MYCOPHENOLATE MOFETIL TEVA 250 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - MYCOPHENOLATE 250 MG
A Mycophenolate mofetil Teva ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal kombinálva javallott transzplantátumok akut kilökődésének megelőzésére allogén vese-, szív- vagy májátültetésben részesült, felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú (1 éves és betöltött 18. életév közötti) betegek számára.
A kezelést csak megfelelő képesítéssel rendelkező transzplantációs szakorvos végezheti.
Adagolás
Felnőttek
Veseátültetés
A kezelést az átültetés után 72 órán belül kell elkezdeni. Az ajánlott adag veseátültetett betegeknek naponta kétszer 1 g (2 g-os napi adag).
Szívátültetés
A kezelést az átültetés után 5 napon belül kell elkezdeni. Az ajánlott adag szívátültetett betegek számára naponta kétszer 1,5 g (3 g-os napi adag).
Májátültetés
A májátültetés utáni első 4 napig intravénás mikofenolát-mofetil-kezelést kell adni, majd amint lehetséges, meg kell kezdeni az oralis mikofenolát-mofetil-kezelést. Az ajánlott oralis adag májtranszplantált betegek számára naponta kétszer 1,5 g (3 g-os napi adag).
Gyermekek és serdülők (1 és betöltött 18. életév között)
Az ebben a szakaszban található, gyermekgyógyászati adagolásra vonatkozó információk a mikofenolát-mofetil-termékcsalád valamennyi szájon át szedhető készítményére vonatkoznak. A különböző, szájon át szedhető készítmények klinikai felügyelet nélkül nem helyettesíthetők.
A mikofenolát-mofetil ajánlott kiindulási dózisa vese-, szív- vagy májtranszplantált gyermekek és serdülők esetén naponta kétszer 600 mg/m2 (testfelszín [body surface area, BSA]) oralisan alkalmazva (a kiindulási teljes napi dózis nem haladhatja meg a napi 2 g-ot, belsőleges szuszpenzió esetében pedig a 10 ml-t (1 g/5 ml)).
A dózist és a gyógyszerformát klinikai értékelés alapján egyénre kell szabni. Amennyiben a beteg jól tolerálja a javasolt kiindulási dózist, ezzel azonban nem érhető el klinikailag elégséges mértékű immunszuppresszió gyermek- és serdülőkorú szívátültetett vagy májtranszplantált betegek esetében, a dózis naponta kétszer 900 mg/BSA m2-re növelhető (a maximális teljes napi adag 3 g, illetve 15 ml a belsőleges szuszpenzió esetében (1 g/5 ml)). A gyermek- és serdülőkorú veseátültetett betegek esetében javasolt fenntartó dózis naponta kétszer 600 mg/m2 marad (a maximális teljes napi dózis 2 g, vagy belsőleges szuszpenzió esetében pedig 10 ml (1 g/5 ml)).
A mikofenolát-mofetil por belsőleges szuszpenzióhoz készítmény (1 g/5 ml) olyan betegeknél alkalmazható, akik nem tudnak kapszulát vagy tablettát lenyelni és/vagy akiknek a testfelszíne kisebb mint 1,25 m2, mivel náluk fokozottan fennáll a fulladás veszélye. Azoknak a betegnek, akiknek a testfelszíne 1,25-1,5 m2, a mikofenolát-mofetil-kapszula naponta kétszer 750 mg dózisban (1,5 g-os napi adag) adható. Azoknak a betegeknek, akiknek a testfelszíne meghaladja a 1,5 m2-t, a mikofenolát-mofetil-kapszula vagy -tabletta naponta kétszer 1 g dózisban (2 g-os napi adag) adható. Minthogy egyes mellékhatások gyakrabban fordulnak elő ennél a korcsoportnál (lásd 4.8 pont), mint felnőtteknél, átmeneti adagcsökkentésre vagy a kezelés megszakítására lehet szükség. Ilyen esetekben a vonatkozó klinikai faktorokat figyelembe kell venni, beleértve a reakció súlyosságát is.
Alkalmazás különleges betegcsoportok esetén
Idősek
Idős, veseátültetett betegeknél az ajánlott adag 1 g naponta kétszer, szív- vagy májátültetett idős
betegeknél 1,5 g naponta kétszer.
Vesekárosodás
Súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő (glomerulusfiltrációs ráta < 25 ml/perc/1,73 m2) vesetranszplantált betegeknél kerülni kell a napi kétszer 1 g-nál nagyobb adagokat, kivéve a közvetlen poszttranszplantációs periódust. Ezeket a betegeket is gondos megfigyelés alatt kell tartani. A graft-vesefunkció műtét utáni késedelmes megindulása esetén az adagot nem szükséges módosítani (lásd 5.2 pont). Nincsenek adatok súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő szívátültetett, vagy májátültetett betegeknél.
Súlyos májkárosodás
Nem szükséges az adagot módosítani súlyos parenchymás májbetegségben szenvedő, vesetranszplantált betegeknél. Nincsenek adatok súlyos parenchymás májbetegségben szenvedő, szívátültetett betegeknél.
Kezelés a kilökődési periódus alatt
Felnőttek
A mikofenolsav (MPA) a mikofenolát-mofetil aktív metabolitja. Az átültetett vese kilökődése nem okozott olyan változást az MPA farmakokinetikájában, mely a kezelés dóziscsökkentését vagy megszakítását indokolta volna. Az átültetett szív kilökődése esetén nincs alapja a dózismódosításnak. Nincsenek farmakokinetikai adatok a májtranszplantátum kilökődési periódusáról.
Gyermekek és serdülők
Nem állnak rendelkezésre adatok az első vagy a refrakter kilökődés kezelésére vonatkozóan transzplantáción átesett gyermekeknél és serdülőknél.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt
Mivel a mikofenolát-mofetilnek igazolt teratogén hatása van patkányoknál és nyulaknál, a kapszulákat nem szabad felnyitni vagy összetörni, hogy elkerülhető legyen a kapszulában lévő por belélegzése, illetve annak közvetlen érintkezése a bőrrel vagy a nyálkahártyával. Amennyiben ez mégis megtörténik, alaposan le kell mosni szappannal és vízzel, a szemet pedig tiszta vízzel kell kiöblíteni.
A Mycophenolate mofetil Teva nem adható mikofenolát-mofetillel, mikofenolsavval vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. A gyógyszerrel szembeni túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg (lásd 4.8 pont).
A kezelés nem alkalmazható olyan fogamzóképes korban lévő nőknél, akik nem használnak igen
hatékony fogamzásgátló módszert (lásd 4.6 pont).
A terhesség alatti véletlen alkalmazás kizárása érdekében a kezelést nem szabad elkezdeni olyan fogamzóképes korban lévő nőknél, akiknek nincs negatív terhességiteszt-eredményük (lásd 4.6 pont).
A kezelés nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve ha más megfelelő, alternatív, a szervkilökődést
megakadályozó kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.6 pont). A kezelés nem adható szoptató anyáknak (lásd 4.6 pont).
Daganatok
Az immunszuprpesszív kombinációban alkalmazott gyógyszerek, így a Mycophenolate mofetil Teva is növeli a lymphomák és más rosszindulatú elváltozások kialakulásának kockázatát, különösen a bőrön (lásd 4.8 pont). A kockázat az immunszuppresszió intenzitásával és időtartamával mutat összefüggést, nem pedig egy adott gyógyszerrel. A bőrrák fokozott kockázatának csökkentése érdekében a napfényt és az ultraibolya (UV) sugárzást kerülni kell megfelelő ruházat viselésével és magas védőfaktorú krém használatával.
Fertőzések
Az immunszuppresszánsokkal kezelt betegeknél, így a mikofenolát-mofetillel kezelteknél is, nagyobb az opportunista fertőzések (bakteriális, gomba, vírus és protozoon), a halálos kimenetelű fertőzések és a szepszis kockázata (lásd 4.8 pont). Ezek közé tartoznak az olyan fertőzések, mint pl. a latens vírusos reaktiváció, pl. hepatitis B- vagy hepatitis C-reaktiváció és polyoma vírusok okozta fertőzések
(BK-vírussal összefüggő nephropathia, illetve JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)). Immunszuppresszánsokkal kezelt, hepatitis B- vagy hepatitis C-vírust hordozó betegeknél reaktiváció okozta hepatitises eseteket jelentettek. Ezek a fertőzések gyakran egy erős, teljes immunszuppresszív terheléssel függnek össze, és súlyos vagy fatális állapotok kialakulásához vezethetnek, ezért a vesefunkció romlásáról vagy neurológiai tünetekről beszámoló, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során az orvosoknak gondolniuk kell erre. A mikofenolsavnak citosztatikus hatása van a B- és T-lymphocytákra, ezért a COVID-19-fertőzés esetén a betegség súlyosabb formája alakulhat ki, és fontolóra kell venni a megfelelő klinikai intézkedések megtételét.
Hypogammaglobulinaemiával összefüggő visszatérő fertőzéseket jelentettek mikofenolát-mofetilt más immunszuppresszánsokkal kombinációban szedő betegeknél. Néhány ilyen esetben mikofenolát-mofetilről egy alternatív immunszuppresszánsra történő átállás a szérum-IgG-szint normalizálódását eredményezte. A szérum-immunoglobulinokat mérni kell azoknál a mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeknél, akiknél visszatérő fertőzések alakulnak ki. Tartós, klinikailag releváns hypogammaglobulinaemia esetén megfontolandó a megfelelő klinikai lépés, melynek során számításba kell venni a mikofenolsavnak a T- és B-lymphocytákra kifejtett citosztatikus hatását.
Beszámoltak bronchiectasiáról olyan felnőttek és gyermekek esetében, akiket mikofenolát-mofetil és más immunszuppresszánsok kombinációjával kezeltek. Néhány ilyen esetben mikofenolát-mofetilről egy másik immunszuppresszáns szerre történő átállás a légúti tünetek javulását eredményezte. A bronchiectasia kockázata összefüggésben lehet a hypogammaglobulinaemiával vagy a tüdőre kifejtett közvetlen hatással. Intersticiális tüdőbetegség és tüdőfibrózis elszigetelt eseteit is jelentették, melyek közül néhány végzetes kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Kivizsgálás javasolt azoknál a betegeknél, akiknél olyan tartós, tüdőt érintő tünetek alakulnak ki, mint a köhögés és dyspnoe.
Vérképzőszerv és immunrendszer
A mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeket neutropenia miatt ellenőrizni kell, melyet maga a kezelés, az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek, vírusfertőzés, vagy ezen okok kombinációi is kiválthatnak. A mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél ezért teljes vérképvizsgálatot kell végezni a kezelés első hónapjában hetente, a második és harmadik hónapban kétszer havonta, majd az első év végéig havonta. Ha neutropenia alakul ki (abszolút neutrofilszám < 1,3 × 103/µl) megfontolandó a mikofenolát-mofetil-kezelés megszakítása vagy abbahagyása is.
Mikofenolát-mofetil és más immunszuppresszánsok kombinációjával kezelt betegeknél tiszta vörösvértest-aplasiás eseteket jelentettek (pure red cell aplasia, PRCA). A mikofenolát-mofetil által kiváltott tiszta vörösvértest-aplasia mechanizmusa nem ismert. A mikofenolát-mofetil dózisának csökkentésekor vagy a mikofenolát-mofetil-kezelés megszakításakor a tiszta vörösvértest-aplasia rendeződhet. A graftkilökődés veszélyének minimalizálása érdekében transzplantált betegeknél a mikofenolát-mofetil-kezelés megváltoztatása csak megfelelő ellenőrzés mellett kezdhető meg (lásd 4.8 pont).
A mikofenolát-mofetilt kapó betegeket utasítani kell, hogy azonnal jelentsenek minden, fertőzésre utaló bizonyítékot, váratlanul kialakuló véraláfutást, vérzést vagy bármilyen, csontvelő-elégtelenségre utaló egyéb manifesztációt.
A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a mikofenolát-mofetil-kezelés ideje alatt végzett vakcináció, kevésbé hatásos lehet, valamint arra, hogy kerülni kell az élő, gyengített kórokozókkal történő vakcinációt (lásd 4.5 pont). Az influenza elleni vakcináció hasznos lehet. Az ezt rendelő orvosoknak követniük kell az influenzavakcinációval kapcsolatos helyi előírásokat.
Gastrointestinalis rendszer
A mikofenolát-mofetil alkalmazásakor gyakrabban fordultak elő emésztőrendszeri mellékhatások, beleértve a ritkán előforduló fekélyképződést, vérzést és perforációt, ezért a kezelést nagyon körültekintően kell adni aktív, súlyos, emésztőszervi betegségek fennállása esetén.
A mikofenolát inozin-monofoszfát-dehidrogenáz- (IMPDH) gátló. Ezért olyan betegeknek nem adható, akik ritka, örökletes, hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz- (HGPRT) hiányban szenvednek, pl. Lesch–Nyhan- és Kelley–Seegmiller-szindrómában.
Interakciók
Elővigyázatosság szükséges, ha a kombinációs terápiát az MPA enterohepatikus körforgását gátló immunszuppresszáns szereket tartalmazó protokollokról, például ciklosporinról olyan egyéb gyógyszerekre váltják, amelyek nem rendelkeznek ilyen hatással, pl. takrolimuszra, szirolimuszra, belataceptre, illetve fordított esetben is, mivel ez az MPA-expozíció változását eredményezheti. Az MPA enterohepatikus körforgását befolyásoló gyógyszereket (például: kolesztiramin, antibiotikumok), elővigyázatossággal kell alkalmazni, mert csökkenthetik a mikofenolát plazmaszintjét és hatásosságát (lásd még 4.5 pont).
A mikofenolát-mofetilt nem szabad azatioprinnel együtt adni, mert az együttadást még nem vizsgálták.
A mikofenolát-mofetil szirolimusszal történő együttadása esetén az előny/kockázat arány nem bizonyított (lásd 4.5 pont).
A terápiás gyógyszerszint monitorozása
Indokolt lehet az MPA terápiás szintjének ellenőrzése kombinációs terápia váltásakor (pl. ciklosporinról takrolimuszra, illetve fordított esetben is), vagy a nagy immunológiai kockázatú betegek (pl. a kilökődés kockázata, antibiotikumokkal történő kezelés, kölcsönhatásba lépő gyógyszerek hozzáadása vagy megvonása) megfelelő immunszuppressziójának biztosítása érdekében.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
A forgalomba hozatal utáni, nagyon korlátozott mennyiségű információ azt jelzi, hogy a következő nemkívánatos események nagyobb gyakorisággal fordulnak elő a 6 évesnél fiatalabb betegek körében, mint az idősebb betegeknél:
-
lymphomák és egyéb malignitások, különös tekintettel a szívtranszplantált betegeknél
jelentkező poszttranszplantációs limfoproliferatív rendellenességre.
-
vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek, például anaemia és neutropenia szívtranszplantált betegeknél. Ez vonatkozik a 6 évesnél fiatalabb gyermekekre az idősebb betegekkel összehasonlítva, valamint a transzplantáció során új májat vagy vesét kapó gyermek-és serdülőkorú betegekkel összehasonlítva.
A mikofenolát-mofetilt alkalmazó betegeknél teljes vérképvizsgálatot kell végezni heti rendszerességgel az első hónapban, havonta két alkalommal a kezelés második és harmadik hónapjában, majd havi rendszerességgel az első év során. Neutropenia kialakulása esetén indokolt lehet a mikofenolát-mofetil alkalmazásának megszakítása vagy abbahagyása.
-
emésztőrendszeri betegségek és tünetek, beleértve a hasmenést és a hányást.
A kezelést körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél súlyos emésztőrendszeri
betegség áll fenn.
Idősek
Idősebb betegeknél nagyobb lehet a nemkívánatos események kockázata mint a fiatalabbaknál, mint például bizonyos fertőzések (beleértve a szövet-invazív cytomegalovírus betegséget), esetleges gastrointestinalis vérzés és tüdőoedema (lásd 4.8 pont).
Teratogén hatás
A mikofenolát emberre erősen teratogén. Spontán abortuszt (arány 45%-49% között) és veleszületett rendellenességeket (becsült arány 23%-27%) jelentettek terhesség alatti mikofenolátí-mofetil-expozíció esetén. Ezért a kezelés terhesség alatt ellenjavallt, kivéve, ha más, megfelelő alternatív kezelés nem áll rendelkezésre, amely megakadályozza a szervkilökődést. A fogamzóképes nőbetegekkel tudatni kell a kockázatokat, és követniük kell a 4.6 pont szerinti ajánlásokat (pl. fogamzásgátlási módszerek, terhességi teszt) a mikofenolát-mofetil-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és után. A kezelőorvosoknak gondoskodniuk kell arról, hogy a mikofenolát-mofetilt alkalmazó nőbetegek megértsék a magzatkárosodás kockázatát, a hatékony fogamzásgátlás, valamint a terhesség esetleges előfordulása esetén a kezelőorvossal történő azonnali konzultáció szükségességét.
Fogamzásgátlás (lásd 4.6 pont)
Mivel szilárd klinikai bizonyítékok azt mutatják, hogy a mikofenolát-mofetil terhes nőknél való alkalmazásakor az abortusz és a veleszületett rendellenességek kockázata magas, minden erőfeszítést meg kell tenni a kezelés során a terhesség elkerülése érdekében. Ezért a fogamzóképes korú nőknek legalább egy hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni (lásd 4.3 pont) a mikofenolát-mofetil-terápia megkezdése előtt, a kezelés alatt és a terápia befejezése után 6 hétig, kivéve, ha az önmegtartóztatás a választott fogamzásgátló módszer (lásd 4.5 pont). Két, egymást kiegészítő fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása javasolt a fogamzásgátlásból adódó esetleges hibák és a nemkívánt terhesség lehetőségének minimalizálására.
A férfiaknak szóló fogamzásgátlásra vonatkozó ajánlások a 4.6 pontban találhatók. Oktatási anyagok
Annak érdekében, hogy a beteget segítse a magzati mikofenolát-expozíció elkerülésében, és további fontos biztonságossági információkat szolgáltasson, a forgalomba hozatali engedély jogosultja az egészségügyi szakemberek részére oktatóanyagot biztosít. Az oktatóanyag megerősíti a mikofenolát teratogenitására vonatkozó figyelmeztetéseket, tanácsot nyújt a terápia megkezdése előtt a fogamzásgátlásra, és útmutatást ad a terhességi teszt szükségességére vonatkozóan. A kezelőorvosnak a fogamzóképes korú nők, és adott esetben a férfiak részére teljes körű betegtájékoztatást kell adnia a teratogén kockázatra és a terhességmegelőzési intézkedésekre vonatkozóan.
További óvintézkedések
A betegek nem adhatnak vért a kezelés alatt, továbbá legalább 6 hétig a mikofenolát-mofetil-kezelés befejezése után. A férfiak nem adhatnak spermát a kezelés alatt, illetve 90 napig a mikofenolát-mofetil-kezelés befejezése után.
Segédanyag
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Aciklovir
Magasabb aciklovir-plazmakoncenrációkat észleltek az aciklovir és a mikofenolát-mofetil együttadásakor, mint amikor az aciklovirt önmagában adták. Az MPAG (az MPA fenolos glükuronidja) farmakokinetikájának változásai (az MPAG 8%-kal nőtt) minimálisak, és klinikailag nem voltak szignifikánsak. Vesekárosodás esetén mind az MPAG, mind az aciklovir plazmakoncentrációja emelkedett, ezért a mikofenolát-mofetil és az aciklovir vagy annak előanyagainál pl. valaciklovir, a tubuláris kiválasztódás során fennáll a kompetíció lehetősége, így mindkét gyógyszer koncentrációja tovább emelkedhet.
Antacidok és protonpumpagátlók
Antacidok, pl. magnézium- és alumínium-hidoxidok, valamint protonpumpagátlók, beleértve a lanzoprazolt és a pantoprazolt, és mikofenolát-mofetil együttadásakor az MPA expozíciójának csökkenését észlelték. Az átültetett szerv kilökődésének vagy a graft elvesztésének arányában nem találtak szignifikáns különbséget, amikor összehasonlították a mikofenolát-mofetil plusz protonpumpagátlókat, illetve a csak mikofenolát-mofetilt (protonpumpagátlókat nem) szedő betegeket. Ezen adatok alátámasztják ennek a feltevésnek az extrapolációját az összes antacidra, mivel mikofenolát-mofetil és magnézium- vagy alumínium-hidroxid-tartalmú antacidok együttadásakor az expozíció csökkenése számottevően kisebb, mint a mikofenolát-mofetil és protonpumpagátlók együttadásakor.
Az enterohepatikus körforgást befolyásoló gyógyszerek (pl. kolesztiramin, ciklosporin A, antibiotikumok)
Az enterohepatikus körforgást befolyásoló gyógyszerekkel körültekintően kell eljárni, mert a
mikofenolát-mofetil hatásosságát csökkenthetik.
Kolesztiramin
Normál, egészséges önkénteseknek napi háromszor 4 g kolesztiramint adva 4 napig, majd egyszeri 1,5 g mikofenolát-mofetilt oralisan adva, az MPA-AUC 40%-kal csökkent (lásd 4.4 pont és 5.2 pont).
A két gyógyszer együttes adásakor körültekintően kell eljárni, mert a mikofenolát-mofetil hatása csökkenhet.
Ciklosporin A
A ciklosporin A (CsA) farmakokinetikáját a mikofenolát-mofetil nem befolyásolja. Ezzel ellentétben, ha az együttadott CsA-kezelést abbahagyják az MPA-AUC-szint kb. 30%-os növekedése várható. A CsA gátolja az MPA enterohepatikus körforgását, ami 30-50%-kal alacsonyabb MPA-expozíciót eredményez olyan vesetranszplantált betegeknél, akik a mikofenolát-mofetilt a CsA-val együtt kapják, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik szirolimuszt vagy belataceptet és azonos
mikofenolát-mofetil-dózisokat kapnak (lásd 4.4 pont). Az MPA-expozíció változása abban az esetben is várható, ha a betegeket CsA-ról olyan immunszuppresszáns szerre állítják át, amely az MPA enterohepatikus körforgását nem gátolja.
A β–glükuronidázt termelő baktériumok elleni antibiotikumok (pl.: aminoglikozid, cefalosporin, fluorokinolon és a penicillinek csoportjába tartozó antibiotikumok) a bélben befolyásolhatják az MPAG/MPA enterohepatikus körforgást, ami csökkent szisztémás MPA-expozícióhoz vezethet. Információ a következő antibiotikumokra vonatkozóan áll rendelkezésre:
Ciprofloxacin vagy amoxicillin plusz klavulánsav
Vesetranszplantált betegeknél rögtön az oralis ciprofloxacin vagy amoxicillin plusz klavulánsav kombináció megkezdését követő napokban az adag beadása előtt mért (maradék) MPA-koncentrációk kb. 50%-os csökkenését jelentették. Ez a hatás a folyamatos antibiotikus kezelés során csökkenni kezdett és az antibiotikum megszakítását követően néhány napon belül megszűnt. Az adag beadása előtt mért szint változása nem fejezheti ki pontosan a teljes MPA-expozíció változásait. Ezért, ha nincs a graft diszfunkciójára utaló klinikai bizonyíték, akkor a mikofenolát-mofetil adagjának megváltoztatása általában nem szükséges. Azonban szigorú klinikai ellenőrzést kell végezni a kombinációs kezelés alatt és röviddel az antibiotikus kezelést követően.
Norfloxacin és metronidazol
Egészséges önkénteseknél semmilyen szignifikáns kölcsönhatást nem figyeltek meg a mikofenolát-mofetil és norfloxacin vagy a mikofenolát-mofetil és metronidazol együttadásakor. Ugyanakkor norfloxacinnal és metronidazollal együtt adva az MPA-expozíció 30%-kal csökkent egyetlen mikofenolát-mofetil-adag beadása után.
Trimetoprim/szulfametoxazol
Megfigyelték, hogy nem volt hatásuk az MPA biohasznosulására.
A glükuronidációt befolyásoló gyógyszerek (pl. izavukonazol, telmizartán)
Az MPA glükuronidációját befolyásoló gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás az
MPA-expozíciót megváltoztathatja. Ezért elővigyázatosság ajánlott, ha ezeket a gyógyszereket és a
mikofenolát-mofetilt egyidejűleg alkalmazzák.
Izavukonazol
Az MPA-expozíció (AUC0-∞) 35%-kal történő növekedését figyelték meg, ha izavukonazollal egyidejűleg alkalmazták.
Telmizartán
Telmizartán és mikofenolát-mofetil együttadása az MPA koncentrációjának körülbelül 30%-os csökkenését eredményezi. A telmizartán a PPAR-gamma (peroxiszóma proliferátor-aktivált gamma-receptor) expresszójának fokozásával megváltoztatja az MPA eliminációját, ami fokozott
uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz-izoform 1A9 (UGT1A9) -expressziót és -aktivitást eredményez. Összehasonlítva a transzplantátumkilökődési arányokat, a graftvesztés arányát vagy a nemkívánatos események profilját a mikofenolát-mofetil- és egyidejűleg telmizartán-kezelésben részesülő betegek és a telmizartán nélkül mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülők között, a farmakokinetikai
gyógyszer-gyógyszer interakciónak nem volt észlelhető klinikai következménye.
Ganciklovir
Az oralis mikofenolát-mofetil és intravénás ganciklovir ajánlott dózisának egyszeri adagolása alapján várható, hogy a gyógyszerek együttes adása (kompetíció a renális tubuláris szekrécióért) az MPAG és a ganciklovir koncentrációjának növekedését eredményezi, ismerve a vesekárosodás hatását a mikofenolát-mofetil (lásd 4.2 pont) és a ganciklovir farmakokinetikájára. Az MPA farmakokinetikájának jelentős változása nem várható, ezért a mikofenolát-mofetil-adag módosítása nem szükséges. Vesekárosodás esetén, ha a mikofenolát-mofetilt, a ganciklovirt vagy előanyagait, pl. a valganciklovirt együtt adják, figyelembe kell venni a ganciklovir adagolási útmutatását és a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani.
Oralis fogamzásgátlók
Az oralis fogamzásgátlók farmakokinetikáját és farmakodinamikáját a mikofenolát-mofetil együttes alkalmazása nem befolyásolta klinikailag releváns mértékben (lásd 5.2 pont).
Rifampicin
A ciklosporint nem szedő betegeknél a mikofenolát-mofetil és rifampicin együttadása az MPA-expozíció (AUC0-12h) 18%-kal, azaz 70%-ra történő csökkenését eredményezte. Ezért rifampicinnel történő együttadás esetén ajánlatos az MPA-expozíciós szinteket ellenőrizni és a mikofenolát-mofetil-adagokat megfelelően módosítani úgy, hogy a klinikai hatás fennmaradjon.
Szevelamer
Megfigyelték, hogy a mikofenolát-mofetil és szevelamer együttadása 30%-kal csökkentette az MPA Cmax- és 25%-kal az AUC0-12h-értékeket, klinikai következmények nélkül (pl. szervkilökődés). Ajánlott a mikofenolát-mofetilt legalább egy órával a szevelamer adása előtt, vagy három órával utána bevenni, hogy minimális legyen az MPA felszívódására gyakorolt hatása. A szevelamert kivéve, nincsenek adatok a mikofenolát-mofetil foszfátkötőkkel történő együttadásáról.
Takrolimusz
Májtranszplantált betegeknél a mikofenolát-mofetil- és takrolimusz-kezelés indításakor a mikofenolát-mofetil aktív metabolitjának, az MPA-nak az AUC- vagy Cmax-értékére a takrolimusz együttadása nem volt jelentős hatással. Azonban a takrolimusz-AUC kb. 20%-kal emelkedett, mikor többszöri adag mikofenolát-mofetilt (1,5 g naponta kétszer, reggel és este) adtak be takrolimuszt szedő májtranszplantált betegeknek. Azonban úgy tűnt, hogy veseátültetett betegeknél a takrolimusz koncentrációját a mikofenolát-mofetil nem változtatta meg (lásd még 4.4 pont).
Élő kórokozót tartalmazó vakcinák
Élő kórokozót tartalmazó vakcinákat nem szabad immunkárosodott betegeknek beadni. A más vakcinákra adott antitestválaszok csökkenhetnek (lásd még 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Lehetséges kölcsönhatások
A probenecid és mikofenolát-mofetil együttadása majmoknál 3-szorosára emeli az MPAG
AUC-értékét, tehát az egyéb szerek, melyekről ismert, hogy renális tubuláris szekrécióval ürülnek, kiszoríthatják az MPAG-t, így az MPAG, vagy a tubuláris szekréción áteső egyéb gyógyszer plazmakoncentrációja emelkedhet.
Fogamzóképes nők
A mikofenolát-mofetil szedése alatt a terhességet el kell kerülni. Ezért a fogamzóképes nőknek legalább egy megbízható fogamzásgátló módszert (lásd 4.3 pont) kell alkalmazniuk a kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejezése után 6 hétig, kivéve ha az önmegtartóztatás a választott fogamzásgátló módszer. Célszerű két, egymást kiegészítő fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása.
Terhesség
A mikofenolát-mofetil terhesség alatt ellenjavallt, kivéve ha megfelelő alternatív kezelési módszer nem áll rendelkezésre, amely megakadályozza a szervkilökődést. A terhesség alatti véletlen alkalmazás kizárása érdekében a kezelést nem szabad elkezdeni olyan fogamzóképes korban lévő nőknél, akiknek nincs negatív terhességiteszt-eredményük (lásd 4.3 pont).
A reprodukciós potenciállal rendelkező nőbetegekkel tudatni kell a kezelés megkezdésekor a vetélés és a veleszületett rendellenességek emelkedett kockázatát, és tanácsot kell adni a terhességmegelőzésre és a terhesség tervezésére vonatkozóan.
A terápia megkezdése előtt a fogamzóképes nőknek kettő, legalább 25 mIU/ml érzékenységű, negatív szérum- vagy vizelet-terhességiteszteredménnyel kell rendelkezniük, hogy kizárják az embrió véletlen mikofenolát-expozícióját. Javasolt, hogy a második teszt elvégzése, 8-10 nappal az első teszt elvégzése után történjen. Ha a transzplantátumok elhalálozott donoroktól származnak, és így a két terhességi teszt elvégzése nem lehetséges 8-10 nap különbséggel még a kezelés megkezdése előtt (a transzplantált szerv hozzáférhetőségének időzítése miatt), a terhességi tesztet a kezelés megkezdése előtt azonnal, a következő tesztet pedig 8-10 nappal később kell elvégezni. Amennyiben klinikailag indokolt (pl. nem megfelelő fogamzásgátlás esetén), a terhességi tesztet meg kell ismételni. Minden terhességi teszt eredményét meg kell beszélni a beteggel. A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy ha a kezelés során terhesség következik be, azonnal forduljon orvoshoz.
A mikofenolát emberre erősen teratogén, a terhesség alatti expozíció a spontán vetélések és a veleszületett rendellenességek megnövekedett kockázatával jár;
-
A mikofenolát-mofetil-expozíciónak kitett terhes nők 45-49%-ánál jelentettek spontán abortuszt, összehasonlítva a 12% és 33% közé eső értékkel, amelyet olyan szervátültetett betegeknél jelentettek, akiket nem mikofenolát-mofetillel, hanem más immunszuppresszánssal kezeltek.
-
Irodalmi adatok alapján az élveszületések 23-27%-ában fordult elő fejlődési rendellenesség olyan nők esetében, akik a terhesség alatt mikofenolát-mofetil-expozíciónak voltak kitéve (míg a fejlődési rendellenességek kockázata a teljes populációban az élveszületések körülbelül 2-3%-a, és szervátültetésen átesett, nem mikofenolát-mofetillel, hanem más immunszuppresszánssal kezelt betegek esetében az élveszületések körülbelül 4-5%-a).
A forgalombahozatalt követően veleszületett fejlődési rendellenességeket, beleértve több szervet egyszerre érintő fejlődési rendellenességeket figyeltek meg olyan betegek gyermekeinél, akik a terhesség alatt mikofenolát-kezelést kaptak más immunszuppresszánssokkal kombinációban. A következő rendellenességeket jelentették a leggyakrabban:
-
A fül rendellenességei (pl. kóros alakú vagy hiányzó külsőfül), külsőhallójárat-atresia (középfül).
-
Arcfejlődési rendellenességek, mint például ajakhasadék, szájpadhasadék, micrognathia és távol ülő szemüregek.
-
A szem rendellenességei (pl. coloboma).
-
Veleszületett szívbetegségek, például pitvari és kamrai septum defectus.
-
Az ujjak fejlődési rendellenességei (pl. polydactylia, syndactylia).
-
Tracheo-oesophagealis fejlődési rendellenességek (pl. nyelőcső-atresia).
-
Az idegrendszer fejlődési rendellenességei, mint például spina bifida.
-
Vesefejlődési rendellenességek.
Ezenkívül a következő fejlődési rendellenességek elszigetelt eseteit jelentették:
-
Microphtalmia
-
Veleszületett plexus chorioideus cysta
-
Septum pellucidum agenesia
-
Nervus olfactorius agenesia.
Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Szoptatás
Korlátozott adatok azt mutatják, hogy a mikofenolsav kiválasztódik a humán anyatejbe. Mivel a mikofenolsav súlyos mellékhatásokat okozhat a szoptatott csecsemőnél, a kezelés ellenjavallt szoptató anyáknak (lásd 4.3 pont).
Férfiak
A korlátozottan rendelkezésre álló klinikai bizonyítékok nem utalnak a fejlődési rendellenességek
vagy a vetélés fokozott kockázatára az apa mikofenolát-mofetil expozícióját követően.
Az MPA erős teratogén. Nem ismert, hogy az MPA jelen van-e a spermában. Állatkísérletek adataiból végzett számítások alapján a nőkbe potenciálisan átvihető MPA maximális mennyisége olyan kevés, hogy nem valószínű, hogy hatása lenne. A mikofenolát állatkísérletekben genotoxikusnak bizonyult a humán terápiás expozíciót csak kismértékben meghaladó koncentrációknál, így a spermiumokra kifejtett genotoxikus hatás kockázata nem zárható ki teljesen.
Ezért a következő megelőző intézkedések ajánlottak. A szexuálisan aktív férfi betegeknek valamint női partnereiknek javasolt a megbízható fogamzásgátló módszer alkalmazása a férfi betegek kezelése alatt és a mikofenolát-mofetil kezelés befejezését követően még legalább 90 napig. Egy képzett egészségügyi szakembernek a reproduktív potenciállal rendelkező férfi betegeket tájékoztatnia kell, és meg kell beszélnie a gyermeknemzés lehetséges kockázatait.
Termékenység
A mikofenolát-mofetilnek nem volt hatása hím patkányok fertilitására, a legmagasabb, 20 mg/ttkg/nap adag beadása után sem. Az ezzel az adaggal elért szisztémás koncentráció 2-3-szorosa az ajánlott
2 g/nap klinikai adag beadása után mérhető koncentrációnak veseátültetett betegeknél, és 1,3-2-szerese az ajánlott 3 g/nap klinikai adag beadása után mérhető koncentrációnak szívátültetett betegeknél. Egy nőstény patkányokkal végzett fertilitási és reprodukciós vizsgálatban 4,5 mg/ttkg/nap oralis dózisok fejlődési rendellenességet okoztak (anophtalmia, agnathia és hydrocephalus) az első utódgenerációnál, anyai toxicitást azonban nem észleltek. A szisztémás koncentráció ennél a dózisnál az ajánlott 2 g/nap klinikai adaggal elért klinikai koncentráció kb. 0,5-szerese volt veseátültetett, és az ajánlott 3 g/nap adaggal elért klinikai koncentráció kb. 0,3-szerese volt szívátültetett betegeknél. Nem figyeltek meg hatást az anyák vagy a következő generáció fertilitására vagy reproduktív paramétereire.
A mikofenolát-mofetil közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A kezelés aluszékonyságot, zavartságot, szédülést, remegést vagy alacsony vérnyomást okozhat, ezért a betegeknek azt tanácsolják, hogy gépjármű vezetése vagy gépek kezelése esetén elővigyázatossággal járjanak el.
A biztonságossági profil összefoglalása
A hasmenés (52,6%-ig), a leukopenia (45,8%-ig), a bakterialis infekció (39,9%-ig) és a hányás (39,1%-ig) voltak a leggyakoribb és/vagy súlyos mellékhatások, amelyek összefüggtek a
mikofenolát-mofetil ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal történő kombinációs alkalmazásával. Az is
bizonyított, hogy egyes fertőzések nagyobb gyakorisággal fordulnak elő (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A klinikai vizsgálatokból származó és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások az
-
táblázatban találhatók, a MedDRA szervrendszeri kategóriái és gyakorisági kategóriák szerint csoportosítva. Az egyes mellékhatásokhoz tartozó gyakorisági kategória az alábbi konvención alapul: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka
(≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Mivel bizonyos mellékhatások gyakorisági kategóriáira vonatkozóan nagy különbségek figyelhetők meg a különböző transzplantációs indikációkban, így a vese-, a máj-, és a szívtranszplantáción átesett betegekre vonatkozó gyakorisági kategóriák külön feltüntetve szerepelnek.
-
táblázat: Mellékhatások a mikofenolát-mofetil-kezelést felnőtteknél és serdülőknél tanulmányozó vizsgálatokban, illetve a forgalomba hozatalt követő esetbejelentések alapján
Mellékhatás (MedDRA)Szervrendszerikategória Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Szívtranszplantáció Szervrendszer Gyakorisági kategória Gyakorisági kategória Gyakorisági kategória Fertőző betegségek és parazitafertőzések Bakteriális fertőzés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gombás fertőzés Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Protozoon-fertőzés Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Vírusfertőzés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Jóindulatú bőrdaganat Gyakori Gyakori Gyakori Lymphoma Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Lymphoproliferatív rendellenességek Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Daganat Gyakori Gyakori Gyakori Bőrrák Gyakori Nem gyakori Gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Tiszta vörösvértest-aplasia Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Csontvelő-elégtelenség Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Ecchymosis Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Leukocytosis Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Leukopenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Pancytopenia Gyakori Gyakori Nem gyakori Pseudolymphoma Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Thrombocytopenia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Acidózis Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Hypercholesterinaemia Nagyon gyakori Gyakori Nagyon gyakori Hyperglykaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hyperkalaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hyperlipidaemia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Hypocalcaemia Gyakori Nagyon gyakori Gyakori Hypokalaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypomagnesiaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypophosphataemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori Hyperurikaemia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Köszvény Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Testtömegcsökkenés Gyakori Gyakori Gyakori Pszichiátriai kórképek Zavartság Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Depresszió Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Insomnia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nyugtalanság Nem gyakori Gyakori Nagyon gyakori Szorongás Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Abnormális gondolatok Nem gyakori Gyakori Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Fejfájás Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypertonia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Paraesthesia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Somnolentia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Tremor Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Convulsio Gyakori Gyakori Gyakori Dysgeusia Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Érbetegségek és tünetek Hypertensio Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypotensio Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Lymphocele Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Vénás trombózis Gyakori Gyakori Gyakori Vazodilatáció Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Bronchiectasia Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Köhögés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Dyspnoe Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Interstitialis tüdőbetegség Nem gyakori Nagyon ritka Nagyon ritka Pleuralis folyadékgyülem Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Tüdőfibrózis Nagyon ritka Nem gyakori Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi puffadás Gyakori Nagyon gyakori Gyakori Hasi fájdalom Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Colitis Gyakori Gyakori Gyakori Székrekedés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Csökkent étvágy Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Diarrhoea Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Dyspepsia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Esophagitis Gyakori Gyakori Gyakori Eructatio Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Flatulentia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gastritis Gyakori Gyakori Gyakori Gastrointestinalis haemorrhagia Gyakori Gyakori Gyakori Gastrointestinalis fekély Gyakori Gyakori Gyakori Gingiva hyperplasia Gyakori Gyakori Gyakori Ileus Gyakori Gyakori Gyakori Szájnyálkahártya-fekély Gyakori Gyakori Gyakori Nausea Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Pancreatitis Nem gyakori Gyakori Nem gyakori Stomatitis Gyakori Gyakori Gyakori Hányás Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Nem gyakori Gyakori Gyakori Hypogammaglobulinemia Nem gyakori Nagyon ritka Nagyon ritka Anafilaxiás reakciók Nem ismert Nem ismert Nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedettalkalikusfoszfatáz-szint a vérben Gyakori Gyakori Gyakori Emelkedett laktát-dehidrogenáz-szint a vérben Gyakori Nem gyakori Nagyon gyakori Emelkedett májenzim-szint Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hepatitis Gyakori Nagyon gyakori Nem gyakori Hyperbilirubinaemia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Sárgaság Nem gyakori Gyakori Gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Acne Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Alopecia Gyakori Gyakori Gyakori Bőrkiütés Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Bőr-hypertrophia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Izomgyengeség Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Emelkedett kreatininszint a vérben Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Emelkedett húgysavszint a vérben Nem gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Haematuria Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Vesekárosodás Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hidegrázás Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Oedema Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hernia Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Rossz közérzet Gyakori Gyakori Gyakori Fájdalom Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Láz Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori De novo purinszintézis-gátlókkal összefüggő akutgyulladásos szindróma Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Kiválasztott mellékhatások leírása
Rosszindulatú elváltozások
Az immunszuppresszív kombinációban alkalmazott gyógyszerek, így a mikofenolát-mofetil is növeli a lymphomák és más rosszindulatú elváltozások kialakulásának kockázatát, különösen a bőrön (lásd
4.4 pont). A hároméves biztonságossági adatok vese- és szívátültetett betegeknél nem mutattak váratlan változásokat a malignus folyamatok incidenciájában az 1 éves adatokhoz hasonlítva. A májátültetett betegek követési periódusa legalább 1 év, de kevesebb mint 3 év volt.
Fertőzések
Minden immunszuppresszív kezelésben részesülő beteg fokozottan veszélyeztetett a bakteriális, virális és fungalis fertőzések szempontjából (amelyek némelyike végzetes kimenetelű is lehet), beleértve azokat, amelyeket opportunista ágens és látens virális reaktiváció okoz. A kockázat a teljes immunszuppresszív terheléssel növekszik (lásd 4.4 pont). A legsúlyosabb fertőzések a sepsis, a peritonitis, a meningitis, az endocarditis, a tuberculosis és az atípusos mikobaktérium-fertőzés volt.
Kontrollos klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban előforduló opportunista fertőzések a mikofenolát-mofetil (2 g vagy 3 g naponta) és más immunszuppresszív szerek kombinált alkalmazásakor, vese-, szív-, és májátültetett betegeknél, legalább 1 éves követés alatt: mucocutan candidiasis, CMV-viraemia/szindróma és herpes simplex fertőzés. A CMV-viraemia/szindróma a betegek 13,5%-ánál fordult elő.
Az immunszuppresszánsokkal, köztük a mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél BK-vírussal összefüggő nephropathia, illetve JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteit jelentették.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
A cytopeniák, beleértve a leukopeniát, anaemiát, thrombocytopeniát, pancytopeniát, a mikofenolát-mofetillel összefüggő kockázatként ismertek, amelyek haemorrhagiák és fertőzések kialakulását okozhatják, illetve hozzájárulhatnak azok kialakulásához (lásd 4.4 pont). Agranulocytosist és neutropeniát jelentettek, ezért a mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegek rendszeres monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). Aplasticus anaemiát és csontvelő-elégtelenséget jelentettek mikofenolát-mofetil-kezelésben részesülő betegeknél, amelyek közül egyes esetek halálos kimenetelűek voltak.
Tiszta vörösvértest-aplasiás (pure red cell aplasia, PRCA) eseteket jelentettek mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont).
Rendellenes neutrophil-morfológia izolált eseteit, beleértve szerzett Pelger–Huet-szindrómát figyeltek meg mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél. Ezek az elváltozások nem társulnak károsodott neutrophil-működéssel. A hematológiai vizsgálatok során ezek a változások „balra tolt” neutrophil-érettségre emlékeztethetnek, amit az immunszuppresszált betegeknél, csakúgy, mint azoknál, akik mikofenolát-mofetilt kapnak, tévesen fertőzés jeleként értelmezhetnek.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
A legsúlyosabb gastrointestinalis rendellenességek az ulceratio és a haemorrhagia volt, amelyek a mikofenolát-mofetillel összefüggő kockázatként ismertek. Száj-, nyelőcső-, gyomor-, nyombél-, és intestinalis fekélyeket, amelyek gyakran haemorrhagiával súlyosbodtak, illetve haematemesist, melaenát és gastritis haemorrhagiás formáit, valamint colitist is gyakran jelentettek a kulcsfontosságú klinikai vizsgálatok során. A leggyakrabban jelentett gastrointestinalis rendellenességek a hasmenés, a hányinger és a hányás volt. A mikofenolát-mofetil-kezeléssel összefüggő hasmenésben szenvedő betegeknél végzett endoszkópos vizsgálat bélboholy-atrophia izolált eseteit tárta fel (lásd 4.4 pont).
Túlérzékenység
Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról, ideértve az angioneurotikus ödémát és az anafilaxiás reakciót is.
Terhesség, gyermekágy és perinatális állapotok
Spontán abortusz eseteit jelentették, főleg az első trimeszterben mikofenolát-mofetil-expozíciónak kitett betegeknél, lásd 4.6 pont.
Veleszületett fejlődési rendellenességek
Veleszületettt fejlődési rendellenességeket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követően olyan
betegek gyermekeinél, akik mikofenolátot más immunszuppresszánsokkal kombinációban kaptak, lásd
4.6 pont.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Mikofenolát-mofetillel és más immunszuppresszánsokkal kombinációban kezelt betegeknél interstitialis tüdőbetegség és tüdőfibrosis elszigetelt eseteit jelentették, amelyek közül néhány végzetes kimenetelű volt. Beszámoltak bronchiectasiáról is gyermekeknél és felnőtteknél.
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Hypogammaglobulinaemiát jelentettek mikofenolát-mofetilt más immunszuppresszánsokkal kombinációban kapó betegeknél.
Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók
A kulcsfontosságú vizsgálatok során nagyon gyakran jelentettek oedemát, beleértve a perifériás-, arc-és scrotalis oedemát. Nagyon gyakran jelentettek musculoskeletalis fájdalmat is, mint például a myalgia, a nyak-, és a hátfájdalom.
A mikofenolát-mofetil és a mikofenolsav kapcsán beszámoltak de novo purinszintézis-gátlókkal összefüggő akut gyulladásos szindrómáról, amely a forgalomba hozatalt követő paradox proinflammatorikus reakcióként következett be; ebben az állapotban láz, ízületi fájdalom, ízületi gyulladás, izomfájdalom és a gyulladásos markerek szintjének emelkedése jelentkezett. Szakirodalmi esettanulmányokban gyors javulásról számoltak be a gyógyszer abbahagyása után.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
A mellékhatások típusát és gyakoriságát egy olyan hosszú távú klinikai vizsgálatban tanulmányozták, amelybe 33 vesetranszplantált pediátriai (3–betöltött 18. életév közötti) beteget vontak be, akik naponta kétszer 23 mg/ttkg mikofenolát-mofetilt kaptak szájon át. Összességében az ennél a
33 gyermeknél és serdülőnél megállapított biztonságossági profil hasonló volt ahhoz, amelyet a felnőtt
szerviallograft-recipienseknél figyeltek meg.
Hasonló megfigyeléseket tettek egy másik klinikai vizsgálatban is, amelyet 100 vesetranszplantált pediátriai (1 éves és betöltött 18. életév közötti) beteg bevonásával végeztek. Azoknál a betegeknél, akik 600 mg/m2 (legfeljebb 1 g/m2) mikofenolát-mofetilt kaptak szájon át, naponta kétszer, a mellékhatások típusa és gyakorisága hasonló volt a naponta kétszer 1 g mikofenolát-mofetilt kapó felnőtteknél tapasztaltakhoz. A gyakrabban előforduló mellékhatásokat az alábbi 2. táblázat ismerteti:
-
táblázat: Száz gyermek- és serdülőkorú vesetranszplantált beteg esetében a
mikofenolát-mofetilt tanulmányozó vizsgálatban gyakrabban észlelt mellékhatások összefoglalása (adagolás az életkor/testfelszín alapján [600 mg/m2, legfeljebb 1 g/m2 naponta kétszer.])
Mellékhatás (MedDRA)Szervrendszeri kategória <6 évesek (n=33) 6-11 évesek (n=34) 12-18 évesek (n=33) Fertőző betegségek ésparazitafertőzések Nagyon gyakori (48,5%) Nagyon gyakori (44,1%) Nagyon gyakori (51,5%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeribetegségek és tünetek Leukopenia Nagyon gyakori (30,3%) Nagyon gyakori (29,4%) Nagyon gyakori (12,1%) Anaemia Nagyon gyakori(51,5%) Nagyon gyakori(32,4%) Nagyon gyakori(27,3%) Emésztőrendszeri betegségek éstünetek Hasmenés Nagyon gyakori (87,9%) Nagyon gyakori (67,6%) Nagyon gyakori (30,3%) Hányás Nagyon gyakori(69,7%) Nagyon gyakori(44,1%) Nagyon gyakori(36,4%) A betegek egy alpopulációjából (vagyis a 100-ból 33 betegtől) származó adatok alapján magasabb volt
a súlyos hasmenés (gyakori, 9,1%) és a mucocutan candidiasis (nagyon gyakori, 21,2%) gyakorisága 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél, mint az idősebb pediátriai betegek kohorszában, utóbbiaknál ugyanis nem számoltak be súlyos hasmenésről (0,0%), a mucocutan candidiasis pedig gyakori volt (7,5%).
A pediátriai máj- és szívtranszplantált betegekre vonatkozó, rendelkezésre álló orvosi szakirodalom áttekintése rámutat, hogy a jelentett mellékhatások típusa és gyakorisága összhangban van a veseátültetés után gyermek- és serdülőkorú, valamint felnőtt betegeknél megfigyelt mellékhatásokkal.
A forgalomba hozatal utáni, nagyon korlátozott mennyiségű adatok arra utalnak, hogy a következő mellékhatások gyakorisága magasabb a 6 évesnél fiatalabb betegek körében, mint az idősebb betegeknél (lásd 4.4 pont):
-
lymphomák és egyéb malignitások, különös tekintettel a szívtranszplantált betegeknél
jelentkező poszttranszplantációs limfoproliferatív rendellenességre;
-
vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek, például anaemia és neutropenia a
6 évesnél fiatalabb szívtranszplantált betegeknél, az idősebb gyermekekkel összehasonlítva, valamint a transzplantáció során új májat vagy vesét kapó gyermek- és serdülőkorú betegekkel összehasonlítva;
-
emésztőrendszeri betegségek és tünetek, beleértve a hasmenést és a hányást.
A 2 évesnél fiatalabb vesetranszplantált betegeknél magasabb lehet a fertőzések és a légúti események kockázata, mint az idősebb betegeknél. Ezeket az adatokat azonban körültekintően kell értelmezni, ugyanis nagyon korlátozott számú, forgalomba hozatal utáni jelentés áll rendelkezésre ugyanazon betegekről, akiknél több fertőzés is fennáll.
Mellékhatások esetén megfontolható a dózis átmeneti csökkentése vagy az adagolás átmeneti megszakítása, amennyiben ezt klinikailag szükségesnek ítélik.
Idősek
Idősebb betegeknél (≥ 65 év) általában nagyobb a mellékhatások veszélye az immunszuppresszió miatt. A mikofenolát-mofetilt az immunszuppresszív kombináció részeként kapó idősebb betegeknél bizonyos fertőzéseknek (ezen belül a szövet-invazív cytomegalovirus-betegségnek is) nagyobb lehet a kockázata, és valószínűleg a gastrointestinalis vérzés és tüdőödéma kockázata is nagyobb, mint fiatalabb betegeknél.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
-
A mikofenolát-mofetil túladagolásáról szóló adatok a klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő időszakból származnak. Ezen esetek döntő többségében vagy nem jelentettek mellékhatást, vagy pedig azok összhangban voltak a gyógyszer ismert biztonságossági profiljával és kedvező kimenetellel zárultak. Mindazonáltal, elszigetelt esetekben, súlyos nemkívánatos eseményeket, köztük egy halálos kimenetelű esetet is megfigyeltek a forgalomba hozatalt követően.
Várható, hogy a mikofenolát-mofetil túladagolása az immunrendszer túlzott szuppressziójához, a fertőzések iránti érzékenység növekedéséhez és csontvelő-szuppresszióhoz vezet (lásd 4.4 pont). Ha neutropenia alakul ki, a mikofenolát-mofetil adagolását fel kell függeszteni, vagy a dózist csökkenteni kell (lásd 4.4 pont).
Klinikailag jelentős mennyiségű MPA vagy MPAG nem távolítható el hemodialízissel. Epesav-szekvesztránsok, mint pl. a kolesztiramin, a gyógyszer enterohepatikus körforgásának csökkentésével eltávolíthatják az MPA-t (lásd 5.2 pont).
Farmakológiai tulajdonságok - MYCOPHENOLATE 250 MG
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, ATC kód: L04AA06 Hatásmechanizmus
A mikofenolát-mofetil a mikofenolsav (MPA) 2-morfolinoetil-észtere. Az MPA az IMPDH szelektív, nem kompetitív, reverzibilis gátlója, ezért gátolja a guanozinnukleotid-szintézis de novo útját anélkül, hogy beépülne a DNS-be. Minthogy a T- és B-lymphocyták proliferációja döntően a purinok de novo szintézisétől függ, más sejttípusok fel tudják használni a kisegítő utakat is, így az MPA-nak erősebb a citosztatikus hatása a lymphocytákon mint más sejteken.
Az IMPDH gátlásán és a lymphocyták ebből eredő deprivációján kívül az MPA a lymphocyták metabolikus programozásáért felelős sejtes ellenőrzőpontokat is befolyásolja. Humán CD4+ T-sejtek felhasználásával kimutatták, hogy az MPA a lymphocyták transzkripciós aktivitását a proliferatív állapotból az anyagcsere és a túlélés szempontjából fontos katabolikus folyamatok felé tolja el, ami a T-sejtek anerg állapotához vezet, amelynek következtében a sejtek nem reagálnak a specifikus antigénjükre.
Felszívódás
Orális adás után a mikofenolát-mofetil gyorsan és nagymértékben felszívódik és preszisztémás metabolizmus során aktív metabolittá, MPA-vá alakul. Mint azt az akut kilökődés gátlása bizonyítja vesetranszplantáció után, a mikofenolát-mofetil immunszuppresszív hatása az MPA-koncentrációtól függ. Az orális mikofenolát-mofetil átlagos biohasznosulása az MPA-AUC alapján az intravénásan adott mikofenolát-mofetilének 94%-a volt. Étel nem befolyásolta a felszívódás mértékét (MPA-AUC), amikor naponta kétszer 1,5 g-ot adtak veseátültetett betegeknek. Az MPA-Cmax viszont 40%-kal csökkent étel jelenlétében. A mikofenolát-mofetil orális adás után nem mérhető szisztémásan a plazmában.
Eloszlás
Az enterohepatikus körforgás miatt a plazma-MPA-koncentráció másodlagos emelkedése figyelhető
meg 6-12 órával a beadás után. Ha kolesztiraminnal (4 g naponta háromszor) együtt adják, az MPA-AUC 40%-kal csökken, ami nagyfokú enterohepatikus körforgásra utal.
Az MPA a klinikailag releváns koncentrációkban 97%-ban kötődik a plazmaalbuminhoz.
A transzplantáció utáni korai periódusban (<40 nappal a transzplantáció után) a vese-, szív- és májátültetett betegek MPA-AUC-értékei kb. 30%-kal és Cmax-értékei kb. 40%-kal alacsonyabbak voltak, mint a transzplantáció utáni késői periódusban (3 - 6 hónappal a transzplantáció után).
Biotranszformáció
Az MPA-t lényegében a glükuronil-transzferáz (UGT1A9 izoforma) metabolizálja az MPA inaktív fenolos glükuronidjává (MPAG). In vivo az MPAG visszaalakul szabad MPA-vá az enterohepatikus körforgáson keresztül. Egy kis mennyiségű acilglükuronid (AcMPAG) is keletkezik. Az AcMPAG farmakológiailag aktív, és valószínűleg felelős a mikofenolát-mofetil néhány mellékhatásáért (hasmenés, leukopenia).
Elimináció
Elhanyagolható mennyiség ürül MPA formájában (a beadott adag < 1%-a) a vizelettel. Orálisan adott, radioaktívan jelölt mikofenolát-mofetil esetén a beadott adag teljesen visszanyerhető volt; 93% a vizeletből és 6% a székletből. A beadott adag túlnyomó része (kb. 87%) MPAG formájában ürül a vizelettel.
Klinikailag tapasztalt koncentrációk esetén az MPA és az MPAG nem távolíthatók el hemodialízissel. Magas MPAG-plazmakoncentrációknál azonban (> 100 µg/ml) kis mennyiségű MPAG eltávolítható. Az enterohepatikus körforgást gátló gyógyszerek, az epesavkötő gyógyszerek, mint például a kolesztiramin, az MPA AUC-értékét csökkentik (lásd 4.9 pont).
Az MPA diszpozíciója több transzportertől függ. Az MPA diszpozíciójában organikusanion-transzporter polipeptidek (OATP) és a multidrog-rezisztencia-asszociált protein 2 (MRP2) vesznek részt. Az OATP-izoformák, az MRP2 és az emlőrákrezisztencia-fehérje (BCRP) a glükuronidok biliáris exkréciójához kapcsolódó transzporterek. A multidrog-rezisztencia protein 1 (MDR1) szintén képes az MPA-t transzportálni, de úgy tűnik, hogy részvétele az abszorpciós folyamatra korlátozódik. A vesében az MPA és metabolitjai potens módon kölcsönhatásba lépnek a vese organikusanion-transzportereivel.
Az enterohepatikus recirkuláció akadályozza az MPA diszpozíciós paramétereinek pontos meghatározását; csak látszólagos értékek adhatók meg. Egészséges önkénteseknél és autoimmun betegségben szenvedő betegeknél 10,6 l/óra, illetve 8,27 l/óra közelítő clearance-értékeket és 17 órás felezési időt figyeltek meg. Transzplantált betegeknél az átlagos clearance-értékek magasabbak
(11,9-34,9 l/óra) és az átlagos felezésiidő-értékek rövidebbek (5-11 óra) voltak, kevés különbséggel a
vese-, máj- és szívtranszplantált betegek között. Az egyes betegeknél ezek az eliminációs paraméterek az egyéb immunszuppresszánsokkal való együttes kezelés típusától, a transzplantáció után eltelt időtől, a plazmaalbumin koncentrációjától és a vesefunkciótól függően változnak. Ezek a tényezők magyarázzák, hogy miért csökken a mikofenolát-expozíció, ha a mikofenolát-mofetilt ciklosporinnal együtt adják (lásd 4.5 pont), és hogy a plazmakoncentrációk miért hajlamosak idővel növekedni a közvetlenül a transzplantáció után megfigyeltekhez képest.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Egy egyszeri adagolású klinikai vizsgálatban (6 személy/csoport) a súlyos, krónikus vesekárosodásban szenvedő betegeknél (glomerulusfiltrációs ráta < 25 ml/perc/1,73 m2) az átlagos plazma-MPA-AUC 28-75%-kal magasabb volt a normális egészséges, vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő egyének átlagánál. Az átlagos, egy dózis után mért MPAG-AUC 3-6-szor magasabb volt a súlyos vesekárosodásban szenvedőknél, mint enyhe vesekárosodásban szenvedő vagy normális egészséges egyéneknél; ami arra utal, hogy az MPAG a vesén keresztül ürül. Többször beadott
mikofenolát-mofetil-adagokat súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgáltak. Nincsenek adatok súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő szívátültetett vagy májátültetett betegeknél.
Késleltetett funkciójú vesetranszplantátum
Késleltetett funkciójú vesetranszplantátummal rendelkező betegeknél transzplantáció után az átlagos MPA-AUC0-12óra hasonló volt a nem késleltetett funkciójú transzplantátumot kapott betegekéhez. Az átlagos plazma-MPAG-AUC0-12óra 2-3-szor nagyobb volt, mint transzplantáció utáni nem késleltetett szervfunkciójú betegeknél. Késleltetett funkciójú transzplantált vesével rendelkező betegeknél átmenetileg emelkedhet a plazma-MPA szabad frakciója és koncentrációja. A mikofenolát-mofetil adagjának módosítása nem feltétlenül szükséges.
Májkárosodás
Alkoholos cirrhosisos önkénteseknél a májban az MPA-glükuronidot képző folyamatot a máj parenchymás betegsége gyakorlatilag nem befolyásolta. A májbetegség hatása ezekre a folyamatokra valószínűleg a kérdéses betegségtől függ. Az elsősorban epekárosodással járó májbetegség, mint pl. a primer biliaris cirrhosis, eltérő hatást mutathat.
Gyermekek és serdülők
33 gyermek- és serdülőkorú veseallograft-recipiensnél megállapították, hogy a 27,2 óra⋅mg/l expozíciós célértékhez legközelebb eső MPA-AUC0-12h-értéket előrejelzetten biztosító dózis
600 mg/m2 volt, és hogy a becsült testfelszín alapján számított dózisok esetén körülbelül 10%-kal csökkent az interindividuális variabilitás (variációs koefficiens (CV)). Ezért a testfelszín alapján történő adagolás előnyösebb, mint a testtömeg alapján történő adagolás.
A farmakokinetikai paramétereket 55 gyermek- és serdülőkorú (1 éves és betöltött 18. életév közötti) veseátültetett betegnél vizsgálták, akik naponta kétszer 600 mg/m2 (legfeljebb 1 g/m2) mikofenolát-mofetilt kaptak oralisan. Ezzel az adaggal a felnőtt veseátültetett betegekéhez hasonló MPA-AUC-érték volt elérhető, ezek a felnőtt betegek naponta kétszer 1 g mikofenolát-mofetilt kaptak a korai és késői poszttranszplantációs periódusban, ahogy az alább, a 3. táblázatban látható. Az MPA-AUC-értékek mindegyik pediátriai korcsoportban hasonlóak voltak a korai és késői poszttranszplantációs periódusban.
A májtranszplantált gyermekeket és serdülőket illetően 7 olyan értékelhető, egyidejűleg ciklosporin-és kortikoszteroid-kezelésben részesülő beteg vett részt egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben az oralis mikofenolát-mofetil biztonságosságát, tolerálhatóságát és farmakokinetikáját értékelték.
Megbecsülték azt a dózist, amellyel várhatóan 58 óra·mg/l expozíció érhető el a stabil poszttranszplantációs periódusban. A (600 mg/m2 dózishoz korrigált) AUC0-12 átlaga ± SD 47,0±21,8 óra·mg/l, a korrigált Cmax pedig 14,5±4,21 mg/l volt, a maximumkoncentráció eléréséig eltelt idő mediánja 0,75 óra volt. Ennélfogva a vizsgálati populációban a naponta kétszer
740-806 mg/m2 tartományba eső dózisra lett volna szükség ahhoz, hogy el lehessen érni az AUC0-12
58 óra·mg/l célértékét a késői poszttranszplantációs periódusban.
Amikor összehasonlították a (600 mg/m2) dózisra normalizált MPA AUC-értékeit
12 vesetranszplantált, 6 évesnél fiatalabb gyermeknél 9 hónappal a transzplantáció után, illetve
7 májtranszplantált gyermeknél [medián életkor: 17 hónap (tartomány: 10–60 hónap beválasztáskor)] 6 hónappal a transzplantáció után és azt követően, fény derült arra, hogy azonos dózis esetén az
AUC-értékek átlagosan 23%-kal alacsonyabbak voltak a pediátriai májtranszplantált betegeknél, mint a pediátriai vesetranszplantált betegeknél. Ez összhangban van azzal, hogy májtranszplantált felnőtt betegeknél nagyobb dózis szükséges ugyanakkora expozíció eléréséhez, mint vesetranszplantált felnőtt betegeknél.
Azonos adagolású mikofenolát-mofetilt kapó, felnőtt transzplantált betegek körében hasonló az MPA-expozíció a vesetranszplantált és a szívtranszplantált betegeknél. A pediátriai vesetranszplantált betegeknél és a felnőtt vesetranszplantált betegeknél, a számukra engedélyezett dózisok alkalmazása esetén kialakuló MPA-expozíció megállapított hasonlóságával összhangban, a meglévő adatok arra engednek következtetni, hogy az ajánlott adagolás mellett létrejövő MPA-expozíció hasonló lesz a pediátriai szívtranszplantált és felnőtt szívtranszplantált betegeknél.
-
táblázat: Az MPA átlagos számított farmakokinetikai paraméterei életkor és a
transzplantáció óta eltelt idő szerint (vesetranszplantáció vonatkozásában)
| Korcsoport (n) | Korrigált Cmax mg/lA átlag ± SD | Korrigált AUC0-12 óra·mg/l átlag ± SD (CI)A | |
| 7. nap | |||
| <6 év | (17) | 13,2±7,16 | 27,4±9,54 (22,8–31,9) |
| 6–<12 év | (16) | 13,1±6,30 | 33,2±12,1 (27,3–39,2) |
| 12–18 év | (21) | 11,7±10,7 | 26,3±9,14 (22,3–30,3)D |
| p-értékB | - | - | |
| <2 évC | (6) | 10,3±5,80 | 22,5±6,68 (17,2–27,8) |
| >18 év | (141) | 27,2±11,6 | |
| 3. hónap | |||
| <6 év | (15) | 22,7±10,1 | 49,7±18,2 |
| 6–<12 év | (14)E | 27,8±14,3 | 61,9±19,6 |
| 12–18 év | (17) | 17,9±9,57 | 53,6±20,2F |
| p-értékB | - | - | |
| <2 évC | (4) | 23,8±13,4 | 47,4±14,7 |
| >18 év | (104) | 50,3±23,1 | |
| 9. hónap | |||
| <6 év | (12) | 30,4±9,16 | 60,9±10,7 |
| 6–<12 év | (11) | 29,2±12,6 | 66,8±21,2 |
| 12–18 év | (14) | 18,1±7,29 | 56,7±14,0 |
| p-értékB | 0,004 | - | |
| <2 évC | (4) | 25,6±4,25 | 55,8±11,6 |
| >18 év | (70) | 53,5±18,3 | |
AUC0-12h=a plazmakoncentrációt az idő függvényében ábrázoló görbe alatti terület a 0 órás és a 12 órási időpont között;
CI=megbízhatósági tartomány; Cmax=maximum koncentráció; MPA=mikofenolsav; SD=szórás; n = betegek száma.
A A pediátriai korcsoportokban a Cmax és az AUC0-12h értéke 600 mg/m2 dózisra korrigált (a 95%-os megbízhatósági tartomány (CI) csak a 7. napi AUC0-12h értékénél áll rendelkezésre); a felnőttek csoportjában az AUC0-12h értéke 1 g dózisra korrigált.
B A p-érték a három fő pediátriai korcsoport összesített p-értékét reprezentálja és csak akkor kerül feltüntetésre, ha szignifikáns (p<0,05).
C A <2 évesek csoportja a <6 évesek csoportjának alpopulációja: nem végeztek statisztikai összehasonlításokat.
D n=20.
E Egy beteg adatai nem álltak rendelkezésre mintavételi hiba miatt.
F n=16.
Idősek
Úgy találták, hogy a mikofenolát-mofetil és metabolitjainak farmakokinetikája nem változik meg transzplantált geriátriai (≥ 65 év) betegeknél, összehasonlítva fiatalabb transzplantált betegek adataival.
Oralis fogamzásgátlásban részesülő betegek
Mikofenolát-mofetilt (1 g naponta kétszer), valamint etinilösztradiol (0,02 mg-0,04 mg) mellett levonorgesztrelt (0,05-0,20 mg), dezogesztrelt (0,15 mg) vagy gesztodént (0,05 mg-0,10 mg) tartalmazó kombináltorálisfogamzásgátló-kezelést adtak 18 nem-transzplantált nőnek (nem szedtek más immunszuppresszív szert) 3 egymást követő menstruációs ciklusban. A mikofenolát-mofetil nem gyakorolt klinikailag értékelhető hatást az orális fogamzásgátlók ovulációgátló hatására. A luteinizáló hormon (LH), follikulusstimuláló hormon (FSH) és progeszteron szérumszintjei nem változtak meg szignifikánsan. Az orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját a mikofenolát-mofetil együttadása klinikailag releváns mértékben nem befolyásolta (lásd még a 4.5 pontot).
Gyógyszerészeti jellemzők - MYCOPHENOLATE 250 MG
Kapszula tartalom
Hidegen duzzadó keményítő (kukorica) Povidon K-30
Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát
Kapszulahéj Kapszulasapka Indigókármin (E132) Titán-dioxid (E171) Zselatin Kapszulatest
Vörös vas-oxid (E172)
Sárga vas-oxid (E172) Titán-dioxid (E171) Zselatin
A fekete festék tartalmaz: sellakot, fekete vas-oxidot (E172), propilénglikolt és kálium-hidroxidot.
100 db vagy 300 db vagy 100 × 1 db kapszula dobozban, átlátszó PVC/PVdC//alumínium buborékcsomagolásban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.