NILOTINIB STADA 50 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - NILOTINIB 50 MG
A Nilotinib STADA az alábbiak kezelésére javallott:
-
felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél újonnan diagnosztizált, Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus myeloid leukaemia (CML) krónikus fázisában,
-
felnőtt betegeknél a Philadelphia kromoszóma-pozitív CML krónikus és akcelerált fázisában, olyan esetekben, amelyek a korábbi kezelésre - beleértve az imatinibet is - rezisztenciát vagy intoleranciát mutattak. Blasztos krízisben lévő CML‑es betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre hatásosságra vonatkozó adatok,
-
gyermekgyógyászati betegeknél a Philadelphia kromoszóma-pozitív CML krónikus fázisában, olyan esetekben, amelyek a korábbi kezelésre - beleértve az imatinibet is - rezisztenciát vagy intoleranciát mutattak.
A terápiát egy, a CML‑es betegek diagnózisában és kezelésében tapasztalt orvosnak kell elindítania.
Adagolás
A kezelést addig kell folytatni, ameddig az klinikailag előnyös, illetve amíg elfogadhatatlan toxicitás nem lép fel.
Ha kimarad egy dózis, a betegnek nem szabad pótlólagos dózist bevennie, csupán a szokásos, előírt, következő dózist vegye be.
Adagolás Philadelphia kromoszóma-pozitív CML‑ben szenvedő felnőtt betegeknél
Az ajánlott dózis:
-
az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő betegeknél naponta kétszer 300mg,
-
a CML krónikus vagy akcelerált fázisában lévő olyan betegeknél, akik korábbi kezelésre rezisztenciát vagy intoleranciát mutattak, naponta kétszer 400mg.
Adagolás Philadelphia kromoszóma-pozitív CML‑ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél
A gyermekgyógyászati betegeknél történő adagolás egyéni, és a testfelszínen alapul (mg/m2). A nilotinib ajánlott adagja naponta kétszer 230mg/m2, a legközelebbi 50mg‑os dózisszintre kerekítve (a 400mg‑os legnagyobb napi egyszeri dózisig) (lásd 1.táblázat). A Nilotinib STADA kemény kapszula különböző hatáserősségei kombinálhatók a kívánt dózis elérése céljából.
A 2évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél nem állnak rendelkezésre terápiás tapasztalatok. Nincsenek adatok a 10évesnél fiatalabb, újonnan diagnosztizált gyermekgyógyászati betegeknél, és korlátozott adatok állnak rendelkezésre a 6évesnél fiatalabb imatinib-rezisztens, illetve imatinibre intoleráns gyermekgyógyászati betegeknél.
1.táblázat Napi kétszeri nilotinib 230mg/m2 gyermekgyógyászati adagolási sémája| Testfelszín (Body Surface Area – BSA) | Dózis mg‑ban (naponta kétszer) |
| 0,32m2‑ig | 50mg |
| 0,33‑0,54m2 | 100mg |
| 0,55‑0,76m2 | 150mg |
| 0,77‑0,97m2 | 200mg |
| 0,98‑1,19m2 | 250mg |
| 1,20‑1,41m2 | 300mg |
| 1,42‑1,63m2 | 350mg |
| ≥1,64m2 | 400mg |
Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus fázisú CML‑es felnőtt betegek, akik első vonalbeli nilotinibkezelésben részesültek, és akik tartós, mély molekuláris választ (MR4,5) értek el
A kezelés abbahagyása mérlegelhető azoknál az arra alkalmas, Philadelphia kromoszóma-pozitív (Ph+), krónikus fázisú CML‑es, felnőtt betegeknél, akiket már legalább 3évig naponta kétszer 300mg nilotinibbel kezeltek, ha a mély molekuláris válaszreakció közvetlenül a kezelés abbahagyása előtt legalább 1éve tartós. A nilotinib-kezelés leállítását a CML‑es betegek kezelésében jártas orvosnak kell kezdeményeznie (lásd 4.4 és 5.1pont).
A nilotinib-kezelés abbahagyására alkalmas betegeknél egy évig havonta, majd a második évben 6hetente, és azt követően 12hetente monitorozni kell a BCR‑ABL transzkript-szintet, valamint a teljes (kvantitatív és a kvalitatív) vérképet. A BCR‑ABL transzkript-szintet olyan kvantitatív diagnosztikai teszttel kell monitorozni, amely a molekuláris válasz szint merésére a nemzetközi skálán (International Scale; IS) legalább MR4,5‑ös érzékenységi szintre lett validálva (BCR‑ABL/ABL≤0,0032% IS).
Azoknál a betegeknél, akik a kezelésmentes fázis alatt az MR4 szintű molekuláris választ elveszítették (MR4=BCR‑ABL/ABL≤0,01% IS), de az major molekuláris választ (Major Molecular Response, MMR)‑t nem (MMR=BCR‑ABL/ABL≤0,1% IS), a BCR‑ABL transzkript-szintet 2hetente monitorozni kell addig, amíg a BCR‑ABL‑szint vissza nem tér az MR4 és MR4,5 közötti tartományba.
Azoknál a betegeknél, akiknél a BCR‑ABL‑szintje 4egymást követő mérés alkalmával az MMR és az MR4 között marad, vissza lehet térni az eredeti monitorozási rendre.
Azoknál a betegeknél, akiknél megszűnik az MMR, a kezelést a remisszió megszűnésének felismerését követő 4héten belül újra el kell kezdeni. A nilotinib-kezelést naponta kétszer 300mg‑mal, vagy ha a betegnél a kezelés abbahagyása előtt dóziscsökkentés történt, naponta egyszer 400mg‑os csökkentett dózissal kell újrakezdeni.
Azoknál a betegeknél, akiknél a nilotinib-kezelést újrakezdték, a BCR‑ABL transzkript-szintet az MMR visszatéréséig havonta, és azt követően 12hetente monitorozni kell (lásd 4.4pont).
Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus fázisú CML‑es felnőtt betegek, akik tartós, mélymolekuláris választ (MR 4,5) értek el a nilotinib hatására, megelőző imatinib-kezelés után
A kezelés abbahagyása mérlegelhető azoknál az arra alkalmas, Philadelphia kromoszóma-pozitív (Ph+), krónikus fázisú CML‑es felnőtt betegeknél, akiket legalább 3évig nilotinibbel kezeltek, ha a mély molekuláris válaszreakció közvetlenül a kezelés abbahagyása előtt legalább 1éve tartós. A nilotinib-kezelés leállítását a CML‑es betegek kezelésében jártas orvosnak kell kezdeményeznie (lásd 4.4 és 5.1pont).
A nilotinib-kezelés abbahagyására alkalmas betegeknél egy évig havonta, majd a második évben 6hetente, és azt követően 12hetente monitorozni kell a BCR‑ABL transzkript-szintet, valamint a teljes (kvantitatív és a kvalitatív) vérképet. A BCR‑ABL transzkript-szintet olyan kvantitatív diagnosztikai teszttel kell monitorozni, amely a molekuláris válasz szint merésére a nemzetközi skálán (International Scale; IS) legalább MR4,5‑ös szenzitivitási szintre lett validálva (BCR‑ABL/ABL≤0,0032% IS).
Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelésmentes fázis alatt az MR4 elvesztése igazolásra kerül (MR4=BCR‑ABL/ABL≤0,01% IS) (két egymást követő, legalább 4hét különbséggel végzett mérés mutatja a MR4 megszűnését) vagy a major molekuláris válasz megszűnése (MMR=BCR‑ABL/ABL≤0,1% IS) következik be, a kezelést a molekuláris remisszió megszűnésének felismerését követő 4héten belül újra el kell kezdeni. A nilotinib-kezelést naponta kétszer 300mg‑os vagy kétszer 400mg‑os dózissal kell újrakezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél a nilotinib-kezelést újrakezdték, a BCR‑ABL transzkript-szintet a korábbi major molekuláris válasz (MMR) vagy az MR4‑szint helyreállásáig havonta, és azt követően 12hetente monitorozni kell (lásd 4.4pont).
Dózismódosítások vagy változtatások
Előfordulhat, hogy a nilotinib adását átmenetileg fel kell függeszteni és/vagy a dózisát csökkenteni kell olyan hematológiai toxicitások (neutropenia, thrombocytopenia) jelentkezésekor, amelyek nem állnak összefüggésben a leukaemia alapbetegséggel (lásd 2.táblázat).
2.táblázat: Dózismódosítások neutropenia és thrombocytopenia esetében| Felnőttkorú, újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML‑es betegek, naponta kétszer 300mg‑os dózisnál, és imatinib-rezisztens vagy imatinibre intoleráns krónikus fázisú CML‑es betegek, naponta kétszer 400mg dózisnál | ANC*<1,0×109/l, és/vagy a vérlemezkeszám <50×109/l | 1. A nilotinib adását le kell állítani és a vérképet ellenőrizni kell. 2. A kezelést 2héten belül újra kell indítani az előző dózissal, ha az ANC>1,0×109/l, és/vagy a vérlemezkeszám >50×109/l. 3. Ha a vérképeredmények alacsonyak maradnak, naponta egyszer 400mg‑ra való dóziscsökkentésre lehet szükség. |
| Felnőttkorú, imatinib-rezisztens vagy intoleráns akcelerált fázisú CML‑es betegek, naponta kétszer 400mg dózisnál | ANC*<0,5×109/l, és/vagy a vérlemezkeszám <10×109/l | 1. A nilotinib adását le kell állítani és a vérképet ellenőrizni kell. 2. A kezelést 2héten belül újra kell indítani az előző dózissal, ha az ANC>1,0×109/l, és/vagy a vérlemezkeszám >20×109/l. 3. Ha a vérképeredmények alacsonyak maradnak, naponta egyszer 400mg‑ra való dóziscsökkentésre lehet szükség. |
| Gyermekgyógyászati betegek, újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML‑lel, naponta kétszer 230mg/m2 dózisnál, és imatinib-rezisztens vagy imatinibre intoleráns, krónikus fázisú CML‑lel, naponta kétszer 230mg/m2 dózisnál | ANC*<1,0×109/l és/vagy a vérlemezkeszám <50×109/l | 1. A nilotinib adását le kell állítani és a vérképet ellenőrizni kell. 2. A kezelést 2héten belül újra kell indítani az előző dózissal, ha az ANC>1,5×109/l és/vagy a vérlemezkeszám >75×109/l. 3. Ha a vérképeredmények alacsonyak maradnak, naponta egyszer 230mg/m2‑re való dóziscsökkentésre lehet szükség. 4. Ha dóziscsökkentés után következik be esemény, mérlegelni kell a kezelés abbahagyását. |
*ANC=abszolút neutrofilszám
Ha klinikailag jelentős közepesen súlyos vagy súlyos nem hematológiai toxicitás alakul ki, az adagolást fel kell függeszteni, a beteg állapotát rendszeresen ellenőrizni kell és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Ha a korábbi dózis felnőttkori, újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML‑ben naponta kétszer 300mg, illetve felnőttkori, imatinib-rezisztens vagy imatinibre intoleráns CML krónikus, vagy akcelerált fázisában naponta kétszer 400mg, illetve gyermekgyógyászati betegeknél naponta kétszer 230mg/m2 volt, a kezelést felnőtt betegeknél naponta egyszer 400mg, míg gyermekgyógyászati betegeknél naponta egyszer 230mg/m2 dózissal lehet folytatni, amint a toxicitás megszűnik. Ha a korábbi dózis felnőtt betegeknél naponta egyszer 400mg, gyermekgyógyászati betegeknél pedig naponta egyszer 230mg/m2 volt, a kezelést fel kell függeszteni. Ha klinikailag megfelelő, mérlegelni kell a dózis visszaemelését a kezdő dózisra, azaz a napi kétszer 300mg‑ra az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő felnőtt betegeknél, vagy napi kétszer 400mg‑ra a CML krónikus vagy akcelerált fázisban lévő, imatinib-rezisztens vagy -intoleráns felnőtt betegeknél, illetve napi kétszer 230mg/m2‑re gyermekgyógyászati betegeknél.
Szérum lipázszint-emelkedés: 3‑4.fokú lipázszint-emelkedések esetében a dózist naponta egyszer 400mg‑ra kell csökkenteni vagy az adagolást abba kell hagyni. Gyermekgyógyászati betegeknél a kezelést meg kell szakítani mindaddig, amíg az esemény súlyossága 1.fokúra vagy az alá csökken. Ezt követően, ha a korábbi dózis naponta kétszer 230mg/m2 volt, a kezelés naponta egyszer 230mg/m2‑rel folytatható. Ha a korábbi dózis naponta egyszer 230mg/m2 volt, a kezelést abba kell hagyni. A szérum lipázszintet havonta vagy a klinikum által indokolt gyakorisággal ellenőrizni kell (lásd 4.4pont).
Bilirubin- és máj transzaminázszint-emelkedés: 3‑4.fokú bilirubin- és hepatikus transzaminázszint-emelkedések esetében felnőtt betegeknél a dózist naponta egyszer 400mg‑ra kell csökkenteni vagy az adagolást abba kell hagyni. A gyermekgyógyászati betegeknél jelentkező 2.fokú vagy nagyobb mértékű bilirubinszint-emelkedés, illetve a 3.fokú vagy nagyobb mértékű hepatikus transzaminázszint-emelkedés esetén a kezeléseket fel kell függeszteni mindaddig, amíg az értékek 1.fokúra vagy az alá nem csökkennek. Ezt követően, ha a korábbi dózis naponta kétszer 230mg/m2 volt, a kezelés naponta egyszer 230mg/m2 dózissal folytatható. Ha a korábbi dózis naponta egyszer 230mg/m2 volt, a kezelést abba kell hagyni. A bilirubin- és máj transzaminázszintet havonta vagy a klinikum által indokolt gyakorisággal ellenőrizni kell.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő betegekkel végzett III.fázisú vizsgálatban a betegek kb. 12%‑a, és az imatinib-rezisztens vagy intoleráns, a CML krónikus vagy akcelerált fázisában lévő betegekkel végzett II.fázisú vizsgálatban a betegek kb. 30%‑a volt 65éves vagy idősebb. A ≥65éves betegek körében a 18‑65évesekhez képest nem figyeltek meg jelentős eltéréseket a biztonságosság és a hatásosság vonatkozásában.
Vesekárosodás
Károsodott vesefunkciójú betegek körében nem végeztek klinikai vizsgálatokat.
Mivel a nilotinib és metabolitjai nem a vesén át választódnak ki, vesekárosodás esetén nem várható a teljestest-clearance csökkenése.
Májkárosodás
A májkárosodásnak mérsékelt hatása van a nilotinib farmakokinetikájára. Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem tartják szükségesnek a dózis módosítását. Azonban a májkárosodásban szenvedő betegeket óvatosan kell kezelni (lásd 4.4pont).
Szívbetegségek
A klinikai vizsgálatokból a nem megfelelően kezelt vagy jelentős szívbetegségben (például nemrégen lezajlott szívinfarktus, pangásos szívelégtelenség, instabil angina vagy klinikailag jelentős bradycardia) szenvedő betegeket kizárták. Óvatosságra van szükség a lényeges szívbetegségekben szenvedő betegek esetében (lásd 4.4pont).
Nilotinib-kezelés során a szérum összkoleszterinszintek emelkedését jelentették (lásd 4.4pont). A lipid profilt meg kell határozni a nilotinib-kezelés megkezdése előtt, és ellenőrizni kell a terápia megkezdése után 3és 6hónappal, majd a krónikus kezelés során legalább évente.
Nilotinib-kezelés mellett a vércukorszint emelkedését jelentették (lásd 4.4pont). A vércukorszintet meg kell mérni a nilotinib-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt monitorozni kell.
Gyermekek és serdülők
A nilotinib biztonságosságát és hatásosságát igazolták Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus CML krónikus fázisában lévő, 2‑<18éves gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 4.8, 5.1 és 5.2pont). Nincs tapasztalat a 2évesnél fiatalabb, illetve Philadelphia kromoszóma-pozitív CML akcelerált fázisában vagy blasztos krízisében lévő gyermekgyógyászati betegekkel. Nincsenek adatok a 10évesnél fiatalabb, újonnan diagnosztizált gyermekgyógyászati betegekre vonatkozóan, illetve korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a 6évesnél fiatalabb, imatinib-rezisztens, illetve imatinibre intoleráns gyermekgyógyászati betegekre vonatkozóan.
Az alkalmazás módja
A Nilotinib STADA‑t naponta kétszer kell szedni, nagyjából 12órás időközönként, és nem szabad étellel együtt bevenni. A kemény kapszulákat egészben, vízzel kell lenyelni. Nem szabad ételt fogyasztani a dózis bevétele előtti 2órában és a dózis bevételét követő legalább egy órában.
A nyelési nehézségekkel küzdő betegeknél, beleértve a gyermekgyógyászati betegeket is, akik nem képesek lenyelni a kemény kapszulákat, a Nilotinib STADA helyett egyéb nilotinibet tartalmazó gyógyszereket kell alkalmazni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Myelosuppressio
A nilotinib-kezelés (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria 3. és 4.fokú) thrombocytopenia, neutropenia és anaemia kialakulásával jár. Ezek előfordulása gyakoribb az imatinib-rezisztens vagy intoleráns CML‑ás, és főként az akcelerált fázisú CML‑ás betegek körében. Az első két hónapban minden második héten, majd azt követően havonta vagy a klinikum által indokolt gyakorisággal teljes vérképvizsgálatot kell végezni. A myelosuppressio általában reverzíbilis és rendszerint kézben tartható volt a nilotinib‑kezelés időleges felfüggesztésével vagy dóziscsökkentéssel (lásd 4.2pont).
QT‑megnyúlás
Testfelszíni elvezetésű EKG-val a QT-távolság mérésével kimutatták, hogy felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél a nilotinib koncentráció-függő módon megnyújtja a kamrai repolarizációt.
Az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő, naponta kétszer 300mg nilotinibet kapó betegekkel végzett III.fázisú vizsgálatban az időátlagolt QTcF‑intervallum kiindulási értékhez képest bekövetkező változásának átlagértéke steady‑state állapotban 6ms volt. Egyetlen betegnél sem volt a QTcF>480ms. Torsade de pointes epizódokat nem észleltek.
Az imatinibre rezisztens és intoleráns, krónikus, illetve akcelerált fázisú CML‑ás betegek körében naponta kétszer 400mg nilotinibbel végzett II.fázisú vizsgálatban az időátlagolt QTcF‑intervallum kiindulási értékhez képest bekövetkező változásának átlagértéke steady‑state állapotban 5, illetve 8ms volt a megadott sorrendben. QTcF>500ms értékeket ezen betegek <1%‑a esetében figyeltek meg. A klinikai vizsgálatok során torsade de pointes epizódokat nem észleltek.
Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban, amelyben az expozíció értékei a betegek körében megfigyeltekhez hasonlóak voltak, a QTcF időátlagolt, placebóhoz képest megfigyelt átlagértékének változása a kiindulási értékhez képest 7ms (CI±4ms) volt. Egyetlen személy esetében sem figyeltek meg >450ms QTcF értéket. Ezen felül nem találtak klinikailag jelentős arrhythmiát a vizsgálat során. Nevezetesen, nem figyeltek meg (átmeneti vagy tartós) torsade de pointes epizódokat.
A QT‑távolság jelentős megnyúlása következhet be, ha a nilotinibet nem megfelelő módon szedik együtt erős CYP3A4 inhibitorokkal és/vagy a QT‑távolságot igazoltan megnyújtó tulajdonsággal rendelkező gyógyszerekkel és/vagy ételekkel (lásd 4.5pont). Hypokalaemia és hypomagnesaemia jelenléte tovább fokozhatja ezt a hatást. A QT‑távolság megnyúlása halálos kimenetel kockázatának teheti ki a betegeket.
A Nilotinib STADA óvatosan alkalmazandó olyan betegek esetében, akiknél QT‑megnyúlás áll fenn vagy akiknél jelentős ennek kialakulásának kockázata, ilyenek például:
-
a veleszületett hosszú QT‑megnyúlásban szenvedő betegek,
-
a nem megfelelően kezelt vagy jelentős szívbetegségben, így nemrégen lezajlott szívinfarktusban, pangásos szívelégtelenségben, instabil anginában vagy klinikailag jelentős bradycardiában szenvedő betegek,
-
az antiarrhythmiás gyógyszereket vagy a QT‑távolság megnyúlásához vezető egyéb szereket szedő betegek.
Ajánlatos a QTc‑távolságra gyakorolt hatást gondosan ellenőrizni, és javallt a nilotinib-kezelés megkezdése előtt kiindulási EKG‑t készíteni, csakúgy, mint amikor az klinikailag indokolt. A hypokalaemiát, illetve a hypomagnesaemiát a nilotinib alkalmazásának megkezdése előtt korrigálni, majd a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell.
Hirtelen halál
Nem gyakran (0,1‑1%) hirtelen halálról számoltak be olyan imatinib-rezisztens vagy intoleráns, a CML krónikus vagy akcelerált fázisában lévő betegeknél, akiknek az anamnézisében szívbetegség vagy jelentős kardiális rizikófaktor szerepel,. A malignus alapbetegség mellett gyakran kísérőbetegségek és egyidejű gyógyszerkészítmény is jelen volt. A ventricularis repolarizációs zavarok szintén szerepet játszhattak. Az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő betegekkel végzett III.fázisú vizsgálatban nem számoltak be hirtelen halálról.
Folyadékretenció és oedema
A gyógyszerrel összefüggő folyadékretenció súlyos formáit, például pleuralis folyadékgyülemet, pulmonalis oedemát és pericardialis folyadékgyülemet nem gyakran figyeltek meg (0,1‑1%) egy újonnan diagnosztizált CML‑es betegekkel végzett III.fázisú vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követő jelentésekben hasonló eseményeket figyeltek meg. A váratlan, gyors testtömeg-növekedést körültekintően ki kell vizsgálni. Ha a nilotinib-kezelés alatt a súlyos folyadékretenció tünetei jelentkeznek, az etiológiát értékelni, és a betegeket ennek megfelelően kezelni kell (lásd 4.2pont, a nem hematológiai toxicitások kezelésére vonatkozó utasítások).
Cardiovascularis események
Egy újonnan diagnosztizált CML‑ben szenvedő betegekkel végzett, randomizált, III.fázisú vizsgálatban cardiovascularis eseményekről számoltak be, amelyeket a forgalomba hozatalt követő jelentések szerint is megfigyeltek. Ebben a 60,5hónapos medián időtartamú kezeléssel végzett klinikai vizsgálatban a 3.‑4.fokozatú cardiovascularis események közé tartozott a perifériás verőérszűkület (sorrendben 1,4% és 1,1% a naponta kétszer 300mg és 400mg nilotinib mellett), az ischaemiás szívbetegség (sorrendben 2,2% és 6,1% a naponta kétszer 300mg és 400mg nilotinib mellett) és az ischaemiás cerebrovascularis események (sorrendben 1,1% és 2,2% a naponta kétszer 300mg és 400mg nilotinib mellett). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal kérjenek orvosi segítséget, ha cardiovascularis eseményekre utaló akut panaszokat vagy tüneteket észlelnek. A nilotinib-kezelés alatt a betegek cardiovascularis státuszát értékelni, továbbá a szív- és érrendszeri kockázati tényezőket monitorozni és aktívan kezelni kell, mindezt a standard ajánlások szerint.
A szív- és érrendszeri kockázati tényező kezelése érdekében megfelelő kezelést kell felírni (lásd 4.2pont, a nem hematológiai toxicitások kezelésére vonatkozó utasítások).
HepatitisB-reaktiváció
A hepatitisB-reaktivációja fordult elő hepatitis B krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR‑ABL tirozin-kináz inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy a beteg halálához vezetett.
A nilotinib-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV-fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitisB kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitisB szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. A nilotinib-kezelést igénylő HBV-hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8pont).
A Ph+, krónikus fázisú CML‑es, tartós mély molekuláris választ elért felnőtt betegek speciálismonitorozása
Alkalmasság a kezelés abbahagyására
Az alkalmas betegeknél, akiknél bizonyított az e13a2/b2a2 vagy e14a2/b3a2, típusos BCR‑ABL transzkriptek expressziója, mérlegelni lehet a kezelés abbahagyását. Fontos, hogy a betegeknek típusos BCR‑ABL transzkriptjeik legyenek, ami lehetővé teszi a BCR‑ABL‑ek mennyiségi meghatározását, a molekuláris válasz mélységének értékelését, valamint a nilotinib-kezelés abbahagyása után a molekuláris remisszió lehetséges megszűnésének meghatározását.
A kezelést abbahagyó betegek monitorozása
A kezelés abbahagyására alkalmas betegeknél a BCR‑ABL transzkript-szint gyakori monitorozása szükséges egy erre alkalmas, legalább MR4,5 szenzitivitású (BCR‑ABL/ABL≤0,0032% IS), a molekuláris válaszreakció szintjét mérő, validált kvantitatív diagnosztikai vizsgálattal. A BCR‑ABL transzkript‑szinteket a kezelés abbahagyása előtt és az alatt is mérni kell (lásd 4.2 és 5.1pont).
A major molekuláris válasz megszűnése (MMR=BCR‑ABL/ABL≤0,1% IS) azoknál a CML‑es betegeknél, akik első- vagy második vonalbeli terápiaként nilotinibet kaptak, vagy a MR4 megerősített elvesztése (MR4=BCR‑ABL/ABL≤0,01% IS) (két, egymást követő, legalább 4hét különbséggel végzett mérés mutatja a MR4 megszűnését) olyan CML‑es betegeknél, akik második vonalbeli terápiaként nilotinibet kaptak, a kezelés újrakezdésének indikációját jelenti a molekuláris remisszió megszűnésének felismerése utáni 4héten belül. A kezelésmentes fázis során molekuláris relapszus történhet, és a hosszú távú kimenetel adatai még nem elérhetőek. Ezért, a remisszió esetleges elvesztésének kimutatása érdekében, feltétlenül szükséges a BCR‑ABL‑szint és a teljes (kvantitatív és kvalitatív) vérkép gyakori monitorozása (lásd 4.2pont). Azoknál a betegeknél, akiknél az MMR elérése három hónapos kezelés után is sikertelen volt, BCR‑ABL kináz domain mutáció tesztet kell végezni.
Laboratóriumi vizsgálatok és ellenőrzés
Vérzsírok
Egy újonnan diagnosztizált CML‑es betegeken végzett, III.fázisú vizsgálatban a naponta kétszer 400mg nilotinibbel kezelt betegek 1,1%‑ánál tapasztalták az összkoleszterinszint 3‑4.fokozatú emelkedését. A naponta kétszer 300mg‑mal kezelt csoportban azonban nem tapasztaltak koleszterinszint emelkedést (lásd 4.8pont). Javasolt a lipidprofilok meghatározása a nilotinib-kezelés megkezdése előtt, illetve ellenőrzése 3 és 6hónappal a kezelés megkezdése után, majd a tartós kezelés alatt legalább évente egyszer (lásd 4.2pont). Amennyiben HMG-CoA-reduktáz gátló (lipidszint‑csökkentő szer) adása szükséges, kérjük, a kezelés megkezdése előtt olvassa el a 4.5pontot, mivel bizonyos HMG‑CoA reduktáz gátlók szintén a CYP3A4 úton metabolizálódnak.
Vércukor
Egy újonnan diagnosztizált CML‑es betegekkel végzett, III.fázisú vizsgálatban a naponta kétszer 400mg, illetve 300mg nilotinibbel kezelt betegek 6,9%, illetve 7,2%‑ánál tapasztalták a vércukorszint 3‑4.fokozatú emelkedését. Javasolt a vércukorszint meghatározása a nilotinib‑kezelés megkezdése előtt, illetve ellenőrzése a kezelés alatt, amikor az klinikailag indokolt (lásd 4.2pont). Amennyiben a vizsgálati eredmények indokolják a kezelést, a kezelőorvosoknak a szokásos helyi gyakorlatot és kezelési irányelveket kell követniük.
Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel
A nilotinib erős CYP3A4‑gátlókkal (köztük a teljesség igénye nélkül a ketokonazollal, itrakonazollal, vorikonazollal, klaritromicinnel, telitromicinnel, ritonavirrel) való egyidejű alkalmazását kerülni kell. Amennyiben az e hatóanyagok bármelyikével végzett kezelésre van szükség, a nilotinib-terápia megszakítása ajánlott, ha lehetséges (lásd 4.5pont). Ha nincs lehetőség a kezelés átmeneti megszakítására, az érintett személyeknél a QT‑intervallum megnyúlásának szoros ellenőrzése szükséges (lásd 4.2, 4.5 és 5.2pont).
A nilotinib erős CYP3A4 induktorokkal (pl. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál és közönséges orbáncfű) történő egyidejű alkalmazása valószínűleg klinikailag jelentős mértékben csökkenti a nilotinib-expozíciót. Ezért a nilotinibet szedő betegek esetében kisebb CYP3A4 indukciós potenciállal rendelkező alternatív terápiás szereket kell egyidejű alkalmazás esetére választani (lásd 4.5pont).
Étellel kapcsolatos hatások
A nilotinib biohasznosulását a táplálék növeli. A Nilotinib STADA‑t tilos étellel együtt bevenni (lásd 4.2 és 4.5pont), a gyógyszert 2órával az étkezést követően kell bevenni. A dózis bevételét követően legalább egy órán át nem fogyasztható élelmiszer. Kerülni kell a grépfrútlé és más olyan élelmiszerek fogyasztását, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP3A4 enzimet.
Olyan betegek esetében, akiknél nyelési nehézség áll fent, beleértve azokat a gyermekgyógyászati betegeket, akik nem képesek lenyelni a kemény kapszulát, a Nilotinib STADA helyett egyéb nilotinibet tartalmazó gyógyszereket kell alkalmazni.
Májkárosodás
A májkárosodásnak mérsékelt hatása van a nilotinib farmakokinetikájára. Egyetlen dózis (200mg) nilotinib adása az enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a normális májműködésű egyénekből álló kontroll-csoporthoz viszonyítva az AUC sorrendben 35%‑os, 35%‑os és 19%‑os növekedését eredményezte. A nilotinib előzetesen várható, dinamikus egyensúlyi állapotban mért Cmax értéke sorrendben 29%‑kal, 18%‑kal és 22%‑kal növekedett. A klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a glutamát‑piruvát‑transzamináz (GPT [ALAT]) és/vagy a glutamát‑oxálacetát‑transzamináz (GOT [ASAT]) szintje a normálérték felső határának >2,5‑szerese (vagy >5‑szöröse, ha betegséggel állt kapcsolatban) volt és/vagy azokat a betegeket, akiknél az összbilirubinszint >1,5‑szeres mértékben meghaladta a normálérték felső határát. A nilotinib metabolizmusa főként a májban zajlik. Májkárosodott betegeknél ezért növekedhet a nilotinib-expozíció, így őket kellő körültekintéssel kell kezelni (lásd 4.2pont).
Szérum lipázszint
Szérum lipázszint-emelkedést figyeltek meg. Óvatosság ajánlott olyan betegek esetében, akiknél a kórtörténetben pancreatitis szerepel. Hasi tünetekkel járó lipázszint-emelkedés esetén a nilotinib‑kezelést abba kell hagyni, és a pancreatitis kizárása érdekében megfelelő diagnosztikus vizsgálatok elvégzését kell mérlegelni.
Total gastrectomia
A nilotinib biohasznosulása a total gastrectomián átesett betegeknél csökkenhet (lásd 5.2pont). Ezeknek a betegeknek a szokottnál gyakoribb ellenőrzése mérlegelendő.
Tumorlízis-szindróma
A tumorlízis-szindróma (tumour lysis syndrome, TLS) lehetséges előfordulása miatt a nilotinib‑kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8pont).
Gyermekek és serdülők
Laboratóriumi eltérésként a gyermekeknél a felnőttekhez képest nagyobb gyakorisággal figyelték meg az aminotranszferázok és az összbilirubinszint enyhe, illetve közepes mértékű, átmeneti megemelkedését, ami gyermekeknél és serdülőknél a hepatotoxicitás nagyobb kockázatára utal (lásd 4.8pont). A májfunkciót (bilirubin- és májtranszamináz-szinteket) havonta, vagy a klinikai szükségletnek megfelelően kell ellenőrizni. A bilirubin- és a májtranszamináz-szintek emelkedését a nilotinib alkalmazásának átmeneti felfüggesztésével, dóziscsökkentéssel és/vagy a nilotinib alkalmazásának leállításával kell kezelni (lásd 4.2pont). Egy vizsgálatban, amelyet CML‑es gyermekeknél és serdülőknél végeztek, a növekedés visszamaradását dokumentálták nilotinibbel kezelt betegeknél (lásd 4.8pont). Ajánlott szorosan monitorozni a nilotinibbel kezelt gyermek- és serdülőkorú betegek növekedését.
Laktóz
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz‑hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb, mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A nilotinib haemopoetikus növekedési faktorokkal, mint például eritropoetinnel vagy granulocyta kolónia‑stimuláló faktorral (G‑CSF) kombinációban adható, ha klinikailag indokolt. Együtt adható hidroxiureával vagy anagreliddel, ha klinikailag indokolt.
A nilotinib főként a májban metabolizálódik, az oxidatív metabolizmus főként a CYP3A4‑gyel történik. A nilotinib a P‑glikoprotein (P‑gp) multi‑drug efflux pumpa szubsztrátja is. Ezért a szisztémásan felszívódó nilotinib felszívódását és azt követő eliminációját a CYP3A4‑et és/vagy P‑gp‑t befolyásoló anyagok módosíthatják.
Hatóanyagok, amelyek növelhetik a nilotinib szérumkoncentrációját
A nilotinib és az imatinib (P‑gp és CYP3A4 szubsztrát és moderátor) együttes alkalmazása csekély gátló hatást gyakorolt a CYP3A4‑re és/vagy a P‑gp‑re. Az imatinib AUC‑je 18‑39%‑kal nőtt, míg a nilotinib AUC‑je 18‑40%‑kal nőtt. Nem valószínű, hogy ezeknek a változásoknak klinikai jelentősége lenne.
Egészséges önkénteseknél a nilotinib expozíciója háromszorosára nőtt, amikor az erős CYP3A4‑gátló ketokonazollal egyidejűleg alkalmazták. Az erős CYP3A4‑gátlókkal, köztük ketokonazollal, itrakonazollal, vorikonazollal, ritonavirrel, klaritromicinnel és telitromicinnel való egyidejű alkalmazást ezért kerülni kell (lásd 4.4pont). A nilotinib fokozott expozíciója várható továbbá közepes fokú CYP3A4 inhibitorok esetén is. Mérlegelni kell CYP3A4‑gátló aktivitással nem, vagy csak minimális mértékben rendelkező, alternatív gyógyszerkészítmények egyidejű alkalmazását.
Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a nilotinib szérumkoncentrációját
Az erős CYP3A4‑induktor rifampicin a nilotinib Cmax értékét 64%‑kal, a nilotinib AUC értékét 80%‑kal csökkenti. A rifampicint és a nilotinibet nem szabad egyidejűleg alkalmazni.
Egyéb CYP3A4‑induktor gyógyszerek (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál és közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása valószínűleg szintén klinikailag jelentős mértékben csökkenti a nilotinib‑expozíciót. Olyan betegek esetében, akiknél CYP34‑induktorok alkalmazása javallott, kisebb enzimindukciós potenciálú alternatív gyógyszereket kell választani.
A nilotinib oldhatósága pH‑függő, oldhatósága magasabb pH‑n kisebb. Öt napon át naponta egyszer 40mg ezomeprazolt kapó egészséges alanyoknál a gyomor‑pH jelentősen emelkedett, de a nilotinib felszívódása csak csekély mértékben csökkent (a Cmax 27%‑os csökkenése és az AUC0-∞ 34%‑os csökkenése).
A nilotinib szükség szerint alkalmazható egyidejűleg ezomeprazollal vagy más protonpumpa-inhibitorral.
Egy egészségeseken végzett vizsgálatban egyszeri 400mg nilotinibet adtak 10órával famotidin után, illetve 2órával azt megelőzően, és nem tapasztalták a nilotinib farmakokinetikájának jelentős változását. Ezért, amennyiben egy H2blokkoló egyidejű adása szükséges, az körülbelül 10órával a nilotinib adagja előtt, illetve 2órával az után adható.
Ugyanebben a fent említett vizsgálatban egy antacid (alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid/szimetikon) 2órával egy egyszeri 400mg‑os nilotinib dózis előtt, illetve után való adása szintén nem befolyásolta a nilotinib farmakokinetikáját. Ezért, amennyiben szükséges, egy antacida körülbelül 2órával a nilotinib dózisa előtt, illetve 2órával az után adható.
Hatóanyagok, amelyek szisztémás koncentrációját a nilotinib módosíthatja
In vitro a nilotinib a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 és az UGT1A1 enzimek viszonylag erős inhibitora, a Ki érték a CYP2C9 esetében a legalacsonyabb (Ki=0,13mikroM).
Egy egyszeri dózisú gyógyszerinterakciós vizsgálat, melyet egészséges önkénteseken végeztek 25mg warfarinnal, egy CYP2C9 szenzitív szubsztráttal és 800mg nilotinibbel, semmilyen változást nem eredményezett a warfarin farmakokinetikai paramétereiben és a protrombin időben (PT), illetve az INR‑ben (nemzetközi normalizált arány) mért farmakodinámiájában. Steady‑state adatok nem állnak rendelkezésre. Ez a vizsgálat arra utal, hogy klinikai jelentőséggel bíró gyógyszerinterakció a nilotinib és a warfarin között 25mg warfarin dózisig nagyon valószínűtlen.
A steady‑state adatok hiányában a warfarin farmakodinámiás markereinek (INR és PT) ellenőrzése javasolt a nilotinib-kezelés megkezdését követően (legalább az első 2hét során).
A CML‑ben szenvedő betegeknél a naponta kétszer 400mg‑os dózisban 12napon át alkalmazott nilotinib sorrendben 2,6‑szeresére és 2,0‑szeresére növelte a szájon át alkalmazott midazolám (CYP3A4 szubsztrát) szisztémás expozícióját (AUC és Cmax). A nilotinib a CYP3A4 közepesen erős gátlója. Ennek eredményeként a nilotinibbel egyidejűleg alkalmazva megemelkedhet más olyan gyógyszerek szintje, amelyek elsősorban a CYP3A4 izoenzim útján metabolizálódnak (pl. bizonyos HMG‑CoA reduktáz gátlók). A nilotinibbel való egyidejű alkalmazás esetén megfelelő monitorozás és dózismódosítás válhat szükségessé olyan gyógyszerek esetében, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai, és szűk a terápiás indexük (beleértve, de nem kizárólagosan: alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, szirolimusz és takrolimusz).
A nilotinib olyan sztatinokkal kombinálva, amelyek elsősorban a CYP3A4 útján eliminálódnak, növelheti a sztatin indukálta myopathia, például a rhabdomyolysis bekövetkezésének kockázatát.
Antiarrhythmiás gyógyszerek és más hatóanyagok, amelyek megnyújthatják a QT‑intervallumot
A nilotinib óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknél QT‑intervallum megnyúlás áll fenn vagy alakulhat ki, köztük azon betegeknél, akik antiarrhythmiás gyógyszereket, így amiodaront, dizopiramidot, prokainamidot, kinidint és szotalolt vagy egyéb, esetlegesen QT‑megnyúlást előidéző gyógyszereket szednek, mint amilyen a klorokin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol, metadon és moxifloxacin (lásd 4.4pont).
Ételinterakciók
A nilotinib felszívódása és biohasznosulása táplálékkal való egyidejű bevétel esetén fokozódik, ami nagyobb szérumkoncentrációt eredményez (lásd 4.2, 4.4 és 5.2pont). Kerülni kell a grépfrútlé és más olyan élelmiszerek fogyasztását, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP3A4 enzimet.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás
Fogamzóképes korban lévő nőknek nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a nilotinib‑kezelés alatt, és a kezelést követően még legfeljebb két hétig.
Terhesség
A nilotinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, illetve korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). A nilotinibet a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a nilotinibbel történő kezelést. Amennyiben sor kerül a terhesség alatti alkalmazására, a beteget tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt potenciális kockázatról.
Amennyiben a nilotonibbel kezelt nő terhességet tervez, fontolóra kell venni a kezelés felfüggesztését, a 4.2 és 4.4pontokban leírt, a kezelés abbahagyására való alkalmasság kritériumai szerint. A kezelésmentes remisszió (treatment‑free remission – TFR) alatti terhességről korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Amennyiben TFR‑fázis alatt tervez terhességet, a beteget tájékoztatni kell a nilotinib-kezelés terhesség alatti újrakezdésének lehetőségéről (lásd 4.2 és 4.4pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a nilotinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert toxikológiai adatok a nilotinib kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3pont). Mivel az újszülötteket/csecsemőket érintő kockázat nem zárható ki, a nők a nilotinib‑kezelés alatt és az utolsó dózist követő további 2hétig nem szoptathatnak.
Termékenység
Hím és nőstény patkányokon végzett állatkísérletek nem mutattak a termékenységre kifejtett hatást (lásd 5.3pont).
A Nilotinib Stada nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban ajánlott, hogy a szédülést, kimerültséget, látáskárosodást vagy egyéb, a biztonságos gépjárművezetéshez és a gépek biztonságos kezeléséhez szükséges képességeket potenciálisan befolyásoló nemkívánatos hatásokat tapasztaló betegek tartózkodjanak ezen tevékenységektől mindaddig, amíg a nemkívánatos hatások fennállnak (lásd 4.8pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
A biztonságossági profil 3422olyan beteg összevont adatain alapszik, akiket 13klinikai vizsgálatban kezeltek nilotinibbel az engedélyezett indikációkban: felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél újonnan diagnosztizált, Philadelphia kromoszóma‑pozitív, krónikus myeloid leukaemia (CML) krónikus fázisában (5klinikai vizsgálat 2414beteg részvételével), felnőtt betegeknél a Philadelphia kromoszóma‑pozitív CML krónikus és akcelerált fázisában, olyan esetekben, amelyek a korábbi kezelésre - beleértve az imatinibbel való kezelést is - rezisztenciát vagy intoleranciát mutattak (6klinikai vizsgálat 939beteg részvételével), valamint gyermekgyógyászati betegeknél a Philadelphia kromoszóma‑pozitív CML krónikus fázisában, olyan esetekben, amelyek a korábbi kezelésre rezisztenciát vagy intoleranciát mutattak, beleértve az imatinibet is (2klinikai vizsgálat 69beteg részvételével). Ezek az összevont adatok 9039,34betegévnyi expozíciót tesznek ki.
A nilotinib biztonságossági profilja konzisztens volt a különböző indikációkban.
A leggyakoribb (≥15%‑os incidenciájú) mellékhatások a következők voltak az összevont biztonságossági adatokon belül: bőrkiütés (26,4%), felső légúti fertőzés (beleértve a pharyngitist, nasopharyngitist, rhinitist is) (24,8%), fejfájás (21,9%), hyperbilirubinaemia (beleértve a vér bilirubinszintjének emelkedését is) (18,6%), arthralgia (15,8%), kimerültség (15,4%), hányinger (16,8%), pruritus (16,7%) és thrombocytopenia (16,4%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő bejelentésekből származó mellékhatások (3.táblázat) a MedDRA szervrendszeri és gyakorisági besorolásnak megfelelően olvashatók. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő egyezményt követi: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100‑<1/10); nem gyakori (≥1/1000‑<1/100); ritka (≥1/10000‑<1/1000); nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
3.táblázat Gyógyszermellékhatások| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |
| Nagyon gyakori: | Felső légúti fertőzés (beleértve a pharyngitist, nasopharyngitist, rhinitist is) |
| Gyakori: | Folliculitis, bronchitis, candidiasis (beleértve az orális candidiasist is), pneumonia, gastroenteritis, húgyúti fertőzés |
| Nem gyakori: | Herpes vírus fertőzés, analis abscessus, candidiasis (Candida-fertőzés), furunculus, sepsis, subcutan abscessus, tinea pedis |
| Ritka: | Hepatitis B reaktiváció |
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | |
| Nem gyakori: | Papilloma cutis |
| Ritka: | Papilloma oris, paraproteinaemia |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori: | Anaemia, thrombocytopenia |
| Gyakori: | Leukopenia, leukocytosis, neutropenia, thrombocythaemia |
| Nem gyakori: | Eosinophilia, lázas neutropenia, lymphopenia, pancytopenia |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori: | Túlérzékenység |
| Endokrin betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori: | A növekedés visszamaradása |
| Gyakori: | Hypothyreosis |
| Nem gyakori: | Hyperthyreosis |
| Ritka: | Secunder hyperparathyreosis, thyreoiditis |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | Elektrolitszint zavar (beleértve a hypomagnesaemiát, hyperkalaemiát, hypokalaemiát, hyponatraemiát, hypocalcaemiát, hypercalcaemiát, hyperphosphataemiát is), diabetes mellitus, hyperglykaemia, hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia, hypertriglyceridaemia, csökkent étvágy, köszvény, hyperuricaemia, hypophosphataemia (beleértve a vér csökkent foszforszintjét is) |
| Nem gyakori: | Dehidráció, megnövekedett étvágy, dyslipidaemia, hypoglykaemia |
| Ritka: | Étvágyzavar, tumorlízis-szindróma |
| Pszichiátriai kórképek | |
| Gyakori: | Depresszió, insomnia, szorongás |
| Nem gyakori: | Amnesia, zavart állapot, dezorientáltság |
| Ritka: | Dysphoria |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori: | Fejfájás |
| Gyakori: | Szédülés, hypaesthesia, paraesthesia, migrén |
| Nem gyakori: | Cerebrovascularis esemény, intracranialis/cerebralis haemorrhagia, ischaemiás stroke, transiens ischaemiás attack, agyi infarctus, tudatvesztés (beleértve az ájulást is), tremor, figyelemzavar, hyperaesthesia, dysaesthesia, letargia, perifériás neuropathia, nyugtalan láb szindróma, facialis paralysis |
| Ritka: | Basilaris artériás stenosis, agyi ödéma, látóideg-gyulladás |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |
| Gyakori: | Conjunctivitis, szemszárazság, (beleértve a xerophthalmiát is), szemirritáció, hyperaemia (scleralis, conjunctivalis, ocularis), homályos látás |
| Nem gyakori: | Látásromlás, conjunctivális vérzés, csökkent látásélesség, szemhéjödéma, blepharitis, photopsia, allergiás conjunctivitis, diplopia, szembevérzés, szemfájdalom, szemviszketés, szemduzzanat, a szemfelszín betegsége, periorbitalis ödéma, photophobia |
| Ritka: | Chorioretinopathia, papillaoedema |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | |
| Gyakori: | Vertigo, fülfájdalom, tinnitus |
| Nem ismert: | Halláskárosodás (hypacusis) |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |
| Gyakori: | Angina pectoris, arrhythmia (beleértve az atrioventricularis blokkot, a cardialis fluttert, a kamrai extrasystolekat, tachycardiát, pitvarfibrillatiót, bradycardiát is), palpitatio, QT‑megnyúlás az EKG‑n, koszorúér-betegség |
| Nem gyakori: | Myocardialis infarctus, szívzörej, pericardialis folyadékgyülem, szívelégtelenség, diastolés dysfunctio, balszárblokk, pericarditis |
| Ritka: | Cyanosis, csökkent ejekciós frakció |
| Nem ismert: | Ventricularis dysfunctio |
| Érbetegségek és tünetek | |
| Gyakori: | Hypertensio, kipirulás, okkluzív perifériás verőérbetegség |
| Nem gyakori: | Hypertoniás krízis, claudicatio intermittens, perifériás artéria szűkülete, haematoma, arteriosclerosis, hypotensio, thrombosis |
| Ritka: | Haemorrhagiás shock |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori: | Köhögés |
| Gyakori: | Dyspnoe, terhelésre jelentkező dyspnoe, epistaxis, oropharyngealis fájdalom |
| Nem gyakori: | Tüdőödéma, pleuralis folyadékgyülem, interstitialis tüdőbetegség, pleuralis fájdalom, pleuritis, torokirritáció, dysphonia, pulmonalis hypertensio, sípoló légzés |
| Ritka: | Pharyngolaryngealis fájdalom |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori: | Hányinger, felhasi fájdalom, székrekedés, hasmenés, hányás |
| Gyakori: | Pancreatitis, hasi diszkomfort, hasi disztenzió, flatulentia, abdominalis fájdalom, dyspepsia, gastritis, gastrooesophagealis reflux, aranyerek, stomatitis |
| Nem gyakori: | Gastrointestinalis vérzés, melaena, szájüregi fekélyek, nyelőcsőfájdalom, szájszárazság, a fogak érzékenysége (hyperaesthesia dentinalis), dysgeusia, enterocolitis, gyomorfekély, gingivitis, hiatus hernia, rectalis vérzés |
| Ritka: | Gastrointestinalis fekély perforatio, haematemesis, nyelőcsőfekély, oesophagitis ulcerosa, retroperitonealis vérzés, subileus |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Nagyon gyakori: | Hyperbilirubinaemia (beleértve a vér bilirubinszintjének emelkedését is) |
| Gyakori: | Kóros májfunkció |
| Nem gyakori: | Hepatotoxicitás, toxicus hepatitis, icterus, cholestasis, hepatomegalia |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori: | Kiütés, viszketés, alopecia |
| Gyakori: | Éjszakai izzadás, ekcéma, csalánkiütés, hyperhidrosis, véraláfutás, acne, dermatitis (beleértve az allergiás dermatitist, az exfoliativ dermatitist és a dermatitis acneiformist is), száraz bőr, erythema |
| Nem gyakori: | Exfoliatív bőrkiütés, gyógyszer okozta eruptio, bőrfájdalom, ecchymosis, az arc feldagadása, bulla, dermalis cysták, erythema nodosum, hyperkeratosis, petechiák, fényérzékenység, psoriasis, bőrelszíneződés, bőrhámlás, hyperpigmentatio cutis, hypertrophia cutis, bőrfekély |
| Ritka: | Erythema multiforme, palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma, faggyúmirigy hyperplasia, atrophia cutis |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori: | Myalgia, arthralgia, hátfájás, végtagfájdalom |
| Gyakori: | Mozgásszervi eredetű mellkasi fájdalom, mozgásszervi eredetű fájdalom, nyakfájás, izomgyengeség, izomgörcsök, csontfájdalom |
| Nem gyakori: | Mozgásszervi eredetű merevség, ízületi duzzanat, arthritis, deréktáji fájdalom |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | Pollakisuria, dysuria |
| Nem gyakori: | Sürgető vizelési inger, nocturia, chromaturia, haematuria, veseelégtelenség, vizeletinkontinencia |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | Erectilis dysfunctio, menorrhagia |
| Nem gyakori: | Emlőfájdalom, gynaecomastia, az emlőbimbó megdagadása |
| Ritka: | Induratio mammae |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Nagyon gyakori: | Kimerültség, láz |
| Gyakori: | Mellkasi fájdalom (beleértve a nem szív eredetű mellkasi fájdalmat is), fájdalom, mellkasi diszkomfort, rossz közérzet, asthenia és peripheriás oedema, hidegrázás, influenzaszerű betegség |
| Nem gyakori: | Arcödéma, gravitációs oedema, a testhőmérséklet megváltozásának érzése (beleértve a forróság- és a hidegségérzést is), lokalizált oedema |
| Ritka: | Hirtelen halál |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |
| Nagyon gyakori: | Emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint, emelkedett lipázszint |
| Gyakori: | Csökkent haemoglobinszint, emelkedett amilázszint, emelkedett glutamát- oxálacetát-transzaminázszint, emelkedett alkalikus foszfatázszint, emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint, emelkedett kreatinin-foszfokinázszint, testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés, emelkedett kreatininszint, emelkedett összkoleszterinszint |
| Nem gyakori: | Emelkedett laktát-dehidrogenázszint, emelkedett karbamidszint, emelkedett nem konjugált bilirubinszint a vérben, emelkedett parathormonszint, emelkedett triglyceridszint a vérben, csökkent globulinszint, emelkedett lipoprotein koleszterinszint (beleértve a kis sűrűségű és a nagy sűrűségű lipoproteint is), emelkedett troponinszint |
| Ritka: | Csökkent vércukorszint, csökkent inzulinszint a vérben, emelkedett inzulinszint a vérben, csökkent inzulin C-peptid-szint |
Megjegyzés: Nem mindegyik mellékhatást figyelték meg a gyermekgyógyászati vizsgálatokban.
Néhánykiválasztottmellékhatásleírása
Hirtelenhalál
A nilotinibbel imatinib-rezisztens vagy intoleráns, krónikus fázisú vagy akut fázisú CML‑ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban és/vagy a méltányossági gyógyszerelési (compassionate use) programokban az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében szívbetegség vagy jelentős kardiális rizikófaktor szerepel, nem gyakran (0,1‑1%) hirtelen halálról számoltak be (lásd 4.4pont).
HepatitisBreaktiváció
A BCR‑ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitisB reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4pont).
Gyermekekésserdülők
A nilotinib biztonságosságát Philadelphia kromoszóma-pozitív CML krónikus fázisában lévő gyermek- és serdülőkorú betegeknél (2‑től <18évesig; n=58) egyetlen fő vizsgálatban értékelték, 60hónapon át (lásd 5.1pont). A gyermek- és serdülőkorú betegeknél megfigyelt mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága általában megfelelt a felnőtteknél észlelteknek, kivéve a hyperbilirubinaemiát/a vér bilirubinszintjének emelkedését (3/4.fokú: 10,3%) és a hepatikus transzaminázszint-emelkedést (GOT 3. vagy 4.fokú: 1,7%: GPT 3. vagy 4.fokú: 12,1%), amelyeket nagyobb gyakorisággal jelentettek, mint felnőtt betegeknél. A bilirubin- és a máj transzaminázszinteket a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.4pont).
Anövekedésvisszamaradásagyermekeknélésserdülőknél
Egy CML‑es pediátriai populációval végzett vizsgálatban, ahol az újonnan diagnosztizált betegek esetében a medián expozíciós idő 51,9hónap volt, az imatinib/dazatinibre rezisztens vagy az imatinibbel szemben intoleráns Ph+ CML‑CP‑s betegek esetében pedig 59,9hónap, a növekedés lassulását (a kiindulási állapothoz képest legalább két fő percentilis görbe keresztezését) figyelték meg nyolc betegnél: öten (8,6%) két fő percentilis görbét, hárman (5,2%) pedig három fő percentilis görbét kereszteztek a kiindulási állapothoz képest. A növekedés visszamaradásával összefüggő eseményekről 3betegnél (5,2%) számoltak be. Ajánlott szorosan monitorozni a nilotinibbel kezelt gyermek- és serdülőkorú betegek növekedését (lásd 4.4pont).
Feltételezettmellékhatásokbejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Néhány egyedileg előforduló szándékos nilotinib-túladagolást írtak le, amikor nem ismert számú nilotinib kemény kapszulát vettek be alkohollal vagy más gyógyszerekkel kombinálva. Következményesen neutropenia, hányás és álmosság jelentkezett. EKG‑eltéréseket vagy hepatotoxicitást nem írtak le.
A jelentett esetekben a betegek meggyógyultak.
Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.
Farmakológiai tulajdonságok - NILOTINIB 50 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, BCR‑ABL tirozinkináz-inhibitorok, ATC kód: L01EA03.
Hatásmechanizmus
A nilotinib a BCR‑ABL onkoprotein ABL tirozinkináz aktivitásának hatékony gátlója mind sejtvonalakban, mind primer Philadelphia kromoszóma-pozitív leukaemia sejtekben. A hatóanyag nagy affinitással kötődik az ATP-kötőhelyhez oly módon, hogy hatékony gátlószere a vad típusú BCR‑ABL-nek, és aktivitással rendelkezik a BCR‑ABL 32/33imatinib-rezisztens mutáns formái ellen. E biokémiai aktivitás következtében a nilotinib sejtvonalakban és CML betegekből származó primer Philadelphia kromoszóma-pozitív leukaemia sejtekben szelektíven gátolja a sejtosztódást és apoptózist indukál. Murin CML modellekben a nilotinib monoterápia orális alkalmazást követően csökkentette a tumortömeget, és meghosszabbította a túlélést.
Farmakodinámiás hatások
A nilotinibnek csekély hatása van vagy nincs hatása az egyéb vizsgált proteinkinázok többsége ellen, beleértve az Src‑t és kivéve a PDGF‑et, a KIT‑et és az Ephrin receptor‑kinázokat, amelyeket a CML kezelésére ajánlott orális terápiás dózisok adását követően elért tartományon belüli koncentrációkban gátol (lásd 4táblázat).
4.táblázat A nilotinib kinázprofilja (foszforiláció IC50 nM)| BCR‑ABL | PDGFR | KIT |
| 20 | 69 | 210 |
Klinikai hatásosság
Újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML‑ben végzett klinikai vizsgálatok
A nilotinib és az imatinib egymáshoz viszonyított hatásosságának meghatározása érdekében egy nyílt, multicentrumos, randomizált, III.fázisú vizsgálatot végeztek 846, citogenetikailag igazolt, újonnan diagnosztizált, Philadelphia‑kromoszóma pozitív, krónikus fázisú CML‑ben szenvedő felnőtt beteggel. A betegek a diagnózis felállításától számított 6hónapon belül voltak, és korábban hidroxiurea és/vagy anagrelid kivételével kezelést nem kaptak. A betegeket 1:1:1arányban randomizálták naponta kétszer 300mg nilotinibre (n=282), naponta kétszer 400mg nilotinibre (n=281) vagy naponta egyszer 400mg imatinibre (n=283). A randomizációt a diagnózis felállításának időpontjában a Sokal‑féle rizikópontszám szerint stratifikálták.
A három terápiás kar jellemzői a vizsgálat megkezdésekor egyensúlyban voltak. A medián életkor mindkét nilotinib‑karon 47év, míg az imatinib‑karon 46év volt. A betegek életkora ≥65év volt a naponta kétszer 300mg nilotinib‑karon lévők 12,8%‑ánál, a naponta kétszer 400mg nilotinib‑karon lévők 10,0%‑ánál és a naponta egyszer 400mg imatinib‑karon lévők 12,4%‑ánál. Egy kicsit több volt a férfi-, mint a nőbeteg (a naponta kétszer 300mg nilotinib‑karon 56,0%, a naponta kétszer 400mg nilotinib‑karon 62,3% és a naponta egyszer 400mg imatinib‑karon 55,8%). Az összes beteg több mint 60%‑a volt fehér, és az összes beteg 25%‑a volt ázsiai.
Az adatok elsődleges analízisének időpontja akkor volt, amikor mind a 846beteg befejezte a 12hónapig tartó kezelést (vagy korábban megszakította azt). A későbbi analízisek azt mutatják, amikor a betegek befejezték a 24, 36, 48, 60 és 72hónapig tartó kezelést (vagy azt korábban befejezték). A kezelések medián időtartama megközelítőleg 70hónap volt a nilotinib terápiás csoportban, és 64hónap volt az imatinib‑csoportban. A tényleges dózisintenzitás mediánértéke 593mg/nap volt a naponta kétszer 300mg nilotinib, 772mg/nap a naponta kétszer 400mg nilotinib és 400mg/nap a naponta egyszer 400mg imatinib esetén. Ez a vizsgálat jelenleg is tart.
Az elsődleges hatásossági végpont a 12.hónapban észlelt, jelentős molekuláris válasz (major molecular response – MMR) volt. Az MMR definíciója a valós idejű kvantitatív polimeráz láncreakcióval (real‑time quantitative polymerase chain reaction – RQ‑PCR) mért nemzetközi skála (IS) szerinti ≤0,1% BCR‑ABL/ABL%, ami egy, a standardizált kiindulási BCR‑ABL transzkripcióhoz viszonyított, ≥3log csökkenésnek felel meg. A 12.hónapban az MMR‑arány statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a naponta kétszer 300mg nilotinib, mint a naponta egyszer 400mg imatinib esetén (44,3% versus 22,3%, p<0,0001). A 12.hónapban az MMR‑arány szintén statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a naponta kétszer 400mg nilotinib, mint a naponta egyszer 400mg imatinib esetén (42,7% versus 22,3%, p<0,0001).
Az MMR‑arány a naponta kétszer 300mg nilotinib esetén a 3.hónapban 8,9%, a 6.hónapban 33,0%, a 9.hónapban 43,3% és a 12.hónapban 44,3%, a naponta kétszer 400mg nilotinib esetén a 3.hónapban 5,0%, a 6.hónapban 29,5%, a 9.hónapban 38,1% és a 12.hónapban 42,7%, míg a naponta egyszer 400mg imatinib esetén a 3.hónapban 0,7%, a 6.hónapban 12,0%, a 9.hónapban 18,0% és a 12.hónapban 22,3% volt.
A 12., 24., 36., 48., 60. és 72.havi MMR‑arányokat a 5.táblázat mutatja be.
5.táblázat MMR‑arány| Nilotinib naponta kétszer 300mg n=282 (%) | Nilotinib naponta kétszer 400mg n=281 (%) | Imatinib naponta egyszer 400mg n=283 (%) | |
| MMR a 12.hónapban | |||
| Válaszreakció (95%‑os CI) | 44,31 (38,4‑50,3) | 42,71 (36,8‑48,7) | 22,3 (17,6‑27,6) |
| MMR a 24.hónapban | |||
| Válaszreakció (95%‑os CI) | 61,71 (55,8‑67,4) | 59,11 (53,1‑64,9) | 37,5 (31,8‑43,4) |
| MMR a 36.hónapban2 | |||
| Válaszreakció (95%‑os CI) | 58,51 (52,5‑64,3) | 57,31 (51,3‑63,2) | 38,5 (32,8‑44,5) |
| MMR a 48.hónapban3 | |||
| Válaszreakció (95%‑os CI) | 59,91 (54,0‑65,7) | 55,2 (49,1‑61,1) | 43,8 (38,0‑49,8) |
| MMR a 60.hónapban4 | |||
| Válaszreakció (95%‑os CI) | 62,8 (56,8‑68,4) | 61,2 (55,2‑66,9) | 49,1 (43,2‑55,1) |
| MMR a 72.hónapban5 | |||
| Válaszreakció (95%‑os CI) | 52,5 (46,5‑58,4) | 57,7 (51,6‑63,5) | 41,7 (35,9‑47,7) |
1 A válasz arány Cochran-Mantel-Haenszel-féle (CMH) próba p‑értéke (vs. imatinib 400mg) <0,0001
2 Csak azok a betegek, akik egy meghatározott időpontban MMR‑t adtak, beleértve azokat is, akik ettől az időponttól kezdve a kezelésre reagálónak minősültek. A 36.hónapban hiányzó/értékelhetetlen PCR (n=17), a vizsgálat megkezdésekor atípusos transzkripciók (n=7), vagy a kezelésnek a 36.hónap előtti abbahagyása miatt (n=175) az összes beteg közül 199‑nél (35,2%) értékelhetetlen volt az MMR (87a naponta kétszer 300mg nilotinib- és 112az imatinib-csoportban).
3 Csak azok a betegek, akik egy meghatározott időpontban MMR‑t adtak, beleértve azokat is, akik ettől az időponttól kezdve a kezelésre reagálónak minősültek. A 48.hónapban hiányzó/értékelhetetlen PCR (n=18), a vizsgálat megkezdésekor atípusos transzkripciók (n=8), vagy a kezelésnek a 48.hónap előtti abbahagyása miatt (n=279) az összes beteg közül 305‑nél (36,1%) értékelhetetlen volt az MMR (98a naponta kétszer 300mg nilotinib-, 88a naponta kétszer 400mg nilotinib- és 119az imatinib‑csoportban).
4 Csak azok a betegek, akik egy meghatározott időpontban MMR‑t adtak, beleértve azokat is, akik ettől az időponttól kezdve a kezelésre reagálónak minősültek. A 60.hónapban hiányzó/értékelhetetlen PCR (n=9), a vizsgálat megkezdésekor atípusos transzkripciók (n=8), vagy a kezelésnek a 60.hónap előtti abbahagyása miatt (n=305) az összes beteg közül 322‑nél (38,1%) értékelhetetlen volt az MMR (99a naponta kétszer 300mg nilotinib-, 93a naponta kétszer 400mg nilotinib- és 130az imatinib‑csoportban).
5 Csak azok a betegek, akik egy meghatározott időpontban MMR‑t értek el, így ebben az időpontban a kezelésre reagálónak minősültek. A 72.hónapban hiányzó/értékelhetetlen PCR (n=25), a vizsgálat megkezdésekor atípusos transzkripciók (n=7), vagy a kezelésnek a 36.hónap előtti abbahagyása miatt (n=362) az összes beteg közül 395‑nél (46,7%) értékelhetetlen volt az MMR (130a naponta kétszer 300mg nilotinib- és 110a naponta kétszer 400mg nilotinib- és 155az imatinib‑csoportban).
A különböző időpontokban észlelt MMR‑arányok (beleértve azokat a betegeket is, akik a meghatározott időpontokban vagy azokat megelőzően MMR‑t értek el, és abban az időpontban a kezelésre reagálónak minősültek) az MMR kumulatív incidenciájában kerülnek bemutatásra (lásd 1.ábra).
1.ábra Az MMR kumulatív incidenciájaAz MMR‑arányok az összes Sokal‑féle rizikócsoportban minden időpontban következetesen magasabbak maradtak a két nilotinib‑csoportban, mint az imatinib‑csoportban.
Egy retrospektív analízisben a naponta kétszer 300mg nilotinibet kapó betegek 91%‑a (234/258) ért el a kezelés 3.hónapjára ≤10%‑os BCR‑ABL‑szintet, a naponta egyszer 400mg imatinibet kapó betegek 67%‑ával (176/264) szemben. Azok a betegek, akiknél a kezelés 3.hónapjára a BCR‑ABL‑szint ≤10%‑os volt, magasabb teljes túlélést mutatnak a 72.hónapban, mint azok, akik nem érték el ezt a molekuláris válaszreakció szintet (sorrendben 94,5% vs. 77,1% [p=0,0005]).
Az első MMR‑ig eltelt idő Kaplan‑Meier‑féle elemzése alapján az MMR különböző időpontokban való elérésének valószínűsége egyaránt magasabb volt a naponta kétszer 300mg és 400mg nilotinib, mint a naponta egyszer 400mg imatinib esetén (relatív hazárd [HR]=2,17 és a stratifikált lograng‑próba p<0,0001 a naponta kétszer 300mg nilotinib és a naponta egyszer 400mg imatinib között, míg a HR=1,88 és a stratifikált lograng‑próba p<0,0001 a naponta kétszer 400mg nilotinib és a naponta egyszer 400mg imatinib között).
Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a különböző időpontokban a nemzetközi skála szerinti ≤0,01%‑os és ≤0,0032%‑os molekuláris válaszreakciója volt a 6.táblázatban kerül bemutatásra, és azoknak a betegeknek az eltérő időpontok szerint arányát, akiknek a különböző időpontokban a nemzetközi skála szerinti ≤0,01%‑os és ≤0,0032%‑os molekuláris válaszreakciója volt, a 2.és a 3.ábra szemlélteti. A nemzetközi skála szerinti ≤0,01%‑os és ≤0,0032%‑os molekuláris válaszreakciók sorrendben a BCR‑ABL transzkripcióknak egy standardizált kiindulási értékhez viszonyított, ≥4 log csökkenésnek és ≥4,5 log csökkenésnek felel meg.
6.táblázat Azoknak a betegeknek az aránya, akik ≤0,01%‑os (4log csökkenés) és ≤0,0032%‑os (4,5log csökkenés) molekuláris válaszreakciót mutattak| Nilotinib naponta kétszer 300mg n=282 (%) | Nilotinib naponta kétszer 400mg n=281 (%) | Imatinib naponta egyszer 400mg n=283 (%) | ||||
| ≤0,01% | ≤0,0032% | ≤0,01% | ≤0,0032% | ≤0,01% | ≤0,0032% | |
| A 12.hónapban | 11,7 | 4,3 | 8,5 | 4,6 | 3,9 | 0,4 |
| A 24.hónapban | 24,5 | 12,4 | 22,1 | 7,8 | 10,2 | 2,8 |
| A 36.hónapban | 29,4 | 13,8 | 23,8 | 12,1 | 14,1 | 8,1 |
| A 48.hónapban | 33,0 | 16,3 | 29,9 | 17,1 | 19,8 | 10,2 |
| A 60.hónapban | 47,9 | 32,3 | 43,4 | 29,5 | 31,1 | 19,8 |
| A 72.hónapban | 44,3 | 31,2 | 45,2 | 28,8 | 27,2 | 18,0 |
2.ábra ≤0,01%‑os molekuláris válasz kumulatív incidenciája (4log csökkenés)
3.ábra ≤0,0032%‑os molekuláris válasz kumulatív incidenciája (4,5log csökkenés)Az első MMR időtartamának Kaplan‑Meier‑féle becslése alapján a válaszreakciót 72hónapig is fenntartó betegek aránya azok körében, akik elérték az MMR‑t 92,5% (95%‑os CI: 88,6‑96,4%) volt a naponta kétszer 300mg nilotinib-csoportban, 92,2% (95%‑os CI: 88,5‑95,9%) volt a naponta kétszer 400mg nilotinib-csoportban, és 88,0% (95%‑os CI: 83,0‑93,1%) volt a naponta egyszer 400mg imatinib-csoportban.
A teljes citogenetikai válasz (Complete cytogenetic response – CCyR) definíciója a minimum 20metafázis értékelése alapján a csontvelőben észlelt 0% Ph+ metafázis volt. A 12.hónapra elért legjobb CCyR‑arány (azokat, a kezelésre reagálónak tekintett betegeket beleértve, akik CCyR értek el a 12.hónapban vagy korábban) statisztikailag egyaránt nagyobb volt a naponta kétszer adott 300mg és 400mg nilotinib, mint a naponta egyszer adott 400mg imatinib esetén, lásd 7.táblázat.
A 24.hónapra a CCyR‑arány (azokat, a kezelésre reagálónak tekintett betegeket is beleértve, akik a CCyR‑t a 24.hónapos vagy egy azt megelőző időpontra érték el) statisztikailag magasabb volt mind a naponta kétszer 300mg, mind pedig a naponta kétszer 400mg nilotinib-csoportban, mint a naponta egyszer 400mg imatinib‑csoportban.
7.táblázat A legjobb CCyR arány| Nilotinib naponta kétszer 300mg n=282 (%) | Nilotinib naponta kétszer 400mg n=281 (%) | Imatinib naponta egyszer 400mg n=283 (%) | |
| A 12.hónapra | |||
| Válaszarány (95%‑os CI) | 80,1 (75,0‑84,6) | 77,9 (72,6‑82,6) | 65,0 (59,2‑70,6) |
| Nincs válasz | 19,9 | 22,1 | 35,0 |
| A válaszarányra vonatkozó CMH teszt p‑értéke (a naponta egyszer 400mg imatinibhez képest) | <0,0001 | 0,0005 | |
| A 24.hónapra | |||
| Válaszarány (95%‑os CI) | 86,9 (82,4‑90,6) | 84,7 (79,9‑88,7) | 77,0 (71,7‑81,8) |
| Nincs válasz | 13,1 | 15,3 | 23,0 |
| A válaszarányra vonatkozó CMH teszt p‑értéke (a naponta egyszer 400mg imatinibhez képest) | 0,0018 | 0,0160 |
A Kaplan‑Meier-féle becslés alapján a válaszreakciót 72hónapig is fenntartó betegek aránya azok körében, akik elérték a CCyR‑t 99,1% (95%‑os CI: 97,9‑100%) volt a naponta kétszer 300mg nilotinib‑csoportban, 98,7% (95%‑os CI: 97,1‑100%) volt a naponta kétszer 400mg nilotinib‑csoportban, és 97,0% (95%‑os CI: 94,7‑99,4%) volt a naponta egyszer 400mg imatinib‑csoportban.
A kezelés alatt akcelerált fázisba (AP) vagy blasztos krízisbe (BC) történő progresszió meghatározása: a randomizáció dátumától a betegségnek az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe vagy a CML‑lel összefüggő halálig történő első, dokumentált progressziójáig eltelt idő. A kezelés alatt akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progressziót összesen 17betegnél észleltek: a naponta kétszer 300mg nilotinibet kapó betegek közül 2‑nél, a naponta kétszer 400mg nilotinibet kapó betegek közül 3‑nál, míg a naponta egyszer 400mg imatinibet kapó betegek közül 12‑nél. A 72.hónapban akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progressziótól mentes betegek becsült aránya sorrendben 99,3%, 98,7% és 95,2% volt (HR=0,1599 és a stratifikált lograng p=0,0059 a naponta kétszer 300mg nilotinib és a napi egyszeri imatinib között, HR=0,2457 és a stratifikált lograng p=0,0185 a naponta kétszer 400mg nilotinib és a napi egyszeri imatinib között). AP/BC‑be történő új progresszió esetéről a kezelést kapóknál a 2éves analízis óta nem számoltak be.
A progresszió kritériumába a klonális evolúciót is beleértve a kezelés alatt az adatok lezárásának időpontjáig összesen 25betegnél történt akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió (3a naponta kétszer 300mg nilotinib‑csoportban, 5a naponta kétszer 400mg nilotinib‑csoportban és 17a naponta egyszer 400mg imatinib‑csoportban). A 72.hónapban akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe – a klonális evolúciót is beleértve – történő progressziótól mentes betegek becsült aránya sorrendben 98,7%, 97,9% és 93,2% volt (HR=0,1626 és a stratifikált lograng p=0,0009 a naponta kétszer 300mg nilotinib és a napi egyszeri imatinib között, HR=0,2848 és a stratifikált lograng p=0,0085 a naponta kétszer 400mg nilotinib és a napi egyszeri imatinib között).
A kezelés alatt vagy a kezelés befejezése utáni követés ideje alatt összesen 55beteg halt meg (21a naponta kétszer 300mg nilotinib‑csoportban, 101a naponta kétszer 400mg nilotinib‑csoportban és 23a naponta egyszer 400mg imatinib-csoportban). Ebből az 55halálesetből 26 volt összefüggésben a CML‑lel (6a naponta kétszer 300mg nilotinib‑csoportban, 4a naponta kétszer 400mg nilotinib‑csoportban és 16a naponta egyszer 400mg imatinib‑csoportban). A 72.hónapban élő betegek becsült aránya sorrendben 91,6%, 95,8% és 91,4% volt (HR=0,8934 és stratifikált lograng p=0,7085 a naponta kétszer 300mg nilotinib és imatinib között, HR=0,4632 és stratifikált lograng p=0,0314 a naponta kétszer 400mg nilotinib és imatinib között). Csak a CML‑lel összefüggésben lévő haláleseteket tekintve eseménynek, a 72.hónapban a teljes túlélés becsült aránya sorrendben 97,7%, 98,5% és 93,9% volt (HR=0,3694 és stratifikált lograng p=0,0302 a naponta kétszer 300mg nilotinib és imatinib között, HR=0,2433 és stratifikált lograng p=0,0061 a naponta kétszer 400mg nilotinib és imatinib között).
Imatinib-rezisztens vagy intoleráns, a CML krónikus vagy akcelerált fázisában végzett klinikaivizsgálatok
Egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos, multicentrikus II.fázisú vizsgálatot indítottak a nilotinib hatékonyságának tanulmányozására imatinibre rezisztens vagy intoleráns CML‑ás felnőtt betegek körében, külön kezelési ágakkal a krónikus és az akcelerált fázisban lévők számára. A hatékonyság vizsgálata 321CP és 137AP‑beteg bevonásával történik. A kezelés medián időtartama 561nap a CP‑s, illetve 264nap az AP‑betegek esetén (lásd 8.táblázat). A nilotinibet folyamatosan alkalmazták (naponta kétszer, 2órával valamelyik étkezés után és a bevételt követően legalább egy órán át táplálékfogyasztás nélkül), kivéve, ha bebizonyosodott a nem megfelelő terápiás válasz vagy a betegség progressziója. A dózis naponta kétszer 400mg volt, és a dózis napi kétszer 600mg‑ra történő növelése megengedett volt.
8.táblázat A nilotinib-expozíció időtartama| Krónikus fázis n=321 | Akcelerált fázis n=137 | |
| A kezelés medián időtartama napokban | 561 | 264 |
| (25.‑75.percentilis) | (196‑852) | (115‑595) |
Az imatinib-rezisztencia magában foglalja a teljes hematológiai válasz (a 3.hónap után), a citogenetikai válasz (a 6.hónap után), illetve a major citogenetikai válasz (a 12.hónap után) elérésének kudarcát, továbbá a betegség progresszióját korábbi citogenetikai vagy hematológiai választ követően. Az imatinib-intolerancia fogalma olyan betegeket foglal magában, akik toxicitás miatt megszakították az imatinib-kezelést, és a vizsgálatba való belépéskor nem mutattak major citogenetikai választ.
Összességében a betegek 73%‑a volt imatinib-rezisztens és 27%‑a intoleráns az imatinibbel szemben. A betegek többsége hosszú idő óta szenvedett CML‑ben és egyéb daganatellenes szerekkel (köztük imatinibbel, hidroxiureával, interferonnal) már jelentős mértékű kezeléseket kapott, és egyeseknél még sikertelen szervátültetés is történt (9.táblázat). A legnagyobb korábbi imatinib dózis medián értéke 600mg/nap volt. Az összes beteg 74%‑ánál a legnagyobb korábbi imatinib dózis ≥600mg/nap volt, míg 40%‑uk kapott ≥800mg/nap dózist.
9.táblázat CML kórtörténeti jellemzők| Krónikus fázis (n=321) | Akcelerált fázis (n=137)* | |
| A diagnózis óta eltelt idő medián értéke hónapokban (tartomány) | 58 (5‑275) | 71 (2‑298) |
| Imatinib | ||
| Resisztens | 226 (70%) | 109 (80%) |
| Intoleráns MCyR válasz nélkül | 95 (30%) | 27 (20%) |
| Az imatinib-kezelés medián időtartama napokban | 975 | 857 |
| (25.‑75.percentilis) | (519‑1488) | (424‑1497) |
| Előzetes hidroxiurea-kezelés | 83% | 91% |
| Előzetes interferon-kezelés | 58% | 50% |
| Előzetes csontvelő-transzplantáció | 7% | 8% |
| * Egy betegnél hiányzik az imatinib-rezisztencia/intolerancia státuszra vonatkozó információ. | ||
A CP‑betegek primer végpontjaként a major citogenetikai válasz (MCyR) szolgált, definíciója szerint a Ph+haemopoetikus sejtek eliminációja (CCyR, teljes citogenetikai válasz) vagy jelentős csökkenése <35% Ph+metafázisig (részleges citogenetikai válasz). A teljes hematológiai választ (CHR) CP‑betegek esetében másodlagos végpontként definiálták. Az AP‑betegek esetében a primer végpont az általános diagnosztizált hematológiai válasz (HR), definíciója szerint vagy teljes hematológiai válasz a leukaemiára utaló bizonyítékok hiányával, vagy a krónikus fázisba való visszatérés.
Krónikus fázis
Az MCyR‑ráta a 321CP‑beteg esetében 51% volt. A válaszadók többsége az MCyR‑t gyorsan, a nilotinib-kezelés kezdetét követő 3hónapon (2,8hónapos medián értéken) belül elérte, és ez tartós volt. A CCyR eléréséhez szükséges medián időtartam alig több, mint 3hónap volt (medián: 3,4hónap). A MCyR‑t elérő betegek közül 77%‑nál (95% CI: 70%‑84%) maradt fent a terápiás válasz a 24.hónapban. A MCyR medián időtartamát nem érte el. A CCyR‑t elérő betegek közül 85%‑nál (95%‑os CI: 78%‑93%) maradt fent a terápiás válasz a 24.hónapban. A CCyR medián időtartamát nem érte el. A kiindulási időpontban CHR‑s betegek az MCyR‑t gyorsabban érték el (1,9versus 2,8hónap). A kiindulási CHR nélküli CP‑betegek 70%‑a ért el CHR‑t, és a CHR‑ig tartó medián idő 1hónap volt, és a CHR időartamának medián értéke 32,8hónap volt. A CML‑CP betegek becsült, 24‑hónapos teljes túlélési aránya 87% volt.
Akcelerált fázis
Az általános diagnosztizált HR‑ráta 137AP‑beteg esetében 50% volt. A terápiás választ adók legtöbbje a HR‑t a nilotinib-kezelés megkezdését követően gyorsan (1,0hónapos medián időtartam alatt) érte el, ami tartósan fennmaradt (a bizonyított HR medián időtartama 24,2hónap volt). A HR‑t elérő betegek közül 53%‑nál (95%‑os CI: 39%‑67%) maradt fent a válasz a 24.hónapban. Az MCyR‑ráta 30% volt, 2,8hónapos medián időtartammal a terápiás válaszig. A MCyR‑t elérő betegek közül 63%‑nál (95%‑os CI: 45%‑80%) maradt fent a válasz a 24.hónapban. A MCyR medián időtartama 32,7hónap volt. A CML‑AP betegek becsült, 24hónapos teljes túlélési aránya 70% volt.
A 10.táblázat mutatja a két kezelési ágban megfigyelt terápiás válaszok arányait.
10.táblázat Terápiás válasz CML‑ben| (Legjobb terápiás válaszarány) | Krónikus fázis | Akcelerált fázis | ||||
| Intoleráns(n=95) | Rezisztens(n=226) | Összes(n=321) | Intoleráns(n=27) | Rezisztens(n=109) | Összes*(n=137) | |
| Hematológiai válasz (%) | ||||||
| Általános (95%CI) | - | - | - | 48 (29‑68) | 51 (42‑61) | 50 (42‑59) |
| Teljes | 87 (74‑94) | 65 (56‑72) | 701 (63‑76) | 37 | 28 | 30 |
| NEL | - | - | - | 7 | 10 | 9 |
| Visszatérés CP‑ba | - | - | - | 4 | 13 | 11 |
| Citogenetikai válasz (%) | ||||||
| Major (95%CI) | 57 (46‑67) | 49 (42‑56) | 51 (46‑57) | 33 (17‑54) | 29 (21‑39) | 30 (22‑38) |
| Teljes | 41 | 35 | 37 | 22 | 19 | 20 |
| Részleges | 16 | 14 | 15 | 11 | 10 | 10 |
NEL=nincs bizonyíték leukaemiára/csontvelő válaszra
1114CP‑beteg esetében volt CHR a kiindulási időpontban, így nem voltak értékelhetők a teljes hematológiai válasz szempontjából.
* Egy betegnél hiányzik az imatinib-rezisztencia/intolerancia státuszra vonatkozó információ.
BC‑CML‑es betegekre vonatkozóan még nem állnak rendelkezésre hatásossági adatok. A különálló kezelési ágakat a II.fázisú vizsgálatba is bevonták, hogy tanulmányozzák a nilotinib hatását olyan CP‑és AP‑betegek esetében, akiknél korábban jelentős mértékű, többféle kezelést végeztek, köztük valamely tirozinkináz-gátló hatóanyaggal az imatinib mellett. E 36beteg közül 30(83%) rezisztens volt a kezeléssel szemben, nem intoleráns. 22CP‑beteg esetében, akiknél a hatékonyságot értékelték, a nilotinib-kezelés 32%‑os MCyR‑rátát és 50%‑os CHR‑rátát indukált. 11AP‑beteg esetében, akiknél a hatékonyságot értékelték, a kezelés összességében 36%‑os HR‑rátát indukált.
Az imatinib‑kezelés kudarcát követően 24különféle BCR‑ABL mutációt észleltek a mutációk előfordulására kivizsgált krónikus fázisú CML‑ás betegek 42%‑ánál és az akcelerált fázisban lévők 54%‑ánál. A nilotinib hatékonyságát az imatinib-rezisztenciával összefüggő különféle BCR‑ABL mutációkkal jellemezhető betegek körében igazolták, kivéve a T315I‑t.
A Ph+, krónikus fázisú CML‑es, tartós, mély molekuláris válaszreakciót elért felnőtt betegek, akik elsővonalbeli nilotinib‑kezelésben részesültek, kezelésének abbahagyása
Egy nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban 215krónikus fázisú, Ph+ CML‑es felnőtt beteget kezeltek első vonalban legalább 2évig nilotinibbel, akik a MolecularMD MRDx BCR‑ABL teszttel mérve MR4,5‑öt értek el, és akiket bevontak a nilotinib‑kezelés további 52héten át történő folytatására (nilotinib konszolidációs fázis). A 215beteg közül 190(88,4%) lépett be aTFR fázisba azt követően, hogy a konszolidációs fázis alatt tartós mély molekuláris választ ért el, amelyet az alábbi kritériumok szerint definiálnak:
-
a 4utolsó negyedéves vizsgálat (12hetenként végezve) legalább MR4,0 volt (BCR‑ABL/ABL≤0,01% IS), és ez egy éven át fennmaradt
-
az utolsó mérés MR4,5 volt (BCR‑ABL/ABL≤0,0032% IS),
-
legfeljebb 2mérés eredménye esik MR4,0 és MR4,5 közé (0,0032%IS<BCR‑ABL/ABL≤0,01% IS).
Az elsődleges végpont a kezelésmentes remisszió fázis elkezdése utáni 48.héten a major molekuláris választ adó betegek százalékaránya volt (non‑reszpondernek tekintve minden olyan beteget, akinél a kezelés újrakezdésére volt szükség).
11.táblázat A kezelésmentes remisszió első vonalbeli nilotinib-kezelést követően| A TFR fázisba belépett betegek | 190 | |
| a TFR fázis elkezdése óta eltelt hetek | 48hét | 264hét |
| MMR‑ben vagy kedvezőbb állapotban maradó betegek | 98 (51,6%, [95%‑os CI: 44,2, 58,9]) | 79[2] (41,6%, 95%‑os CI: 34,5, 48,9) |
| A TFR fázist megszakító betegek | 93[1] | 109 |
| az MMR elvesztése miatt | 88 (46,3%) | 94 (49,5%) |
| egyéb ok miatt | 5 | 15 |
| Az MMR elvesztése után a kezelést újrakezdett betegek | 86 | 91 |
| akik visszanyerték az MMR‑t | 85 (98,8%) | 90 (98,9%) |
| akik visszanyerték az MR4,5‑öt | 76 (88,4%) | 84 (92,3%) |
-
Egy betegnél nem veszett el az MMR a 48.hétre, azonban abbahagyta a kezelésmentes remisszió fázist.
-
Kettő betegnél nem állt rendelkezésre PCR‑vizsgálat a 264.héten, ezért az ő válaszukat nem vették figyelembe a 264.héten lezárt adatok elemzésében.
Az összes ismételt kezelést kapott beteg 50%‑a 7hét alatt nyerte vissza az MMR‑t és 12,9hét alatt nyerte vissza az MR4,5‑öt. Az MMR visszanyerésének összesített aránya a kezelés újrakezdése utáni 24.hétre 97,8% volt (91‑ből 89beteg) és az MR4,5 visszanyerésének összesített aránya a 48.héten 91,2% volt (91‑ből 83beteg).
A Kaplan‑Meier‑féle becsült kezelésmentes túlélés mediánja (treatment‑free survival – TFS) 120,1hét volt (95%‑os CI: 36,9, nem megbecsülhető [NE]) (4.ábra). A 190beteg közül 91‑nél (47,9%) nem volt kezelésmentes túlélés esemény.
4.ábra A kezelésmentes túlélés Kaplan‑Meier‑féle becslése a TFR elkezdése után (teljes analízis halmaz)Krónikus fázisú CML‑es, korábbi imatinib‑kezelés után nilotinib‑kezeléssel tartós, mély molekulárisválaszreakciót elért felnőtt betegek kezelésének abbahagyása
Egy nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatba 163, krónikus fázisú, Ph+ CML‑es, legalább 3évig tirozinkináz-inhibitorokat (TKI‑ok) szedő (kezdeti TKI‑kezelésként több mint 4hétig imatinib, a nilotinibre történő átállításkor dokumentált MR4,5 nélkül az imatinib‑kezelés mellett, majd legalább két évig nilotinibre történő átállítás), olyan felnőtt beteget vontak be, akik a MolecularMD MRDx BCR‑ABL teszttel mérve MR4,5‑öt értek el a nilotinib‑kezelés alatt, hogy további 52héten át folytassák a nilotinib‑kezelést (nilotinib konszolidációs fázis). A 163beteg közül 126 (77,3%) lépett be a kezelésmentes remisszió fázisba azt követően, hogy a konszolidációs fázis alatt tartós mély molekuláris választ ért el, amelyet az alábbi kritérium szerint definiáltak:
- A 4utolsó negyedéves vizsgálat (12hetenként végezve) nem mutatta ki az MR4,5 bizonyított megszűnését (BCR‑ABL/ABL≤0,0032% IS) egy év alatt.
Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a kezelés abbahagyását követő 48héten belül nem mutatták ki az MR4,0 bizonyított elvesztését vagy az MMR megszűnését.
12.táblázat A korábbi imatinib-terápia után alkalmazott nilotinib‑kezelést követő kezelésmentes remisszió| A TFR fázisba belépett betegek | 126 | |
| a TFR fázis elkezdése óta eltelt hetek | 48hét | 264hét |
| MMR‑ben maradó betegek, akiknél nem igazolták az MR4,0 elvesztését és nem kezdték újra a nilotinibet | 73 (57,9%, [95%‑os CI: 48,8, 66,7]) | 54 (42,9% [54/126, 95%‑os CI: 34,1, 52,0]) |
| A TFR fázist befejező betegek | 53 | 74[1] |
| az MR4,0 igazolt elvesztése vagy az MMR elvesztése miatt | 53 (42,1%) | 61 (82,4%) |
| egyéb ok miatt | 0 | 13 |
| Az MMR elvesztése vagy az MR4,0 igazolt elvesztése után a kezelést újrakezdett betegek | 51 | 59 |
| akik visszanyerték az MR4,0‑t | 48 (94,1%) | 56 (94,9%) |
| akik visszanyerték az MR4,5‑öt | 47 (92,2%) | 54 (91,5%) |
[1] kettő betegnél fennállt MMR (PCR‑vizsgálattal) a 264.héten, később azonban abbahagyták a vizsgálatot és nem került sor náluk további PCR‑vizsgálatokra.
A nilotinib hatására az MR4,0 ismételt eléréséhez szükséges, Kaplan‑Meier‑féle becsült medián időtartam 11,1hét (95%‑os CI: 8,1, 12,1), MR4,5 esetében 13,1hét (95%‑os CI: 12,0, 15,9) volt. Az MR4 visszanyerésének összesített aránya a kezelés újrakezdése utáni 48.hétre 94,9% (59‑ből 56beteg), az MR4,5 esetében 91,5% (59‑ből 54beteg) volt.
A medián kezelésmentes túlélés Kaplan‑Meier‑becslése 224hét (95%‑os CI: 39,9, NE) (5.ábra). A 126beteg közül 63‑nál (50,0%) nem volt kezelésmentes túlélés esemény.
5.ábra A kezelésmentes túlélés Kaplan-Meier — féle becslése a TFR elkezdése után (teljes analízis halmaz)Gyermekek és serdülők
A nilotinibbel végzett fő gyermekgyógyászati vizsgálatban összesen 58, 2és <18év közötti beteg (25újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú Ph+ CML‑ben szenvedő beteg, 33pedig imatinibre/dazatinibre rezisztens vagy imatinibet nem toleráló, krónikus fázisú Ph+ CML‑ben szenvedő beteg) kapott nilotinib‑kezelést naponta kétszer 230mg/m2 dózisban, a legközelebbi, 50mg‑mal osztható dózisra (legfeljebb 400mg‑ra, a maximális egyszeri dózisra) kerekítve. A vizsgálat legfontosabb adatait a 13.táblázat összesíti.
13.táblázat A nilotinibbel végzett fő gyermekgyógyászati vizsgálat összefoglaló adatai| Újonnan diagnosztizált Ph+ CML‑CP (n=25) | Rezisztens vagy intoleráns Ph+ CML‑CP (n=33) | |
| A kezelés hónapokban mért időtartamának mediánja, (tartomány) | 51,9 (1,4‑61,2) | 60,5 (0,7‑63,5) |
| A tényleges dózisintenzitás mediánja (tartomány) (mg/m2/nap) | 377,0 (149‑468) | 436,9 (196‑493) |
| Relatív dózisintenzitás (%) a naponta kétszer 230mg/m2‑es tervezett dózishoz képest | ||
| Medián (tartomány) | 82,0 (32‑102) | 95,0 (43‑107) |
| 90% feletti értékkel rendelkező betegek száma | 12 (48,0%) | 19 (57,6%) |
| MMR (BCR‑ABL/ABL≤0,1% IS) 12ciklus elteltével, (95%‑os CI) | 60%, (38,7–78,9) | 48,5%, (30,8–66,5) |
| MMR a 12.ciklus végére, (95%‑os CI) | 64,0%, (42,5–82,0) | 57,6%, (39,2–74,5) |
| MMR a 66.ciklus végére, (95%‑os CI) | 76,0%, (54,9–90,6) | 60,6%, (42,1–77,1) |
| Az MMR‑ig eltelt medián idő hónapokban (95%‑os CI) | 5,56 (5,52–10,84) | 2,79 (0,03–5,75) |
| A 66.ciklus végére MR4,0‑t (BCR‑ABL/ABL≤0,01% IS) elérő betegek száma (%) | 14 (56,0%) | 9 (27,3%) |
| A 66.ciklus végére MR4,5‑öt (BCR‑ABL/ABL≤0,0032% IS) elérő betegek száma (%) | 11 (44,0%) | 4 (12,1%) |
| Az MMR igazolt elvesztése azon betegek körében, akik elérték az MMR‑t | 19‑ből 3 | 20‑ból senki |
| Fellépő mutáció a kezelés közben | Nincs | Nincs |
| Betegségprogresszió a kezelés közben | 1beteg átmenetileg megfelelt az AP/BC‑be történő progresszió technikai definíciójának* | 1beteg AP/BC‑be progrediált 10,1hónap kezelés után |
| Teljes túlélés | ||
| Események száma | 0 | 0 |
| Halál a kezelés közben | 3 (12%)v | 1 (3%) |
| Halál a túlélés követése során | Nem megbecsülhető | Nem megbecsülhető |
* 1beteg átmenetileg megfelelt az AP/BC‑be történő progresszió technikai definíciójának (a bazofil sejtek számának emelkedése miatt) egy hónappal a nilotinib megkezdése után (az első ciklusban 13napra átmenetileg felfüggesztették a kezelését). A beteg nem lépett ki a vizsgálatból, visszatért a CP‑be, majd 6ciklusnyi nilotinib‑kezelés után CHR‑ben és CCyR‑ben volt.
Felszívódás
A nilotinib csúcskoncentrációi 3órával az orális beadást követően alakulnak ki. A nilotinib felszívódása orális bevételt követően kb. 30%‑os mértékű volt. A nilotinib abszolút biohasznosulását nem állapították meg. Szájon át beadott oldathoz viszonyítva (pH 1,2‑1,3) a relatív biohasznosulás körülbelül 50%. Egészséges önkéntesek esetében a nilotinib Cmax 112%‑kal és a szérum-koncentráció – idő görbe alatti terület (AUC) 82%‑kal nőtt az éhgyomorra történő bevételhez képest, ha a nilotinibet táplálékkal együtt alkalmazták. A nilotinib 30perccel, illetve 2órával a táplálkozást követő bevétele a nilotinib biohasznosulását sorrendben 29%‑kal, illetve 15%‑kal növelte (lásd 4.2, 4.4 és 4.5pont).
A nilotinib felszívódása (relatív biohasznosulása) a total gastrectomián átesett betegeknél kb. 48%‑kal és a partialis gastrectomián átesett betegeknél kb. 22%‑kal csökkenhet.
Eloszlás
A nilotinib vér-plazma aránya 0,71. A plazmafehérje kötődés invitro kísérletek alapján kb. 98%.
Biotranszformáció
A fő, azonosított anyagcsereutak közé egészséges önkéntesek esetén az oxidáció és a hidroxiláció tartozik. A nilotinib a fő keringő összetevő a szérumban. A metabolitok egyike sem járult hozzá jelentős mértékben a nilotinib farmakológiai hatásához. A nilotinibet elsősorban a CYP3A4 metabolizálja, a CYP2C8 esetleges csekély hozzájárulásával.
Elimináció
Az izotóppal jelzett nilotinib egyszeri dózisának adását követően egészséges önkénteseknél a dózis több mint 90%‑a ürült ki 7napon belül, főként a széklettel (a dózis 94%‑a). A változatlan nilotinib a dózis 69%‑át tette ki.
A napi adagolás melletti ismételt dózisos farmakokinetika alapján becsült látszólagos eliminációs felezési idő kb. 17óra volt. A nilotinib farmakokinetikájának betegek közötti variabilitása közepes vagy jelentős mértékű volt.
Linearitás/nonlinearitás
A steady‑state nilotinib-expozíció dózisfüggő volt, naponta egyszer alkalmazott 400mg‑nál nagyobb dózisszinteknél a szisztémás expozíció a dózisarányoshoz képest kevésbé növekedett. Naponta kétszer 400mg‑os adagolásnál a napi szisztémás expozíció steady-state állapotban 35%‑kal nagyobb volt, mint a naponta egyszer 800mg‑os adagolás esetén. A naponta kétszer 400mg‑os dózisszint mellett, dinamikus egyensúlyi állapotban mért nilotinib szisztémás expozíció (AUC) megközelítőleg 13,4%‑kal magasabb volt, mint a naponta kétszer 300mg‑os dózisszint mellett. A 12hónap alatt a nilotinib átlagos mélyponti- és csúcskoncentrációja sorrendben megközelítőleg 15,7%‑kal és 14,8%‑kal volt magasabb a naponta kétszer 400mg‑os dózis, mint a naponta kétszer 300mg‑os dózis adása után. Nem találtak lényeges emelkedést a nilotinib‑expozícióban, amikor a naponta kétszer 400mg‑os dózist naponta kétszer 600mg‑ra növelték.
A steady‑state lényegében a 8.napra alakult ki. A nilotinib szérum‑expozíció emelkedése az első dózis és a steady‑state között mintegy kétszeres volt a napi adagolás és 3,8‑szeres a napi kétszeri adagolás esetén.
A nyelési nehézségekkel küzdő betegeknél, beleértve a gyermekgyógyászati betegeket is, akik nem képesek lenyelni a kemény kapszulákat, a Nilotinib STADA helyett egyéb nilotinibet tartalmazó gyógyszereket kell alkalmazni.
Gyermekek és serdülők
A naponta kétszer 230mg/m2 nilotinibet (a legközelebbi 50mg dózisra kerekítve) kapó betegeknél (legfeljebb 400mg egyszeri dózisig) a dinamikus egyensúlyi állapotban mért nilotinib‑expozíciót és clearance‑értéket hasonlónak találták (kétszeres értéken belül) a naponta kétszer 400mg dózist kapó felnőtt betegekéhez. A nilotinib farmakokinetikai expozíciója egyszeri és ismételt dózisokat követően hasonlónak bizonyult a 2‑<10éves, illetve a ≥10‑<18éves gyermekeknél.
Gyógyszerészeti jellemzők - NILOTINIB 50 MG
Nilotinib STADA 50mg kemény kapszula
A kapszula tartalma:
laktóz-monohidrát
kroszpovidon, Atípusú (E1202)
vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)
magnézium-sztearát (E470b)
Kapszulahéj:
hipromellóz (E464)
karragén (E407)
kálium-klorid (E508)
eritrozin (E127)
sárga vas-oxid (E172)
vörös vas-oxid (E172)
titán-dioxid (E171)
tisztított víz
Fekete jelölőfesték
sellak (E904)
propilénglikol (E1520)
kálium-hidroxid (E525)
fekete vas-oxid (E172)
Nilotinib STADA 150mg kemény kapszula
A kapszula tartalma
laktóz-monohidrát
kroszpovidon, Atípusú (E1202)
vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)
magnézium-sztearát (E470b)
Kapszulahéj
hipromellóz (E464)
karragén (E407)
kálium-klorid (E508)
eritrozin (E127)
sárga vas-oxid (E172)
vörös vas-oxid (E172)
titán-dioxid (E171)
tisztított víz
Fekete jelölőfesték
sellak (E904)
propilénglikol (E1520)
kálium-hidroxid (E525)
fekete vas-oxid (E172)
Nilotinib STADA 200mg kemény kapszula
A kapszula tartalma
laktóz-monohidrát
kroszpovidon, Atípusú (E1202)
vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)
magnézium-sztearát (E470b)
Kapszulahéj
hipromellóz (E464)
karragén (E407)
kálium-klorid (E508)
sárga vas-oxid (E172)
titán-dioxid (E171)
tisztított víz
Jelölőfesték
sellak (E904)
propilénglikol (E1520)
kálium-hidroxid (E525)
fekete vas-oxid (E172)
Az 50mg‑os hatáserősség esetén és PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban:
Legfeljebb 30°C‑on tárolandó.
A 150mg‑os és 200mg‑os hatáserősség esetén és PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban
valamint
az 50mg‑os, 150mg‑os és 200mg‑os hatáserősség esetén OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban:
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
A Nilotinib STADA az alábbi kiszerelésekben kerül forgalomba:
Nilotinib STADA 50mg kemény kapszula
PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban vagy OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban 40kemény kapszulát tartalmazó egységcsomagolás, és 120darab (3‑szor 40darab) kemény kapszulát tartalmazó gyűjtőcsomagolás.
PVC/PE/PVdC//Al vagy OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban 40×1kemény kapszulát tartalmazó egységcsomagolás, és 120×1darab (3‑szor 40×1darab) kemény kapszulát tartalmazó gyűjtőcsomagolás.
Nilotinib STADA 150mg kemény kapszula
PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban vagy OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban 28 vagy 40kemény kapszulát tartalmazó egységcsomagolás, és 112darab (4‑szer 28darab), 120darab (3‑szor 40darab), illetve 392darab (14‑szer 28darab) kemény kapszulát tartalmazó gyűjtőcsomagolás.
PVC/PE/PVdC//Al vagy OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban 28×1 vagy 40×1kemény kapszulát tartalmazó egységcsomagolás, és 112×1darab (4‑szer 28×1darab), 120×1darab (3‑szor 40×1darab), illetve 392×1darab (14‑szer 28×1darab) kemény kapszulát tartalmazó gyűjtőcsomagolás.
Nilotinib STADA 200mg kemény kapszula
PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban vagy OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban 28 vagy 40kemény kapszulát tartalmazó egységcsomagolás, és 112darab (4‑szer 28darab), 120darab (3‑szor 40darab), illetve 392darab (14‑szer 28darab) kemény kapszulát tartalmazó gyűjtőcsomagolás.
PVC/PE/PVdC//Al vagy OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban 28×1 vagy 40×1kemény kapszulát tartalmazó egységcsomagolás, és 112×1darab (4‑szer 28×1darab), 120×1darab (3‑szor 40×1darab), illetve 392×1darab (14‑szer 28×1darab) kemény kapszulát tartalmazó gyűjtőcsomagolás.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II./2csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).