REPLAGAL 1 MG/ML KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ/INJ.ÜVEG (3,5 ML)
- agalsidase alfa
- NORM0
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - REPLAGAL 1 MG/ML
A Replagal az igazoltan Fabry-kórban (α-galaktozidáz A-hiány) szenvedő betegek tartós enzimpótló kezelésére javallott.
A Replagal-kezelést olyan orvosnak kell felügyelnie, aki járatos a Fabry-kórnak vagy egyéb veleszületett metabolikus megbetegedéseknek a kezelésében.
Adagolás
A Replagal-t testtömegkilogrammonként 0,2 mg-os dózisban kell alkalmazni kéthetente, 40 perces infúzióban.
Különleges betegcsoportok Idősek
65 évesnél idősebb betegekkel nem végeztek vizsgálatokat, és mivel ezen betegek esetében a
biztonságossági és hatásossági mutatókat nem állapították meg, jelenleg nem adható adagolási javaslat ezeknek a betegeknek.
Májkárosodás
Nem végeztek vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegekkel.
Vesekárosodás
Nem szükséges az adagolás módosítása vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
Kiterjedt vesekárosodás (becsült glomeruláris filtrációs ráta [estimated glomerular filtration rate, eGFR] < 60 ml/perc) korlátozhatja az enzimpótló kezelésre adott renalis választ. A dialíziskezelésben részesülő vagy a veseátültetésen átesett betegekre vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre; az adag módosítása nem ajánlott.
Gyermekek és serdülők
A Replagal biztonságosságát és hatásosságát 0–6 éves gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
A (7-18 éves korú) gyermekekés serdülők körében, kéthetente adagolt 0,2 mg/ttkg Replagal-lal folytatott klinikai vizsgálatok során nem jelentkeztek váratlan biztonságossági problémák (lásd 5.1 pont).
Az alkalmazás módja
A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
Az infúziós oldatot beépített szűrőt tartalmazó infúziós szereléken keresztül, 40 perc alatt kell beadni.
A Replagal infúziót tilos ugyanazon az infúziós szereléken keresztül más hatóanyaggal együtt beadni.
Az infúziót jól toleráló betegeknél megfontolható az otthoni Replagal-infúzió, és a beteg általi beadása egy felelős felnőtt személy jelenlétében vagy a beteg gondozója általi beadás (önadagolás). Azt a döntést, hogy a beteg áttérjen-e otthoni infúzióra és/vagy önadagolásra, a kezelőorvos értékelése után és javaslatára kell meghozni.
Az önadagolás megkezdése előtt a kezelőorvosnak és/vagy az ellátást végző egészségügyi szakembernek megfelelő képzésben kell részesítenie a beteget és/vagy annak gondozóját. A dózist és az infúzió sebességét állandó értéken kell tartani az otthoni infúzió során, és nem szabad megváltoztatni egészségügyi szakember felügyelete nélkül. Az önadagolást szorosan követnie kell a kezelőorvosnak.
Amennyiben az otthoni infúzió/önadagolás során nemkívánatos események tapasztalhatók bármely betegnél, azonnal meg kell szakítani az infúziós folyamatot, és egészségügyi szakemberhez kell fordulni. Előfordulhat, hogy az ezt követő infúziókat egészségügyi intézményi környezetben kell beadni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.
Az infúzió beadásához kapcsolódó idioszinkráziás reakciók
A klinikai vizsgálatok során a Replagal-lal kezelt felnőtt betegek 13,7%-ánál tapasztaltak az infúzió beadásához kapcsolódó idioszinkráziás reakciókat. A vizsgálatokban részt vevő, ≥ 7 éves 17 gyermek közül négynél (23,5%) legalább egy infúziós reakció jelentkezett a kezelés 4,5 évében (a kezelés átlagos időtartama kb. 4 év). A vizsgálatokban részt vevő, hét évnél fiatalabb 8 gyermek közül háromnál (37,5%) legalább egy infúziós reakció jelentkezett az átlagosan 4,2 éves megfigyelési
időszakban. Összességében az infúzióval kapcsolatos reakciók százalékos aránya nők esetében szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a férfiaknál. A leggyakoribb tünet a rigor, a fejfájás, az hányinger, a pyrexia, a bőrpír és a fáradtság volt. Az infúzióval kapcsolatos, súlyos hatásokról nem gyakran számoltak be; a tünetek ilyen esetekben: pyrexia, rigor, tachycardia, urticaria, hányinger/hányás, angioneurotikus ödéma a torok feszülő érzésével, stridor és nyelvduzzanat. Az egyéb, infúzióval kapcsolatos tünetek között szerepel a szédülés és a hyperhidrosis. A szívvel kapcsolatos események áttekintése igazolta, hogy az infúziós reakciók szívvel kapcsolatos eseményeket kiváltó hemodinamiás stresszel társulhatnak azoknál a Fabry-kórban szenvedő betegeknél, akiknél már korábban is jelentkeztek szívtünetek.
Az infúziós tünetek általában a Replagal-kezelés megkezdése után 2–4 hónappal kezdődtek, jóllehet későbbi (1 év utáni) jelentkezésükről is beszámoltak. Ezek a hatások idővel enyhülnek. Ha enyhe vagy közepesen súlyos, akut infúziós reakció lép fel, azonnal orvosi felügyeletet kell biztosítani, és meg kell tenni a szükséges beavatkozásokat. Az infúzió átmenetileg 5-10 percre megszakítható, míg a tünetek elmúlnak, majd újraindítható. Enyhe és átmeneti tünetek miatt nem kell feltétlenül orvosi kezelést kezdeni, vagy az infúziót abbahagyni. Továbbá, orális vagy intravénás megelőző kezeléssel, antihisztaminokkal és/vagy kortikoszteroidokkal, melyeket az infúzió megkezdése előtt 1-24 órával adtak be, meggátolhatják a tünetek kialakulását azokban az esetekben, amelyekben a tünetek fellépése egyébként tüneti kezelést tett volna szükségessé.
Túlérzékenységi reakciók
Túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Ha súlyos túlérzékenységi vagy anafilaxiás reakció fordul elő, a Replagal beadását azonnal meg kell szakítani, és a szükséges beavatkozásokat meg kell kezdeni. Be kell tartani a jelenleg általánosan elfogadott, sürgősségi ellátásra vonatkozó előírásokat.
Fehérje elleni antitestek
Mint minden fehérjetartalmú gyógyszer esetében, a betegek fehérje elleni antitesteket termelhetnek. A Replagal-lal kezelt férfibetegek megközelítőleg 24%-ánál észleltek alacsony titerű immunglobulin G-antitestválaszt. A korlátozottan rendelkezésre álló adatok alapján ez a százalékos arány a pediátriai fiúpopulációban alacsonyabb (7%) volt. Az immunglobulin G-antitestek a kezelés kb. 3-12. hónapjától jelentek meg. A kezelés 12–54. hónapja után a Replagal-lal kezelt betegek 17%-ánál antitest volt kimutatható, 7%-a az immuntolerancia jeleit mutatta, az immunglobulin G-antitestek eltűnése alapján. A fennmaradó 76%-ban nem volt kimutatható antitest. A 7 évesnél idősebb 16 fiúbetegből egynél az alfa-agalzidáz-ellenes IgG-antitestek vizsgálatának eredménye pozitív volt a vizsgálat során. Ennél a betegnél nem volt kimutatható a nemkívánatos hatások előfordulási gyakoriságának növekedése. A
7 évesnél fiatalabb 7 fiúbetegből egynél sem volt pozitív az alfa-agalzidáz-ellenes IgG-antitestek vizsgálatának eredménye. Klinikai vizsgálatokban nagyon kevés betegnél figyeltek meg anafilaxiával nem járó, IgE-antitest-pozitivitást.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
A kiterjedt vesekárosodás korlátozhatja az enzimpótlásos terápiára adott renalis választ, esetleg a mögöttes, visszafordíthatatlan patológiás elváltozások miatt. Ilyen esetekben a vesefunkció elvesztése a betegség természetes lefolyása alapján várható határértékeken belül marad.
Nátrium
Ez a gyógyszer 14,2 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,7%-ának felnőtteknél.
Poliszorbát 20
Ez a gyógyszer 0,836 mg poliszorbát 20-at tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel 0,22 mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
A Replagal-t nem szabad klorokinnal, amiodaronnal, benokinnal vagy gentamicinnel együtt adni, mivel ezek a gyógyszerek gátolhatják az intracelluláris α-galaktozidáz-aktivitást.
Mivel az α-galaktozidáz A maga is egy enzim, nem valószínű, hogy citokróm P450 által mediált gyógyszerinterakciókba lép. Klinikai vizsgálatokban a neuropátiás fájdalmakra adott gyógyszerek (mint a karbamazepin, fenitoin és a gabapentin) a legtöbb beteg esetén a Replagal-lal együttesen alkalmazhatók voltak, bármiféle interakcióra utaló jel nélkül.
Terhesség
A Replagal hatásának kitett terhességekkel kapcsolatban nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés tekintetében, ha a gyógyszer az organogenezis ideje alatt került alkalmazásra (lásd 5.3 pont). Terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a Replagal kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Szoptató nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető.
Termékenység
A reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokban a hím patkányok termékenységére kifejtett hatást nem tapasztaltak.
A Replagal nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban észlelt mellékhatások az infúziós hatással kapcsolatos reakciók, amelyek a klinikai vizsgálatokban Replagal-lal kezelt felnőtt betegek kb. 13,7%-ánál jelentkeznek. A legtöbb nemkívánatos hatás enyhe vagy közepesen súlyos volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az 1. táblázat felsorolja a klinikai vizsgálatokban résztvevő 344, Replagal-lal kezelt beteg valamelyikében észlelt mellékhatásokat, beleértve a 21, végstádiumú vesebetegségben szenvedő beteget, 30 gyermekgyógyászati beteget (≤ 18 éves) és 98 nőbeteget, valamint a forgalomba hozatali engedély kiadását követő időszakban beérkezett spontán jelentéseket. A mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság (nagyon gyakori ≥ 1/10; gyakori ≥ 1/100 - < 1/10; nem gyakori
≥ 1/1000 -<1/100) szerint adtuk meg. A „nem ismert” (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) gyakorisági kategóriába osztott mellékhatások a forgalomba hozatali engedély kiadását követő időszakban beérkezett spontán jelentésekből származnak. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Egy adott történés egyetlen betegben való előfordulását a kezelt betegek számának tekintetbe vétele után minősítettük nem gyakorinak. Egy adott betegben több mellékhatás is előfordulhatott.
Az alfa-agalzidáz esetében az alábbi mellékhatásokat azonosították:
| 1. táblázat | ||||
| Szervrendszer | Mellékhatások | |||
| Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Nem ismert | |
| Anyagcsere- éstáplálkozási betegségek és tünetek | perifériás ödéma | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | fejfájás, szédülés, neuralgia, tremor, hypoaesthesia,paraesthesia | ízérzés elvesztése, hypersomnia | parosmia | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | fokozott könnyelválasztás | csökkentszaruhártya-reflex | ||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei éstünetei | tinnitus | súlyos tinnitus | ||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | szívdobogásérzés | tachycardia, pitvarfibrilláció | tachy-arrhythmia | myocardialis ischaemia, szívelégtelenség, ventricularis extrasystolék |
| Érbetegségek és tünetek: | hypertonia,hypotonia, kivörösödés | |||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | dyspnoe, köhögés, nasopharyngitis, pharyngitis, | dysphonia, a torok feszülő érzése, rhinorrhoea | csökkent oxigénszatu-ráció, fokozott felső légútisecretio | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | hányás, hányinger, hasi fájdalom,diarrhoea | hasi kényelmetlenség-érzés | ||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | bőrkiütések | urticaria, erythema, pruritus, akne,hyperhidrosis | angiooedema, livedo reticularis | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | arthralgia, végtagfájdalom, myalgia, hátfájás | váz-izomrendszeri diszkomfortérzés, perifériásduzzanat, ízületi duzzanat | elnehezülés érzése | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | túlérzékenység | anafilaxiás reakció | ||
| 1. táblázat | ||||
| Szervrendszer | Mellékhatások | |||
| Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Nem ismert | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | mellkasi fájdalom, hidegrázás, pyrexia, fájdalom, asthenia, fáradtság | mellkasi diszkomfort, fáradtság, hőhullám, hidegérzet, influenzaszerű tünetek, kényelmetlenség-érzés, rossz közérzet | a beadás helyén jelentkező bőrreakciók | |
Lásd a 4.4 pontot.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
A szívet érintő Fabry-kórban szenvedő betegeknél a forgalomba hozatal után az infúzióval összefüggésben jelentett reakciók (lásd még a 4.4 pont) között szerepelnek olyan szívvel kapcsolatos tünetek, mint például a szívritmuszavarok (pitvarfibrilláció, kamrai extraszisztolék, tachyaritmia), szívizom ischaemia, szívelégtelenség. Az infúzióval kapcsolatos leggyakoribb tünetek enyhék és közöttük szerepel továbbá a hidegrázás, a pyrexia, a kivörösödés, a fejfájás, a hányinger, a dyspnoe, a remegés és a viszketés. Infúzióval kapcsolatos tünetek lehetnek a szédülés, a hyperhidrosis, a hypotonia, a köhögés, a hányás és a fáradtság is. Túlérzékenységről, beleértve az anafilaxiáról, is beszámoltak.
Gyermekek és serdülők
A pediátriai populációban (gyermekek és serdülők) jelentett, gyógyszer okozta mellékhatások többnyire a felnőtteknél jelentettekhez hasonlóak voltak. Az infúzióval összefüggő reakciók (láz, dyspnoe, mellkasi fájdalom) és a fájdalom fokozódása azonban gyakrabban fordult elő.
Egyéb különleges betegcsoportok
Vesebetegségben szenvedő betegek
Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében végstádiumú vesebetegség szerepelt, hasonló mellékhatások fordultak elő, mint az általános betegpopulációban.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - REPLAGAL 1 MG/ML
Hatásmechanizmus
Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei – Enzimek. ATC kód: A16AB03
A Fabry-kór egy glikoszfingolipid-tárolási betegség, amit az α-galaktozidáz A nevű lizoszomális enzim hiányos működése okoz, aminek következtében felhalmozódik a globotriaozilceramid (Gb3 vagy GL-3, illetve más néven ceramidtrihexozid: CTH), az enzim glikoszfingolipid szubsztrátja. Az alfa-agalzidáz katalizálja a Gb3 hidrolízisét, levágva a molekuláról a galaktózvégződést. Az enzimmel történő kezelésről kimutatták, hogy számos sejttípusban, így az endothelsejtekben és parenchimális sejtekben is, csökkenti a Gb3 felhalmozódását. Az alfa-agalzidázt humán sejtvonallal termeltetik, hogy humán glikozilációs profilja legyen, ami befolyásolja a célsejtek felszínén levő mannóz-6-foszfát receptorok által való felvételt. A regisztrációs klinikai vizsgálatokhoz a 0,2 mg/ttkg-os adagot (40 perc alatt infundálva) annak alapján határozták meg, hogy átmenetileg telíteni kívánták a mannóz-
6-foszfatáz-receptorokat az alfa-agalzidáz májban történő internalizálásának és az enzim más, fontos szervek szöveteibe történő bejuttatásának érdekében. A betegektől származó adatok azt mutatják, hogy a farmakodinámiás válasz eléréséhez legalább 0,1 mg/ttkg-os adagra van szükség.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A Replagal hatásosságát és gyógyszerbiztonsági jellemzőit két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban és nyílt kiterjesztéses vizsgálatokban tanulmányozták, összesen negyven betegen, akiknél klinikai és biokémiai vizsgálati eredmények alapján Fabry-kórt diagnosztizáltak. A betegek a Replagal-kezelést az ajánlott 0,2 mg/ttkg-os adagban kapták. Huszonöt beteg vett részt végig az első vizsgálatban és lett bevonva a kiterjesztéses vizsgálatba. Hat hónapos kezelés után a Replagal-lal kezelt betegeknél szignifikánsan csökkent a fájdalom a placebóval kezeltekhez képest (p = 0,021), a Rövid Fájdalom Teszt (Brief Pain Inventory — egy validált fájdalommérési skála) eredményei alapján. Ez együtt járt a tartós neuropátiás fájdalom enyhítésére szolgáló gyógyszerek és a kezelési napok számának szignifikáns csökkenésével. Későbbi vizsgálatok során, több mint 7 éves korú fiúbetegeknél a Replagal-lal folytatott kezelés 9. és 12. hónapja után a fájdalom csökkenését figyelték meg, a kezelés előtti kiindulási értékhez viszonyítva. A 4 éves Replagal-kezelés során a 9 betegnél (7-18 éves korú betegek) a fájdalomcsökkenés mindvégig megmaradt.
Validált eszközökkel mérve, a 12-18 hónapon át folytatott Replagal-kezelés az életminőség javulását eredményezte.
Hat hónapos kezelés után a Replagal stabilizálta a vesefunkciókat, míg a placebocsoportban azok romlottak. A vesebiopsziával nyert szövetmintákban a normális glomerulusok aránya szignifikánsan nőtt és a mesangialis kiszélesedést mutató glomerulusok aránya szignifikánsan csökkent a Replagal-kezelésben részesülő betegeknél a placebóval kezeltekkel szemben. 12-18 hónapig tartó fenntartó kezelés után a Replagal javította a vesefunkciókat az inulinnal mért glomerulusfiltrációs ráta értékei alapján, amelyek átlagosan 8,7 ± 3,7 ml/perc javulást mutattak (p = 0,030). A hosszabb távú
(48-54 hónapig tartó) kezelés a vizsgálat megkezdésekor normál glomeruláris filtrációs rátával (≥ 90 ml/perc/1,73 m2) rendelkező és az enyhe-közepes vese-diszfunkciójú (GFR 60 –
< 90 ml/perc/1,73 m2) férfi betegeknél a glomeruláris filtrációs ráta stabilizálódását, a vesefunkció-romlás, valamint a súlyosabb vese-diszfunkciójú (GFR 30 – < 60 ml/perc/1,73 m2) Fabry-kóros férfi betegeknél a végállapotú vesebetegség kialakulásának a lassulását eredményezte.
A második vizsgálatban tizenöt balkamrai megnagyobbodást mutató beteggel végeztek el egy
6 hónapos placebokontrollos vizsgálatot, akik ezután egy kiterjesztéses vizsgálatban vettek részt. Az MRI-vizsgálat eredményei kimutatták, hogy a kontrollált vizsgálatban, a Replagal-kezelés következtében, a balkamra tömege 11,5 g-mal csökkent, míg a placebokezelésben részesült betegeknél
a balkamra tömege 21,8 g-mal nőtt. Továbbá, az első vizsgálatban, amelybe 25 beteget vontak be, 12-18 hónapos fenntartó kezelés után a Replagal a szív tömegének szignifikáns csökkenését
eredményezte (p < 0,001). A Replagal mellett javult a myocardium kontraktilitása, csökkent az átlagos QRS-időtartam, és ezzel együtt az elektrokardiogramon csökkent a septalis szélesség. Két betegnél, akiknél jobb Tawara-szár-blokk állt fenn a kezelés megkezdésekor, a Replagal-kezelés során visszaállt a normál ingerületvezetés a vizsgálatok alatt. A későbbi nyílt vizsgálatokban az echokardiográfia a kiinduláshoz képest a balkamra tömegének jelentős csökkenését mutatta 24-36 hónapos
Replagal-kezelés során, Fabry-kórban szenvedő férfi- és nőbetegeknél egyaránt. A 24-36 hónapos Replagal-kezelés során a Fabry-kórban szenvedő férfi- és nőbetegeknél az echokardiográfiával kimutatott balkamra-tömegcsökkenés a NYHA-, illetve a CCSA-osztályozás szerint a tünetek jelentős javulásával járt a vizsgálat megkezdésekor súlyos szívelégtelenségben szenvedő vagy anginás tüneteket mutató Fabry-kóros betegeknél.
A placebóval összehasonlítva, a Replagal-kezelés a Gb3 felhalmozódását is csökkentette. A kezelés első 6 hónapját követően átlagosan kb. 20–50%-os csökkenés volt észlelhető a plazma, vizeletüledék, a máj-, vese- illetve szívbiopszia-mintákban. A kezelés 12–18 hónapja után 50–80%-os csökkenés volt mérhető a plazma és a vizeletüledék-mintákban. A metabolikus hatáshoz klinikailag jelentős súlygyarapodás, fokozódó verejtékezés és fokozódó energia társult. A Replagal klinikai hatásainak megfelelően, az enzimmel történt kezelés számos sejttípusban, így a vese glomeruláris és tubuláris sejtjeiben, a renalis kapilláris endothelsejtekben (a szív és a bőr kapilláris endothelsejtjeit nem vizsgálták), valamint a cardialis myocytákban, csökkentette a Gb3 felhalmozódását. Fabry-kórban szenvedő fiúbetegeknél a plazma Gb3-szintje 6 havi 0,2 mg/ttkg-os Replagal-kezelés után 40–50%-kal csökkent, és e csökkenés összesen 11 betegnél, összesen 4 éves kezelés után is megmaradt.
A Replagal-infúzió otthoni beadása megfontolható az infúziót jól toleráló betegeknél. Gyermekek és serdülők
Fabry-kórban szenvedő, ≥ 7 éves korú fiúbetegeknél a hiperfiltráció lehet a vesebetegség általi érintettség első jele. A Replagal-kezelés megkezdése után 6 hónapon belül megfigyelhető volt a hipernormális eGFR csökkenése. Az egyéves, minden második héten 0,2 mg/ttkg-os adagban alkalmazott alfa-agalzidáz-kezelés után a rendellenesen magas eGFR 143,4 ± 6,8-ről
121,3 ± 5,6 ml/perc/1,73 m2-re csökkent ebben az alcsoportban, illetve az eGFR-értékek a normális tartományban stabilizálódtak a négy évig tartó, 0,2 mg/ttkg-os adagban alkalmazott Replagal-terápia hatására, akárcsak a nem hiperfiltrátorok eGFR-értékei.
A ≥ 7 éves korú fiúbetegeknél a szívfrekvencia-variabilitás a vizsgálat megkezdésekor kóros volt, és 15 fiúbetegnél a hat hónapig tartó Replagal-kezelés után javult. Ez a javulás fennmaradt a vizsgálat 9 fiúbeteg körében végzett, nyílt, hosszú távú, 6,5 évig tartó meghosszabbítása során, 0,2 mg/ttkg-os adagban alkalmazott Replagal-kezelés során. A kiinduláskor 9 gyermeknél a testmagasság2,7 szerint kiigazított balkamrai tömegindex (left ventricular mass index, LVMI) a normális tartományban mozgott (< 39 g/m2,7 fiúbetegeknél). Az LVMI a balkamrai hipertrófiát jelző határérték alatt stabil maradt a 6,5 éves kezelés során. Egy második vizsgálatban 14, ≥ 7 éves gyermek körében a
szívfrekvencia variabilitására vonatkozó eredmények konzisztensek voltak a korábbi eredményekkel. Ebben a vizsgálatban csak egyetlen betegnél volt jelen a kiinduláskor bal kamrai hipertrófia, amely stabil maradt.
A 0–7 éves kor közötti betegek esetében rendelkezésre álló kevés adat nem jelez specifikus biztonságossági problémákat.
Vizsgálat olyan betegeknél, akik béta-agalzidázról Replagal-ra (alfa-agalzidázra) váltottak
100 [előzetesen nem kezelt (n = 29), vagy előzetesen béta-agalzidázzal kezelt, de Replagal-ra váltott (n = 71)] beteget vizsgáltak nyílt, kontroll nélküli vizsgálatban, legfeljebb 30 hónapon át. Az elemzés során, a béta-agalzidázról átváltók körében 39,4%-nál számoltak be súlyos nemkívánatos hatásokról, míg a korábban nem kezelt betegek esetében ez 31,0%-ban fordult elő. A béta-agalzidázról
Replagal-ra váltott betegek biztonságossági profilja összhangban állt az egyéb klinikai vizsgálatban
megfigyelt profillal. Infúzióhoz kapcsolódó reakciókat 9 beteg (31,0%) esetében figyeltek meg a korábban nem kezelt populációban, míg a gyógyszert váltók körében 27 beteg (38,0%) esetében.
Vizsgálat különböző adagolási rendekkel
Az egyik nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban az 52 hétig, minden második héten 0,2 mg/ttkg-mal intravénásan kezelt felnőttek (n = 20) és azok között, akik hetente kaptak
0,2 mg/ttkg-ot (n = 19) nem mutattak ki statisztikailag szignifikáns eltéréseket a balkamrai tömegindex vagy más végpontok (szívfunkciós státusz, vesefunkció és farmakodinámiás aktivitás) kiinduláshoz viszonyított átlagos változását illetően. Az összes kezelési csoportban a balkamrai tömegindex stabil maradt a vizsgálat kezelési időszaka alatt. A súlyos nemkívánatos hatások (SAE-k) kezelési csoportonkénti általános incidenciájából ítélve, a kezelési rend nem fejtett ki semmilyen nyilvánvaló hatást a különböző kezelési csoportok SAE-profiljára.
Immunogenitás
Az alfa-agalzidáz elleni antitestek jelenléte nem fejtett ki klinikailag jelentős hatást a készítmény gyógyszerbiztonsági jellemzőire (pl. infúziós reakciók), illetve hatásosságára.
Felnőtt férfi betegek testtömeg-kilogrammonként 0,007–0,2 mg enzimet kaptak egyszeri adagban, 20-40 perces infúzió formájában beadva, míg a nőbetegek 0,2 mg enzimet kaptak testtömeg-
kilogrammonként, 40 perces infúzióban. A farmakokinetikai jellemzőket az enzim dózisa lényegében nem befolyásolta. Egy egyszeri 0,2 mg/ttkg-os dózis beadása után, az alfa-agalzidáz kétfázisú megoszlási és kiürülési profilt mutatott a keringésben. A férfi és nőbetegek esetében a farmakokinetikai jellemzők nem mutattak szignifikáns eltérést. Eliminációs felezési ideje
108 ± 17 perc volt férfiak, és 89 ± 28 perc nők esetében, míg a megoszlási térfogat mindkét nem esetében a testtömeg megközelítőleg 17%-a volt. A testtömegre vetített clearance 2,66, illetve 2,10 ml/perc/ttkg volt férfiaknál, illetve nőknél. Mivel az alfa-agalzidáz farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak nőknél és férfiaknál, a főbb szervek szöveteiben a szöveti megoszlás várhatóan szintén összehasonlítható a férfi- és nőbetegeknél.
Hat hónapos Replagal-kezelés után a 28 férfibeteg közül 12-nél változtak meg a farmakokinetikai jellemzők, köztük a clearance számottevően megnőtt. Ezek a változások alacsony titerű alfa-agalzidáz-ellenes antitestek megjelenésével társultak, de a vizsgált betegeknél nem tapasztaltak a biztonságosságra vagy a hatásosságra gyakorolt, klinikailag jelentős hatásokat.
A Fabry-kórban szenvedő férfiaktól a dózis beadása előtt és után vett májbiopsziás minták elemzése alapján a szöveti felezési időt több mint 24 órára becsülték, és a beadott enzim mennyiségének – a becslések szerint – 10%-a került felvételre a májban.
Az alfa-agalzidáz fehérje. Nem valószínű, hogy fehérjékhez kötődik. Valószínű, hogy a lebomlása az egyéb proteineknél ismert úton történik, azaz peptidhidrolízissel. Nem valószínű, hogy az
alfa-agalzidáz interakcióba lép más gyógyszerekkel. Vesekárosodás
Az alfa-agalzidáz renalis eliminációja valószínűleg a kiválasztódás jelentéktelen útja, mivel a farmakokinetikai jellemzőket nem befolyásolja a veseműködés romlása.
Májkárosodás
Mivel a metabolizmus valószínűleg peptidhidrolízis útján történik, nem valószínű, hogy a májműködési zavarok klinikailag jelentős módon befolyásolnák az alfa-agalzidáz farmakokinetikáját.
Gyermekek és serdülők
A 7-18 éves gyermekeknél a 0,2 mg/kg-os adagban alkalmazott Replagal gyorsabban ürült ki a keringésből, mint a felnőttek esetében. Az átlagos Replagal-clearance 7-11 éves gyermekeknél 4,2 ml/perc/kg, 12-18 éves serdülőknél 3,1 ml/perc/kg, és felnőtteknél 2,3 ml/perc/kg volt. A farmakodinámiás adatok szerint a Replagal 0,2 mg/kg-os adagja mellett a plazma-Gb3-csökkenés többé-kevésbé hasonló a serdülők és a fiatal gyermekek esetében (lásd 5.1 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - REPLAGAL 1 MG/ML
Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát (E339) Poliszorbát 20 (E432)
Nátrium-klorid
Nátrium-hidroxid (E524) Injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
3 év.
Az alkalmazás során a kémiai és fizikai stabilitás 24 óráig igazolt 25 °C-on.
Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználó felel az alkalmazást megelőző tárolási időért és feltételekért, ami 2 – 8 °C-on általában nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált, aszeptikus körülmények között történt.
3,5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz, 5 ml-es (I. típusú) injekciós üvegben fluorgyantával bevont butil gumidugóval, egyrészes alumíniumkupakkal és lepattintható (ún. flip-off) védőlappal. A doboz 1 db, 4 db vagy 10 db injekciós üveget tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
-
Számolja ki a dózist és az ehhez szükséges Replagal injekciós üvegek számát.
-
A dózis kizárólag a kezelőorvos irányítása mellett módosítható.
-
Hígítsa fel a szükséges Replagal-koncentrátum teljes mennyiségét 100 ml 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióban. Ügyelni kell az elkészített oldat sterilitásának biztosítására, mivel a Replagal nem tartalmaz tartósítószert, illetve bakteriosztatikus anyagot. Aszeptikus módszert kell alkalmazni. Hígítás után az oldatot óvatosan össze kell keverni, rázni nem szabad.
-
Mivel a készítmény tartósítószert nem tartalmaz, ajánlott a gyógyszer beadását a hígítást követően a lehető leghamarabb megkezdeni (lásd 6.3 pont).
-
Beadás előtt meg kell nézni, hogy az oldat nem tartalmaz-e csapadékot vagy nem mutat-e elszíneződést.
-
Csak egyszeri alkalommal használható fel. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.