TRIMBOW 88 MIKROGRAMM/5 MIKROGRAMM/9 MIKROGRAMM INHALÁCIÓS POR
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - TRIMBOW 88 MIKROGRAMM/5 MIKROGRAMM/9 MIKROGRAMM
Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD)
Olyan közepesen súlyos, illetve súlyos fokú krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő felnőtt betegek fenntartó kezelésére javallott, akiknél az inhalációs kortikoszteroid és hosszú hatású béta2-agonista kombinációjával vagy hosszú hatású béta2-agonista és hosszú hatású
muszkarin-antagonista kombinációjával végzett kezelés nem kielégítő (a tünetkontrollra és az
exacerbációk megelőzésére gyakorolt hatást illetően lásd 5.1 pont). Asthma
Olyan asthmás, felnőtt betegek fenntartó kezelésére javallott, akiknél a hosszú hatású béta2-agonista és a közepes dózisú inhalációs kortikoszteroid fenntartó kombinációjával végzett kezelés nem kielégítő, és akik az elmúlt évben egy vagy több asthma exacerbációt tapasztaltak.
Adagolás
Az ajánlott dózis két belégzés, naponta kétszer. A maximális dózis két belégzés, naponta kétszer.
A betegeknek javasolni kell, hogy minden nap alkalmazzák a Trimbow-t, még akkor is, ha tünetmentesek.
Ha két dózis közötti időszakban jelentkeznek a tünetek, inhalációs, rövid hatású béta2-agonistát kell alkalmazni az azonnali enyhülés érdekében.
Asthma
A kezelés adagolása
A betegeknek rendszeres orvosi felülvizsgálaton kell részt venniük annak érdekében, hogy a beklometazon/formoterol/glikopirrónium dózisai optimálisak maradjanak, és csak orvosi javallatra változtassák meg azokat.
Ha magasabb beklometazon dózisra van szükség (felépítő kezelés), meg lehet fontolni a Trimbow 172/5/9 mikrogramm túlnyomásos inhalációs oldat alkalmazására való áttérést is.
A dózisokat a legkisebb dózisokra (leépítő kezelés) kell titrálni, amelyek hatásosak az asthma tüneti kezelésének fenntartásában.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Idős (65 éves és idősebb) betegeknél nincs szükség a dózis módosítására.
Vesekárosodás
A Trimbow enyhe fokú (glomeruláris filtrációs ráta [GFR]: ≥ 50 és < 80 ml/perc/1,73 m2 között) és közepesen súlyos fokú (GFR ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m2 között) vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott dózisban alkalmazható. Alkalmazása súlyos fokú (GFR: < 30 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban vagy dialízist igénylő, végstádiumú (GFR: < 15 ml/perc/1,73 m2) vesebetegségben szenvedő betegeknél - különösen, ha ez jelentős mértékű testtömegcsökkenéssel jár együtt - csak abban az esetben fontolható meg, ha a várt terápiás előny felülmúlja a lehetséges kockázatot (lásd 4.4 pont és 5.2 pont).
Májkárosodás
Súlyos fokú (Child-Pugh C. osztályba sorolt) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincsenek releváns adatok a Trimbow alkalmazására vonatkozóan, ezért ilyen betegeknél a gyógyszer elővigyázatosan alkalmazandó (lásd 4.4 pont és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők COPD
A Trimbow-nak gyermekek és serdülők (18 éves kor alatt) COPD javallata esetén nincs releváns alkalmazása.
Asthma
A Trimbow biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében (18 éves kor alatt) nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Inhalációs alkalmazásra.
Az inhalátor belélegzéssel működtethető készülék. A gyógyszer megfelelő alkalmazásának biztosítása érdekében egy orvosnak vagy más egészségügyi szakembernek meg kell mutatnia a betegnek az inhalátor helyes használatát, akinek a beteg által alkalmazott inhalációs technika helyességét rendszeresen ellenőriznie is kell (lásd a „Használati utasítás” fejezetet alább).
A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy gondosan olvassa el a Betegtájékoztatót, és kövesse az abban megadott, alkalmazásra vonatkozó utasításokat.
A betegnek minden inhalálás után vízzel ki kell öblítenie a száját vagy gargalizálnia kell, anélkül, hogy azt lenyelné, vagy fogat kell mosnia (lásd 4.4 pont).
Használati utasítás
Szellőző-nyílás
Szájfeltét
Fedél
Dózis-számláló ablak
Az új inhalátor használatakor a beteget az alábbiakról kell tájékoztatni
-
Ha a védőcsomagolás nem zárt vagy megsérült, vagy az inhalátoron törés vagy sérülés nyoma látszik, a beteg vigye vissza az inhalátort a gyógyszerésznek, akitől vásárolta és szerezzen be egy újat.
-
A betegnek fel kell jegyeznie a doboz címkéjére a védőcsomagolás kibontásának dátumát.
-
A dózisszámláló ablaknak „120”-at kell mutatnia. Ha ez a szám kevesebb, mint „120”, a beteg lépjen kapcsolatba a gyógyszertárral vagy a gyógyszer felírójával egy új beszerzése érdekében.
Az inhalátor használata
A betegnek függőleges, álló vagy ülő helyzetben kell lennie, amikor inhalál a készülékből. Az alábbi
lépéseket kell követni.
-
A betegnek függőlegesen kell tartania az inhalátort, ellenőriznie kell a dózisok számát (bármely
„1” és „120” közötti érték azt mutatja, hogy még rendelkezésre állnak dózisok) és teljesen ki kell nyitnia a fedelet.
-
A betegnek lassan ki kell lélegeznie, amilyen mélyen csak tud, hogy kiürüljön a tüdeje.
-
A betegnek össze kell zárnia ajkait a szájfeltét körül anélkül, hogy a szellőzőnyílást elzárná,
vagy abba lélegezne.
-
A betegnek erőteljesen és mélyen be kell lélegeznie szájon át. A dózis belélegzésekor a beteg ízt érezhet, vagy egy kattanást hallhat vagy érezhet.
-
A betegnek ki kell vennie a szájából az inhalátort, majd bent kell tartania a levegőt, ameddig csak tudja (5–10 másodpercig), és nagyon lassan ki kell lélegeznie. A betegnek nem szabad az inhalátorba lélegeznie.
-
Használat után a betegnek újra függőlegesen kell tartania az inhalátort, teljesen be kell zárnia a fedelet, majd ezután ellenőriznie kell a dózisszámlálót, hogy meggyőződjön arról, hogy csökkent-e eggyel az érték.
-
Ha még egy dózis szükséges, a betegnek meg kell ismételni az 1-6. lépéseket.
MEGJEGYZÉS: A tartály ablakán jelzett dózisszám nem csökken, ha a beteg a fedél lezárása előtt nem végzett belégzést az inhalátoron keresztül. Figyelmeztetni kell a beteget, hogy csak akkor nyissa ki az inhalátor fedelét, amikor szükséges. Abban az esetben, ha a beteg kinyitotta az inhalátort, de nem végzett belégzést, majd bezárta a fedelet, a dózis visszakerül a tartályba, és a következő dózis biztonsággal belélegezhető.
Tisztítás
Rendes körülmények között nem szükséges tisztítani az inhalátort.
Amennyiben szükséges a tisztítás, inhalálás után egy száraz ruhával vagy zsebkendővel áttörölhető a
készülék, de víz vagy egyéb folyadék nem használható.
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nem akut kezelésre való
A gyógyszer bronchospasmus akut epizódjainak vagy a betegség akut exacerbációinak kezelésére
(vagyis mentő kezelésként) nem javallott.
Túlérzékenység
Alkalmazás után beszámoltak azonnali típusú túlérzékenységi reakciókról. Ha allergiás reakcióra utaló tünetek, különösen angiooedema (beleértve a nehézlégzést vagy nyelési nehézséget, a nyelv, az ajkak és az arc duzzanatát is), urticaria vagy bőrkiütés lép fel, a kezelést azonnal abba kell hagyni, és szükség szerint más terápiát kell alkalmazni.
Paradox bronchospasmus
Előfordulhat paradox bronchospasmus, ami közvetlenül a dózis belégzése után fokozódó sípoló légzéssel és légszomjjal jelentkezik. Ezt azonnal, gyors hatású inhalációs hörgőtágítóval (rohamoldó szerrel) kell kezelni. Ilyen esetekben a kezelést azonnal abba kell hagyni, a beteget meg kell vizsgálni, és szükség szerint más terápiát kell alkalmazni.
A betegség rosszabbodása
A kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni. Amennyiben a beteg a kezelést hatástalannak találja, folytatnia kell a kezelést, de kezelőorvosához kell fordulnia. A rohamoldó hörgőtágítók gyakoribb használata az alapbetegség rosszabbodására utal, és indokolttá teszi a terápia felülvizsgálatát. A tünetekben bekövetkező hirtelen vagy progresszív rosszabbodás potenciálisan életveszélyes, és azonnali orvosi vizsgálatot igényel.
Cardiovascularis hatások
A hosszú hatású béta2-agonisták és a hosszú hatású muszkarin-antagonisták jelenléte miatt a Trimbow elővigyázatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akiknél szívritmuszavar áll fenn, különösen harmadfokú atrioventricularis blokk, tachyarrhythmiák (felgyorsult és/vagy szabálytalan szívverés, például pitvarfibrilláció), idiopathiás subvalvularis aortastenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia, súlyos szívbetegség (különösen akut myocardialis infarctus, ischaemiás szívbetegség, pangásos szívelégtelenség), occlusiv érbetegségek (különösen arteriosclerosis), artériás hypertonia és aneurysma.
Szintén elővigyázatosság szükséges olyan betegek kezelésekor, akiknél a QTc-intervallum akár congenitalis, akár gyógyszer által okozott megnyúlása (QTc > 450 milliszekundum férfiaknál, illetve
> 470 milliszekundum nőknél) ismert vagy feltételezhető. Az ezen cardiovascularis állapotokkal diagnosztizált betegeket a Trimbow-val végzett klinikai vizsgálatokból kizárták. A cardiovascularis társbetegségekben szenvedő vagy kockázati tényezőkkel élő asthmás betegekre vonatkozó korlátozott adatok azt mutatják, hogy ezen betegeknél nagyobb a mellékhatások kockázata is, mint például a helyi gombás fertőzések vagy a dysphonia (lásd 4.8 pont).
Amennyiben halogénezett anesztetikumokkal végzett anaesthesiát terveznek, ügyelni kell rá, hogy a Trimbow-t az anaesthesia megkezdése előtt legalább 12 órán át ne alkalmazza a beteg, mivel fennáll a szívritmuszavarok kockázata.
A thyreotoxicosisban, diabetes mellitusban, phaeocromocytomában és nem kezelt hypokalaemiában
szenvedő betegek kezelése esetén szintén elővigyázatosság szükséges.
Pneumonia COPD-s betegeknél
Az inhalációs kortikoszteroid-kezelésben részesülő COPD-s betegeknél a pneumonia, beleértve a kórházi kezelést igénylő eseteket is, incidenciájának növekedését figyelték meg. Néhány bizonyíték a pneumonia megnövekedett kockázatára utal a nagyobb szteroid dózisokat alkalmazó betegeknél, de ezt nem támasztotta alá egyértelműen az összes vizsgálat.
Nincs egyértelmű klinikai bizonyíték arra, hogy az inhalációs kortikoszteroid gyógyszercsoporton
belül a készítmények között különbség lenne a pneumonia kockázatának mértékében.
Az orvosoknak szem előtt kell tartaniuk a pneumonia lehetséges kialakulását COPD-s betegeknél,
mert az ilyen fertőzések klinikai tüneteit a COPD exacerbációi elfedhetik.
A pneumonia kockázati tényezői COPD-s betegeknél a dohányzás, az előrehaladott kor, az alacsony
testtömegindex (BMI) és a súlyos COPD. Szisztémás kortikoszteroid hatások
Szisztémás mellékhatások bármely inhalációs kortikoszteroid esetében előfordulhatnak, különösen, ha azokat nagy dózisban rendelik, hosszú időn keresztül. A Trimbow napi dózisa az inhalációs kortikoszteroiok közepes dózisának felel meg, továbbá ezen hatások előfordulásának valószínűsége sokkal kisebb, mint orálisan adott kortikoszteroidok esetén. A lehetséges szisztémás hatások közé tartoznak: Cushing-szindróma, cushingoid küllem, mellékvese-suppressio, növekedésbeli elmaradás, a csontok ásványianyag-sűrűségének csökkenése és ritkábban egy sor pszichológiai vagy magatartásbeli hatás, beleértve a pszichomotoros hiperaktivitást, alvászavart, szorongást, depressziót vagy agressziót
(különösen gyermekeknél). Ezért fontos, hogy a betegeket rendszeresen ellenőrizzék, és az inhalációs kortikoszteroidok dózisát a legalacsonyabb olyan dózisra csökkentsék, amelynél hatásos asthma-kontroll biztosítható (lásd 4.2 pont).
A Trimbow-t aktív vagy látens pulmonalis tuberculosisban szenvedő betegeknél, valamint a légutak gombás és vírusos fertőzéseiben szenvedő betegeknél elővigyázatosan kell alkalmazni.
Hypokalaemia
A béta2-agonistákkal végzett kezelés súlyos hypokalaemiát eredményezhet, ami cardiovascularis mellékhatásokat válthat ki. Súlyos betegségben szenvedők esetén fokozott elővigyázatosság ajánlott, mivel ezt a hatást a hypoxia fokozhatja. Az egyéb, potenciálisan hypokalaemiát okozó gyógyszerekkel, például xantin-származékokkal, szteroidokkal vagy diuretikumokkal végzett együttes kezelés szintén fokozhatja a hypokalaemia kialakulásának kockázatát (lásd 4.5 pont).
Ugyancsak elővigyázatosság ajánlott olyan esetekben, amikor többféle rohamoldó hörgőtágítót
alkalmaznak. Ezekben az esetekben a szérumkáliumszintet ajánlott ellenőrizni.
Hyperglykaemia
A formoterol inhalálása a vércukorszint emelkedését okozhatja. Ezért cukorbetegeknél a kezelés során
az elfogadott irányelveknek megfelelően ellenőrizni kell a vércukorszintet.
Antikolinerg hatás
A glikopirrónium zárt zugú glaucomában, prostata hyperplasiában vagy vizeletretencióban szenvedő betegeknél elővigyázatosan alkalmazandó. A betegeket tájékoztatni kell az akut zárt zugú glaucomára jellemző panaszokról és tünetekről, és fel kell hívni a figyelmüket, hogy amennyiben ezen panaszok és tünetek bármelyike jelentkezik, abba kell hagyniuk a kezelést, és azonnal kezelőorvosukhoz kell fordulniuk.
Továbbá a glikopirrónium antikolinerg hatása miatt egyéb antikolinerg tartalmú gyógyszerekkel
történő, hosszú távú, együttes alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek
A Trimbow súlyos fokú vesekárosodásban – a dialízist igénylő végstádiumú vesebetegséget is beleértve – szenvedő betegeknél – különösen, ha ez jelentős mértékű testtömegcsökkenéssel jár együtt – csak abban az esetben alkalmazható, ha a várt terápiás előny felülmúlja a lehetséges kockázatot (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél monitorozni kell a lehetséges mellékhatásokat.
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Trimbow csak abban az esetben alkalmazható, ha a várt terápiás előny felülmúlja a lehetséges kockázatot (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél monitorozni kell a lehetséges mellékhatásokat.
Oropharyngealis fertőzések megelőzése
Az oropharyngealis candida fertőzés kockázatának csökkentése érdekében a beteget figyelmeztetni kell, hogy a felírt adag inhalálása után vízzel öblítse ki a száját vagy gargarizáljon, anélkül, hogy lenyelné azt, vagy mosson fogat.
Látászavar
A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a szürkehályog, a glaucoma vagy olyan ritka
betegségek, mint a centrális serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroid alkalmazása után jelentettek.
A kezelés adagolása
A betegeknek rendszeres orvosi felülvizsgálaton kell részt venniük annak érdekében, hogy a beklometazon/formoterol/glikopirrónium dózisai optimálisak maradjanak, és csak orvosi javallatra változtassák meg azokat.
Laktóz-tartalom
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz.
A laktóz kis mennyiségben tejfehérjéket tartalmaz, amelyek allergiás reakciókat okozhatnak.
Farmakokinetikai interakciók
Mivel a glikopirrónium főként a vesén keresztül eliminálódik, esetleges interakciók olyan gyógyszerekkel léphetnek fel, amelyek a renalis kiválasztási mechanizmusokat befolyásolják (lásd 5.2 pont). A vesében az organikus kationtranszport gátlásának az inhalált glikopirrónium diszpozíciójára gyakorolt hatásának vizsgálata (melynek során az OCT2- és MATE1-transzporterek teszt-inhibitoraként cimetidint alkalmaztak) a teljes szisztémás expozíció (AUC0-t) kis mértékű, 16%-os növekedését és a renalis clearance enyhe, 20%-os csökkenését igazolta a cimetidin együttadásának következményeként.
A beklometazon kevésbé függ a CYP3A metabolizmustól, mint néhány más kortikoszteroid, és általánosságban a gyógyszerkölcsönhatások nem valószínűek. Azonban az erős CYP3A-inhibitorok (például ritonavir, kobicisztát) egyidejű alkalmazása során a szisztémás hatások lehetősége nem zárható ki, ezért az ilyen gyógyszerek alkalmazása esetén óvatosság és megfelelő ellenőrzés tanácsolt.
Farmakodinámiás interakciók
A formoterollal összefüggésben
Inhalációs formoterolt alkalmazó betegeknél a nem kardioszelektív béta-blokkolók (a szemcseppeket is beleértve) alkalmazása kerülendő. Amennyiben alkalmazásuk elkerülhetetlenül szükséges, a formoterol hatásossága csökken, vagy megszűnik.
Egyéb béta-adrenerg gyógyszerek egyidejű alkalmazása potenciálisan additív hatású lehet, ezért más
béta-adrenerg gyógyszerek formoterol melletti felírása esetén fokozott elővigyázatosság szükséges.
Kinidin, dizopiramid, prokainamid, antihisztaminok, monoaminoxidáz-gátlók, triciklusos antidepresszánsok és fenotiazinok alkalmazása a QT-intervallum megnyúlását és a kamrai arrhythmiák kockázatának fokozódását idézheti elő. Ezenkívül az L-dopa, L-tiroxin, oxitocin vagy alkohol alkalmazása ugyancsak gyengítheti a béta2-szimpatomimetikumokkal szembeni cardialis toleranciát.
Az egyidejű alkalmazás monoaminoxidáz-gátlókkal, az olyan hasonló tulajdonságú gyógyszereket is beleértve, mint például a furazolidon és prokarbazin, hipertenzív reakciókat válthat ki.
A kezelés alatt halogénezett szénhidrogénekkel végzett anaesthesiában részesülő betegeknél fokozott a
szívritmuszavarok kockázata.
A xantinszármazékokkal, szteroidokkal vagy diuretikumokkal végzett egyidejű kezelés felerősítheti a béta2-agonisták potenciális hypokalaemiát okozó hatását (lásd 4.4 pont). A hypokalaemia digitálisz glikozidokkal kezelt betegeknél fokozhatja a szívritmuszavarokra való hajlamot.
A glikopirróniummal összefüggésben
A Trimbow egyéb antikolinerg tartalmú gyógyszerekkel történő hosszú távú együttes alkalmazását
nem vizsgálták, ezért ez a kombináció nem ajánlott (lásd 4.4 pont).
Terhesség
A Trimbow terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.
Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A glükokortikoidokról ismert, hogy hatással vannak a terhesség korai fázisára, míg a béta2-szimpatomimetikumok, mint a formoterol, tocolyticus hatást fejtenek ki. Ezért a Trimbow alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség és a szülés ideje alatt.
A Trimbow terhesség alatt kizárólag akkor alkalmazható, ha a betegre nézve várt terápiás előny felülmúlja a magzatot fenyegető lehetséges kockázatot. A nagyobb adagokkal kezelt anyák csecsemőit és újszülöttjeit obszerválni kell, mert mellékvese-suppressio előfordulhat.
Szoptatás
A Trimbow szoptatás alatti alkalmazására vonatkozó releváns humán klinikai adatok nem állnak rendelkezésre.
A glükokortikoidok kiválasztódnak a humán anyatejbe. Megalapozottan feltételezhető, hogy a
beklometazon-dipropionát és metabolitjai szintén kiválasztódnak a humán anyatejbe.
Nem ismert, hogy a formoterol vagy a glikopirrónium (metabolitjaikat is beleértve) kiválasztódnak-e a humán anyatejbe, laktáló állatok tejében ugyanakkor kimutatták a jelenlétüket. A glikopirróniumhoz hasonló antikolinerg szerek gátolhatják a laktációt.
A Trimbow alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.
Termékenység
A Trimbow humán termékenység tekintetében mutatott biztonságosságát illetően célzott vizsgálatokat
nem végeztek. Az állatkísérletek termékenységre gyakorolt káros hatást igazoltak (lásd 5.3 pont).
A Trimbow nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek
kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
Egy 4 hétig tartó vizsgálatban a Trimbow inhalációs por biztonságossági profilja hasonlónak bizonyult a Trimbow túlnyomásos oldatáéhoz.
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a Trimbow túlnyomásos oldat alkalmazásakor COPD-s vagy asthmás betegek esetében a következők: dysphonia (0,3% és 1,5%) és oralis candidiasis (0,8% és 0,3%); a hosszú hatású béta2-agonista összetevőnek tulajdonítható izomspasmus (0,4% és 0,2%); és valamint a jellemzően antikolinerg hatásnak tekinthető szájszárazság (0,4% és 0,5%) voltak.
Hasonlóan, a Trimbow inhalációs por esetében szájszárazságot 2 betegnél (0,6%) jelentettek. Asthmás betegeknél a mellékhatások általában a terápia elkezdését követő első 3 hónap során csoportosulnak, és a hosszú távú használattal (6 hónap kezelés után) kevésbé gyakoriak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A beklometazon-dipropionát/formoterol/glikopirrónium alkalmazásával összefüggő mellékhatások, melyek a klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során fordultak elő, valamint az egyes törzskönyvezett összetevőknél felsorolt mellékhatások szervrendszer besorolás és előfordulási gyakoriság szerint az alábbiakban találhatók.
A gyakoriság szerinti meghatározás: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| MedDRA szervrendszer | Mellékhatás | Gyakoriság |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Pneumonia (COPD-s betegeknél), pharyngitis, oraliscandidiasis, húgyúti fertőzés1, nasopharyngitis1 | Gyakori |
| Influenzás tünetek1, oralis gombafertőzés, oropharyngealis candidiasis, oesophagealis candidiasis, gombás (oro)pharyngitis, sinusitis1,rhinitis1, gastroenteritis1, vulvovaginalis candidiasis1 | Nem gyakori | |
| Alsó légúti fertőzés (gombás) | Ritka | |
| Vérképzőszervi ésnyirokrendszeri betegségek és tünetek | Granulocytopenia1 | Nem gyakori |
| Thrombocytopenia1 | Nagyon ritka | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Allergiás dermatitis1 | Nem gyakori |
| Túlérzékenységi reakciók, beleértve az erythemát, valamint az ajak-, arc-, szem- és pharyngealis oedemátis | Ritka | |
| Endokrin betegségek és tünetek | Mellékvese-suppressio1 | Nagyon ritka |
| Anyagcsere- éstáplálkozási betegségek és tünetek | Hypokalaemia, hyperglykaemia | Nem gyakori |
| Csökkent étvágy | Ritka | |
| Pszichiátriai kórképek | Nyugtalanság1 | Nem gyakori |
| Pszichomotoros hiperaktivitás1, alvászavarok1, szorongás, depresszió1, agresszió1, viselkedésbeliváltozások (főleg gyermekeknél)1 | Nem ismert gyakoriságú | |
| Insomnia | Ritka | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás | Gyakori |
| Tremor, szédülés, dysgeusia1, hypaesthesia1 | Nem gyakori | |
| Hypersomnia | Ritka | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Homályos látás1 (lásd még 4.4 pont) | Nem ismert gyakoriságú |
| Glaucoma1, cataracta1 | Nagyon ritka | |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | Otosalpingitis1 | Nem gyakori |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Pitvarfibrilláció, megnyúlt QT-intervallum az elektrokardiogramon, tachycardia, tachyarrhythmia,palpitatio | Nem gyakori |
| Angina pectoris (stabil1 és instabil), extrasystolék(ventrikuláris1 és szupraventrikuláris), nodalis ritmus, sinus bradycardia | Ritka | |
| Érbetegségek és tünetek | Hyperaemia1, kipirulás1, hypertonia | Nem gyakori |
| A vér extravasatiója | Ritka |
| MedDRA szervrendszer | Mellékhatás | Gyakoriság |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Dysphonia | Gyakori |
| Asthmás krízis1, köhögés, produktív köhögés1, torokirritáció, epistaxis1, pharingealis erythema | Nem gyakori | |
| Paradox bronchospasmus1, asthmás exacerbáció, oropharyngealis fájdalom, garatgyulladás,torokszárazság | Ritka | |
| Nehézlégzés1 | Nagyon ritka | |
| Emésztőrendszeribetegségek és tünetek | Hasmenés1, szájszárazság, dysphagia1, hányinger1, dyspepsia1, égő érzés az ajkakban1, fogszuvasodás1,(aphtosus) stomatitis | Nem gyakori |
| A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei | Bőrkiütés1, urticaria, pruritus1, hyperhidrosis1 | Nem gyakori |
| Angiooedema1 | Ritka | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Izomspasmus, myalgia, végtagfájdalom1, csont- ésizomrendszeri eredetű mellkasi fájdalom1 | Nem gyakori |
| Növekedésbeli visszamaradás1 | Nagyon ritka | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Dysuria, vizeletretenció, nephritis1 | Ritka |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Fáradékonyság1 | Nem gyakori |
| Gyengeség | Ritka | |
| Perifériás oedema1 | Nagyon ritka | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Emelkedett C-reaktív protein-szint1, emelkedett thrombocytaszám1, emelkedett szabadzsírsav-szint1,emelkedett inzulinszint a vérben1, emelkedett ketontestszint a vérben1, csökkent kortizolszint | Nem gyakori |
| Emelkedett vérnyomás1, csökkent vérnyomás1 | Ritka | |
| Csökkent csontsűrűség1 | Nagyon ritka |
1 Olyan mellékhatások, amelyekről az egyes összetevők alkalmazási előírásainak legalább egyikében
beszámoltak, de a Trimbow klinikai fejlesztése során nem észlelték mellékhatásként
A megfigyelt mellékhatások közül az alábbiak jellemzően a következő hatóanyagok alkalmazásához
társulnak:
Beklometazon-dipropionát
Pneumonia, oralis gombás fertőzések, alsó légúti gombás fertőzés, dysphonia, torokirritáció,
hyperglykaemia, pszichiátriai kórképek, csökkent kortizolszint, homályos látás.
Formoterol
Hypokalaemia, hyperglykaemia, tremor, palpitatio, izomspasmus, megnyúlt QT-intervallum az elektrokardiogramon, emelkedett vérnyomás, csökkent vérnyomás, pitvarfibrilláció, tachycardia, tachyarrhythmia, angina pectoris (stabil és instabil), kamrai extrasystolék, nodalis ritmus.
Glikopirrónium
Glaucoma, pitvarfibrilláció, tachycardia, palpitatio, szájszárazság, fogszuvasodás, dysuria,
vizeletretenció, húgyúti fertőzés.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A Trimbow túladagolása az egyes összetevők gyógyszerhatása okozta panaszokat és tüneteket idézheti elő, beleértve az egyéb béta2-agonisták vagy antikolinerg szerek túladagolása esetén tapasztalt, valamint az inhalált kortikoszteroidok gyógyszercsoportjára jellemző ismert hatásokat is (lásd
4.4 pont). Amennyiben túladagolás történik, a beteg panaszaira tüneti kezelést kell biztosítani, és
szükség szerint ellenőrizni kell az állapotát.
Farmakológiai tulajdonságok - TRIMBOW 88 MIKROGRAMM/5 MIKROGRAMM/9 MIKROGRAMM
Farmakoterápiás csoport: obstruktív légúti betegségekre ható gyógyszerek, adrenerg és antikolinerg szerek kombinációi, beleértve a kortikoszteroidokkal alkotott hármas kombinációkat. ATC kód: R03AL09.
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
A Trimbow beklometazon-dipropionátot, formoterolt és glikopirróniumot (BDP/FF/G) tartalmaz száraz por gyógyszerformában, amely extrafinom részecskékből álló extrafinom aeroszolt eredményez, melyből a három összetevő egy időben egy helyen ülepedik. A Trimbow aeroszol részecskéi átlagosan sokkal kisebbek, mint a nem extrafinom formában bejuttatott részecskék. A beklometazon-dipropionát esetében ez erősebb hatást eredményez a nem extrafinom részecskeméret eloszlással rendelkező formákhoz képest (100 mikrogramm beklometazon-dipropionát megfelel 250 mikrogramm nem extrafinom formájú beklometazon-dipropionátnak).
Beklometazon-dipropionát
A beklometazon-dipropionát a javasolt adagban történő inhalálás mellett a glükokortikoidokra jellemző gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a tüdőben. A glükokortikoidokat széles körben alkalmazzák gyulladásgátlásra krónikus gyulladással járó légúti betegségekben. Hatásukat a citoplazmában található glükokortikoid-receptorokhoz történő kötődés mediálja, ami az antiinflammatórikus proteineket kódoló gének fokozott transzkripcióját eredményezi.
Formoterol
A formoterol szelektív béta2-adrenerg agonista, amely reverzibilis obstruktív légúti betegségek esetén a bronchusok simaizomzatát ellazítja. A hörgőtágító hatás gyorsan lép fel, az inhalációt követő
1-3 percen belül megfigyelhető, és egyszeri adag inhalációja után 12 órán át tart.
Glikopirrónium
A glikopirrónium nagy affinitású, hosszú hatású muszkarin-receptor antagonista (antikolinerg szer), amely bronchodilatátor kezelésként alkalmazható inhalálás útján. A glikopirrónium az acetilkolin légutak simaizomsejtjeire gyakorolt bronchoconstrictor hatásának gátlásával fejti ki hatását, tágítva a légutakat. A glikopirrónium-bromid nagy affinitású muszkarinreceptor-antagonista, és több mint
4-szeres szelektivitást igazoltak a humán M3 receptorok esetén a humán M2-receptorokhoz képest. Klinikai hatásosság és biztonságosság
Trimbow inhalációs por
A Trimbow inhalációs por fejlesztési programját BDP/FF/G 88/5/9 készítménnyel végezték, és egy 4 hetes „nem rosszabb, mint” típusú (non-inferiority) vizsgálatot foglalt magába. A TRI-D vizsgálat egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, a gyógyszerformára nézve is kettős vak („double-dummy”), aktív kontrolos, 3 karú keresztezett vizsgálat, amely a BDP/FF/G inhalációs por, a
BDP/FF/G túlnyomásos oldat, vagy a beklometazon-diproprionát és formoterol 100/6 mikrogramm fix dózisú kombinációjának túlnyomásos inhalációs oldat formában való alkalmazását hasonlította össze 3, négyhetes kezelési periódusban, 2 belégzés/nap adagolással, 2 hetes kimosási periódussal stabil, közepesen súlyos vagy súlyos COPD-ben szenvedő betegeken. Az elsődleges hatásossági végpontok a
következők voltak: a FEV1 AUC0-12h időhöz normalizált értékének változása a kiinduláshoz képest és a
mélyponti FEV1 28. napon 24. órában mért értékének változása a kiinduláshoz képest.
A légzésfunkcióra gyakorolt hatások
366 beteget randomizáltak. A BDP/FF/G inhalációs por non-inferioritását mindkét elsődleges végpont esetében kimutatták a BDP/FF/G túlnyomásos inhalációs oldathoz képest, a korrigált átlagos különbségek konfidencia intervallumának legalacsonyabb határértékeivel, amelyek a non-inferioritási -50 ml küszöbérték fölé estek: a korrigált átlagos különbség (95% CI) FEV1 AUC0-12h, esetén -20 ml (-35; -6) és a 28. napon mért 24 órán belüli mélyponti FEV1 esetén 3 ml (-15; 20) volt.
Mind a BDP/FF/G inhalációs por, mind pedig a BDP/FF/G túlnyomásos oldat szignifikánsan javított a FEV1 AUC0-12h értéken a beklometazon-diproprionát és formoterol fix kombinációban alkalmazott túlnyomásos inhalációs oldathoz képest rendre 85 ml (95% CI: 70; 99) és 105 ml (95% CI: 90; 120) értékkel (p < 0,001 mindkét esetben).
Belégzési áramlás
Egy nyílt elrendezésű placebo vizsgálatot végeztek, hogy ellenőrizzék, hogy az inhalátorral generálható belégzési áramlást nem befolyásolja-e a beteg kora, betegsége és a betegség súlyossága, így a hatóanyagok aktivációja és bejutása az eszközből minden beteg esetében megfelelő-e. Az elsődleges végpont minden kor- és betegcsoportban azon betegek százalékos aránya volt, akik képesek aktiválni az inhalátort. Nyolcvankilenc 5 és 84 év közötti beteg vett részt a vizsgálatban, beleértve a közepesen súlyos és súlyos asztmában szenvedő (FEV1 várt értéke rendre > 60% és ≤ 60%), valamint közepesen súlyos és súlyos COPD-ben szenvedő betegeket (FEV1 várt értéke rendre ≥ 50% és < 50%) is. Minden beteg kortól, betegségtől és a betegség súlyosságától függetlenül képes volt elégséges belégzési áramlást létrehozni az inhalátor aktiválásához. Egy további, nyílt elrendezésű placebo vizsgálatban enyhe-súlyos fokú COPD-ben szenvedő betegek, funkcionális korlátozottságuktól függetlenül képesnek bizonyultak az inhalátor hatékony aktiválására és annak használatára.
Trimbow túlnyomásos oldat COPD
A Trimbow túlnyomásos oldat fejlesztési programját COPD betegég esetén BDP/FF/G 87/5/9 készítménnyel végezték, és két, 52 hetes, aktív kontrollos vizsgálatot foglalt magában. A TRILOGY-vizsgálat során a BDP/FF/G-t beklometazon-dipropionát és formoterol
100/6 mikrogrammos fix kombinációjával hasonlították össze, melyből naponta két belégzést
alkalmaztak (1368 randomizált beteg). A TRINITY-vizsgálat során a BDP/FF/G-t tiotrópium
18 mikrogramm inhalációs port tartalmazó kemény kapszulával hasonlították össze, melyből egy belégzést alkalmaztak naponta. Ezenkívül a hatásokat összehasonlították egy szabad hármas kombinációval, amely beklometazon-dipropionát és formoterol 100/6 mikrogrammos
(84,6/5,0 mikrogramm beadott adagnak felel meg) fix kombinációjának naponta kétszer két belégzéséből és tiotrópium 18 mikrogramm inhalációs port tartalmazó kemény kapszulából alkalmazott naponta egyszer egy belégzésből állt (2691 randomizált beteg). A TRIBUTE vizsgálatban a BDP/FF/G-t inhalációs port tartalmazó kemény kapszula formájában adott indakaterol/glikopirrónium 85/43 mikrogramm fix kombinációjával hasonlították össze, amelyből naponta egyszer, egy belégzést alkalmaztak (1532 randomizált beteg).
A COPD exacerbatiók csökkenése
A BDP/FF/G 52 hét alatt 23%-kal csökkentette a közepesen súlyos/súlyos exacerbációk előfordulási gyakoriságát beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjához képest (gyakoriság: 0,41 vs. 0,53 eset betegenként/év; p = 0,005), 20%-kal a tiotrópiumhoz képest (gyakoriság: 0,46 vs.
0,57 eset betegenként/év; p = 0,003), és 15%-kal az indakaterol és glikopirrónium fix kombinációjához képest (gyakoriság: 0,50 vs. 0,59 eset betegenként/év; p = 0,043). A BDP/FF/G és a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjából, valamint tiotrópiumból álló szabad hármas kombináció összehasonlításakor nem figyeltek meg különbségeket (közepesen súlyos/súlyos exacerbációk előfordulási gyakorisága: 0,46 vs. 0,45 eset betegenként/év).
A légzésfunkcióra gyakorolt hatások
A beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjához képest a BDP/FF/G a gyógyszer alkalmazása előtt mért FEV1-érték 28 napos kezelés után 71 ml-es, 26 hetes kezelés után 81 ml-es, 52 hetes kezelés után pedig 63 ml-es javulását idézte elő. A tiotrópiumhoz képest a BDP/FF/G a gyógyszer alkalmazása előtt mért FEV1-érték 26 hetes kezelés után 51 ml-es, 52 hetes kezelés után pedig 61 ml-es javulást idézett elő. Ezek a javulások statisztikailag szignifikánsak (p < 0,001) voltak. Az idakaterol és glikopirrónium fix kombinációjához képest a BDP/FF/G 26 hetes kezelés után a gyógyszer alkalmazása előtt mért átlagos FEV1-érték 22 ml-es javulását idézte elő (p = 0,018).
Hasonló – bár statisztikailag nem szignifikáns – javulást figyeltek meg a 26. héten és az 52 héten is. A BDP/FF/G és a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjából, valamint tiotrópiumból álló szabad hármas kombináció összehasonlításakor nem figyeltek meg különbséget (52 hetes kezelés után 3 ml-es különbség a gyógyszer alkalmazása előtt mért FEV1-értékben).
A tünetekkel kapcsolatos kimenetelek
A BDP/FF/G az életminőség javulása (amelyet a Szent György légzőrendszeri kérdőívvel [Saint George Respiratory Questionnaire] – SGRQ mértek) tekintetében is szignifikánsan előnyösebbnek mutatkozott mind a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjához, mind a tiotrópiumhoz, mind az indakaterol és glikopirrónium fix kombinációjához képest.
Asthma
Az asthmával kapcsolatban felnőtteknél végzett III. fázisú klinikai fejlesztési program két randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, 52 hetes vizsgálatot foglalt magában, amelyek közül az egyik során az ICS közepes (BDP/FF/G 87/5/9; TRIMARAN), a másik során az ICS nagy (BDP/FF/G 172/5/9; TRIGGER) dózisát alkalmazták.
A TRIMARAN-vizsgálat a BDP/FF/G 87/5/9 (N = 579) napi kétszer alkalmazott két dózisát hasonlította össze a beklometazon-dipropionát (BDP) és a formoterol (FF) 100/6 mikrogrammos fix kombinációjának napi kétszer alkalmazott két dózisával (bejuttatott dózis: 84,6/5,0) (N = 576). A TRIGGER vizsgálat a BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573) napi kétszer alkalmazott két dózisát hasonlította össze a BDP és az FF fix kombinációjának napi kétszer alkalmazott két 200/6 mikrogrammos dózisával (bejuttatott dózis: 177,7/5,1) önmagában (N = 576), vagy két, napi egyszeri
2,5 mikrogrammos tiotropium (N = 288) dózissal kombinációban egy nyílt, szabad hármas kombinációs karon.
A vizsgálatok elsődleges célja a BDP/FF/G 87/5/9 vagy a BDP/FF/G 172/5/9 (naponta kétszer két inhaláció) felsőbbrendűségének bizonyítása volt a megfelelő fix kettős kombinációjú készítménnyel (közepes vagy nagy dózisú ICS/LABA) az elsődleges társvégpontok szempontjából (a gyógyszer alkalmazása előtt mért FEV1-érték változása a kiindulási ponttól a 26. hétre, valamint a közepesen súlyos és súlyos exacerbációk előfordulási gyakorisága az 52 hét alatt).
A TRIGGER vizsgálat nem volt alkalmas arra, hogy értékelje a BDP/FF/G 172/5/9 összehasonlító hatékonyságát a BDP/FF + 2,5 mikrogramm tiotropiummal szemben.
Az asthmaexacerbációk csökkenése
A TRIMARAN-vizsgálatban a BDP/FF 100/6 mikrogrammos fix kombinációjához képest a BDP/FF/G 87/5/9 52 hét alatt jelentősen csökkentette a közepesen súlyos/súlyos exacerbációk előfordulási gyakoriságát (előfordulási gyakoriság illesztett aránya: 0,846, 95%-os CI [0,725; 0,987]).
A TRIGGER-vizsgálatban a BDP/FF 200/6 mikrogrammos fix kombinációjához képest a BDP/FF/G 172/5/9 52 hét alatt szintén nagyobb mértékben csökkentette a közepesen súlyos/súlyos exacerbációk előfordulási gyakoriságát, de ez a hatás nem érte el a statisztikailag szignifikáns határt (előfordulási gyakoriság illesztett aránya: 0,880, 95%-os CI [0,751;1,030], p = 0,11). A hierarchikus tesztelés miatt az összes TRIGGER hatékonysági végpont és a súlyos exacerbációk (a TRIMARAN és TRIGGER vizsgálatok egyesített adatai) előre specifikált elemzése csak nominális p-értékeket eredményeztek.
A TRIMARAN- és a TRIGGER-vizsgálatok adatai azt sugallják, hogy a megfelelő kettős kombinációs karral összehasonlítva az első közepesen súlyos/súlyos exacerbáció előfordulásáig eltelt idő (másodlagos végpont) meghosszabbodott a hármas kombinációs karban (relatív hazárd a BDP/FF-fel szemben: 0,84; p = 0,022 a TRIMARAN vizsgálatban, és 0,80; p = 0,003 a TRIGGER vizsgálatban).
A súlyos exacerbációk 52 hét alatti előfordulási gyakoriságának egyesített elemzése (fő másodlagos végpont) a BDP/FF/GB-re vonatkozóan 0,24 és a BDF/FF-re vonatkozóan 0,31 illesztett arányt betegenként/évenként eredményezett, amely 23%-os (p = 0,008) aránycsökkenést fejez ki a hármas kombinációs karon.
A légzésfunkcióra gyakorolt hatások
Mindkét vizsgálatban, a BDP/FF/G 87/5/9 a TRIMARAN vizsgálatban és a BDP/FF/G 172/5/9 a TRIGGER vizsgálatban javította a légzésfunkciós paramétereket, összehasonlítva a BDP/FF-fel: a gyógyszer alkalmazása előtt mért FEV1 (elsődleges társvégpont) +57 ml (p = 0,008) volt a TRIMARAN vizsgálatban és +73 ml (p = 0,003) a TRIGGER vizsgálatban, a FEV1 csúcsérték0-3h
+84 ml (p < 0,001) volt a TRIMARAN vizsgálatban és +105 ml (p < 0,001) a TRIGGER vizsgálatban, és a reggeli kilégzési csúcsáramlás (peak expiratory flow, PEF) (fő másodlagos végpont) +8 l/perc
(p < 0,001) a TRIMARAN vizsgálatban és +8 l/perc (p < 0,001) a TRIGGER vizsgálatban, a beklometazon-dipropionát és formoterol rendre 100/6 és 200/6 mikrogrammos fix kombinációjához képest 26 hetes kezelést követően. A javulások mind statisztikailag szignifikánsak voltak, a vizsgálatban végzett hierarchikus tesztelés miatti nominális p-értékkel a TRIGGER vizsgálatban.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Trimbow 88/5/9 µg inhalációs por vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől COPD és asthma indikációban (lásd 4.2 pont a gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásával kapcsolatos információkért).
Trimbow – fix kombináció
Két farmakokinetikai vizsgálatban értékelték a beklometazon-dipropionát, a beklometazon-17-monopropionát, a formoterol-fumarát és a glikopirrónium-bromid farmakokinetikáját egészséges vizsgálati alanyoknál Trimbow inhalációs por és túlnyomásos inhalációs oldat alkalmazását követően, 100/6/12,5 µg/belégzés hatáserősségnél.
Az első vizsgálatban mindkét gyógyszerformából 8 belégzést kaptak (összdózis 800/48/100 µg) az alanyok. A teljes szisztémás expozíció értékelését aktív szén alkalmazása nélkül végezték, míg a tüdő biohasznosulást aktív szén alkalmazásával vizsgálták.
A teljes szisztémás expozícióra vonatkozóan a beklometazon-diproprionát magasabb expozíciót mutatott (a Cmax 1,2-szeresére, az AUC0-t pedig 2,4-szeresére növekedett) az inhalációs porral, míg a beklometazon-17-monopropionát kissé alacsonyabb expozíciót mutaott (-17% a Cmax és -16% az AUC0-t értékek esetében). A formoterol-fumarát magasabb expozíciót mutatott (a Cmax 1,6-szorosára, az AUC0-t pedig 1,2-szeresére növekedett) az inhalációs porral, míg a glikopirrónium-bromid hasonló összexpozíciót mutatott, habár a Cmax magasabb volt az inhalációs porral (a Cmax 2,2-szerese).
A tüdőből történő biohasznosulásra vonatkozóan, a beklometazon-diproprionát emelkedett tüdőből történő biohasznosulást mutatott (a Cmax 1,3-szorosára, az AUC0-t pedig 2,5-szeresére növekedett) az inhalációs porral, míg a beklometazon-17-monopropionát hasonló AUC0-t értékeket és kissé csökkent Cmax (–13%) értéket mutatott. Mind a formoterol-fumarát, mind a glikopirrónium-bromid nagyobb tüdőből történő biohasznosulást mutatott az inhalációs porral (a Cmax 1,8-szorosára, az AUC0-t pedig 1,9-szeresére növekedett a formoterol esetében; a Cmax 2,9-szeresére, az AUC0-t pedig 1,2-szeresére növekedett a glikopirrónium-bromid esetében).
A második vizsgálatban 4 belégzést kaptak az alanyok a Trimbow inhalációs porból és a túlnyomásos inhalációs oldatból (összdózis 400/24/50 µg). A túlnyomásos inhalációs oldatot AeroChamber Plus közbeiktatott eszközzel vagy a nélkül adagolták.
A teljes szisztémás expozíciót a beklometazon-17-monopropionátra, formoterol-fumarátra és a glikopirrónium-bromidra vonatkozó Cmax és AUC0-t értékek felhasználásával értékelték, referenciaként pedig a legmagasabb szisztémás expozíciót nyújtó túlnyomásos inhalációs oldattal végzett kezelést (közbeiktatott eszközzel vagy anélkül) alkalmazták. A tüdőbeli biohasznosulást a formoterol-fumarátra és a glikopirrónium-bromidra vonatkozó Cmax és AUC0-30 perc értékek, míg a beklometazon-dipropionát esetében a Cmax és AUC0-t értékek felhasználásával értékelték, figyelembe véve az elhanyagolható oralis felszívódást, a túlnyomásos inhalációs oldattal, közbeiktatott eszköz nélkül végzett kezelést alkalmazva referenciaként.
A teljes szisztémás expozícióra vonatkozóan, a beklometazon-17-monoproprionát csökkent expozíciót mutatott (a Cmax -59%; az AUC0-t -23%) az inhalációs porral. A formoterol-fumarát hasonló Cmax értékeket mutatott, az AUC0-t enyhe emelkedése mellett (1,2-szeres), míg a glikopirrónium-bromid csökkent expozíciót mutatott (a Cmax -24%; az AUC0-t -27%) az inhalációs porral.
A tüdőből történő biohasznosulásra vonatkozóan, a beklometazon-diproprionát emelkedett AUC0-t (1,6-szoros) mutatott, míg a Cmax csökkent (körülbelül -50%-kal) az inhalációs porral. Mind a formoterol-fumarát, mind a glikopirrónium-bromid magasabb tüdőbeli biohasznosulást mutatott (a formoterol esetében körülbelül 2-szeres Cmax- és AUC0-30 perc-emelkedést, és a glikopirrónium-bromid esetében körülbelül 2-szeres emelkedést a Cmax és 1,8-szoros emelkedést az AUC0-30 perc értékében).
Összességében az inhalációs por egységesen magasabb tüdőbeli biohasznosulást mutatott mindegyik hatóanyag esetében, míg a túlnyomásos inhalációs oldattal létrehozott szisztémás expozíció hasonló vagy alacsonyabb volt. Ezek a megállapítások az inhalációs por hatékony tüdőbeli depozícióját mutatják a megengedett határértékeken belüli szisztémás expozíció fenntartása mellett.
Vesekárosodás hatása
Az beklometazon-dipropionát, valamint a beklometazon-17-monopropionát metabolitja és a formoterol esetében az enyhe-súlyos fokú vesekárosodás nem befolyásolta a szisztémás expozíciót. A glikopirrónium esetében enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál nem észleltek hatást. Ugyanakkor súlyos vesekárosodásban (30 ml/perc/1,73 m2 alatti glomerularis filtrációs ráta) szenvedő vizsgálati alanyoknál a kiválasztott vizeletmennység jelentős csökkenése miatt a szisztémás expozíció akár 2,5-szeres növekedését figyelték meg (a glikopirrónium renalis clearance-ének körülbelül 90%-os csökkenése). Egy farmakokinetikai modell alkalmazásával végzett szimulációk azt igazolták, hogy a Trimbow hatóanyagai vonatkozásában az expozíció még a kovariánsok szélsőséges értéke (40 kg alatti testtömeg mellett egyidejűleg 27 ml/perc/1,73 m² alatti glomerularis filtrációs ráta) esetén is körülbelül 2,5-szeres tartományban marad a medián kovariáns-értékekkel rendelkező tipikus betegeknél észlelt expozícióval összehasonlítva.
Beklometazon-dipropionát
A beklometazon-dipropionát egy prodrug, gyenge glükokortikoid-receptorhoz való kötődési affinitással, de a vegyületet az észteráz enzimek hidrolízissel beklometazon-17-monopropionát nevű aktív metabolittá alakítják át, amelynek erősebb a helyi gyulladásgátló hatása, mint a prodrug beklometazon-dipropionátnak.
Felszívódás, eloszlás és biotranszformáció
Az inhalált beklometazon-dipropionát gyorsan felszívódik a tüdőn keresztül. A felszívódás előtt azonban jelentős részét aktív metabolittá, beklometazon-17-monopropionáttá alakítják át az észteráz enzimek, amelyek a legtöbb szövetben megtalálhatók. Az aktív metabolit szisztémás megjelenése a tüdőből (36%) és a lenyelt adag gastrointestinalis felszívódásából származik. A lenyelt beklometazon-dipropionát biohasznosulása elhanyagolható, azonban a
beklometazon-17-monopropionáttá való preszisztémás átalakulás eredményeként az adag 41%-a aktív metabolitként szívódik fel. A szisztémás expozíció megközelítőleg lineáris összefüggést mutat az inhalált adag nagyságával. Inhalálást követően az abszolút biohasznosulás a változatlan
beklometazon-dipropionát esetében a névleges adag 2%-a, a beklometazon-17-monopropionát esetében pedig 62%-a. Intravénás adagolást követően a beklometazon-dipropionátnak és aktív
metabolitjának diszpozícióját magas plazma-clearance (sorrendben 150 l/óra és 120 l/óra) jellemzi, ahol dinamikus egyensúlyi állapotban a beklometazon-dipropionát eloszlási térfogata kicsi (20 l), míg az aktív metabolit nagyobb szöveti eloszlású (424 l). A plazmafehérje-kötődés mérsékelten magas.
Elimináció
A beklometazon-dipropionát elsősorban a széklettel ürül, főleg poláros metabolitok formájában. A beklometazon-dipropionát és metabolitjai vesén keresztüli kiválasztása elhanyagolható. A terminális eliminációs felezési idő 0,5 óra a beklometazon-dipropionát és 2,7 óra a
beklometazon-17-monopropionát esetében.
Májkárosodásban szenvedő betegek
A beklometazon-dipropionát farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, azonban mivel a beklometazon-dipropionát nagyon gyors metabolizmuson megy át a bélváladékban, a szérumban, a tüdőben és a májban jelenlévő észteráz enzimek által, melynek során polárosabb vegyületek, beklometazon-21-monopropionát, beklometazon-17-monopropionát és beklometazon keletkezik, a májkárosodás várhatóan nem módosítja a beklometazon-dipropionát farmakokinetikáját és biztonságossági profilját.
Formoterol
Felszívódás és eloszlás
Az inhalációt követően a formoterol a tüdőből és a gastrointestinalis traktusból egyaránt felszívódik. Kimért dózist kibocsátó inhalátorral (metered dose inhaler, MDI) történő alkalmazás után az inhalált dózisból lenyelt adag hányada 60% és 90%-a között mozoghat. A lenyelt rész legalább 65%-a felszívódik a gastrointestinalis traktusból. A változatlan hatóanyag az oralis beadás után 0,5-1 órán belül éri el csúcskoncentrációját a plazmában. A formoterol plazmafehérjéhez kötődése 61-64%, amiből 34% albuminhoz kötődik. A terápiás adagokkal elért koncentrációtartományban a kötődés nem volt telíthető. Az eliminációs felezési idő orális alkalmazás után 2-3 óra volt. A formoterol felszívódása 12-96 mikrogramm formoterol inhalációját követően lineáris.
Biotranszformáció
A formoterol nagymértékben metabolizálódik, a legfőbb útvonal a fenol hidroxilcsoportjának direkt konjugációja. A glükuronidsav-konjugátum inaktív. A második fő útvonal az O-demetiláció, amit a fenol 2’-hidroxilcsoportján bekövetkező konjugáció követ. A formoterol O-demetilációjában citokróm P450 izoenzimek, a CYP2D6, CYP2C19 és CYP2C9 vesznek részt. A máj a metabolizmus elsődleges helye. Terápiás koncentrációban a formoterol nem gátolja a CYP450 enzimeket.
Elimináció
A formoterol egyszeri, száraz por inhalátorból történt inhalációja után a vizelettel történő kumulatív kiválasztás lineárisan nő a 12-96 mikrogrammos dózistartományban. Általában a dózis 8%-a változatlan formában és 25%-a az összes formoterol formában választódik ki. Az átlagos terminális felezési időt 12 egészséges egyénnél 120 mikrogrammos egyszeri dózis inhalációját követően mért plazmakoncentrációk alapján 10 órában határozták meg. Az (R,R)- és (S,S)-enantiomerek a vizeletbe változatlan formában kiválasztódott hatóanyag 40%-át, illetve 60%-át tették ki. A két enantiomer egymáshoz viszonyított aránya a vizsgált dózistartományban állandó maradt, és ismételt adagolás után az egyik enantiomer másikhoz képest történő akkumulációjára utaló bizonyítékot nem észleltek.
Egészséges egyéneknél oralis alkalmazás után (40-80 mikrogramm) az adag 6-10%-a jelent meg a vizeletben változatlan hatóanyag formában, és az adag legfeljebb 8%-a jelent meg glükuronid formájában. A formoterol orális adagjának összesen 67%-a választódik ki a vizelettel (főként metabolitok formájában), a többi pedig a széklettel ürül. A formoterol renalis clearance-e 150 ml/perc.
Májkárosodásban szenvedő betegek
A formoterol farmakokinetikáját nem tanulmányozták májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel azonban a formoterol eliminációja elsősorban hepaticus metabolizmus útján megy végbe, súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél fokozott expozíció várható.
Glikopirrónium
Felszívódás és eloszlás
A glikopirrónium kvaterner-ammónium-szerkezettel rendelkezik, ami korlátozza a biológiai membránokon történő átjutását, és lassú, variábilis, nem teljes mértékű gastrointestinalis felszívódást eredményez. Inhalálását követően a glikopirrónium biohasznosulása a tüdőben 10,5% (aktív szén oralis bevitele mellett), míg abszolút biohasznosulása 12,8% volt (aktív szén oralis bevitele nélkül), ami korlátozott gastronintestinalis felszívódást igazol, és azt jelzi, hogy a szisztémás
glikopirrónium-expozíció több, mint 80%-a a tüdőbe történő felszívódásból származik. COPD-s betegeknél napi két, 12,5 és 50 mikrogramm közötti adag túlnyomásos, adagolószeleppel ellátott inhalátorból történő ismételt inhalálását követően a glikopirrónium dinamikus egyensúlyi állapotban lineáris farmakokinetikát mutatott, csekély szisztémás akkumuláció mellett (medián akkumulációs arány: 2,2-2,5).
Az inhalált glikopirrónium látszólagos eloszlási térfogata (Vz) az intravénás infúzióban történő beadáshoz képest magasabb volt (6420 l vs. 323 l), ami azt jelzi, hogy inhaláció után lassabb az elimináció.
Biotranszformáció
A glikopirrónium metabolikus profilja in vitro (humán, kutya, patkány, egér és nyúl eredetű máj mikroszómákban és májsejtekben) a különböző fajok esetében hasonlónak mutatkozott, és a fő metabolikus reakció a fenil- vagy ciklofenil-gyűrűk hidroxilációja volt. A CYP2D6-ot azonosították a glikopirrónium metabolizmusáért felelős egyetlen enzimként.
Elimináció
A glikopirrónium átlagos eliminációs felezési ideje egészséges önkénteseknél intravénás injekció után körülbelül 6 óra volt, míg COPD-s betegeknél inhalálást követően, dinamikus egyensúlyi állapotban 5 és 12 óra között mozgott. A glikopirrónium egyszeri intravénás injekciója után az adag 40%-a választódott ki a vizelettel 24 órán belül. Ismételt alkalmazás esetén, naponta kétszer inhalációs glikopirróniummal kezelt COPD-s betegeknél a dózis vizeletbe kiválasztódott frakciója dinamikus egyensúlyi állapotban 13,0% és 14,5% között mozgott. Az átlagos renalis clearance a különböző vizsgált dózistartományok esetében egyszeri és ismételt inhalációt követően hasonló volt (tartomány: 281-396 ml/perc).
Gyógyszerészeti jellemzők - TRIMBOW 88 MIKROGRAMM/5 MIKROGRAMM/9 MIKROGRAMM
21 hónap.
A védőtasak első felbontását követően a gyógyszert 6 héten belül fel kell használni, és száraz helyen kell tárolni.
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében az inhalátort az eredeti csomagolásban tárolja, és csak közvetlenül az első használat előtt vegye ki a védőtasakból.
A gyógyszer felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Az inhalátor fehér színű, szürke szájfeltéttel és sikeres gyógyszerbelégzés-számlálóval ellátva. Az eszköz tartalmaz egy alsó kagylót, amin a maradék belégzések számát kijelző ablak található, emellett egy integrált fedőegységet. Az eszköz kinyitásakor a fedőegység alatt – ami részt vesz a dózisszámláló mechanizmus működtetésében – elérhetővé válik a szájrész, amin keresztül a por belélegezhető.
Az alsó kagyló és a szájrész akrilonitril-butadién-sztirén anyagú, a fedőegység polipropilénből készült. Az inhalátor poliamid/alumínium/polietilén (PA/Al/PE) vagy polietilén-tereftalát/alumínium/polietilén (PET/Al/ PE) hőkezeléssel lezárt védőcsomagolásban van.
Kiszerelések:
1 db, 120 adagot tartalmazó tartály
240 adagot tartalmazó gyűjtőcsomagolás (2 db, 120 adagot tartalmazó tartály). 360 adagot tartalmazó gyűjtőcsomagolás (3 db, 120 adagot tartalmazó tartály).
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható