RANEXA 750 MG RETARD TABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - RANEXA 750 MG
A Ranexa kiegészítő kezelésként javasolt felnőtteknél a nem megfelelően kontrollált, illetve az első vonalbeli antianginás kezelést (például béta-blokkolók és/vagy kalciumantagonisták) nem toleráló stabil angina pectorisos betegek tüneti kezelésében.
Adagolás
A Ranexa 375 mg-os, 500 mg-os és 750 mg-os hatóanyagtartalmú retard tabletta formájában áll rendelkezésre.
Felnőttek: A Ranexa javasolt bevezető adagja naponta kétszer 375 mg. 2-4 hét elteltével az adagot a beteg válaszreakciójától függően naponta kétszer 500 mg-ra, majd a javasolt maximális adagra, a napi kétszeri 750 mg-ra tovább kell emelni (lásd 5.1 pont).
Ha a betegnél kezeléssel összefüggő mellékhatások jelentkeznek (pl. szédülés, émelygés vagy hányás), szükséges lehet a Ranexa adagját lecsökkenteni napi kétszer 500 vagy 375 mg-ra. Meg kell szakítani a kezelést, ha a tünetek a dóziscsökkentés ellenére sem szűnnek meg.
CYP3A4 és P-glikoprotein (P-gp) inhibitorokkal történő egyidejű kezelés: Óvatos dózistitrálás javasolt azoknál a betegeknél, akiket közepes erősségű CYP3A4 inhibitorokkal (pl. diltiazem, flukonazol, eritromicin) vagy P-gp inhibitorokkal (pl. verapamil, ciklosporin) kezelnek (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Erős CYP3A4 inhibitorokkal való együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pont).
Vesekárosodás: Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárodás (30–80 ml/perc kreatinin-clearance) esetén óvatos dózistitrálás javasolt (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (< 30 ml/perc kreatinin-clearance) a Ranexa adása ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).
Májkárosodás: Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatos dózistitrálás javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Közepes, illetve súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a Ranexa adása ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).
Idősek: Idős betegeknél a dózisemelést óvatosan kell végezni (lásd 4.4 pont). Időseknél fokozott ranolazin-expozíció jelentkezhet a veseműködés időskori csökkenése következtében (lásd 5.2 pont). A nemkívánatos események előfordulási gyakorisága időseknél magasabb volt (lásd 4.8 pont).
Alacsony testsúly: A nemkívánatos események előfordulási gyakorisága alacsony testsúly (≤ 60 kg) esetén magasabb volt. Alacsony testsúlyú betegek esetén óvatos dózistitrálás javasolt (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont).
Pangásos szívelégtelenség: Közepes vagy súlyos fokú pangásos szívelégtelenségben szenvedő
betegeknél (NYHA szerinti III.-IV. stádium) óvatos dózistitrálás javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekkorúak: A Ranexa nem javasolt 18 év alatti gyermekek számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.
Gyermekek és serdülők
A Ranexa biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem
igazolták.
Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja
A Ranexa tablettát egészben kell lenyelni, nem szabad összetörni, félbe törni vagy szétrágni. A tabletta
bevehető étellel vagy étkezés nélkül is.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Súlyos fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.2 és 5.2 pont). Közepes vagy súlyos fokú májkárosodás (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Erős hatású CYP3A4 inhibitorokkal (pl. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, pozakonazol, HIV proteáz-inhibitorok, klaritromicin, telitromicin, nefazodon) való együttes adás (lásd 4.2 és 4.5 pont). Az amiodaron kivételével, az Ia. (pl. kinidin) vagy a III. osztályba sorolt (pl. dofetilid, szotalol) antiaritmiás szerekkel való együttes adása.
Óvatosság szükséges a ranolazin rendelésekor, illetve a dózis növelésekor az alábbi esetekben, ahol a betegnél fokozott expozíció várható:
-
Közepes erősségű CYP3A4 inhibitorokkal való együttes adásakor (lásd 4.2 és 4.5 pont).
-
P-gp inhibitorokkal való együttes adásakor (lásd 4.2 és 4.5 pont).
-
Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodás esetén (30–80 ml/perc kreatinin-clearance) (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont).
-
Alacsony súlyú betegeknél (≤ 60 kg) (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont).
-
Közepes vagy súlyos fokú pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (NYHA szerinti III.-IV. stádium) (lásd 4.2 és 5.2 pont)
Azoknál a betegeknél, ahol a fentiek közül több is fennáll, további expozíciónövekedés várható. Dózisfüggő mellékhatások előfordulása valószínű. Ha a Ranexa-t olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél a fentiek közül több is fennáll, a nemkívánatos eseményeket gyakrabban kell ellenőrizni, és ha szükséges, csökkenteni kell a dózist, illetve meg kell szakítani a kezelést.
E különböző alcsoportokban a nemkívánatos eseményeket eredményező fokozott expozíció kockázata
magasabb azoknál a betegeknél, akiknél hiányzik a CYP2D6 aktivitás (gyenge metabolizálók, GM),
mint azoknál, akiknél megfigyelhető a CYP2D6 metabolizáló képesség (extenzív metabolizálók, EM; lásd 5.2 pont). A fenti óvintézkedések a CYP2D6 GM betegek kockázatán alapulnak, és akkor szükségesek, ha nem ismert a beteg CYP2D6 státusa. Ha a beteg CYP2D6 EM státuszban van, akkor kevésbé szükséges az óvatosság. Amennyiben a beteg CYP2D6 státusát meghatározták (pl. genotipizálással), vagy EM státusa már korábban ismert volt, a Ranexa óvatosan adható ezeknek a betegeknek, ha a fentebbi rizikófaktorokból több is fennáll náluk.
QT megnyúlás: A ranolazin blokkolja az IKr-t, és dózisfüggő módon meghosszabbítja a
QTc-intervallumot. Beteg és egészséges önkéntesek kombinált adatainak populációszintű analízise azt mutatta, hogy a plazmakoncentráció-QTc görbe meredeksége 2,4 msec / 1000 ng/ml-nek becsülhető, ami megközelítőleg 2-7 msec közötti megnyúlást jelent a napi kétszer 500-1000 mg ranolazin adagnál mérhető plazmakoncentráció tartományban. Ennek megfelelően fokozott óvatosságot igényel azon betegek kezelése, akiknek az anamnézisben veleszületetten, vagy a családi anamnézisben szerepel hosszú QT-szindróma, olyan betegeknél, akiknél ismert a szerzett QT-intervallum megnyúlás, és azoknál a betegeknél, akiket olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek befolyásolják a QTc- intervallumot (lásd 4.5 pont).
Gyógyszerkölcsönhatások: CYP3A4 induktorokkal való együttes adás hatástalanságot eredményezhet. A Ranexa nem alkalmazható CYP3A4 induktorokkal (pl. rifampicin, fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin, orbáncfű) kezelt betegeknél (lásd 4.5 pont).
Vesekárosodás: A kor előrehaladtával romlik a veseműködés, ezért fontos a veseműködés rendszeres ellenőrzése a ranolazin-kezelés során (lásd 4.2, 4.3, 4.8 és 5.2 pont).
Laktóz: A gyógyszer laktózt tartalmaz. Nem szedhetik a gyógyszert azok a betegek, akiknél örökletes galaktóz-intolerancia, Lapp laktáz-hiány vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavar áll fenn.
E102 azo színezőanyag: Ez a gyógyszer E102 azo színezőanyagot tartalmaz, amely allergiás
reakciókat okozhat.
Nátrium: A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz retard tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Egyéb gyógyszerek ranolazinra kifejtett hatásai
CYP3A4 vagy P-gp inhibitorok: A ranolazin a citokróm CYP3A4 szubsztrátja. A CYP3A4 inhibitorok növelik a ranolazin plazmakoncentrációját. Az emelkedett plazmakoncentrációval együtt fokozódhat a dózisfüggő nemkívánatos esemény (pl. hányinger, szédülés) lehetősége. Napi kétszer 200 mg ketokonazol együttes adása a ranolazin-kezelés során 3,0-3,9-szeresére emelte a ranolazin AUC- értékét. Erős CYP3A4 inhibitorokkal (pl. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, pozakonazol, HIV proteáz-inhibitorok, klaritromicin, telitromicin, nefazodon) való együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A grépfrútlé is erős CYP3A4 inhibitor.
A diltiazem (napi egyszer 180-360 mg) közepesen erős CYP3A4 inhibitor, dózistól függően 1,5 –
2,4-szeresére növeli a ranolazin átlagos dinamikus egyensúlyi (steady-state) koncentrációját. A Ranexa dózisának óvatos titrálása javasolt azoknál a betegeknél, akik diltiazem, vagy más közepesen erős CYP3A4 inhibitor (pl. eritromicin, flukonazol) kezelésben részesülnek. A Ranexa adagjának csökkentése lehet szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont).
A ranolazin a P-gp szubsztrátja. A P-gp inhibitorok (pl. ciklosporin, verapamil) növelik a ranolazin plazma szintjét. A verapamil (napi háromszor 120 mg) 2,2-szeresére növeli a ranolazin dinamikus egyensúlyi (steady-state) koncentrációját. A Ranexa dózisának óvatos titrálása javasolt azoknál a betegeknél, akik P-gp inhibitor kezelésben részesülnek. A Ranexa adagjának csökkentése lehet szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont).
CYP3A4 induktorok: A rifampicin (napi egyszer 600 mg) körülbelül 95%-kal csökkenti a ranolazin dinamikus egyensúlyi (steady-state) koncentrációját. A Ranexa-kezelés megkezdése kerülendő CYP3A4 induktorokkal (pl. rifampicin, fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin, orbáncfű) kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont).
CYP2D6 inhibitorok: A ranolazint részben a CYP2D6 metabolizálja, így ezen enzim inhibitorai
növelhetik a ranolazin plazmakoncentrációját. Az erős CYP2D6 inhibitor paroxetin, napi egyszer
20 mg-os adagban, átlagosan 1,2-szeresére növelte a napi kétszer adott 1000 mg ranolazin dinamikus egyensúlyi (steady-state) koncentrációját. Dózismódosítás nem szükséges. A napi kétszer 500 mg-os adag mellett együtt adott erős CYP2D6 inhibitor körülbelül 62%-kal növelheti a ranolazin AUC- értékét.
A ranolazin egyéb gyógyszerekre kifejtett hatásai
A ranolazin közepesen erős vagy erős P-gp inhibitor, és gyenge CYP3A4 inhibitor, és növelheti a P- gp, illetve a CYP3A4 szubsztrátok plazmakoncentrációját. A P-gp által szállított gyógyszer szöveti eloszlása megnőhet.
Az érzékeny CYP3A4 szubsztrátok (pl. szimvasztatin, lovasztatin ) és a szűk terápiás tartománnyal rendelkező CYP3A4 szubsztrátok (pl. ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz, everolimusz) esetében az adagolás módosítása válhat szükségessé, mivel a Ranexa megnövelheti ezen gyógyszerek plazmakoncentrációját.
A rendelkezésre álló adatok alapján a ranolazin gyenge CYP2D6 inhibitor. A naponta kétszer adagolt 750 mg-os Ranexa 1,8-szorosára növelte a metoprolol plazmakoncentrációját. Ezért a metoprolol és más CYP2D6 szubsztrátok (pl. propafenon és flekainid, vagy kisebb mértékben a triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok) expozíciója megnőhet Ranexával történő együttes adásakor, ezért e gyógyszerek kisebb dózisban történő adagolása válhat szükségessé.
A CYP2B6 lehetséges gátlását nem vizsgálták. A CYP2B6 szubsztrátjaival (pl. bupropion, efavirenz, ciklofoszfamid) való együttes adása fokozott odafigyelést igényel.
Digoxin: A Ranexa és a digoxin együttes adásakor a digoxin plazmakoncentráció átlagosan 1,5-szeres emelkedéséről számoltak be. Ezért a Ranexa-kezelés elkezdésekor és abbahagyásakor a digoxinszint ellenőrzése szükséges.
Szimvasztatin: A szimvasztatin metabolizmusa és clearence-e erősen függ a CYP3A4-től. Naponta kétszer 1000 mg Ranexa adása közel 2-szeresére növelte a szimvasztatin-lakton és a szimvasztatin-sav plazmakoncentrációját. A rhabdomyolysis a szimvasztatin nagy dózisaival volt összefüggésben, és a forgalomba hozatalt követően rhabdomyolysis eseteket figeltek meg azoknál a betgeknél is, akik Ranexa-t és szimvasztatint kaptak. A legnagyobb adható szimvasztatin adag napi egyszeri 20 mg azoknál a betegeknél akik a Ranexa bármelyik adagját szedik.
Atorvasztatin:Naponta kétszer 1000 mg dózisban adott Ranexa a napi egyszer 80 mg-ban alkalmazott atorvasztatin cmax értékét 1,4 –szeresére, AUC-értékét 1,3 –szeresére növelte, az atorvasztatin metabolitok cmax és AUC-értéke ugyanakkor kevesebb mint 35%-kal változott. Ajánlatos megfontolni az atorvasztatin adagjának korlátozását és a megfelelő klinikai monitorozást a Ranexát szedő betegek esetében.
Az egyéb, a CYP3A4 enzimek által metabolizált sztatinok (lovasztatin) adagjának korlátozását
ajánlatos megfontolni a Ranexát szedő betegek esetében.
Takrolimusz, ciklosporin, szirolimusz, everolimusz: A takrolimusz (egy CYP 3A4-szubsztrát) emelkedett plazmakoncentrációját figyelték meg a betegeknél a ranolazin adása után. Ajánlatos a takrolimusz vérszintjének ellenőrzése a Ranexa és takrolimusz együttadásakor azért, hogy a takrolimusz adagolását megfelelően be lehessen állítani. Ez ajánlatos más szűk terápiás tartományú CYP3A4-szubsztrát esetében is (pl. ciklosporin, szirolimusz, everolimusz).
A szerves kation transzporter 2 (organic cation transporter 2 - OCT2) által transzportált gyógyszerek: A metformin (naponta kétszer 1000 mg) plazma-expozíciója 1,4-szeresére nőtt, ha naponta kétszer 500 mg és 1,8-szorosára nőtt, ha naponta kétszer 1000 mg Ranexával adták egyidejűleg 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. Egyéb OCT2 szubsztrátok, így például a pindolol és a vareniklin esetében az expozíció hasonló mértékben változhat.
Elvileg kockázatos a ranolazin együttes adása olyan gyógyszerekkel, melyekről tudott, hogy megnyújtják a QTc intervallumot, fokozódhat a farmakodinámiás interakciók lehetősége, és növekedhet a kamrai aritmiák kockázata. Ilyen gyógyszerek például egyes antihisztaminok (pl. terfenadin, asztemizol, mizolasztin), egyes antiaritmiás szerek (pl. kinidin, dizopiramid,
prokainamid), az eritromicin és a triciklusos antidepresszánsok (pl. imipramin, doxepin, amitriptilin).
Terhesség: A ranolazin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek embriotoxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A Ranexa-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.
Szoptatás: Nem ismert, hogy a ranolazin kiválasztódik-e az anyatejbe. A rendelkezésre álló farmakodinámiás / toxikológiai vizsgálati adatok patkányok esetében azt mutatták, hogy a ranolazin kiválasztódik a tejbe (a részleteket lásd az 5.3 pontban). Nem zárható ki a szoptatott gyermekre vonatkozó kockázat. Szoptatás alatt a Ranexa nem alkalmazható.
Termékenység: Az állatoknál végzett reprodukciós vizsgálatok nem jeleztek a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást (lásd 5.3 pont). A ranolazin humán fertilitásra gyakorolt hatása nem ismert.
A Ranexának a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A Ranexa szédülést, homályos látást, diplopiát, zavart állapotot, koordinációs zavarokat és hallucinációt okozhat (lásd 4.8 pont), ami befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A Ranexa-kezelésben részesülő betegeknél jelentkező nemkívánatos hatások általában enyhék vagy közepesek, és gyakran a kezelés első két hetében jelentkeznek. Ezeket a klinikai kifejlesztési program
III. fázisa során jelentették, melyben összesen 1030 krónikus anginás beteget kezeltek Ranexával.
A kezeléssel feltehetőleg összefüggésbe hozható nemkívánatos eseményeket az alábbi lista tartalmazza, szervrendszerenként, szervenként és abszolút gyakoriságuk alapján. A gyakoriságot az alábbiak szerint csoportosítjuk: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – 1/10), nem gyakori (≥1/1000 – 1/100), ritka (≥1/10 000 – 1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000).
Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: anorexia, csökkent étvágy, kiszáradás. Ritka: hyponatremia
Pszichiátriai kórképek
Nem gyakori: szorongás, álmatlanság, zavart állapot, hallucináció.
Ritka: dezorientáció.
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: szédülés, fejfájás.
Nem gyakori: letargia, syncope, hypaesthesia, aluszékonyság, tremor, helyzetváltoztatáshoz kapcsolódó szédülés, paresthesia.
Ritka: amnézia, csökkent tudati szint, eszméletvesztés, koordinációs rendellenességek, járás-zavar, parosmia.
Nem ismert: myoclonus.
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori: homályos látás, látászavar, diplopia.
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori: szédülés, fülcsengés.
Ritka: halláskárosodás.
Érbetegségek és tünetek
Nem gyakori: hőhullám, hypotensio.
Ritka: perifériás hidegség érzés, ortostaticus hypotensio.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori: dyspnoe, köhögés, orrvérzés.
Ritka:összeszoruló torok.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: székrekedés, hányás, hányinger.
Nem gyakori: hasi fájdalom, szájszárazság, emésztési zavar, szélgörcs, hasi diszkomfort érzés.
Ritka: hasnyálmirigy-gyulladás, erozív duodenitis, oralis hypaesthesia.
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei
Nem gyakori: pruritus, hyperhydrosis.
Ritka: angiooedema, allergiás dermatitis, urticaria, hideg verejtékezés, kiütés.
A csont- és izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem gyakori: végtagfájdalom, izomgörcs, ízületi duzzanat, izomgyengeség.
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori: dysuria, haematuria, chromaturia.
Ritka: akut veseelégtelenség, vizelet retentio.
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Ritka: merevedési zavar.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori: gyengeség.
Nem gyakori: fáradékonyság, perifériás oedema.
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nem gyakori: emelkedett szérum kreatininszint, emelkedet szérum karbamidszint, megnyúlt QTc intervallum, emelkedett thrombocyta-szám vagy fehérvérsejt-szám, testsúlycsökkenés.
Ritka: emelkedett májenzim értékek.
A nemkívánatos események profilja általában hasonló volt a MERLIN-TIMI 36 vizsgálatban. Ebben a hosszútávú vizsgálatban akut veseelégtelenséget is jelentettek a placebót kapó és a ranolazint kapó betegeknél egyaránt, kevesebb mint 1% előfordulási gyakorisággal. Azoknak a betegeknek a vizsgálata, akiknél az egyéb antianginás szerekkel történő kezelés miatt feltételezhetően nagyobb a nemkívánatos események kockázata, pl. cukorbetegek, NYHA szerinti I.-II. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek vagy obstruktív légúti betegségben szenvedők, azt bizonyította, hogy ezek a betegségek nem járnak együtt a nemkívánatos események gyakoriságának klinikailag jelentősebb mértékű fokozódásával.
A nemkívánatos események gyakoribb előfordulását észlelték a ranolazinnal kezelt beteg körében a RIVER-PCI vizsgálatban (lásd 5.1 pont), ahol a betegek inkomplett revascularisatiós percutan coronaria intervenciót (PCI) követően placebót vagy legfeljebb naponta kétszeri 1000 mg adagban ranolazint kaptak, kb. 70 héten át. Ebben a vizsgálatban nagyobb volt a pangásos szívelégtelenséggel kapcsolatos jelentések gyakorisága a ranolazin csoportban (2,2% vs placebo: 1,0%). Továbbá, az átmeneti ischaemiás roham (TIA) is gyakrabban fordult elő a naponta kétszeri 1000 mg ranolazin adaggal kezelt betegeknél a placebóhoz képest (1,0% vs. 0,2%); azonban a stroke előfordulása hasonló volt mindkét csoportban (ranolazin: 1,7% vs placebo: 1,5%).
Idősek, vesekárosodás, alacsony testsúly: Általában a nemkívánatos események gyakrabban jelentkeztek időseknél, és vesekárosodásban szenvedő betegeknél; ugyanakkor a nemkívánatos események típusai ezeknél az alcsoportoknál hasonlók voltak az általános populációnál észleltekhez. A leggyakrabban jelentett mellékhatások közül az alábbiak gyakrabban jelentkeztek Ranexa mellett (placebóval korrigált gyakoriság) időseknél (≥ 75 év), mint a fiatalabb (<75 év) betegeknél: székrekedés (8% vs. 5%), hányinger (6% vs. 3%), hypotensio (5% vs. 1%) és hányás (4% vs. 1%).
Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance ≥ 30– 80 ml/perc), a normális veseműködésűekhez képest (kreatinin-clearance > 80 ml/perc), a leggyakrabban jelentett mellékhatások és a placebóval korrigált gyakoriságuk a következők voltak: székrekedés (8% vs. 4%), szédülés (7% vs. 5%) és hányinger (4% vs. 2%).
Általánosságban, az alacsony testsúlyú (≤ 60 kg) betegeknél jelentett nemkívánatos események típusa és gyakorisága hasonló volt, mint a nagyobb testsúlyú (> 60 kg) betegeknél; az alábbi gyakori nemkívánatos események placebóval korrigált gyakorisága azonban magasabb volt az alacsony testsúlyú betegeknél, a magasabb testsúlyúakhoz képest: hányinger (14% vs. 2%), hányás (6% vs. 1%) és hypotensio (4% vs. 2%).
Laboratóriumi leletek: Kismértékű, klinikailag jelentéktelen, reverzibilis szérum kreatininszint emelkedést figyeltek meg Ranexával kezelt egészséges alanyoknál és betegeknél. Vesetoxicitás nem kapcsolódott ezekhez a leletekhez. Egészséges önkénteseknél végzett vesefunkció vizsgálatok a kreatinin-clearance csökkenését mutatták a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) változása nélkül, ami konzisztens a kreatinin vesetubulus szekréció gátlásával.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Egy anginás betegeken végzett orális nagydózisú tolerálhatósági vizsgálat során a szédülés, a hányinger és a hányás előfordulási gyakorisága a dózistól függően emelkedett. E nemkívánatos eseményeken kívül kettőslátás, letargia és syncope volt megfigyelhető az egészséges önkénteseknél végzett intravénás túladagolási vizsgálat során. Túladagolás esetén a beteg szoros monitorozása szükséges, tüneti és szupportív kezelés mellett.
A ranolazin körülbelül 62%-a kötődik a plazmafehérjékhez, ezért a haemodialízissel a teljes kiürülés
valószínűtlen.
A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során beszámoltak a Ranexa halálos kimenetelű, szándékos
túladagolásáról, önmagában vagy más gyógyszerekkel kombinálva.
Farmakológiai tulajdonságok - RANEXA 750 MG
Farmakoterápiás csoport: Egyéb szívgyógyszerek, ATC kód: C01EB18
Hatásmechanizmus: A ranolazin hatásmechanizmusa nagyrészt ismeretlen. A ranolazinnak a
szívizomsejtekben a késői nátrium áram gátlásával fejthet ki bizonyos antianginás hatást.
Ez csökkenti az intracelluláris nátrium felhalmozódást, és ennek következtében csökkenti az intracelluláris kalcium túlterhelést. A ranolazin – a késői nátrium áramot csökkentő hatásával – valószínüleg ezeket az intracelluláris ion kiegyensúlyozatlanságokat csökkenti ischaemia során. A sejt kalcium többletének csökkentésével várhatóan javítja a szívizomzat elernyedését, és ezáltal csökkenti a balkamrai diastolés merevséget. Öt megnyúlt QT-szindrómás beteg (LQT3, SCN5A ∆KPQ gén mutáció) nyílt vizsgálata szolgáltatott klinikai bizonyítékot a késői nátrium áram ranolazin általi gátlására a QTc intervallum szignifikáns megrövidülése és a diastolés elernyedés javulása révén.
Ezek a hatások függetlenek a szívritmusban, vérnyomásban, illetve vazodilatációban beállt változásoktól.
Farmakodinámiás hatások
Haemodinamikai hatások: Kontrollos vizsgálatokban minimálisan csökkent a szívfrekvencia átlaga (<2 ütés/perc) és a systolés középnyomás (<3 Hgmm) azoknál a betegeknél, akiket csak ranolazinnal, vagy más antianginás szerrel kombinációban kezeltek.
Elektrokardiográfiai hatások: Ranexa-kezelés során dózis- és plazmakoncentráció-függő QTc intervallumnövekedést (kb. 6 msec, napi kétszeri 1000 mg mellett), a T-hullám amplitúdójának csökkenését és néhány esetben csipkézett T-hullámot észleltek. A ranolazin felszíni EKG hatásai feltehetőleg a gyorsan helyreálló kálium áramlás gátlásának következménye, mely megnyújtja a kamrai akciós potenciált, valamint a késői nátrium áramlás gátlásának következménye, mely megrövidíti a kamrai akciós potenciált. Egy 1308 beteggel és egészséges önkéntessel végzett populációs analízis összevont adatai azt mutatták, hogy a QTc-nek az alapértékhez viszonyított átlagos növekedése 2,4 msec / 1000 ng/ml ranolazin plazmakoncentráció változás értéknek felel meg. Ez az érték összhangban van azokkal a kulcsfontosságú klinikai vizsgálati eredményekkel, ahol a napi kétszeri 500 és 750 mg adása után a QTcF (Fridericia-korrekció)-nak az alapértékhez viszonyított átlagos eltérése sorrendben 1,9 , illetve 4,9 msec volt. A görbe meredeksége nagyobb azoknál a betegeknél, akiknél klinikailag jelentős mértékű májkárosodás áll fenn.
Egy nagy kimenetel vizsgálatban (MERLIN-TIMI 36) 6560 akut koronária szindróma (instabil angina vagy ST-elevatióval nem járó myocardialis infarctus (UA / NSTEMI ACS)) miatt kezelt betegnél nem volt különbség a Ranexa és a placebo között az összmortalitás kockázatának vonatkozásában (relatív kockázat ranolazin/placebo 0,99), a hirtelen szívhalál (relatív kockázat ranolazin/placebo 0,87), illetve a dokumentált tüneti aritmiák gyakoriságának vonatkozásában (3,0% vs. 3,1%).
Nem volt megfigyelhető proaritmiás hatás a 3.162 Ranexával kezelt betegnél 7 napos Holter monitorozás során a MERLIN-TIMI 36 vizsgálatban. Szignifikánsan ritkábban fordult elő aritmia a Ranexával kezelt betegeknél (80%) a placebóhoz képest (87%), beleértve a ≥ 8 ütéses kamrai tachycardiát is (5% vs. 8%).
Klinikai hatásosság és biztonságosság: A klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy krónikus anginás betegek kezelésében a Ranexa hatásos és biztonságos volt, akár magában, akár más, szuboptimális antianginás szerekkel kombinációban alkalmazva.
A CARISA kulcsfontosságú vizsgálatban Ranexa-t adtak kiegészítésként napi egyszer 50 mg atenolol, napi egyszer 5 mg amlodipin, vagy napi egyszer 180 mg diltiazem mellé. Nyolcszázhuszonhárom beteget (23% nő) randomizáltak 12 hetes napi kétszer 750 mg, napi kétszer 1000 mg Ranexa- kezelésre, vagy placebóra. A Ranexa, mint kiegészítő kezelés, mindkét vizsgált dózistartományban hatásosabbnak bizonyult a placebónál a terhelési idő megnyújtásában a mélypontnál, 12 hét után. A
két dózis között azonban nem volt különbség a terhelés időtartamát illetően (24 másodperc a
placebóhoz képest, p ≤ 0,03).
A Ranexa jelentős mértékben csökkentette az egy hétre jutó anginás események számát, és a rövidhatású nitroglicerin-fogyasztást a placebóhoz képest. A ranolazinra nem alakult ki tolerancia a kezelés során, és a kezelés hirtelen megszakítása után nem jelentkezett rebound fokozódás az anginás események számában. A napi kétszer 1000 mg-os adag mellett a terhelési időszak javulása a nők esetében a férfiaknál észlelt javulás kb. 33%-a volt. Ugyanakkor mind a férfiaknál, mind a nőknél az anginás rohamok gyakorisága és a nitroglicerin-fogyasztás mértéke hasonló mértékben csökkent.
Tekintettel a dózisfüggő mellékhatásokra és a napi kétszer 750 és 1000 mg-os adag hasonló hatásosságára, a javasolt maximális adag a napi kétszer 750 mg.
Egy másik vizsgálatban, az ERICA-ban, Ranexa-t adtak napi egyszer 10 mg (maximális előírt adag) amlodipin-kezelés mellé. Ötszázhatvanöt beteget randomizáltak, akik 1 hétig a napi egyszer 10 mg amlodipin-kezelés mellé bevezető adagként napi kétszer 500 mg Ranexa-t, vagy placebót, majd 6 héten keresztül naponta kétszer 1000 mg Ranexa-t, vagy placebót kaptak. Továbbá, a vizsgálati populáció 45%-a még hosszúhatású nitrátot is kapott. A Ranexa szignifikánsan csökkentette az egy hétre jutó anginás események számát (p = 0,028), és a rövidhatású nitroglicerin-fogyasztást (p = 0,014) a placebóhoz képest. Mind az átlagos anginás események száma, mind a nitroglicerintabletta- fogyasztás mértéke körülbelül heti egyre csökkent.
A fő dóziskereső vizsgálatban, a MARISA-ban, a ranolazint monoterápiában alkalmazták. Százkilencvenegy beteget randomizáltak, akik napi kétszer 500 mg Ranexa-t, napi kétszer 1000 mg Ranexa-t, napi kétszer 1500 mg Ranexa-t, vagy placebót kaptak, mindegyiket egy hétig, keresztezett vizsgálati formában. A Ranexa szignifikánsan jobbnak bizonyult a placebóhoz képest a terhelési idő megnyúlásának vonatkozásában, az angináig eltelt idő, valamint az 1 mm-es ST-depresszió megjelenéséig eltelt idő vonatkozásában valamennyi vizsgált dózisnál, egyértelműen megfigyelhető a dózisfüggő válasz mellett. A terhelhetőségi idő javulása statisztikailag szignifikáns volt a placebóhoz viszonyítva a ranolazin mindhárom adagjánál, a napi kétszer 500 mg melletti
24 másodperctől a napi kétszer 1500 mg melletti 46 másodpercig, dózisfüggő választ mutatva. Ebben a vizsgálatban a terhelhetőségi idő a leghosszabb az 1500 mg-os csoportnál volt, azonban a mellékhatások száma is aránytalanul megnőtt, így az 1500 mg-os dózist a továbbiakban nem vizsgálták.
Egy nagy kimenetel vizsgálatban (MERLIN-TIMI 36) 6560 akut koronária szindróma (instabil angina vagy ST-elevatióval nem járó myocardialis infarctus (UA / NSTEMI ACS)) miatt kezelt betegeknél nem volt különbség Ranexa és a placebo között az összmortalitás kockázatának vonatkozásában (relatív kockázat ranolazin/placebo 0,99), a hirtelen szívhalál (relatív kockázat ranolazin/placebo 0,87) illetve a dokumentált tüneti aritmiák gyakoriságának vonatkozásában (3,0% vs. 3,1%), ha azokat a szokásos gyógyszeres kezelés mellé adják (beleértve a béta-blokkolókat, kalciumcsatorna-blokkolókat, nitrátokat, thrombocyta aggregáció gátlókat, lipidszintcsökkentőket és ACE inhibitorokat).
Hozzávetőlegesen a MERLIN-TIMI 36 betegei felének volt anginás anamnézise. Az eredmények azt mutatták, hogy a terhelhetőségi idő a ranolazinnal kezelt betegeknél 31 másodperccel volt hosszabb, mint a placebót kapó betegeknél (p = 0,002). A Seattle-i Angina Kérdőív több dimenzió tekintetében szignifikáns hatásokat mutatott, beleértve az angina gyakoriságát (p < 0,001), a placebóval kezelt betegekkel összevetve.
Csak kevés nem-kaukázusi beteg került be a kontrollos vizsgálatokba; ezért nem vonható le következtetés a nem-kaukázusi egyénekre vonatkozó hatásosság és biztonságosság tekintetében.
A III. fázisú, kettős vak, placebokontrollos, eseményvezérelt RIVER-PCI vizsgálatban 2604, 18 éves vagy idősebb beteg esetében, akiknek a kórtörténetében krónikus angina és percutan coronaria interventio (PCI) utáni inkomplett revascularisatio szerepelt, dózistitrálást végeztek naponta legfeljebb kétszeri 1000 mg-ig (ez az adag nem elfogadott a jelenlegi alkalmazási előírásában). Nem találtak szignifikáns különbséget az összetett elsődleges végpont (az ischaemia-vezérelt revascularisatio vagy az ischaemia-vezérelt, revascularisatio nélküli hospitalizáció első előfordulási időpontja) tekintetében a ranolazin csoport (26,2%), és a placebocsoport (28,3%) között (relatív kockázati 0,95, 95%-os CI
0,82-1,10; p = 0,48). Az össz-mortalitás, a cardiovasculáris halálozás vagy a súlyos nemkívánatos cardiovascularis események (major adverse cardiovascular events, MACE) és a szívelégtelenség okozta hospitalizáció kockázata hasonló volt a teljes populáció körében, a kezelt csoportokban; azonban, MACE előfordulásáról gyakrabban számoltak be a 75 éves vagy idősebb ranolazinnal kezelt betegek esetében, mint a placebo csoportban (17,0% vs. 11,3%); ráadásul a 75 éves vagy idősebb betegeknél az össz-mortalitás számszerű növekedése (9,2% vs.5,1%, p = 0,074) volt kimutatható.
A Ranexa orális alkalmazása után a plazma csúcskoncentráció (cmax) jellemzően 2-6 óra között figyelhető meg. A dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapot általában napi kétszeri adás mellett 3 napon belül érhető el.
Felszívódás: Az azonnal-felszabaduló ranolazin tabletta átlagos abszolút biológiai hasznosíthatósága orális alkalmazás után 35-50%, jelentős egyének közti variabilitással. A Ranexa-expozíció a dózissal arányosnál nagyobb mértékben növekszik. A dinamikus egyensúlyi állapot szerinti AUC-ben 2,5-3- szoros növekedés mutatkozott, amint a dózis napi kétszer 500 mg-ról 1000 mg-ra növekedett.
Egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban a a dinamikus egyensúlyi állapotú cmax átlagosan körülbelül 1770 (SD 1040) ng/ml volt, és az egyensúlyi állapotú AUC0-12 átlagosan
13 700 (SD 8290) ng × h/ml volt, napi kétszer 500 mg adása után. Az étkezés nem befolyásolja sem a ranolazin felszívódásának mértékét, sem annak gyorsaságát.
Megoszlás: A ranolazin hozzávetőleg 62%-a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az alfa-1 savas glikoproteinhez, és kevésbé az albuminhoz. Az átlagos dianmikus egyensúlyi megoszlási térfogat (Vss) körülbelül 180 l.
Elimináció: A ranolazin nagyrészt metabolizálódik. Kevesebb mint 5%-a ürül változatlan formában a vizeletben és a székletben. Egészséges egyéneknél orálisan alkalmazott [14C]-ranolazin egyszeri 500 mg-os adagja után a radioaktivitás 73%-a volt mérhető a vizeletben és 25%-a a székletben.
A ranolazin-clearance dózisfüggő, a dózis növelésével csökken. Eliminációs felezési ideje megközelítőleg 2-3 óra intravénás adás után. Orális alkalmazás után a terminális felezési idő dinamikus egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 7 óra, a felszívódás mértékét korlátozó kiválasztódás következtében.
Biotranszformáció: A ranolazin gyorsan és nagy mértékben metabolizálódik. Egészséges fiatal felnőtteknél egyszeri 500 mg [14C]-ranolazin adása után a plazmában hozzávetőleg 13%-os radioaktivitás mérhető. Nagyszámú metabolit azonosítható a plazmában (47 metabolit), a vizeletben (>100 metabolit) és a székletben (25 metabolit). Tizennégy elsődleges lebomlási útvonalat azonosítottak, amelyek közül az O-demetiláció és az N-dealkiláció a legjelentősebbek. Humán máj mikroszomákat használó in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a ranolazin elsősorban a CYP3A4 által, valamint a CYP2D6 által metabolizálódik. Napi kétszer 500 mg adag mellett a CYP2D6 aktivitással nem bíró egyéneknél (gyenge metabolizálók, GM) 62%-kal magasabb az AUC, mint azoknál, akiknek megfelelő a CYP2D6 metabolizáló kapacitásuk (extenzív metabolizálók, EM). Napi kétszer 1000 mg esetén ez a különbség 25% volt.
Különleges betegcsoportok
A ranolazin farmakokinetikájára kifejtett különféle tényezők hatását vizsgálták egy populáció szintű
farmakokinetikai vizsgálatban 928 anginás és egészséges személynél.
Nemi hatások: A nemnek nem volt klinikailag jelentős hatása a farmakokinetikai paraméterekre.
Idősek: A kornak magában nem volt klinikailag jelentős hatása a farmakokinetikai paraméterekre. Az időseknél azonban magasabb lehet a ranolazin-expozíció a korral összefüggő veseműködés csökkenés következtében.
Testsúly: A 40 kg-os egyéneknél – 70 kg-os egyénekkel összehasonlítva – az expozíció körülbelül 1,4-szer nagyobb volt.
Krónikus szívelégtelenség: A NYHA szerint III.-IV. osztályba sorolt, krónikus szívelégtelenségben
szenvedő betegeknél a plazmakoncentráció körülbelül 1,3-szer magasabb volt.
Vesekárosodás: A veseműködésnek a ranolazin farmakokinetikáját befolyásoló hatását felmérő vizsgálatban a ranolazin AUC a normális vesefunkciójú egyénekhez képest átlagosan 1,7-2-szer magasabb volt azoknál az egyéneknél, akiknél enyhe, közepesen súlyos, vagy súlyos fokú vesekárosodás állt fenn. A vesekárosodásban szenvedők között nagy volt az egyének közti variabilitás az AUC vonatkozásában. A veseműködés csökkenésével nőtt a metabolitok AUC-értéke. Egy farmakológiailag aktív ranolazin-metabolit AUC-értéke 5-ször volt magasabb a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedőknél.
A populációs farmakokinetikai analízisben a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance 40 ml/perc) betegeknél a ranolazin-expozíció 1,2-szer magasabb volt. A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance 10-30 ml/perc) betegeknél a becsült ranolazin- expozíció 1,3-1,8-szer volt magasabb.
Nem vizsgálták a dialízis hatását a ranolazin farmakokinetikájára.
Májkárosodás: A ranolazin farmakokinetikáját vizsgálták enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Enyhe fokú májkárosodás esetén a ranolazin AUC nem változott, azonban a közepes fokú májkárosodásban szenvedőknél 1,8-szeresére emelkedett. Ezeknél a betegeknél a QT megnyúlás kifejezettebb volt.
Gyermekek és serdülők:
Gyermekeknél és serdülőknél (<18 év) a ranolazin farmakokinetikai paramétereit nem vizsgálták.
Gyógyszerészeti jellemzők - RANEXA 750 MG
Minden ranolazin retard tablettában megtalálható segédanyagok:
karnauba viasz hipromellóz magnézium-sztearát
metakrilsav-etilakrilát kopolimer (1:1) mikrokristályos cellulóz
nátrium-hidroxid titán-dioxid
További segédanyagok az 750 mg tablettában:
glicerol triacetát laktóz-monohidrát
kék #1/brillantkék FCF alumínium lakk (E133) és sárga #5/tartrazin alumínium lakk (E102)
PVC/PVDC/Alumínium buborékcsomagolás, buborékcsomagolásonként 15 vagy 20 tabletta. Kartondobozonként 2, 3 vagy 5 buborékcsomagolás (30, 60 vagy 100 tabletta), vagy egy HDPE-üveg,
60 tablettával.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.