SCEMBLIX 20 MG FILMTABLETTA
- asciminib
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - SCEMBLIX 20 MG
A Scemblix krónikus fázisú, Philadelphia-kromoszóma-pozitív, krónikus myeloid leukaemiában (Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukaemia in chronic phase, Ph+ CML-CP) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).
A Scemblix olyan T315I mutációt hordozó Ph+ CML-CP-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt, akik ponatinibre rezisztensek, intoleránsak vagy ponatinib-kezelésre alkalmatlanok (lásd 5.1 pont).
A kezelést a leukaemiás betegek diagnosztizálásában és kezelésében tapasztalt orvosnak kell megkezdenie.
Adagolás
Ph+ CML-CP
Az aszciminib javasolt teljes napi dózisa 80 mg. Az aszciminibet szájon át kell bevenni vagy 80 mg dózisban naponta egyszer, mindennap megközelítőleg ugyanabban az időpontban, vagy pedig 40 mg dózisban naponta kétszer, körülbelül 12 óra eltéréssel (lásd 4.4 pont).
A naponta kétszer 40 mg-ról naponta egyszer 80 mg-ra átálló betegek körülbelül 12 órával az utolsó naponta kétszer esedékes dózis után kezdjék meg a naponta egyszer esedékes aszciminib alkalmazását, majd a továbbiakban a naponta egyszer 80 mg-os dózissal folytassák a kezelést.
A naponta egyszer 80 mg-ról naponta kétszer 40 mg-ra átálló betegek körülbelül 24 órával az utolsó, naponta egyszer esedékes dózis után kezdjék meg a naponta kétszer esedékes aszciminib alkalmazását, majd a továbbiakban a naponta kétszer 40 mg-os dózissal folytassák a kezelést (a két dózist körülbelül 12 óra időközzel kell bevenni).
A megfelelő adagolásról a gyógyszert felíró orvosnak kell döntést hoznia, a beteg javát szem előtt
tartva.
Ph+ CML-CP T315I mutáció fennállása esetén olyan betegeknél, akik ponatinibre rezisztensek, intoleránsak vagy ponatinib-kezelésre alkalmatlanok
A javasolt dózis naponta kétszer 200 mg, hozzávetőlegesen 12 óránként alkalmazva.
A 100 mg-os filmtabletta kizárólag T315I mutációt hordozó Ph+ CML-CP-s betegeknél alkalmazható.
Kimaradt dózis
Napi egyszeri adagolás:
Ha egy dózis 12 óránál rövidebb ideig maradt ki, azt be kell venni és a következő dózist akkor kell
bevenni, amikor egyébként esedékes lenne.
Ha egy dózis körülbelül 12 óránál hosszabb ideig maradt ki, azt ki kell hagyni és a következő dózist
akkor kell bevenni, amikor egyébként esedékes lenne.
Napi kétszeri adagolás:
Ha egy dózis 6 óránál rövidebb ideig maradt ki, azt be kell venni és a következő dózist akkor kell bevenni, amikor egyébként esedékes lenne.
Ha egy dózis kimaradt körülbelül 6 óránál hosszabb ideig, azt ki kell hagyni és a következő dózist akkor kell bevenni, amikor egyébként esedékes lenne.
A kezelés időtartama
Az aszciminib-kezelést addig kell folytatni, amíg klinikai előny figyelhető meg vagy amíg nem lép fel
elfogadhatatlan toxicitás.
Dózismódosítás mellékhatások miatt Ph+ CML-CP
A kezdő dózis 80 mg naponta egyszer, vagy 40 mg naponta kétszer, a csökkentett dózis pedig 40 mg naponta egyszer, vagy 20 mg naponta kétszer. A dózis módosítható az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján, az 1. táblázatban bemutatottaknak megfelelően. Véglegesen abba kell hagyni az aszciminib alkalmazását azoknál a betegeknél, akik nem tolerálnak naponta egyszer 40 mg-os vagy naponta kétszer 20 mg-os dózist.
Ph+ CML-CP T315I mutáció fennállása esetén olyan betegeknél akik ponatinibre rezisztensek, intoleránsak vagy ponatinib kezelésre alkalmatlanok
A kezdő dózis 200 mg naponta kétszer, a csökkentett dózis pedig 160 mg naponta kétszer. A dózis módosítható az egyedi biztonságosság és tolerálhatóság alapján, az 1. táblázatban bemutatottaknak megfelelően. Véglegesen abba kell hagyni az aszciminib alkalmazását azoknál a betegeknél, akik nem tolerálnak naponta kétszer 160 mg-os dózist.
-
táblázat Az aszciminib dózisának módosítási rendje mellékhatások kezelése céljából
Mellékhatás Dózismódosítás Thrombocytopenia és/vagy neutropenia ANC < 1,0 × 109/l és/vagy THR< 50 × 109/l Függessze fel az aszciminibet, amíg az ANC ≥ 1 × 109/l-reés/vagy a THR ≥ 50×109/l-re vissza nem áll.csökkentett dózissal. Tünetmentes amiláz- és/vagy lipázaktivitás-emelkedés Az ULN 2,0-szeresét meghaladó emelkedés Függessze fel az aszciminibet, amíg vissza nem tér az ULN 1,5-szerese alá.Diagnosztikai vizsgálatokkal zárja ki a pancreatitist. Nem hematológiai mellékhatások 3. vagy magasabb fokozatú1 mellékhatások Függessze fel az aszciminibet, amíg vissza nem tér 1. vagy alacsonyabb fokozatúra. ANC: abszolút neutrofilszám; THR: thrombocytaszám; ULN: a normáltartomány felső határértéke (upper limit of normal)1Az amerikai rákkutató intézet nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumainak (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) 4.03-as verziója alapján. -
Ha 2 héten belül rendeződött: folytassa a kezdő dózissal.
-
Ha 2 héten túl rendeződött: folytassa csökkentett dózissal. Kiújuló súlyos thrombocytopenia és/vagy neutropenia esetén függessze fel az aszciminib adását, amíg az ANC ≥ 1 × 109/l-re és a THR ≥ 50 × 109/l-re vissza nem áll, majd folytassa
-
Ha rendeződött, folytassa csökkentett dózissal. Ha az események ismét fellépnek csökkentett dózis esetén is, véglegesen hagyja el a gyógyszert.
-
Ha nem rendeződött, véglegesen hagyja el a gyógyszert.
-
Ha rendeződött, folytassa csökkentett dózissal.
-
Ha nem rendeződött, véglegesen hagyja el a gyógyszert.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A 65 éves vagy idősebbek betegeknél nem szükséges a dózis módosítása.
Vesekárosodás
Nincs szükség a kezdődózis módosítására enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél egyik javasolt dózis alkalmazása esetén sem, valamint súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél 80 mg-os teljes napi dózis alkalmazásakor. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok súlyos vesekárosodásban szenvedő, aszciminib naponta kétszer 200 mg-os dózisát alkalmazó betegeknél. Emiatt nem lehet a dózismódosításra vonatkozó ajánlásokat tenni. Elővigyázatosság szükséges a naponta kétszer 200 mg-os dózist alkalmazó, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Májkárosodás
Nincs szükség a kezdődózis módosítására enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél egyik javasolt dózis alkalmazása esetén sem, valamint súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél 80 mg-os teljes napi dózis alkalmazásakor. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok súlyos vesekárosodásban szenvedő, aszciminib naponta kétszer 200 mg-os dózisát alkalmazó betegeknél. Emiatt nem lehet a dózismódosításra vonatkozó ajánlásokat tenni. Elővigyázatosság szükséges a naponta kétszer 200 mg-os dózist alkalmazó, súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Scemblix biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében
nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja
A Scemblix szájon át alkalmazandó. A filmtablettákat egészben kell lenyelni egy pohár vízzel. Nem szabad eltörni, összetörni vagy elrágni őket.
A tablettákat szájon át kell bevenni, de nem étkezés közben. Az aszciminib bevétele előtt legalább
2 órán keresztül és utána még legalább 1 órán keresztül nem szabad ételt fogyasztani (lásd 5.2 pont).
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Ph+ CML-CP T315I mutáció fennállása esetén olyan betegeknél, akik ponatinibre rezisztensek, intoleránsak vagy ponatinib kezelésre alkalmatlanok
A Ph+ CML-CP T315I mutációt hordozó, naponta kétszer 200 mg-os dózissal kezelt betegeknél mérlegelni kell a szoros monitorozást, ugyanis nem tisztázott, potenciálisan milyen mértékben növekedhetnek a gyógyszerbiztonsági kockázatok a 80 mg-os teljes napi dózis alkalmazásához képest. Ennek oka a kis, 48 beteget felölelő adatkészlet, akik közül 34 főnél haladta meg a kezelés intenzitása a 90%-ot.
Myelosuppressio
Aszciminibet kapó betegeknél előfordult thrombocytopenia, neutropenia és anaemia. Az aszciminib-kezelés során beszámoltak súlyos (NCI CTCAE szerinti 3. vagy 4. fokozatú) thrombocytopeniáról és neutropeniáról (lásd 4.8 pont). A myelosuppressio rendszerint visszafordítható és a kezelés átmeneti felfüggesztésével kezelhető volt. Teljesvérkép-vizsgálatot kell végezni a kezelés első 3 hónapja során
két hetenként, azt követően pedig havonta, vagy amennyiben klinikailag indokolt. A betegeket monitorozni kell, nem állnak-e fenn myelosuppressio jelei és tünetei.
A thrombocytopenia és/vagy neutropenia súlyossága alapján a dózis átmeneti felfüggesztésére, csökkentésére vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség, amint azt az 1. táblázat is mutatja (lásd 4.2 pont).
Hasnyálmirigy-toxicitás
Aszciminibet kapó betegeknél pancreatitis és a szérum lipáz- és amilázaktivitásának tünetmentes emelkedése (köztük súlyos reakciók) lépett fel (lásd 4.8 pont).
Az aszciminib-kezelés ideje alatt a szérum lipáz- és amilázaktivitását havi rendszerességgel, vagy klinikailag indokolt esetben ellenőrizni kell. A betegeket monitorozni kell, nem állnak-e fenn hasnyálmirigy-toxicitás jelei és tünetei. Gyakoribb monitorozást kell végezni azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében szerepel pancreatitis. Amennyiben a szérum lipáz- és amilázaktivitásának emelkedését hasi tünetek kísérik, a kezelést átmenetileg fel kell függeszteni és meg kell fontolni azt, hogy megfelelő diagnosztikai vizsgálatokat végezzenek a pancreatitis kizárására (lásd 4.2 pont).
A szérum lipáz- és amilázaktivitás-emelkedésének súlyossága alapján a dózis átmeneti felfüggesztésére, csökkentésére vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség, amint azt az 1. táblázat is mutatja (lásd 4.2 pont).
QT-szakasz-megnyúlás
Aszciminibet kapó betegeknél QT-szakasz-megnyúlás lépett fel (lásd 4.8 pont).
Javasolt elektrokardiogramot készíteni az aszciminib-kezelés megkezdése előtt, és amennyiben klinikailag indokolt, a kezelés során végig monitorozni. A hypokalaemiát és a hypomagnesaemiát korrigálni kell az aszciminib beadása előtt, és amennyiben klinikailag indokolt, a kezelés során végig monitorozni kell.
Elővigyázatosság szükséges a 80 mg-os teljes napi dózisú aszciminib és olyan gyógyszerek egyidejű
alkalmazása esetén, amelyeknél ismerten fennáll a torsades de pointes kockázata.
Kerülni kell a naponta kétszer 200 mg dózisban adott aszciminib egyidejű alkalmazását olyan
gyógyszerekkel, amelyeknél ismerten fennáll a torsades de pointes kockázata (lásd 4.5 és 5.1 pont). Hypertonia
Aszciminibet kapó betegeknél hypertonia lépett fel, a súlyos hypertoniát is beleértve (lásd 4.8 pont).
A hypertonia és egyéb cardiovascularis kockázati tényezőket rendszeresen monitorozni kell, és kezelésükre a szokásos terápiákat kell alkalmazni az aszciminib-kezelés ideje alatt.
A hepatitis B reaktiválódása
Más BCR::ABL1 tirozinkináz-inhibitorok (TKI) alkalmazását követően a hepatitis B-vírus (HBV) reaktiválódása következett be a vírust krónikusan hordozó betegeknél. A betegeknél a HBV-fertőzésre irányuló tesztelést kell végezni az aszciminib-kezelés megkezdése előtt. Azokat a HBV-hordozó betegeket, akiknek aszciminib-kezelésre van szükségük, szorosan monitorozni kell a kezelés során, valamint a kezelés abbahagyását követően még több hónapig, figyelve az aktív HBV-fertőzés jeleire és tüneteire.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Klinikai adatok hiányában elővigyázatosság szükséges a naponta kétszer 200 mg aszciminibet
alkalmazó, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Májkárosodás
Klinikai adatok hiányában elővigyázatosság szükséges a naponta kétszer 200 mg aszciminibet
alkalmazó, súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Csökkent hatásosság lehetséges a naponta egyszer 80 mg-os adagolási rend alkalmazása esetén a naponta kétszer 40 mg-os adagolási rend alkalmazásához viszonyítva
A különböző adagolások hatásosságának egyenértékűségét nem igazolták formálisan, klinikai vizsgálatok során. Korábban kettő vagy több TKI-vel kezelt, Ph+ CML-CP-s betegektől származó klinikai, farmakokinetikai és expozíció–válasz modellalkotási adatok alapján felmerül annak lehetősége, hogy a naponta kétszer 40 mg-os adagolási rend hatékonyabb lehet a naponta egyszer 80 mg-os adagolási rendnél (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Laktóz
Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz
gyakorlatilag „nátriummentes”.
Torsades de pointes ismert kockázatával járó gyógyszerek
Elővigyázatosság szükséges 80 mg-os teljes napi dózisú aszciminib és olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, amelyeknél ismerten fennáll a torsades de pointes kockázata: ilyen többek között a bepridil, a klorokin, a klaritromicin, a halofantrin, a haloperidol, a metadon, a moxifloxacin vagy a pimozid.
Kerülni kell a naponta kétszer 200 mg dózisban adott aszciminib egyidejű alkalmazását olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy torsades de pointes kockázatával járnak (lásd 5.1 pont).
Gyógyszerek, amelyek növelhetik az aszciminib plazmakoncentrációját
Erős CYP3A4-gátlók
Elővigyázatosság szükséges a naponta kétszer 200 mg-os dózisú aszciminib és erős CYP3A4-gátlók, így többek között a klaritromicin, telitromicin, troleandomicin, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, ritonavir, indinavir, nelfinavir vagy szakvinavir egyidejű alkalmazása esetén. Nem szükséges módosítani az aszciminib dózisát.
Az aszciminib plazmakoncentrációját potenciálisan csökkentő gyógyszerek
Erős CYP3A4-induktorok
Erős CYP3A4-induktor (rifampicin) egyidejű alkalmazása 15%-kal csökkentette az aszciminib
AUCinf-értékét és 9%-kal növelte a Cmax-értékét aszciminib 40 mg-os egyszeri dózisát kapó egészséges vizsgálati alanyoknál. Erős CYP3A4-induktor (phenitoin) egyidejű alkalmazása az aszciminib AUCinf-értékét 34%-kal, a Cmax-értékét pedig 22%-kal csökkentette aszciminib 200 mg-os egyszeri dózisát kapó egészséges vizsgálati alanyoknál.
Elővigyázatosság szükséges az aszciminib mindegyik javasolt dózisa és erős CYP3A4-induktorok, így többek között a karbamazepin, a fenobarbitál, a fenitoin, a rifampicin és a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) egyidejű alkalmazása esetén, ami az aszciminib hatásosságának csökkenését eredményezheti.
Olyan gyógyszerek, amelyek plazmakoncentrációját megváltoztathatja az aszciminib
Szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok
Az aszciminib és CYP3A4-szubsztrát (midazolám) egyidejű alkalmazása 28%-kal növelte meg a midazolám AUCinf- és 11%-kal a Cmax-értékét naponta kétszer 40 mg aszciminibet kapó egészséges vizsgálati alanyoknál.
Elővigyázatosság szükséges az aszciminib mindegyik javasolt dózisa és az ismerten szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok, így többek között a fentanil, alfentanil, dihidroergotamin vagy ergotamin egyidejű alkalmazása esetén (lásd 5.2 pont). Nem szükséges módosítani az aszciminib dózisát.
CYP2C9-szubsztrátok
Az aszciminib és egy CYP2C9-szubsztrát (warfarin) egyidejű alkalmazása 41%-kal növelte meg az S-warfarin AUCinf- és 8%-kal a Cmax-értékét naponta kétszer 40 mg aszciminibet kapó egészséges vizsgálati alanyoknál.
Elővigyázatosság szükséges 80 mg-os teljes napi dózisú aszciminib és az ismerten szűk terápiás indexű CYP2C9-szubsztrátok, így többek között a fenitoin vagy a warfarin egyidejű alkalmazása esetén (lásd 5.2 pont). Nem szükséges módosítani az aszciminib dózisát.
Kerülendő a naponta kétszer 200 mg-os dózisú aszciminib egyidejű alkalmazása CYP2C9-érzékeny szubsztrátokkal, valamint ismerten szűk terápiás indexű CYP2C9-szubsztrátokkal; ilyen esetekben egyéb gyógyszerek alkalmazását kell mérlegelni (lásd 5.2 pont). Ha nem kerülhető el ilyen gyógyszerek egyidejű alkalmazása, akkor csökkenteni kell a CYP2C9-szubsztrát dózisát. Ha nem kerülhető el a warfarinnal egyidejűleg történő alkalmazás, ilyen esetben gyakrabban kell ellenőrizni a nemzetközi normalizált arányt (international normalised ratio; INR), ugyanis fokozódhat a warfarin véralvadásgátló hatása.
BCRP- vagy OATP1B-szubsztrátok
Aszciminib 80 mg-os, napi egyszeri dózisának BCRP- és OATP1B-szubsztráttal (rozuvasztatin) való egyidejű alkalmazása a rozuvasztatin AUCinf-értékét 2,18-szorosára, Cmax-értékét pedig 2,82-szorosára növelte egészséges vizsgálati alanyoknál.
Aszciminib 80 mg-os, napi egyszeri dózisának OATP1B-, CYP3A4- és P-gp-szubsztráttal (atorvasztatin) való egyidejű alkalmazása az atorvasztatin AUCinf-értékét 1,14-szorosára, Cmax-értékét pedig 1,24-szorosára növelte egészséges vizsgálati alanyoknál. Az aszciminib és az
OATP1B-szubsztrátok között nem valószínű klinikailag releváns kölcsönhatás előfordulása.
Elővigyázatosság szükséges az aszciminib mindegyik javasolt dózisa és BCRP-szubsztrátok, így többek között a szulfaszalazin, metotrexát és rozuvasztatin egyidejű alkalmazása esetén. A dóziscsökkentési javaslatokért olvassa el a vonatkozó gyógyszerek alkalmazási előírását.
Szűk terápiás indexű P-gp-szubsztrátok
Aszciminib 80 mg-os, napi egyszeri dózisának P-gp-szubsztráttal (digoxin) való egyidejű alkalmazása a digoxin Cmax-értékét 1,30-szorosára, AUCinf-értékét pedig 1,18-szorosára növelte egészséges vizsgálati alanyoknál.
Elővigyázatosság szükséges a naponta kétszer 200 mg-os dózisú aszciminib és az ismerten szűk terápiás indexű P-gp-szubsztrátok, így többek között a digoxin, a dabigatrán és a kolhicin egyidejű
alkalmazása esetén. Nem szükséges módosítani az aszciminib dózisát. A dóziscsökkentési
javaslatokért olvassa el a vonatkozó gyógyszerek alkalmazási előírását.
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás
Fogamzóképes nők esetében az aszciminib-kezelés elindítása előtt meg kell győződni arról, hogy nem áll fenn terhesség.
A szexuálisan aktív, fogamzóképes nőknek az aszciminib-kezelés során és a kezelés abbahagyását követően még legalább 3 napig hatékony (1% alatti teherbe esési arányt eredményező) fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.
Terhesség
Az aszciminib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű
adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az aszciminib alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők
esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Fel kell hívni a beteg figyelmét arra, hogy fennáll a magzatot veszélyeztető kockázat lehetősége akkor, ha az aszciminibet terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg teherbe esik az aszciminib szedése alatt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az aszciminib/az aszciminib metabolitjai kiválasztódik/kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Nincsenek adatok az aszciminib anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre vagy az anyatej termelésére gyakorolt hatásairól. Az anyatejjel táplált újszülöttet/csecsemőt fenyegető súlyos mellékhatások veszélye miatt a szoptatást abba kell hagyni az aszciminib-kezelés során és az aszciminib-kezelés abbahagyását követően még legalább 3 napig.
Termékenység
Nincsenek adatok az aszciminib emberi termékenységre gyakorolt hatásáról. Patkányokkal végzett termékenységvizsgálatokban az aszciminib nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok reproduktív funkcióit. Patkányoknál azonban a spermiumok motilitására és számára kifejtett nemkívánatos hatásokat figyeltek meg napi 200 mg/ttkg dózisok alkalmazásakor (lásd 5.3 pont). Ennek relevanciája embernél nem ismert.
Az aszciminib nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ennek ellenére azok a betegek, akik szédülést, kimerültséget vagy egyéb, a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket potenciálisan befolyásoló nemkívánatos hatást (lásd 4.8 pont) tapasztalnak, lehetőleg tartózkodjanak a fenti tevékenységektől mindaddig, amíg ezek a nemkívánatos hatások fennállnak.
A biztonságossági profil összefoglalása
Ph+ CML (ASCEMBL, X2101, ASC4FIRST vizsgálatok)
Aszciminibbel kezelt betegeknél a leggyakoribb, bármilyen fokozatú (≥ 20%-os incidenciájú) mellékhatások a következők voltak: musculoskeletalis fájdalom (34,4%), thrombocytopenia (28,1%), kimerültség (25,4%), felső légúti fertőzések (24,8%), fejfájás (22,8%), neutropenia (21,8%), arthralgia
(20,7%) és hasmenés (20,7%).
Aszciminibbel kezelt betegeknél a leggyakoribb, ≥ 3. fokozatú (≥ 5%-os incidenciájú) mellékhatások a következők voltak: thrombocytopenia (16,5%), neutropenia (13,8%), emelkedett hasnyálmirigyenzim-aktivitás (9,4%) és hypertensio (9,2%).
Súlyos mellékhatások az aszciminibet kapó betegek 9,9%-ánál fordultak elő. A leggyakoribb (≥ 1%-os incidenciájú) súlyos mellékhatások a következők voltak: mellkasi folyadékgyülem (1,6%), alsó légúti fertőzések (1,6%), thrombocytopenia (1,3%), pancreatitis (1,1%) és láz (1,1%).
Ph+ CML-CP T315I mutáció fennállása esetén olyan betegeknél, akik ponatinibre rezisztensek, intoleránsak vagy ponatinib kezelésre alkalmatlanok (X2101 vizsgálat)
A naponta kétszer 200 mg-os dózisra vonatkozó adatkészletet mindössze 48 beteg alkotja, akik közül 34 főnél haladta meg a kezelés intenzitása a 90%-ot.
Aszciminibbel kezelt betegeknél a leggyakoribb, bármilyen fokozatú (≥ 20%-os incidenciájú) mellékhatások a következők voltak: musculoskeletalis fájdalom (41,7%), kimerültség (35,4%), emelkedett hasnyálmirigyenzim-aktivitás (31,3%), hasmenés (27,1%), hányinger (27,1%), emelkedett
májenzim-aktivitás (25,0%), arthralgia (25,0%), köhögés (22,9%), thrombocytopenia (20,8%), hányás
(20,8%) és fejfájás (20,8%).
Aszciminibbel kezelt betegeknél a leggyakoribb, ≥ 3. fokozatú (≥ 5%-os incidenciájú) mellékhatások a következők voltak: emelkedett hasnyálmirigyenzim-aktivitás (22,9%), thrombocytopenia (16,7%), neutropenia (12,5%), emelkedett májenzim-aktivitás (10,4%), hypertensio (8,3%), anaemia (6,3%),
hányás (6,3%) és hasi fájdalom (6,3%).
Súlyos mellékhatások az aszciminibet kapó betegek 12,5%-ánál fordultak elő. A leggyakoribb (≥ 1%-os incidenciájú) súlyos mellékhatások a következők voltak: hasi fájdalom (4,2%), hányás (4,2%), alsó légúti fertőzések (4,2%), székrekedés (2,1%), fejfájás (2,1%), nem cardialis eredetű mellkasi fájdalom (2,1%) és mellkasi folyadékgyülem (2,1%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az aszciminib átfogó biztonságossági profilját 556 Ph+ CML-ben szenvedő, krónikus (CP) és akcelerált (AP) fázisú betegnél vizsgálták a III. fázisú A2301 (ASCEMBL) pivotális vizsgálatban és az I. fázisú X2101 vizsgálatban, és újonnan diagnosztizált, Ph+ CML CP-s betegeknél a J12301 (ASC4FIRST) nevű, pivotális, III. fázisú klinikai vizsgálatban. Az ASCEMBL (N = 156) során a betegek monoterápia formájában kaptak aszciminibet naponta kétszer 40 mg-os dózisban. Az X2101 (N = 200) során a betegek monoterápia formájában kaptak aszciminibet naponta kétszer 10 és 200 mg közötti, valamint naponta egyszer 80 és 200 mg közötti dózisokban. Közülük 48, T315I-mutációt hordozó beteg kapott aszciminibet naponta kétszer 200 mg-os dózisban. Az ASC4FIRST (N = 200) során a betegek monoterápia formájában kaptak aszciminibet naponta egyszer 80 mg-os dózisban. Az összesített adathalmazban az aszciminib-expozíció medián időtartama 123,29 hét volt (tartomány: 0,1–439 hét).
A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások (2. táblázat) a MedDRA szervrendszeri besorolásnak megfelelően olvashatók. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakciókkal kezdve. Az egyes gyakorisági csoportokban a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek felsorolásra. Továbbá az egyes mellékhatásokhoz rendelt gyakorisági kategóriák a következő besoroláson alapulnak: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 –
< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000).
-
táblázat Az aszciminib alkalmazásakor klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatások
Szervrendszer Gyakorisági kategória Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Felső légúti fertőzés1 Gyakori Alsó légúti fertőzés2, influenza Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Thrombocytopenia3, neutropenia4, anaemia5 Nem gyakori Lázas neutropenia, pancytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenység Endokrin betegségek és tünetek Gyakori Hypothyreosis6 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Dyslipidaemia7 Gyakori Étvágycsökkenés, hyperglykaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás, szédülés Szembetegségek ésszemészeti tünetek Gyakori Száraz szem, homályos látás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Szívdobogásérzés Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypertensio8 Légzőrendszeri, mellkasi ésmediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Köhögés Gyakori Mellkasi folyadékgyülem, dyspnoe, nem cardialiseredetű mellkasi fájdalom Emésztőrendszeri betegségekés tünetek Nagyon gyakori Emelkedett hasnyálmirigyenzim-aktivitás9, hányás,hasmenés, hányinger, abdominalis fájdalom10, székrekedés Gyakori Pancreatitis11 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori Emelkedett májenzim-aktivitás12 Gyakori Emelkedett bilirubinszint a vérben13 A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei Nagyon gyakori Kiütés14, pruritus Gyakori Urticaria A csont- és izomrendszer,valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei Nagyon gyakori Musculoskeletalis fájdalom15, arthralgia Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépőreakciók Nagyon gyakori Kimerültség16 Gyakori Oedema17, pyrexia18 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Emelkedett kreatin-foszfokinázaktivitás a vérben Nem gyakori QT-megnyúlás az elektrokardiogramon 1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
A felső légúti fertőzésbe beletartozik: felső légúti fertőzés, nasopharyingitis, pharyngitis és rhinitis. Az alsó légúti fertőzésbe beletartozik: pneumonia, bronchitis és tracheobronchitis.
A thrombocytopeniába beletartozik: thrombocytopenia és csökkent vérlemezkeszám. A neutropeniába beletartozik: neutropenia és csökkent neutrophilszám.
Az anaemiába beletartozik: anaemia, csökkent haemoglobinszint és normocyter anaemia.
A hypothyreosisba beletartozik: a hypothyreosis, autoimmun thyreoiditis, a pajzsmirigyserkentő hormon
emelkedett vérszintje, autoimmun hypothyreosis és primer hypothyreosis.
A dyslipidaemiába beletartozik: hypertriglyceridaemia, emelkedett koleszterinszint a vérben, hypercholesterinaemia, emelkedett trigliceridszint a vérben, hyperlipidaemia és dyslipidaemia. A hypertensióba beletartozik: hypertensio és emelkedett vérnyomás.
Az emelkedett hasnyálmirigyenzimek-aktivitásba beletartozik: emelkedett lipázaktivitás, emelkedett amilázaktivitás és hyperlipasaemia.
Az abdominalis fájdalomba beletartozik: abdominalis fájdalom és felhasi fájdalom. A pancreatitisbe beletartozik: pancreatitis és akut pancreatitis.
Az emelkedett májenzim-aktivitásba beletartozik: emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-, emelkedett gamma-glutamiltranszferáz- és emelkedett transzamináz-aktivitás, valamint hypertransaminasaemia.
Az emelkedett bilirubinszintbe a vérben beletartozik: emelkedett bilirubinszint a vérben, emelkedett konjugáltbilirubin-szint és hyperbilirubinaemia.
A kiütésbe beletartozik: kiütés, maculopapulosus kiütés és viszkető kiütés.
A musculoskeletalis fájdalomba beletartozik: végtagfájdalom, hátfájás, myalgia, csontfájdalom, musculoskeletalis fájdalom, a nyak fájdalma, musculoskeletalis mellkasi fájdalom és musculoskeletalis diszkomfort.
A kimerültségbe beletartozik: kimerültség és asthenia.
Az oedemába beletartozik: oedema és peripheriás oedema.
A pyrexiába beletartozik: pyrexia és emelkedett testhőmérséklet.
Kiválasztott mellékhatások ismertetése
Myelosuppressio
Az aszciminibbel kezelt betegek 28,1%-ánál lépett fel thrombocytopenia, ebből 3. fokozatú reakcióról a betegek 7%-ánál, 4. fokozatúról pedig 9,5%-ánál számoltak be. A ≥ 3. fokozatú thrombocytopeniával érintett betegek körében a reakciók első fellépéséig eltelt idő mediánja 6 hét volt (tartomány: 0,14–64,14 hét), bármely bekövetkező reakció időtartamának mediánja pedig 1,57 hét volt (95%-os CI, tartomány: 1,14–2 hét). Az aszciminibet kapó betegek 2%-a véglegesen abbahagyta a szer alkalmazását thrombocytopenia miatt, míg a betegek 12,6%-a csak ideiglenesen hagyta abba az aszciminib alkalmazását e mellékhatás miatt.
Az aszciminibbel kezelt, T315I mutációt hordozó betegek 20,8%-ánál lépett fel thrombocytopenia, ebből 3. és 4. fokozatú reakcióról a betegek 16,7%-ánál számoltak be. A ≥ 3. fokozatú thrombocytopeniával érintett betegek körében a reakciók első fellépéséig eltelt idő mediánja 8,36 hét volt (tartomány: 1,43–38,43 hét), bármely bekövetkező reakció időtartamának mediánja pedig 4,29 hét volt (95%-os CI, tartomány: 1,71–5,71 hét). Az aszciminibet kapó, T315I mutációt hordozó betegek 2,1%-a véglegesen abbahagyta a gyógyszer alkalmazását thrombocytopenia miatt, míg a betegek
6,3%-a csak ideiglenesen hagyta abba az aszciminib alkalmazását e mellékhatás miatt.
Az aszciminibbel kezelt betegek 21,8%-ánál lépett fel neutropenia, ebből 3. fokozatú reakcióról a betegek 7,6%-ánál, 4. fokozatúról pedig 6,3%-ánál számoltak be. A ≥ 3. fokozatú neutropeniával érintett betegek körében a reakciók első fellépéséig eltelt idő mediánja 7,14 hét volt (tartomány: 0,14–180,14 hét), bármely bekövetkező reakció időtartamának mediánja pedig 1,86 hét volt (95%-os CI, tartomány: 1,29–2 hét). Az aszciminibet kapó betegek 1,3%-a véglegesen abbahagyta a szer alkalmazását neutropenia miatt, míg a betegek 9,4%-a csak ideiglenesen hagyta abba az aszciminib alkalmazását e mellékhatás miatt.
Az aszciminibbel kezelt, T315I mutációt hordozó betegek 16,7%-ánál lépett fel neutropenia, ebből 3. és 4. fokozatú reakcióról a betegek 12,5%-ánál számoltak be. A ≥ 3. fokozatú neutropeniával érintett betegek körében a reakciók első fellépéséig eltelt idő mediánja 4,14 hét volt (tartomány: 0,14–
16,57 hét), bármely bekövetkező reakció időtartamának mediánja pedig 2,86 hét volt (95%-os CI, tartomány: 1,57–4,57 hét). Az aszciminibet kapó betegek 2,1%-a véglegesen abbahagyta a gyógyszer
alkalmazását neutropenia miatt, míg a betegek 2,1%-a csak ideiglenesen hagyta abba az aszciminib alkalmazását e mellékhatás miatt.
Az aszciminibbel kezelt betegek 12,9%-ánál lépett fel anaemia, ebből 4,1%-uknál 3. fokozatú reakciók fordultak elő. A ≥ 3. fokozatú anaemiával érintett betegek körében a reakciók első fellépéséig eltelt idő mediánja 24,14 hét volt (tartomány: 0,14–207 hét), bármely bekövetkező reakció időtartamának mediánja pedig 0,86 hét volt (95%-os CI, tartomány: 0,29–1,71 hét). A betegek 0,5%-ánál hagyták abba ideiglenesen az aszciminib alkalmazását e mellékhatás miatt.
Az aszciminibbel kezelt, T315I mutációt hordozó betegek 10,4%-ánál lépett fel anaemia, ebből 6,3%-uknál 3. és 4. fokozatú reakciók fordultak elő. A ≥ 3. fokozatú anaemiával érintett betegek körében a reakciók első fellépéséig eltelt idő mediánja 38,43 hét volt (tartomány:24,14–131 hét), bármely bekövetkező reakció időtartamának mediánja pedig 0,86 hét volt (95%-os CI, tartomány: 0,14–NB [nem becsülhető] hét).
Hasnyálmirigy-toxicitás
Az aszciminibbel kezelt betegek 2%-ánál lépett fel pancreatitis, ebből 1,1%-uknál 3. fokozatú reakciók fordultak elő. Az aszciminibet kapó betegek 0,5%-a véglegesen abbahagyta a szer alkalmazását pancreatitis miatt, míg a betegek 1,1%-a csak ideiglenesen hagyta abba az aszciminib alkalmazását e mellékhatás miatt. Az aszciminibbel kezelt betegek 19,8%-ánál lépett fel a szérum lipáz- és amilázaktivitásának tünetmentes emelkedése, ebből 3. fokozatú reakció a betegek 7,4%-ánál,
4. fokozatú pedig a 2%-uknál fordult elő. A hasnyálmirigyenzim-aktivitás emelkedésével érintett betegek 2%-a hagyta abba véglegesen az aszciminib alkalmazását e mellékhatás miatt.
Az aszciminibbel kezelt, T315I mutációt hordozó betegek 2,1%-ánál lépett fel pancreatitis. Az aszciminibbel kezelt, T315I mutációt hordozó betegek 31,3%-ánál lépett fel a szérum lipáz- és amilázaktivitásának emelkedése, ebből 3. és 4. fokozatú reakció a betegek 22,9%-ánál fordult elő. Az aszciminibet kapó, T315I mutációt hordozó betegek 2,1%-a véglegesen abbahagyta a gyógyszer alkalmazását a hasnyálmirigyenzim-aktivitás emelkedése miatt, míg a betegek 16,7%-a csak ideiglenesen hagyta abba az aszciminib alkalmazását e mellékhatás miatt.
QT-szakasz-megnyúlás
Az elektrokardiogramon megfigyelhető QT-szakasz-megnyúlás az aszciminibet kapó betegek 0,9%-ánál fordult elő. Az ASCEMBL klinikai vizsgálatban egy betegnél fordult elő megnyúlt,
500 milliszekundum (ms) feletti QTcF, amihez a kiindulási értékhez képest bekövetkezett több mint 60 ms-os QTcF-emelkedés társult, valamint egy betegnél fordult elő megnyúlt QTcF, amihez a kiindulási értékhez képest bekövetkezett több mint 60 ms-os QTcF-emelkedés társult.
Hypertensio
Az aszciminibbel kezelt betegek 17,1%-ánál lépett fel hypertensio, ebből 9%-uknál 3. fokozatú, 0,2%-uknál pedig 4. fokozatú reakcióról számoltak be. A ≥ 3. fokozatú hypertoniával érintett betegek körében a reakciók első fellépéséig eltelt idő mediánja 40,14 hét volt (tartomány: 0,14–365 hét). A betegek 0,9%-ánál hagyták abba ideiglenesen az aszciminib alkalmazását e mellékhatás miatt.
Az aszciminibbel kezelt, T315I mutációt hordozó betegek 14,6%-ánál lépett fel hypertensio, ebből 8,3%-uknál 3. vagy 4. fokozatú reakcióról számoltak be. A ≥ 3. fokozatú hypertensióval érintett betegek körében a reakciók első fellépéséig eltelt idő mediánja 32,64 hét volt (tartomány: 11,14–277,3 hét), és ha fellépett reakció, annak medián időtartama 7,57 hét volt (95%-os CI, tartomány: 2,14–NB hét).
Laboratóriumi eltérések
Az ASCEMBL vizsgálatban laboratóriumi eltérésként foszfátszintcsökkenés következett be a naponta kétszer 40 mg aszciminibet kapó 156 beteg 17,9%-ánál (bármilyen fokozatú) és 7,1%-ánál
(3/4. fokozatú). Az ASC4FIRST klinikai vizsgálatban laboratóriumi eltérésként a normál tartományhoz képest foszfátszint-csökkenés következett be a naponta egyszer 80 mg aszciminibet kapó 200 beteg 20,5%-ánál (bármilyen fokozatú).
Az X2101 vizsgálatban laboratóriumi eltérésként foszfátszintcsökkenés következett be a naponta kétszer 200 mg aszciminibet kapó 48 beteg 47,9%-ánál (bármilyen fokozatú) és 8,3%-ánál
(3/4. fokozatú).
A naponta kétszer 200 mg aszciminibet kapó 48 beteg 50%-ánál fordult elő GPT-szintemelkedés, 37,5%-ánál fordult elő GOT-szintemelkedés és 25%-ánál fordult elő bilirubinszint-emelkedés laboratóriumi eltérésként (bármilyen fokozat). E betegek 8,3%-ánál számoltak be a GPT ≥ 3. fokozatú emelkedéséről és 2,1%-uknál számoltak be a GOT ≥ 3. fokozatú emelkedéséről.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - SCEMBLIX 20 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, ATC-kód: L01EA06 Hatásmechanizmus
Az aszciminib az ABL/BCR::ABL1 tirozinkináz potens inhibitora. Az aszciminib specifikusan az ABL mirisztoil-zsebét célozva gátolja a BCR::ABL1 fúziós fehérje ABL1-kináz aktivitását.
Farmakodinámiás hatások
In vitro az aszciminib 3 nanomol alatti IC50-átlagértékeken gátolja az ABL1 tirozinkináz-aktivitását. Betegekből származó ráksejtekben az aszciminib specifikusan gátolja a BCR::ABL1-et hordozó sejtek proliferációját 1 és 25 nanomol közötti IC50 értékek mellett. Az aszciminib a BCR::ABL1 vad típusát kifejező, módosított sejtekben 0,61 ± 0,21 IC50 átlagértékkel, míg a BCR::ABL1 T315I-mutáns formáját kifejező, módosított sejtekben 7,64 ± 3,22 nanomol IC50 átlagértékkel gátolja a sejtek proliferációját.
CML egér xenograft modelljeiben az aszciminib dózisfüggően gátolta a BCR::ABL1 vad típusát vagy T315I-mutáns formáját hordozó daganatok növekedését; a daganat visszahúzódását vad típus esetében naponta kétszer 7,5 mg/ttkg, T315I-mutáns típus esetében pedig naponta kétszer 30 mg/ttkg feletti dózis esetén figyelték meg.
A szív elektrofiziológiája
Az aszciminib-kezelés a QT-intervallum expozícióval összefüggő megnyúlásával jár.
Az aszciminib koncentrációja és a Fridericia-képlettel korrigált QT-intervallum kiinduláshoz képest bekövetkezett változásának becsült átlaga (ΔQTcF) közötti összefüggést 239 Ph+ CML-ben vagy Ph+ akut limfoblasztos leukémiában (ALL) szenvedő betegnél vizsgálták, akik naponta kétszer 10 és
280 mg közötti, valamint naponta egyszer 80 és 200 mg közötti dózisokban kaptak aszciminibet. A
ΔQTcF becsült átlaga 3,35 ms (a 90%-os CI felső határa: 4,43 ms) volt az aszciminib naponta kétszer
40 mg-os dózisa esetén, 3,64 ms (90%-os CI felső határa: 4,68 ms) volt a napi egyszeri 80 mg-os dózis esetén és 5,37 ms (90%-os CI felső határa: 6,77 ms) a naponta kétszer 200 mg-os dózis esetén (lásd 4.4 pont).
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Újonnan diagnosztizált Ph+ CML-CP
Az aszciminib klinikai hatásosságát és biztonságosságát az ASC4FIRST nevű, multicentrikus, randomizált, aktív kontrollos és nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban tanulmányozták újonnan diagnosztizált Philadelphia-kromoszóma-pozitív, krónikus fázisú myeloid leukaemiás (Ph+ CML-CP) betegek kezelésében.
A vizsgálatban összesen 405 beteg kapott 1:1 arányú véletlen besorolás szerint vagy aszciminibet, vagy a vizsgálóorvos által kiválasztott tirozinkináz-gátlót (IS TKIs). A randomizálás előtt a vizsgálóorvos kiválasztotta a beteg anamnézise és társebetegségei alapján, milyen TKI-t (imatinib vagy második generációs [2G] TKI) kapjon a beteg, ha a randomizálás során az összehasonlító készítményt alkalmazó vizsgálati karra kerülne. A betegeket az Európai Kezelés- és Kimenetelvizsgálat (European Treatment and Outcome Study, EUTOS) szerinti hosszú távú túlélési (ELTS) kockázati csoport (alacsony, közepes vagy magas), és a randomizálás előtt választott TKI (imatinib vagy 2G TKI) alapján stratifikálták. A betegek elfogadhatatlan toxicitás fellépéséig vagy a kezelés kudarcáig folytatták a kezelést.
A betegek 36,8%-a nő, 63,2%-a pedig férfi volt; medián életkoruk 51 év volt (tartomány: 18–86 év). A 405 beteg 23,5%-a volt 65 éves vagy idősebb, míg 6,2%-uk volt 75 éves vagy idősebb. A betegek közül 53,8%-a fehér bőrű, 44,4%-a ázsiai, 1%-a fekete bőrű, 0,7%-a pedig ismeretlen rasszhoz tartozó volt. A demográfiai jellemzők az imatinibet (N=203) és a 2G TKI-t alkalmazó betegek (N=202) körében a következő volt:
-
Medián életkor: sorrendben 55 év, illetve 43 év;
-
ELTS szerint nagy kockázatú csoport: sorrendben 8,4% és 13,9%;
-
A Framingham-besorolás szerint a cardiovascularis betegségek nagy rizikójának kitettek aránya: sorrendben 35,5%, illetve 17,8%.
A demográfiai jellemzők kiegyensúlyozottak voltak az aszciminibet, illetve a vizsgálatvezető által kiválasztott tirozinkináz-gátlót kapók csoportjai között, valamint az imatinibet és a második generációs tirozinkonáz-gátlót kapó betegek csoportjai között.
A 405 betegből 200 fő kapott aszciminibet, 201 pedig IS TKI-t. A 201 IS TKI-t kapó betegből 99
kapott imatinibet, 49 nilotinibet, 42 dazatinibet és 11 bozutinibet. Négy beteg nem kapott kezelést.
A randomizált kezelés medián időtartama 26,6 hónap volt (tartomány: 0,16–35,58 hónap) az aszciminib-kezelésben részesülő betegek esetén, és 25 hónap (tartomány: 0,3–34,53 hónap) volt az
IS TKI-kezelésben részesülő betegek esetén. 96 hét elteltével az aszciminibbel kezelt betegek 81,6%-a és az IS TKI-vel kezelt betegek 60,3%-a még mindig kezelés alatt állt.
Eredmények
A vizsgálatnak több elsődleges célkitűzése volt, amelyek a major molekuláris választ (major molecular response, MMR) értékelték a 48. héten. Az egyik elsődleges célkitűzés az aszciminib értékelése az IS TKI-kkel összehasonlítva. A másik elsődleges célkitűzés az aszciminib értékelése az imatinib vizsgálati karban adott IS TKI-kel összehasonlítva. A fő másodlagos célkitűzés az volt, hogy összehasonlítsák a 96. héten az aszciminib-kezelés által létrehozott MMR-t az IS-TKI-k, illetve az imatinibet kapó betegek körében az IS-TKI-k eredményezte major molekuláris válasszal. Másodlagos célkitűzés volt az aszciminib által kiváltott 48. és 96. heti MMR összehasonlítása az a 2G TKI-ket alkalmazó csoportban alkalmazott IS TKI-k által kiváltottal.
Az ASC4FIRST vizsgálat fő hatásossági kimeneteleit a 3. táblázat foglalja össze.
-
táblázat Hatásossági eredmények újonnan diagnosztizált Ph+ CML-CP betegeknél (ASC4FIRST)
MMR arány, % (95%-os CI) a 48. hétenAszciminib 80 mg naponta egyszer IS TKI-k1100-400 mg napi egyszer vagy kétszer Különbség (95%-os CI)2 p-érték Összes beteg (N = 204) Imatinibet kapók(N = 102) 2G TKI-ket kapók(N = 102) MMR arány, % (95%-os CI) a 96. hétenMinden beteg (N = 201) 67,66(60,72; 74,07) 49,02(41,97; 56,10) 18,88(9,59; 28,17) <0,0013 Imatinibet kapók (N = 101) 69,31(59,34; 78,10) 40,2(30,61; 50,37) 29,55(16,91; 42,18) <0,0014 2G TKI-ket kapók(N = 100) 66(55,85; 75,18) 57,84(47,66; 67,56) 8,17(–5,14; 21,47) Nem végeztek formálistesztelést Minden beteg (N = 201) 74,13(67,50; 80,03) 51,96(44,87; 58,99) 22,42(13,55; 31,29) <0,0013 Imatinibet kapók (N = 101) 76,24(66,74; 84,14) 47,06(37,10; 57,20) 29,68(17,57; 41,79) <0,0014 2G TKI-ket kapók(N = 100) 72(62,13; 80,52) 56,86(46,68; 66,63) 15,14(2,32; 27,95) Nem végeztek formális tesztelést Rövidítések: MMR: major molekuláris válasz (BCR: ABL1IS ≤ 0.1%); IS TKI: a vizsgálóorvos által választott tirozinkináz-gátló; 2G TKI: második generációs tirozinkináz-gátló; PRS TKI: randomizálás előtt választott tirozinkináz-gátló.
1 IS TKI-k: imatinib (400 mg naponta egyszer) és 2G TKI-k; azaz nilotinib (300 mg naponta kétszer), dazatinib (100 mg naponta egyszer) vagy bozutinib (400 mg naponta egyszer).
2 A PRS TKI és a kiindulási ELTS kockázati csoportok szerint rétegzett gyakori kockázati különbség alapján becsült érték.
3 Cochran–Mantel–Haenszel egyoldalú teszt segítségével korrigált p-érték, PRS TKI és kiindulási ELTS kockázati csoportok szerint rétegezve.
4 Cochran–Mantel–Haenszel egyoldalú teszt segítségével korrigált p-érték, kiindulási ELTS kockázati csoportok szerint
rétegezve.
Az MMR-ig eltelt idő mediánja aszciminibbel kezelt betegeknél 24,3 hét (95%-os CI: 24,1; 24,6 hét), IS TKI-vel kezelt betegeknél 36,4 hét (95%-os CI: 36,1; 48,6 hét), az imatinibet kapók közül IS TKI-vel kezelt betegeknél 48,6 hét (95%-os CI: 36; 60,0 hét) és a 2G TKI-ket kapók közül IS TKI-vel kezelt betegeknél 36,1 hét (95%-os CI: 24,4; 48,1 hét) volt.
A 96. heti MMR aránya az ELTS kockázati csoport szerint: aszciminibbel kezelt betegeknél: 80,3% volt az alacsony kockázatúaknál, 66,1% volt a közepes kockázatúaknál és 60,9% volt a nagy kockázatúaknál; IS TKI-vel kezelt betegeknél: 64,8% volt az alacsony kockázatúaknál, 35,1% volt a közepes kockázatúaknál és 22,7% volt a nagy kockázatúaknál; az imatinibet kapók közül IS TKI-vel kezelt betegeknél: 62,5% volt az alacsony kockázatúaknál, 23,3% volt a közepes kockázatúaknál és 12,5% volt a nagy kockázatúaknál; valamint a 2G TKI-ket kapók közül IS TKI-vel kezelt betegeknél: 67,2% volt az alacsony kockázatúaknál, 48,2% volt a közepes kockázatúaknál és 28,6% volt a nagy kockázatúaknál.
A 96. héten az MR4.0-t elérő betegek aránya aszciminibbel kezelt betegeknél 52,7%, IS TKI-vel kezelt betegeknél 34,3%, az imatinibet kapók közül IS TKI-vel kezelt betegeknél 28,4% és a 2G
TKI-ket kapók közül IS TKI-vel kezelt betegeknél 40,2% volt. A 96. héten az MR4.5-öt elérő betegek aránya aszciminibbel kezelt betegeknél 36,3%, IS TKI-vel kezelt betegeknél 21,6%, az imatinibet kapók közül IS TKI-vel kezelt betegeknél 15,7% és a 2G TKI-ket kapók közül IS TKI-vel kezelt betegeknél 27,5% volt.
A vizsgálati kezelés mellékhatások miatti abbahagyásáig eltelt idő (time to discontinuation of study treatment due to adverse events, TTDAE) kockázati aránya az aszciminib-kezelésben részesülő betegeknél a 2G TKI-kezeléshez képest 0,46 (95%-os CI: 0,215; 0,997), az aszciminib-kezelésben
részesülő betegeknél az imatinib-kezeléshez képest pedig 0,38 (95%-os CI: 0,178; 0,818). A kezelés első 24 hónapjában a nemkívánatos események miatt történő abbahagyás valószínűsége aszciminib-kezelésben részesülő betegek esetében 5,5% (95%-os CI: 2,9; 9,3), imatinib-kezelésben részesülő betegek esetében 13,1% (95%-os CI: 7,4; 20,6), 2G TKI-kezelésben részesülő betegek esetén pedig 12,7% (95% CI: 7,1; 20) volt.
Korábban kettő vagy több TKI-vel kezelt Ph+ CML-CP
ASCEMBL
Az aszciminib hatásosságát és biztonságosságát az ASCEMBL nevű multicentrikus, randomizált, aktív kontrollos és nyílt elrendezésű III. fázisú vizsgálatban tanulmányozták olyan Ph+ CML-CP-s betegek kezelésében, akiket sikertelenül kezeltek legalább kettő tirozinkináz-inhibitorral vagy nem tolerálták azokat. Az utolsó TKI-vel szembeni rezisztencia alatt a következők bármelyikét értették: nem sikerült akár hematológiai, akár citogenetikai választ elérni 3 hónap alatt; a BCR::ABL1 (nemzetközi skála [International Scale, IS] alapján) > 10% a 6. hónapban vagy azt követően; > 65% Ph+ metafázis
6 hónap elteltével vagy > 35% 12 hónap elteltével vagy azt követően; a komplett hematológiai válasz (complete haematological response, CHR), a részleges citogenetikai válasz (partial cytogenetic response, PCyR), a komplett citogenetikai válasz (complete cytogenetic response, CCyR) vagy a major molekuláris válasz (major molecular response, MMR) elvesztése bármely időpontban; olyan új BCR::ABL1 mutációk, amelyek a vizsgálati készítménnyel szembeni rezisztencia kialakulását vagy klonális evolúció fellépését okozhatták a Ph+ metafázisokban bármely időpontban. Az utolsó TKI-vel szembeni intolerancia alatt az optimális ellátásra nem reagáló, nem hematológiai jellegű toxicitások fellépését, vagy pedig a dózis legkisebb javasolt dózisra csökkentése után fellépő hematológiai toxicitások fellépését értették.
Ebben a vizsgálatban összesen 233 beteget randomizáltak 2:1 arányban vagy naponta kétszer 40 mg aszciminib (N = 157), vagy naponta egyszer 500 mg bozutinib (N = 76) alkalmazására; a betegeket a kiinduláskor fennálló major citogenetikai válasz (major cytogenetic response, MCyR) státusza alapján rétegezték. Az ASCEMBL vizsgálatban nem vettek részt olyan betegek, akiknél a vizsgálatba belépés előtt ismerten T315I és/vagy V299L mutációk álltak fenn bármikor. A betegek elfogadhatatlan toxicitás fellépéséig vagy a kezelés kudarcáig folytatták a kezelést.
A korábban kettő vagy több TKI-vel kezelt, Ph+ CML-CP-s betegek 51,5%-a nő, 48,5%-a pedig férfi volt, a medián életkor 52 év volt (tartomány: 19–83 év). A 233 beteg 18,9%-a volt 65 éves vagy idősebb és 2,6%-uk volt 75 éves vagy idősebb. A betegek a fehér bőrű (74,7%), ázsiai (14,2%) és fekete bőrű (4,3%) rasszba tartoztak. A 233 beteg 80,7%-a rendelkezett az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) szerinti 0 teljesítménystátusszal, 18%-uk ECOG teljesítménystátusza pedig 1 volt. A betegek 48,1%-a kapott korábban 2, 31,3%-a 3, 14,6%-a 4 és 6%-a kapott 5 vagy több
TKI-kezelést.
A randomizált kezelés időtartamának mediánja 156 hét (tartomány: 0,1–256,3 hét) volt az aszciminibet kapó betegeknél és 30,5 hét (tartomány: 1–239,3 hét) a bozutinibet kapó betegeknél.
Eredmények
A vizsgálat elsődleges végpontja az MMR aránya volt a 24. héten, fő másodlagos végpontja pedig az
MMR aránya volt a 96. héten. Az MMR alatt a BCR::ABL1 IS szerinti ≤ 0,1%-os arányát értik. További másodlagos végpontok voltak a CCyR 24. és 96. heti aránya, amelynek meghatározása: nem találhatók Philadelphia-pozitív csontvelői metafázisok legalább 20 metafázis vizsgálata esetén.
Az ASCEMBL vizsgálat fő hatásossági kimeneteleit a 4. táblázat foglalja össze.
-
táblázat Hatásossági eredmények korábban kettő vagy több tirozinkináz-gátlóval kezelt, Ph+ CML-CP-s betegek körében (ASCEMBL)
Aszciminib 40 mgnaponta kétszer Bozutinib 500 mgnaponta egyszer Különbség (95%-os CI)1 p-érték MMR-arány, %(95%-os CI) a 24. héten N = 15725,48(18,87; 33,04) N = 7613,16(6,49; 22,87) 12,24(2,19; 22,30) 0,0292 MMR-arány, %(95%-os CI) a 96. héten 37,58(29,99; 45,65) 15,79(8,43; 25,96) 21,74(10,53; 32,95) 0,0012 CCyR-arány, %(95%-os CI) a 24. héten N = 103340,78(31,20; 50,90) N = 62324,19(14,22; 36,74) 17,30(3,62; 30,99) Nem végeztek formális tesztelést CCyR-arány, %(95%-os CI) a 96. héten 39,81(30,29; 49,92) 16,13(8,02; 27,67) 23,87(10,3; 37,43) Nem végeztek formális tesztelést 1 A major citogenetikai válasz kiindulási státuszára módosítva2 A major citogenetikai válasz kiindulási státusza szerint rétegezett Cochran–Mantel–Haenszel-féle kétoldalú próba3 A CCyR elemzését azon betegek alapján végezték, akiknél nem állt fenn CCyR a kiinduláskor Kizárólag az elsődleges és a fő másodlagos végpont statisztikai szignifikanciáját tesztelték formálisan
a vizsgálati terv szerint.
Az ASCEMBL során az aszciminibbel kezelt betegek 12,7%-ánál és a bozutinibbel kezelt betegek 13,2%-ánál mutattak ki legalább egy BCR::ABL1 mutációt kiinduláskor. A 24. heti MMR-t az aszciminibbel kezelt és kiinduláskor BCR::ABL1 mutációval rendelkező betegek 35,3%-ánál, míg az azzal nem rendelkezők 24,8%-ánál figyelték meg. A 24. heti MMR-t a bozutinibbel kezelt és kiinduláskor mutációval rendelkező betegek 25%-ánál, míg az azzal nem rendelkezők 11,1%-ánál figyelték meg. A 24. heti MMR aránya azoknál a betegeknél, akik a randomizált kezelést a harmadik, negyedik, illetve ötödik vagy későbbi TKI-kezelésként kapták, az előbbi sorrendnek megfelelően 29,3%, 25% és 16,1% volt az aszciminibbel kezeltek körében, míg ez az arány a bozutinibet kapók körében az előbbi sorrendnek megfelelően 20%, 13,8% és 0% volt.
Az aszciminibet kapó és az MMR-t legalább 120 hétig fenntartó betegek Kaplan–Meier-becslés szerinti aránya 97% volt (95%-os CI: 88,6; 99,2).
ASC4OPT
A korábban kettő vagy több TKI-vel kezelt Ph+ CML-CP-ben szenvedő betegeknél alkalmazott, naponta kétszer 40 mg és naponta egyszer 80 mg aszciminib klinikai hatásosságát és biztonságosságát az A2302 (ASC4OPT) című multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú, kezelés-optimalizálási célú vizsgálatban tanulmányozták. Ebben a vizsgálatban 169 beteg kapott 1:1 arányú véletlen besorolás szerint vagy naponta kétszer 40 mg-os dózist (n = 85), vagy naponta egyszer 80 mg-os dózist (n = 84). Az elsődleges cél az aszciminib 48. heti teljes MMR-értékének becslése volt. Az eredményeket az
-
táblázat ismerteti.
5. táblázat Hatásossági eredmények korábban kettő vagy több tirozinkináz-gátlóval kezelt, Ph+ CML-CP-s betegeknél (ASC4OPT)
Aszciminib 40 mg napontakétszer és 80 mg napontaegyszer Aszciminib 40 mg napontakétszer Aszciminib 80 mg napontaegyszer Különbség (95%-os CI)2 p-érték MMR aránya, % (95%-os CI)1 a48. héten N = 16938,46(31,09; 46,24) N = 8542,35(31,70; 53,55) N = 8434,52(24,48; 45,69) –7,83(–22,45; 6,79) Nem vizsgálták formálisan 1 Clopper–Pearson-féle 95%-os CI a válaszarányra vonatkozóan2 Nem stratifikált, 95%-os Wald CI Ph+ CML-CP T315I mutáció fennállása esetén olyan betegeknél, akik ponatinibre rezisztensek, intoleránsak vagy ponatinib kezelésre alkalmatlanok
Az aszciminib klinikai hatásosságát és biztonságosságát az X2101 nevű, első humán alkalmazást jelentő, multicentrikus, nyílt elrendezésű I. fázisú vizsgálatban tanulmányozták T315I mutációt hordozó Ph+ CML-CP-s betegek kezelésében.
A vizsgálatban T315I mutációt hordozó, Ph+ CML-CP-s betegek vettek részt, akik különböző dózisokban kaptak aszciminibet. A T315I-mutációt hordozó, Ph+ CML-CP-s betegek (N = 48) naponta kétszer 200 mg-os dózisban kaptak aszciminibet. Ebből a 48 betegből 29 fő kapott korábban ponatinibet, míg 19-en nem részesültek ponatinib-kezelésben. A betegek elfogadhatatlan toxicitás fellépéséig vagy a kezelés kudarcáig folytatták a kezelést.
A naponta kétszer 200 mg aszciminibet kapó, T315I mutációt hordozó, Ph+ CML-CP-s betegek
(N = 48) 77,1%-a férfi, 22,9%-a pedig nő volt, a medián életkor 57 év volt (tartomány: 26–86 év). A 48 beteg 33,3%-a volt 65 éves vagy idősebb, míg 8,3%-uk volt 75 éves vagy idősebb. A betegek 47,9%-a fehér bőrű, 25%-a ázsiai, 2,1%-a fekete bőrű rasszhoz tartozó volt. Az ECOG státusz a betegek 75%-ánál volt 0, és 25%-ánál volt 1. A betegek 16,7%-a kapott korábban 1, 31,3%-a 2, 35,4%-a 3, 14,6%-a 4 és 2,1%-a kapott ≥ 5 TKI-kezelést. A kezelés medián időtartama 181,7 hét volt (tartomány: 2–312 hét).
Eredmények
A major molekuláris válasz (major molecular response, MMR) alatt a BCR::ABL1 IS szerinti
≤ 0,1%-os arányát értik. 24 hét elteltével az aszciminibbel kezelt, értékelhető betegek (N = 45) 30,8%-ánál alakult ki MMR (90%-os CI: 16,3%, 48,7%) a korábban ponatinibbel kezelt betegek
(N = 26) körében. MMR 96 hét elteltével a korábban ponatinibbel kezelt betegek 34,6%-ánál alakult ki.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Scemblix vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően CML-ben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
-
Felszívódás
Az aszciminib gyorsan felszívódik, a maximális plazmaszint mediánja (tmax) 2-3 órával a szájon át történő alkalmazást követően kialakul, függetlenül a dózistól. A Cmax, az AUCtau és a Cmin geometriai átlaga (geoCV%) dinamikus egyensúlyban 793 ng/ml (49%), 5262 ng×h/ml (48%) illetve 263 ng/ml (68%), aszciminib naponta kétszer 40 mg-os dózisának beadását követően. A Cmax, az AUCtau és a Cmin geometriai átlaga (geoCV%) dinamikus egyensúlyban 1781 ng/ml (23%), 15 112 ng×h/ml (28%) és
193 ng/ml (40%), ebben a sorrendben, 80 mg aszciminib napi egyszeri beadását követően. A Cmax, az AUCtau és a Cmin geometriai átlaga (geoCV%) dinamikus egyensúlyban 5642 ng/ml (40%),
37 547 ng×h/ml (41%) és 2715 ng/ml (58%), ebben a sorrendben, 200 mg aszciminib napi kétszeri beadását követően. PBPK modellek előrejelzése szerint az aszciminib felszívódása közel 100%-os, míg a biohasznosulása hozzávetőlegesen 73%.
Az aszciminib biohasznosulását csökkentheti hidroxipropil-β-ciklodextrin segédanyagot tartalmazó per os gyógyszerek egyidejű alkalmazása. Dózisonként összesen 8 g hidroxipropil-β-ciklodextrint tartalmazó itrakonazol belsőleges oldat többszöri dózisának egyidejű alkalmazása aszciminib
40 mg-os dózisával 40,2%-kal csökkentette az aszciminib AUCinf-értékét egészséges vizsgálati alanyoknál.
Az étel hatása
Az ételfogyasztás csökkenti az aszciminib biohasznosulását. A magas zsírtartalmú étrend nagyobb mértékben befolyásolja az aszciminib farmakokinetikáját, mint az alacsony zsírtartalmú étrend. Az aszciminib AUC-értéke 62,3%-kal csökkent magas zsírtartalmú étrend fogyasztásakor és 30%-kal csökkent alacsony zsírtartalmú étrend fogyasztásakor az éhomi állapothoz képest (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az aszciminib látszólagos megoszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban 111 liter. Az aszciminib elsősorban a vérplazmába oszlik meg, in vitro adatok alapján az átlagos vér-vérplazma arány 0,58, dózistól függetlenül. Az aszciminib 97,3%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez, a dózistól függetlenül.
Biotranszformáció
Az aszciminib elsősorban CYP3A4-mediálta oxidációval, valamint UGT2B7- és UGT2B17-mediálta glükuronidációval metabolizálódik. Az aszciminib a vérplazmában keringő legfontosabb komponens (a beadott dózis 92,7%-a).
Elimináció
Az aszciminib elsősorban széklettel eliminálódik, a renalis útvonal hozzájárulása csekély. Egészséges vizsgálati alanyoknál a 14C-vel jelölt aszciminib egyszeri 80 mg-os dózisának szájon át történő alkalmazását követően az aszciminib dózisának 80%-át nyerték vissza a székletből és 11%-át a vizeletből. A változatlan aszciminib széklettel történő eliminációja a beadott dózis 56,7%-át teszi ki.
Az aszciminib az emlőrákrezisztencia-proteinnel (breast cancer resistance protein, BRCP)
eliminálódik az epével történő kiválasztódás útján.
Az aszciminib teljes oralis clearance-e (CL/F) 7 l/óra 80 mg-os teljes napi dózis alkalmazásakor, populációs farmakokinetikai elemzés alapján. Az aszciminib eliminációs felezési ideje 7–15 óra 80 mg-os teljes napi dózis alkalmazásakor.
Linearitás/nem linearitás
Az aszciminib a dózisarányosnál némileg nagyobb mértékben növeli a dinamikus egyensúlyi expozíciót (AUC és Cmax) a naponta egyszer vagy kétszer adott 10–200 mg dózistartományban.
Az akkumulációs arány mértani átlaga hozzávetőlegesen 2-szer nagyobb. Dinamikus egyensúlyi állapotot 3 napon belül értek el a naponta kétszer adott 40 mg-os dózissal.
Az expozíció és a terápiás válasz közötti összefüggés értékelése naponta kétszer 40 mg-os, illetve naponta egyszer 80 mg-os adagolási rend alkalmazása esetén
A korábban kettő vagy több TKI-vel kezelt, Ph+ CML-CP-ben szenvedő betegekkel végzett A2302 (ASC4OPT) vizsgálatban sor került az expozíció és a terápiás válasz közötti összefüggés modellezésére. E modell alapján számszerűleg 3%-kal nagyobb 48. heti MMR-rátát jeleztek előre a naponta kétszer adott 40 mg-os dózis esetén (42,6% [95%-os CI: 38,4; 46]), mint a naponta egyszer adott 80 mg-os dózis esetén (39,6% [95%-os CI: 35,4; 43]) (lásd 4.4 és 5.1 pont).
A gyógyszerinterakciós potenciál in vitro értékelése
Az aszciminib számos útvonalon metabolizálódik, beleértve a CYP3A4, az UGT2B7 és az UGT2B17 enzimeket, továbbá az epével ürül a BCRP-transzporter által. A CYP3A4-, UGT- és/vagy BCRP-útvonalakat gátló vagy indukáló gyógyszerek megváltoztathatják az aszciminib expozícióját.
CYP450 és UGT enzimek
In vitro az aszciminib reverzibilisen gátolja a CYP3A4/5-öt, a CYP2C9-et és az UGT1A1-et a naponta kétszer 40 mg-os dózissal elérhető plazmakoncentráció mellett. Az aszciminib növelheti a CYP3A4/5-és a CYP2C9-szubsztrát gyógyszerek expozícióját (lásd 4.5 pont). Továbbá az aszciminib visszafordítható módon gátolja a CYP2C8 és a CYP2C19 enzimeket a naponta kétszer 200 mg-os dózis mellett kialakuló plazmakoncentráció esetén.
Transzporterek
Az aszciminib a BCRP és a P-gp szubsztrátja.
Az aszciminib 24 mikromol Ki értéknél gátolja a BCRP-t, 22 mikromol értéknél a P-gp-t, 2 mikromol értéknél az OATP1B-t és 3 mikromol értéknél az OCT1-t. Jelenleg nem ismert az aszciminib naponta kétszer 200 mg-os dózisának alkalmazása esetén az OCT1-gyel kialakuló kölcsönhatás klinikai jelentősége.
Különleges betegcsoportok
Nem, rassz, testtömeg
Az aszciminib szisztémás expozícióját sem a nem, sem a rassz, sem a testtömeg nem befolyásolja klinikailag releváns mértékben.
Vesekárosodás
Végeztek egy vizsgálatot kifejezetten a vesekárosodás tanulmányozása céljából 6 egészséges vesefunkciójú (abszolút glomerulusfiltrációs ráta [aGFR] ≥ 90 ml/perc) és 8 súlyos vesekárosodásban szenvedő, dialízist nem igénylő (aGFR 15 – < 30 ml/perc) alany részvételével. Aszciminib egyszeri
40 mg-os per os dózisát követően az aszciminib AUCinf-értéke 56%-kal, Cmax-értéke pedig 8%-kal nőtt a súlyos vesekárosodásban szenvedő résztvevőknél az egészséges vesefunkciójú résztvevőkhöz képest (lásd 4.2 és 4.4 pont). Populációs farmakokinetikai modellek jelzése alapján az aszciminib medián dinamikus egyensúlyi AUC0-24h-értéke 11,5%-kal nő enyhe-középsúlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál az egészséges vesefunkciójú alanyokhoz képest.
Májkárosodás
Végeztek egy vizsgálatot kifejezetten a májkárosodás tanulmányozása céljából, amelyben 8-8 egészséges májfunkciójú, enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A, pontszám: 5-6), középsúlyos májkárosodásban (Child–Pugh B, pontszám: 7-9) vagy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C, pontszám: 10–15) szenvedő alany vett részt. Aszciminib egyszeri 40 mg-os per os dózisát követően az aszciminib AUCinf-értéke 22%-kal nőtt az enyhe, 3%-kal a középsúlyos és 66%-kal a súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál az egészséges májfunkciójú alanyokhoz képest (lásd 4.2 és
4.4 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - SCEMBLIX 20 MG
Scemblix 20 mg, 40 mg és 100 mg filmtabletta
Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz (E460i) Hidroxi-propil-cellulóz (E463) Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Poli(vinil-alkohol) (E1203) Titán-dioxid (E171)
Magnézium-sztearát Talkum (E553b) Kolloid szilícium-dioxid Lecitin (E322)
Xantán gumi (E415) Vörös vas-oxid (E172)
Csak a Scemblix 20 mg filmtabletta
Sárga vas-oxid (E172)
Csak a Scemblix 40 mg és 100 mg filmtabletta
Fekete vas-oxid (E172)
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A Scemblix 10 filmtablettát tartalmazó PCTFE/PVC/Al (20 mg és 40 mg filmtabletta) vagy PA/Al/PVC/Al (100 mg filmtabletta) buborékcsomagolásban kerül forgalomba.
Az alábbi kiszerelések léteznek: Scemblix 20 mg filmtabletta
20 vagy 60 filmtablettát tartalmazó kiszerelések. Scemblix 40 mg filmtabletta
20 vagy 60 filmtablettát tartalmazó kiszerelések.
180 (3 × 60) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás.
Scemblix 100 mg filmtabletta
60 vagy 120 filmtablettát tartalmazó kiszerelések.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható