LYTGOBI 4 MG-OS FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - LYTGOBI 4 MG
A Lytgobi-monoterápia helyileg előrehaladott vagy metasztatikus cholangiocarcinomában szenvedő, fibroblaszt növekedési faktor receptor 2 (fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2) fúzióval vagy átrendeződéssel rendelkező olyan felnőttek kezelésére javallott, akiknek legalább egy, korábbi terápiásvonal szerinti szisztémás kezelés után előrehaladt a betegségük.
A Lytgobi-kezelést az epeúti rákban szenvedő betegek diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie.
A Lytgobi-terápia előtt az FGFR2 génfúziók vagy átrendeződések pozitivitását megfelelő diagnosztikai teszttel kell megerősíteni.
Adagolás
A javasolt kezdő dózis 20 mg futibatinib naponta egyszer, szájon át bevéve.
Ha kimarad egy futibatinib adag és 12 vagy annál több óra telik el a szokásos bevételi időponthoz képest, vagy ha a beteg a gyógyszer bevétele után hány, akkor nem szabad egy újabb adagot bevenni, hanem az adagolást a következő ütemezett dózissal kell folytatni.
A kezelést addig kell folytatni, amíg a betegnél nem mutatható ki a betegség progressziója, vagy ameddig a toxicitás nem elfogadhatatlan.
A hyperphosphataemia kezelésére minden betegnél ajánlott a foszfátbevitelt korlátozó étrendi
korlátozások betartása. Foszfátcsökkentő kezelést kell kezdeni, ha a szérumfoszfátszint ≥5,5 mg/dl. Ha a szérumfoszfátszint >7 mg/dl, a futibatinib dózisát a hyperphosphataemia időtartama és súlyossága alapján kell módosítani (lásd 2. táblázat). A hosszan elnyúló hyperphosphataemia lágyszöveti mineralizációt okozhat, beleértve a bőrkalcifikációt, vascularis kalcifikációt, és myocardialis kalcifikációt (lásd 4.4 pont).
Ha a Lytgobi-kezelést leállítják, vagy a szérumfoszfátszint a normál tartomány alá esik, akkor a foszfátcsökkentő terápiát és a diétát abba kell hagyni. A súlyos hypophosphataemia zavartságot, rohamokat, fokális neurológiai elváltozásokat, szívelégtelenséget, légzési elégtelenséget, izomgyengeséget, rhabdomyolysist és haemolyticus anaemiát okozhat.
Dózismódosítás gyógyszerkölcsönhatás miatt
A futibatinib egyidejű alkalmazása erős CYP3A-inhibitorokkal
Az erős CYP3A4-inhibitorok, mint például az itrakonazol, együttes alkalmazása a futibatinib-kezelés ideje alatt kerülendő (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, a tolerálhatóság gondos monitorozása mellett, fontolóra kell venni a futibatinib dózisának csökkentését a következő, alacsonyabb szintre.
A futibatinib egyidejű alkalmazása erős CYP3A-induktorokkal
Az erős vagy közepes CYP3A4-induktorok, mint például a rifampicin együttes alkalmazása a futibatinibbel ideje alatt kerülendő (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, fontolóra kell venni, hogy a futibatinib dózisát fokozatos emeléssel végezzék, a tolerálhatóság gondos monitorozása mellett.
A toxicitások kezelése
A toxicitások kezelése érdekében mérlegelni kell a dózis módosítását vagy a kezelés megszakítását. Az ajánlott dóziscsökkentési szinteket az 1. táblázat tartalmazza.
-
táblázat: Javasolt futibatinib dóziscsökkentési szintek
Dózis Dóziscsökkentési szintek 20 mg szájon át, naponta egyszer Első Második 16 mg szájon át, naponta egyszer 12 mg szájon át, naponta egyszer A kezelést véglegesen abba kell hagyni, ha a beteg nem képes tolerálni a napi egyszeri 12 mg-os futibanitib-dózist.
A hyperphosphataemia esetén szükséges dózismódosításokat a 2. táblázat tartalmazza.
-
táblázat: Dózismódosítások hyperphosphataemia esetén
Mellékhatás Futibatinib dózismódosítása Szérumfoszfátszint≥5,5 mg/dl – ≤7 mg/dl Szérumfoszfátszint>7 mg/dl – ≤10 mg/dl dóziscsökkentés utáni 2 héten belül, akkor függessze fel a futibatinib alkalmazását, amíg a szérumfoszfátszint -
A foszfátcsökkentő terápiát meg kell kezdeni, a szérum foszfátszintjét hetente monitorozni kell.
-
A futibatinibet a jelenlegi dózissal kell folytatni.
-
Foszfátcsökkentő terápia megkezdése/fokozása és a szérum foszfátszintjét hetente monitorozni kell, ÉS
-
A futibatinib dózisát csökkenteni kell az eggyel kisebb dózisra
-
Ha a szérum foszfátszintje ≤7,0 mg/dl-re csökken a dózis csökkentését követő 2 héten belül, ezzel a csökkentett dózissal kell tovább folytatni a kezelést.
-
Ha a szérum foszfátszintje nem ≤7,0 mg/dl 2 héten belül, csökkentse tovább a futibatinibet az eggyel kisebb dózisra.
-
Ha a szérum foszfátszintje nem ≤7,0 mg/dl a második
-
≤7,0 mg/dl nem lesz, és folytassa a felfüggesztés előtti dózissal. Szérumfoszfátszint>10 mg/dl ≤7,0 mg/dl nem lesz, és a futibatinib-kezelést a következő alacsonyabb dózissal kell folytatni.2 héten belül. -
A foszfátcsökkentő terápiát meg kell kezdeni, a szérum foszfátszintjét hetente monitorozni kell, ÉS
-
A futibatinib-kezelést fel kell függeszteni, amíg a foszfátszint
-
Véglegesen hagyja abba a futibatinib alkalmazását, ha a szérum foszfátszintje nem ≤7,0 mg/dl a második dóziscsökkentést követő
A szerózus retinaleválás esetén szükséges dózismódosításokat a 3. táblázat tartalmazza.
-
-
táblázat: Dózismódosítások szerózus retinaleválás esetén
Mellékhatás Futibatinib dózismódosítása Tünetmentes leírtak szerint kell elvégezni. A látásélesség mérsékelt csökkenése (a legjobb korrigált látásélesség 20/40 vagy ennél jobb érték vagy ≤3 vonalnyi látáscsökkenés a kiindulási állapothoz képest); korlátozott eszközhasználat a mindennapi életben. állapot alapján kell mérlegelni. A látásélesség kifejezett csökkenése (a legjobb korrigált látásélesség rosszabb, mint 20/40 vagy >3 vonalnyi látáscsökkenés a kiinduláshoz képest, legfeljebb 20/200-ig); mindennapi tevékenységekben való korlátozottság állapot alapján kell mérlegelni. A látásélesség 20/200-nál rosszabb az érintett szemben; mindennapi tevékenységekben való korlátozottság -
A futibatinib adását a jelenlegi dózisban kell folytatni. A monitorozást a 4.4 pontban
-
A futibatinib adását fel kell függeszteni. Ha a következő vizsgálat során javulás tapasztalható, a futibatinibet az eggyel kisebb dózisszinten kell folytatni.
-
Ha a tünetek kiújulnak, továbbra is fennállnak vagy a vizsgálat során nem tapasztalható javulás akkor a futibatinib- kezelés végleges abbahagyását a klinikai
-
A futibatinib adását fel kell függeszteni, amíg nem rendeződik. Ha a következő vizsgálaton javulás tapasztalható, a futibatinibet a 2-vel kisebb dózisszinten lehet folytatni.
-
Ha a tünetek kiújulnak, továbbra is fennállnak vagy a vizsgálat során nem tapasztalható javulás akkor a futibatinib- kezelés végleges abbahagyását a klinikai
-
A futibatinib-kezelés végleges abbahagyását a klinikai állapot alapján kell mérlegelni.
A más mellékhatások esetén alkalmazandó dózismódosításokat a 4. táblázat tartalmazza.
-
-
táblázat: Dózismódosítás más mellékhatások esetén
| Egyéb mellékhatások | 3. fokozata | esetén. |
| 4. fokozata | A futibatinib-kezelést véglegesen le kell állítani. |
-
A futibatinib adását fel kell függeszteni, amíg a toxicitás nem rendeződik 1. fokozatra vagy a kiindulási állapotra, majd a futibatinib-kezelést újra lehet indítani
-
a felfüggesztés előtti dózissal 1 héten belül rendeződött hematológiai toxicitás esetén,
-
eggyel kisebb dózisszinten más mellékhatások
-
aA súlyosság az amerikai Országos Rákkutató Intézet mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumai (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE 4.03. sz. verzió) meghatározása szerinti.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Idős betegeknél (≥65 év) nincs szükség specifikus dózismódosításra (lásd 5.1 pont).
Vesekárosodás
Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében [kreatinin-clearance (CLcr) 30–89 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján]. Súlyos vesekárosodásban szenvedő (CLcr <30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő, időszakos hemodialízisben részesülő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok, ezért nem adható adagolási javaslat (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Nincs szükség dózismódosításra, ha a futibatinibet enyhe (Child-Pugh A osztály), mérsékelt (Child- Pugh B osztály) vagy súlyos (Child-Pugh C osztály) májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél azonban nem állnak rendelkezésre biztonságossági adatok (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A futibatinib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A Lytgobi orális alkalmazásra szolgál. A tablettákat étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni, minden nap körülbelül ugyanabban az időpontban. A teljes dózis beadásának biztosítása érdekében a tablettákat egészben kell lenyelni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Hyperphosphatemia
A hyperphosphataemia a futibatinib alkalmazásakor várható farmakodinámiás hatás (lásd 5.1. pont). A hosszan elnyúló hyperphosphataemia lágyszöveti mineralizációt okozhat, beleértve a bőrkalcifikációt, vascularis kalcifikációt, és a myocardialis kalcifikációt, anémiához, hyperparathyreosishoz és hypocalcaemiához vezethet, amely izomgörcsöket, QT-szakasz-megnyúlást és arrhythmiákat okozhat (lásd 4.2 pont).
A hyperphosphataemia kezelésére vonatkozó ajánlások közé tartozik az étrendi foszfátkorlátozás, a foszfátcsökkentő terápia alkalmazása és szükség esetén a dózis módosítása (lásd 4.2. pont).
A betegek 83,4%-a alkalmazott foszfátcsökkentő terápiát a futibatinib-kezelés során (lásd 4.8. pont).
Szerózus retinaleválás
A futibatinib szerózus retinaleválással járó reakciókat okozhat, amelyek olyan tünetekkel járhatnak, mint a homályos látás, üvegtesti homály vagy photopsia (lásd 4.8. pont). Ez közepes mértékben befolyásolhatja egyes betegek gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeit (lásd 4.7. pont)
Szemészeti vizsgálatot kell végezni a kezelés megkezdése előtt, 6 héttel a kezelés megkezdését követően, és sürgősséggel, ha látással kapcsolatos tünetek jelentkeznek. A szerózus retinaleválási reakciók esetén be kell tartani a dózismódosítási útmutatókat (lásd 4.2. pont).
A klinikai vizsgálat lefolytatása során nem volt rutinszerű monitorozás, például optikai koherencia tomográfia (OCT) vizsgálat sem az aszimptomatikus szerózus retinaleválás kimutatására; ezért a
futibatinib-kezeléssel összefüggő aszimptomatikus szerózus retinaleválás incidenciája nem ismert.
Körültekintően kell eljárni olyan betegek esetében, akiknél a szem klinikailag szignifikáns elváltozásai állnak fenn, mint például retinabetegségek, többek között központi szerózus retinopathia, makula-/retinadegeneráció, diabéteszes retinopathia és korábbi retinaleválás.
Szemszárazság
A futibatinib szemszárazságot okozhat (lásd 4.8 pont). Ha szükséges a betegeknek szemnedvesítő szemészeti készítményeket kell alkalmazniuk a szemszárazság megelőzésére és kezelésére.
Embriofötális toxicitás
A hatásmechanizmus és az állatokkal végzett reprodukciós vizsgálat eredményei alapján (lásd 5.3. pont) a futibatinib magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknek adják. A terhes nőket
tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról. Hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni fogamzóképes nőknél és fogamzóképes nőpartnerrel rendelkező férfiaknál a Lytgobi- kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 1 hétig, mechanikus módszert kell alkalmazni második fogamzásgátlási módszerként a terhesség megakadályozására (lásd 4.6. pont). A terhesség kizárása érdekében a kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni.
Együttes alkalmazás erős CYP3A-inhibitorokkal
Az erős CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazása, a futibatinib-kezelés ideje alatt kerülendő, mivel azok növelhetik a futibatinib plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Együttes alkalmazás erős vagy közepes erősségű CYP3A-induktorokkal
Az erős vagy közepes CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása, a futibatinib-kezelés ideje alatt kerülendő, mivel azok csökkenthetik a futibatinib plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Laktóz
A Lytgobi laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Más gyógyszerek hatásai a futibatinibre
CYP3A-inhibitorok
Egy erős CYP3A-inhibitor, az itrakonazol 200 mg-os többszöri dózisának egyidejű alkalmazása a futibatinib Cmax értékét 51%-kal, az AUC értékét pedig 41%-kal növelte 20 mg futibatinib egyszeri orális dózisát követően. Ezért az erős CYP3A-inhibitorok (pl. klaritromicin, itrakonazol) egyidejű alkalmazása növelheti a futibatinib plazmakoncentrációját, ezért kerülendő. Ha ez nem lehetséges, a megfigyelt tolerálhatóság alapján mérlegelje a futibatinib dózisának csökkentését az eggyel kisebb dózisszintre (lásd 4.2 és 4.4 pont).
CYP3A-induktorok
Egy erős CYP3A-inhibitor rifampin 600 mg-os többszöri dózisának egyidejű alkalmazása a futibatinib Cmax értékét 53%-kal, az AUC értékét pedig 64%-kal növelte 20 mg futibatinib egyszeri orális dózisát követően. Ezért az erős vagy közepes CYP3A-induktorok (pl. karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, efavirenz, rifampin) egyidejű alkalmazása csökkentheti a futibatinib plazmakoncentrációját, ezért kerülendő. Ha ez nem lehetséges, a tolerálhatóság gondos monitorozása mellett fontolóra kell venni, hogy a futibatinib dózisát fokozatos emeléssel kell végezni (lásd 4.2 és 4.4 pont).
P-gp-gátlók
Kinidin, egy P-gp-gátló, 200 mg-os többszörös dózisának együttes alkalmazása 8%-kal növelte a futibatinib Cmax értékét és 17%-kal az AUCinf értékét a 20 mg futibatinib egyszeri szájon át adott adagját követően. Ezért nem valószínű, hogy a P-gp-gátlók egyidejű alkalmazása klinikailag releváns hatással lenne a futibatinib expozíciójára.
Protonpumpa-gátlók
Az egészséges alanyoknak lansoprazollal (egy protonpumpa-gátlóval) együtt adott futibatinib mértani középértékei a Cmax ill. az AUC esetében 108%, illetve 105% voltak, az önállóan alkalmazott futibatinibhez képest. Ezért nem valószínű, hogy a protonpumpa-gátlók egyidejű alkalmazása klinikailag releváns hatással lenne a futibatinib expozíciójára.
A futibatinib hatásai más gyógyszerekre
A futibatinib hatása a CYP3A-szubsztrátra
Egészséges alanyoknál a midazolám (egy CYP3A-érzékeny szubsztrát) Cmax és AUC mértani középértékei 95%, illetve 91% voltak a futibatinibbel történő együttadás esetén az önállóan alkalmazott midazolamhoz képest. Ezért nem valószínű, hogy a futibatinib egyidejű alkalmazása klinikailag releváns hatással lenne a CYP3A szubsztrát expozíciójára.
A futibatinib hatása a P-gp -szubsztrátokra
A digoxin (egy érzékeny P-gp-szubsztrát) Cmax és AUCinf mértani középértékeinek aránya sorrendben 95% és 100% volt, amikor egészséges önkénteseknél futibatinibbel együtt adták, az önállóan alkalmazott digoxinhoz képest. Ezért nem valószínű, hogy a futibatinib együttes alkalmazása klinikailag releváns hatással lenne a P-gp-szubsztrátok expozíciójára.
A futibatinib hatása a BCRP-szubsztrátokra
Rozuvasztatin (egy érzékeny BCRP-szubsztrát) Cmax és AUCinf mértani középértékeinek aránya sorrendben 110% és 113% volt, amikor egészséges önkénteseknél futibatinibbel együtt adták, az önállóan alkalmazott rozuvasztatinhoz képest. Ezért nem valószínű, hogy a futibatinib egyidejű alkalmazása klinikailag releváns hatással lenne a BCRP-szubsztrátok expozíciójára.
A futibatinib hatása a CYP1A2-szubsztrátokra
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a futibatinib potenciálisan indukálhatja a CYP1A2-t. A futibatinib CYP1A2-érzékeny szubsztrátokkal (pl. olanzapin, teofillin) való egyidejű alkalmazása csökkentheti az expozíciójukat, és ezért befolyásolhatja a hatásukat.
Hormonális fogamzásgátlók
Jelenleg nem ismert, hogy a futibatinib csökkentheti-e a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. Ezért a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek mechanikus fogamzásgátló módszerrel kell kiegészíteniük a védekezést a Lytgobi-kezelés alatt és az utolsó adag után még legalább 1 hétig (lásd 4.6 pont).
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Fogamzóképes nőknek és fogamzóképes nőpartnerrel rendelkező férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Lytgobi-kezelés alatt és 1 hétig a kezelés befejezését követően. Mivel a futibatinibnek a fogamzásgátlók metabolizmusára és hatásosságára gyakorolt hatását még nem vizsgálták, a fogamzásgátlók mellett második fogamzásgátló módszerként barrier módszereket kell alkalmazni a terhesség elkerülése érdekében.
Terhesség
A futibatinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Lytgobi nem javallt a terhesség alatt, és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a futibatinib és/vagy a metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az szoptatott csecsemőre nézve kockázatot nem lehet kizárni. A Lytgobi alkalmazásának ideje alatt és az utolsó adagot követő 1 héten a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység
A futibatinib humán termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Állatokkal végzett termékenységi vizsgálatokat nem végeztek a futibatinibbel (lásd 5.3. pont). A futibatinib farmakológiája alapján a férfi és női termékenység károsodása nem zárható ki.
képességekre
Az futibatinib közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Lytgobi-kezelés alatt a betegeknek elővigyázatosnak kell lenniük vezetés vagy gépek kezelése során, ha kimerültséget vagy látászavarokat tapasztalnak (lásd 4.4 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb (≥20%) mellékhatások a következők voltak: hyperphosphataemia (89,7%), körömbetegségek (44,1%), székrekedés (37,2%), alopecia (35,2%), hasmenés (33,8%), szájszárazság
(31,0%), kimerültség (31,0%), hányinger (28,3%), bőrszárazság (27,6%), emelkedett GOT (ASAT)-
szint (26,9%), hasi fájdalom (24,8%), szájgyulladás (24,8%), hányás (23,4%), palmo-plantaris
erythrodysaesthesia szindróma (22,8%), ízületi fájdalom (21,4%) és étvágycsökkenés (20,0%). A leggyakoribb súlyos mellékhatások a bélelzáródás (1,4%) és a migrén (1,4%) voltak.
A betegek 7,6%-ánál jelentették, hogy a mellékhatások miatt véglegesen megszakították a kezelést; az adagolás abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás a stomatitis volt (1,4%), minden egyéb mellékhatás egyszer fordult elő.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A 4. táblázat a TAS-120-101-es vizsgálat jelzett populációjában kezelt 145 betegnél előforduló mellékhatásokat foglalja össze. A futibatinib-expozíció medián időtartama 8,87 hónap volt (min: 0,5, max: 31,7). A mellékhatások felsorolása a MedDRA szervrendszeri (SOC) kategóriák szerint történik. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10) és gyakori (≥1/100 -
<1/10). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
táblázat: A TAS-120-101-es vizsgálatban a jelzett populációban (N=145) megfigyelt mellékhatások – a kezelés során fellépő események előfordulási gyakorisága szerint jelentve
| Szervrendszeri kategória | Gyakoriság | Mellékhatások |
| Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Hyperphosphataemia Csökkent étvágy HyponatraemiaHypophosphataemia |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Ízérzékelési zavar |
| Gyakori | Migrén | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Nagyon gyakori | Szemszárazság |
| Gyakori | Súlyos retinaleválása |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Szájgyulladás Hasmenés Hányinger Székrekedés Szájszárazság HányásHasi fájdalom |
| Gyakori | Bélelzáródás | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Nagyon gyakori | Palmo-plantaris erythrodysesthesia szindróma KörömrendellenességekbSzáraz bőr Alopecia |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei | Nagyon gyakori | Izomfájdalom Ízületi fájdalom |
| Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépő reakciók | Nagyon gyakori | Kimerültség |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Nagyon gyakori | Emelkedett máj transzaminázszint |
a Ide tartozik a szerózus retinaleválás, a retinalis pigment epithelium leválása, a subretinalis folyadék, a chorioretinopathia, macula ödéma és a maculopathia. Lásd alább a „Szerózus retinaleválás” részt.
b Ide tartozik a körömtoxicitás, körömágy-érzékenység, körömrendellenesség, a köröm elszíneződése, a köröm dystrophia, a köröm hypertrophia, a körömfertőzés, köröm pigmentatio, az onychalgia, az onychoclasis, az onycholysis, az onychomadesis, az onychomycosis és a paronychia
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Hyperphosphatemia
A futibatinibbel kezelt betegek 89,7%-ánál számoltak be hyperphosphatemiáról, és a betegek 27,6%- ánál fordult elő 3-as fokozatú esemény, azaz a szérumfoszfátszint >7 mg/dl és ≤10 mg/dl közötti értéke, a klinikai tünetektől függetlenül. A bármely fokozatú hyperphosphatemia kialakulásáig eltelt medián idő 6,0 nap volt (tartomány: 3,0–117,0 nap).
Egyik reakció sem volt 4-es vagy 5-ös fokozatú, sem súlyos, és nem járt a futibatinib-kezelés abbahagyásával. Az adagolás megszakítása a betegek 18,6%-ánál, míg dóziscsökkentés a betegek 17,9%-ánál fordult elő. A hyperphosphataemia az étrendi foszfátkorlátozással és/vagy foszfátcsökkentő terápia és/vagy dózismódosítás alkalmazásával kezelhető volt.
A hyperphosphataemia kezelésére vonatkozó ajánlások a 4.2. és 4.4. pontban találhatók.
Szerózus retinaleválás
A szerózus retinaleválás a futibatinibbel kezelt betegek 6,2%-ánál fordult elő. A reakciók mindegyike 1-es vagy 2-es fokozatú volt súlyosság szerint. Az adagolás megszakítása a betegek 2,1%-ánál, míg dóziscsökkentés a betegek 2,1%-ánál fordult elő. Egyik reakció sem vezetett a futibatinib-kezelés felfüggesztéséhez. A szerózus retinaleválás általában kezelhető volt.
A szerózus retinaleválás kezelésére vonatkozó ajánlások a 4.2. és 4.4. pontban találhatók. Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez
fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - LYTGOBI 4 MG
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, ATC-kód: L01 EN04 Hatásmechanizmus
A konstitutív fibroblaszt növekedési faktor receptor (FGFR) jelátvitel képes támogatni a rosszindulatú sejtek proliferációját és túlélését. A futibatinib egy tirozin-kináz-inhibitor, amely kovalens kötéssel irreverzibilisen gátolja az FGFR 1, 2, 3 és 4 működését. A futibatinib in vitro gátló hatást mutatott az FGFR2 rezisztenciamutációkkal szemben (N550H, V565I, E566G, K660M).
Farmakodinámiás hatások
Szérumfoszfátszint
A futibatinib az FGFR-gátlás következményeként megemelte a szérum foszfátszintjét. A hyperphosphataemia kezelésére foszfátcsökkentő terápia és dózismódosítás javasolt: lásd 4.2, 4.4 és
4.8 pont.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A TAS-120-101 egy multicentrikus, nyílt, egykaros vizsgálat volt, melyben a futibatinib hatásosságát és biztonságosságát értékelték irrezekábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus intrahepatikus cholangiocarcinomában szenvedő, korábban már kezelt betegeknél. A korábban FGFR-irányított terápiában részesült betegeket kizárták. A hatásossági populáció 103 olyan betegből áll, akiknél legalább 1 korábbi gemcitabin és platinaalapú kemoterápia során vagy után progresszió következett be, és akiknél a központi vagy helyi laboratóriumokban végzett vizsgálat FGFR2 fúziót (77,7%) vagy átrendeződést (22,3%) állapított meg.
A betegek naponta egyszer szájon át kaptak futibatinib-et 20 mg-os dózisban a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig. Az elsődleges hatásossági kimeneteli mutató az objektív válaszarány (objective response rate, ORR) volt, amelyet egy független felülvizsgáló bizottság (independent review committee, IRC) határozott meg a RECIST v1.1 alkalmazásával, ahol a másodlagos végpont a válasz időtartama (duration of response, DoR) volt.
A medián életkor 58 év (tartomány: 22–79 év) volt, 22,3%-uk ≥65 éves, 56,3%-uk nő és 49,5%-uk kaukázusi volt. A minden (100%) beteg Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) szerinti kiindulási teljesítménystátusza a 0 (46,6%) vagy 1 (53,4%) volt. Minden beteg kapott korábban legalább 1 terápiás vonal szerinti szisztémás kezelést, 30,1% 2 két terápiás vonal szerinti kezelést és 23,3% 3 vagy több két terápiás vonal szerinti kezelést. Minden beteg korábban platinaalapú terápiát kapott, 91%-uk gemcitabin/ciszplatin terápiában részesült korábban.
A hatásossági eredményeket a 6. táblázat foglalja össze. A válaszig eltelt idő medián értéke 2,5 hónap volt (tartomány: 0,7–7,4 hónap).
táblázat: Hatásossági eredmények
| Hatásosság szempontjából értékelhető populáció(N = 103) | |
| ORR (95%-os CI) a | 42% (32; 52) |
| Részleges válasz (N) | 42% (43) |
| Válasz medián időtartama (hónap) (95%-os CI)b | 9,7 (7,6; 17,1) |
| A válasz időtartamának Kaplan–Meier-féle becslése (95%-os CI) | |
| 3 hónap | 100 (100; 100) |
| 6 hónap | 85,1 (69,8; 93,1) |
| 9 hónap | 52,8 (34,2; 68,3) |
| 12 hónap | 37,0 (18,4; 55,7) |
ORR = teljes válasz + részleges válasz CI = konfidenciaintervallum
Megjegyzés: Az adatok az IRC-től származnak a RECIST v1.1 szerint, és a teljes és részleges válaszok megerősítésre kerülnek.
aA 95%-os CI kiszámítása a Clopper–Pearson módszerrel történt.
bA 95%-os CI meghatározása a túlélési függvény log-log transzformált CI-jén alapult.
Az itt bemutatott elsődleges elemzésen kívül köztes elemzést is végeztek a vizsgálat leállításának terve nélkül. Mindkét elemzés eredményei konzisztensek voltak. A DoR elsődleges elemzése tartalmazta az új rákellenes kezelés cenzorálását, a betegség progrediálása vagy halál miatti cenzorálást két vagy több kihagyott tumorértékelés után, vagy legalább 21 nappal a kezelés leállítása után.
Idősek
A futibatinibbel végzett klinikai vizsgálatban a betegek 22,3%-a volt 65 éves és annál idősebb. A hatásossági válaszban nem észleltek különbséget ezen betegek és a <65 éves betegek között.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Lytgobi vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a cholangiocarcinoma kezelésére vonatkozóan Lásd 4.2 pontot a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkért.
Feltételes engedélyezés
Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
A futibatinib farmakokinetikáját naponta egyszer 20 mg dózist kapó, előrehaladott rákban szenvedő betegeknél értékelték, kivéve, ha másként nincs megadva.
A futibatinib lineáris farmakokinetikát mutat a 4–24 mg-os dózistartományban. Az első dózis után egyensúlyi állapotot értek el, az akkumulációs ráta mértani középértéke pedig 1,03 volt. Az AUCss egyensúlyi állapot mértani középértéke 790 ng·h/ml (44,7% gCV) és a Cmax,ss. értéke 144 ng/ml (50,3% gCV) volt a javasolt napi egyszeri 20 mg-os dózis mellett.
Felszívódás
A csúcs plazmakoncentráció eléréséhez szükséges medián idő (tmax) 2 óra (tartomány: 1,2–22,8) volt.
Nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a futibatinib farmakokinetikájában a magas zsírtartalmú és magas kalóriatartalmú étkezések (900–1000 kalória és az összes zsírtartalmú kalóriamennyiség körülbelül 50%-a) után egészséges alanyoknál.
Eloszlás
A futibatinib körülbelül 95%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez, elsősorban albuminhoz és α1- savas glikoproteinhez. A látszólagos eloszlási térfogatot 66,1 l-re (17,5%) becsülték.
Biotranszformáció
A futibatinibet elsősorban a CYP3A (40–50%) és a glutation konjugáció (50-60%) metabolizálja in
vitro. Egyetlen 20 mg-os radioizotóppal jelölt futibatinib adag egészséges felnőtt férfi alanyoknál szájon át történő alkalmazását követően a plazmában a készítménnyel összefüggő fő komponensként a változatlan futibatinib volt jelen (a teljes minta radioaktivitásának 59,19%-a) egy egészséges felnőtt férfi alanyok körében végzett humán [14C] tömegegyensúly-vizsgálatban, amelyet egy inaktív metabolit, a ciszteinilglicin TAS-06-22952 konjugátum követett (a dózis >10%-ánál).
Elimináció
A futibatinib átlagos eliminációs felezési ideje (t1/2) 2,94 (26,5% CV) óra volt, és a látszólagos clearance mértani középértéke (CL/F) 19,8 l/h (23,0%) volt.
Kiválasztás
A futibatinib 20 mg-os egyszeri orális adagját követően egészséges férfi alanyoknál a dózis körülbelül 64%-a a széklettel, 6%-a pedig a vizelettel ürült ki. A futibatinib változatlan formában történő kiválasztása elhanyagolható volt vizeletben vagy székletben.
Gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások
A futibatinib hatása a CYP enzimekre
In vitro vizsgálatok azt jelzik, hogy a futibatinib nem gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vagy CYP3A fehérjéket, és nem indukálja a CYP2B6-ot vagy CYP3A4-et klinikailag releváns koncentrációkban.
A futibatinib hatása a gyógyszertranszporterekre
In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a futibatinib klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolta az OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 vagy MATE2K fehérjéket. A futibatinib a P-gp és a BCRP szubsztrátja in vitro. A BCRP gátlása várhatóan nem eredményez klinikailag jelentős változásokat a futibatinib expozíciójában. In vivo P-gp gátlása nem eredményezett klinikailag jelentős hatást a futibatinib expozíciójára (lásd 4.5 pont).
Különleges betegcsoportok
Nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a futibatinib szisztémás expozíciójában (kevesebb, mint 25%-os különbség az AUC-ban) az életkor (18–82 év), a nem, a rassz/etnikai hovatartozás, a testtömeg (36–152 kg), az enyhe–közepes fokú vesekárosodás vagy a májkárosodás alapján. A súlyos vesekárosodás és a végstádiumú vesebetegségben a vesedialízis hatása a futibatinib expozícióra nem ismert (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
A normál májműködésű alanyokhoz képest az egyszeri dózisú futibatinibet követő szisztémás expozíció hasonló volt az enyhe fokú (Child-Pugh A osztály), a közepesen súlyos (Child-Pugh B osztály) vagy súlyos (Child-Pugh C osztály) májkárosodásban szenvedő alanyokéhoz (lásd 4.2 pont).
Expozíció-válasz kapcsolat
A vér foszfátszintjének dózisfüggő növekedését figyelték meg napi egyszeri 4 mg-tól 24 mg-ig terjedő futibatinib dózistartományt követően.
Nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns expozíció-hatásosság összefüggéseket az ORR tekintetében a napi egyszeri 20 mg futibatinib által létrehozott expozíciós tartományon belül.
Gyógyszerészeti jellemzők - LYTGOBI 4 MG
Tablettamag mannit (E421) kukoricakeményítő laktóz-monohidrát
nátrium-lauril-szulfát mikrokristályos cellulóz kroszpovidon hidroxipropilcellulóz (E463) magnézium-sztearát
Filmbevonat hipromellóz (E464) makrogolok
titán-dioxid (E171)
Csomósodásgátló magnézium-sztearát
PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás, amely buborékonként egy filmtablettát tartalmaz. A buborékcsomagolások egy összehajtott papírtokban 7 napra elegendő filmtablettát tartalmaznak, az alábbi három kiszerelésben:
-
Napi 20 mg dózis biztosítására: parírtokonként 35 filmtablettát tartalmaz (naponta egyszer 5 tablettát)
-
Napi 16 mg dózis biztosítására: papírtokonként 28 filmtablettát tartalmaz (naponta egyszer 4 tablettát)
-
Napi 12 mg dózis biztosítására: papírtokonként 21 filmtablettát tartalmaz (naponta egyszer 3 tablettát)
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.