFLUNOMIDE 14 MG
Tablettamag:
laktóz-monohidrát
kukoricakeményítő
mikrokristályos cellulóz
hidroxipropilcellulóz
nátrium-keményítő-glikolát („A” típusú)
kolloid, vízmentes szilícium‑dioxid
magnézium-sztearát
Filmbevonat
hipromellóz
titán-dioxid (E171)
indigókármin alumínium lakk (E132)
glicerin
talkum
brilliantkék FCF alumínium lakk (E133)
alluravörös AC alumínium lakk (E129)
OPA/Alumínium/PVC//Al buborékcsomagolás.
Kiszerelések
14, 28, 84 vagy 98db filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás.
Tokba helyezett buborékcsomagolások: 14tablettás (1db 14filmtablettát tartalmazó papírtok), 28tablettás (1db 28filmtablettát tartalmazó papírtok), 84tablettás (3db, egyenként 28filmtablettát tartalmazó papírtok), 98tablettás (7db, egyenként 14filmtablettát tartalmazó papírtok).
10 × 1 és 28 × 1 filmtablettát tartalmazó adagonként perforált buborékcsomagolás.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II/2. csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz)
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható