TRODELVY 200 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - TRODELVY 200 MG
Tripla-negatív emlőrák
A Trodelvy
-
pembrolizumabbal kombinált alkalmazásban javallott olyan nem reszekálható, helyileg előrehaladott vagy metasztatikus tripla-negatív emlőrákban (triple-negative breast cancer, TNBC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akik előzetesen nem részesültek szisztémás terápiában a metasztatikus betegség kezelésére, és akiknél a daganat CPS ≥10 (Combined Positive Score – kombinált pozitív pontszám) mellett expresszál PD-L1-et (lásd 4.2 és 5.1 pont).
-
monoterápiaként javallott olyan nem reszekálható, helyileg előrehaladott vagy metasztatikus tripla-negatív emlőrákban (triple-negative breast cancer, TNBC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akik előzetesen nem részesültek szisztémás terápiában a metasztatikus betegség kezelésére, és nem alkalmasak PD-1- vagy PD-L1-gátló terápiára (lásd 5.1. pont).
-
monoterápiaként javallott olyan nem reszekálható vagy metasztatikus TNBC-ben szenvedő felnőtt betegek esetében, akik előzetesen kettő vagy több szisztémás terápiában részesültek, melyek közül legalább az egyik előrehaladott betegség kezelésére szolgált (lásd 5.1 pont).
HR-pozitív, HER2-negatív emlőrák
A Trodelvy monoterápiaként javallott olyan nem reszekálható vagy metasztatikus hormonreceptor (HR) -pozitív, HER2-negatív emlőrákban szenvedő betegek esetében, akik előzetesen endokrin alapú terápiában, valamint legalább két további szisztémás terápiában részesültek az előrehaladott betegség kezelésére (lásd 5.1 pont).
A Trodelvy-t kizárólag a daganatellenes terápiák alkalmazásában tapasztalt egészségügyi szakemberek írhatják fel és adhatják be a betegnek olyan környezetben, ahol az újraélesztéshez szükséges teljes felszerelés rendelkezésre áll.
Betegkiválasztás
A pembrolizumabbal kombinált szacituzumab-govitekán-kezeléshez szükséges PD-L1-vizsgálatot olyan, CE-jelöléssel ellátott in vitro diagnosztikai (IVD) eszközzel kell elvégezni, amelyet a pembrolizumabhoz terveztek. Amennyiben CE-jelöléssel ellátott IVD eszköz nem áll rendelkezésre, akkor egy alternatív, validált vizsgálati módszert kell alkalmazni (lásd 4.1 és 5.1 pont).
Adagolás
A monoterápiaként vagy a pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott szacituzumab-govitekán ajánlott adagja 10 mg/ttkg intravénás infúzióként adva heti egyszeri alkalommal, a 21 napos kezelési ciklusok 1. és 8. napján. A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitás jelentkezéséig kell folytatni.
A szacituzumab-govitekánt a pembrolizumab előtt kell a betegnek beadni, ha mindkét kezelést ugyanazon a napon végzik.
A pembrolizumab adagolásával kapcsolatos információkért olvassa el a pembrolizumab alkalmazási
előírását.
Megelőző kezelés
A szacituzumab-govitekán minden adagja előtt javasolt az infúzióval összefüggő reakciók és a kemoterápia által kiváltott hányás és hányinger (chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV) megelőzésére irányuló kezelést végezni (lásd 4.4 pont).
Neutropenia-profilaxis
Azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a lázas neutropenia kialakulásának kockázata, megfontolandó granulocyta-kolónia-stimuláló faktorral (G-CSF) történő elsődleges profilaxis az első ciklustól kezdve (lásd 4.4 pont).
A szacituzumab-govitekán dózisának módosítása mellékhatások esetén
A mellékhatások kezelése miatt szükség lehet a szacituzumab-govitekán-kezelés ideiglenes megszakítására, a dózis csökkentésére vagy a kezelés abbahagyására. Az ajánlott dóziscsökkentési ütemtervet az 1. táblázat, a mellékhatások esetén javasolt dózismódosításokat pedig a 2. táblázat tartalmazza. A szacituzumab-govitekán dózisát nem szabad ismét emelni mellékhatások miatti dóziscsökkentés után.
-
táblázat: Dóziscsökkentési ütemterv
Dóziscsökkentési ütemterv Dózisszint Javasolt kezdődózis 10 mg/ttkg Első dóziscsökkentés Csökkentse a dózist 7,5 mg/ttkg-ra. Második dóziscsökkentés Csökkentse a dózist 5 mg/ttkg-ra. Ha további dóziscsökkentés szükséges A kezelés abbahagyása -
táblázat: Dózismódosítás mellékhatások esetére
| Mellékhatás | Súlyosság | Dózismódosítás |
| Neutropenia | 3-4. fokozatú lázas neutropenia vagy elhúzódó 3–4. fokozatú neutropenia minden egyes megismétlődésekor egydózisszintcsökkentés, vagy a kezelés abbahagyása az 1. táblázat szerint. | |
| Hányinger/hányás/hasmenés | gyógyszerekkel. | |
| Infúzióval összefüggőreakciók | összefüggő reakciók | beadási sebességének csökkentése vagy az infúzió beadásának felfüggesztése. |
| összefüggő reakciók | ||
| Egyéb toxicitások | dózisszintcsökkentés, vagy a kezelés abbahagyása az 1. táblázat szerint. |
-
3–4. fokozatú neutropenia (abszolút neutrophilszám [ANC] <1000/mm3)
-
3–4. fokozatú lázas neutropenia (ANC<1000/mm3)
-
A kezelés felfüggesztése, amíg a mellékhatás nem enyhül ≤ 1. fokozatúra (ANC ≥ 1500/mm3) az 1. napi dózis esetén, vagy 2. fokozatúra (ANC ≥ 1000/mm3) a 8. napi dózis esetén (lásd 4.4 pont).
-
Granulocyta-kolónia-stimuláló faktor adása (G-CSF), ahogy klinikailag indokolt.
-
A továbbiakban előforduló
-
A kezelés következtében kialakuló bármely olyan 3-4. fokozatú hányinger, hányás vagy hasmenés, amely nem kezelhető antiemetikumokkal vagy hasmenés elleni
-
A kezelés felfüggesztése, amíg a mellékhatás nem enyhül ≤1. fokozatúra (lásd 4.4 pont).
-
Minden egyes előfordulás esetén egy dózisszintcsökkentés, vagy a kezelés abbahagyása az 1. táblázat szerint.
-
1–3. fokozatú, infúzióval
-
A szacituzumab-govitekán-infúzió
-
4. fokozatú, infúzióval
-
A kezelés abbahagyása
-
Egyéb 3–4. fokozatú, az optimális orvosi kezelés ellenére bármilyen időtartamig fennálló toxicitás
-
A kezelés felfüggesztése, amíg a mellékhatás nem enyhül ≤1. fokozatúra.
-
Minden egyes előfordulás esetén egy
A pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott szacituzumab-govitekán dózisának módosítása mellékhatások esetén
Ha a szacituzumab-govitekánt pembrolizumabbal kombinációban alkalmazzák, a mellékhatások
megfelelő kezelése érdekében az egyik vagy mindkét gyógyszerrel történő kezelést az 1. és
2. táblázatban leírtaknak megfelelően kell felfüggeszteni vagy befejezni, illetve kell csökkenteni a szacituzumab-govitekán dózisát. A pembrolizumab mellékhatásainak kezelésére vonatkozó ajánlásokért olvassa el a pembrolizumab alkalmazási előírását.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A 65 éves és annál idősebb betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A szacituzumab-govitekán 75 éves és annál idősebb betegeknél történő alkalmazása tekintetében csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.
Májkárosodás
A kiindulási dózis módosítása nem szükséges, ha a szacituzumab-govitekánt enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek adják (a bilirubin a normálérték felső határértékének [upper limit of normal, ULN] ≤ 1,5-szerese, és a glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT, ASAT]/glutamát-piruvát-transzamináz [GPT, ALAT] az ULN < 3-szorosa).
A szacituzumab-govitekán biztonságosságát a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták. A szacituzumab-govitekánt nem vizsgálták olyan, betegeknél, akiknél a következők bármelyike fennáll: májmetasztázist nem mutató betegeknél, akiknek szérumbilirubin-szintje > 1,5 ULN, illetve GOT (ASAT) vagy GPT (ALAT) értéke > 3 ULN volt, illetve olyan májmetasztázisos betegeknél, akiknek GOT (ASAT) vagy GPT (ALAT) értéke
> 5 ULN volt. A szacituzumab-govitekán alkalmazását ezeknél a betegeknél kerülni kell.
Vesekárosodás
A kiindulási dózis módosítása nem szükséges, ha a szacituzumab-govitekánt enyhe vagy mérsékelt
fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák.
A szacituzumab-govitekánt súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben
szenvedő betegeknél (kreatinin clearance [CrCl] 15 ml/perc) nem vizsgálták.
Gyermekek és serdülők
A szacituzumab-govitekán biztonságosságát és hatásosságát gyermekek (0–18 év) esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A szacituzumab-govitekán kizárólag intravénás alkalmazásra való. A készítményt a daganatellenes terápia alkalmazásában jártas egészségügyi szakembernek kell feloldania és hígítania. Intravénás infúzióként kell beadni, és nem intravénás push vagy bolus injekció formájában.
Első infúzió: az infúziót 3 óra alatt kell beadni.
További infúziók: az infúziót 1–2 óra alatt kell beadni, ha az előző infúziókat a beteg megfelelően
tolerálta.
A betegeket minden infúzió alatt és az infúzió után legalább további 30 percig megfigyelés alatt kell tartani az infúzióval összefüggő reakciók jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (lásd 4.4 pont).
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény
nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Neutropenia
A szacituzumab-govitekán súlyos vagy akár életet veszélyeztető neutropeniát okozhat (lásd 4.8 pont). A szacituzumab-govitekánnal végzett klinikai vizsgálatok során neutropeniás betegeknél halálos kimenetelű fertőzéseket figyeltek meg, leginkább az első két kezelési ciklus során.
Azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a lázas neutropenia kialakulásának kockázata, például idősebb betegeknél (különösen 65 éves vagy annál idősebb), korábban neutropeniás, rossz teljesítménystátuszú, szervműködési zavarban (beleértve a vese-, máj- vagy cardiovascularis diszfunkciót) vagy több társbetegségben szenvedő betegeknél, megfontolandó G-CSF-készítménnyel
történő elsődleges profilaxis a kezelés első ciklusától kezdve. A kezelés alatt monitorozni kell az ANC-t.
A szacituzumab-govitekánt nem szabad beadni, ha az ANC alacsonyabb 1500/mm3-nél bármely kezelési ciklus 1. napján, vagy ha a neutrophilszám alacsonyabb 1000/mm3-nél bármely ciklus
8. napján. A szacituzumab-govitekánt nem szabad beadni neutropeniás láz esetén. Dózismódosítás válhat szükségessé neutropenia vagy lázas neutropenia jelentkezése esetében. A neutropeniát
G-CSF-készítménnyel kell kezelni, és megfontolandó a profilaxis a következő ciklusokban, ha
klinikailag indokolt (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hasmenés
A szacituzumab-govitekán súlyos hasmenést okozhat (lásd 4.8 pont). Néhány esetben megfigyelték, hogy a hasmenés dehidratációhoz és azt követően akut vesekárosodáshoz vezetett. A szacituzumab-govitekánt nem szabad alkalmazni a tervezett kezelés idején fennálló 3-4. fokozatú hasmenés esetén és a kezelést csak akkor szabad folytatni, ha a súlyossági fokozat 1. fokozatúra vagy az alá csökkent (lásd 4.2 és 4.8 pont). A hasmenés jelentkezésekor, és ha fertőzést, mint okot nem lehet azonosítani, loperamid-kezelést kell elkezdeni. További támogató intézkedéseket (pl. folyadék- és elektrolitpótlást) lehet alkalmazni, ha klinikailag indokolt.
Azok a betegek, akik túlzott kolinerg választ mutatnak a szacituzumab-govitekánnal történő kezelésre (pl. hasi görcsök, hasmenés, nyálképződés stb.), megfelelő kezelést kaphatnak (pl. atropin) a szacituzumab-govitekánnal történő további kezelések mellett.
Túlérzékenység
A szacituzumab-govitekán súlyos és életet veszélyeztető túlérzékenységet okozhat (lásd 4.8 pont). Anaphylaxiás reakciókat figyeltek meg a szacituzumab-govitekánnal végzett klinikai vizsgálatokban, ezért a szacituzumab-govitekán alkalmazása ellenjavallt olyan betegek esetében, akik ismerten túlérzékenységben szenvednek a szacituzumab-govitekánnal szemben (lásd 4.3 pont).
A szacituzumab-govitekán-kezelésben részesülő betegeknek az infúziót megelőző kezelésként javasolt többek között antipiretikumot, H1- és H2-blokkolót, vagy kortikoszteroidokat (pl. 50 mg hidrokortizont vagy azzal egyenértékű hatóanyagot, per os vagy intravénásan) adni. A betegeket minden infúzió alatt és az infúzió után legalább további 30 percig megfigyelés alatt kell tartani az infúzióval összefüggő reakciók jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. A szacituzumab-govitekán infúzió adagolásának sebességét csökkenteni kell vagy az infúzió adagolását fel kell függeszteni, ha a betegnél infúzióval összefüggő reakció alakul ki. A szacituzumab-govitekán alkalmazását véglegesen abba kell hagyni, ha az infúzióval összefüggő, életet veszélyeztető reakciók jelentkeznek (lásd
4.2 pont).
Hányinger és hányás
A szacituzumab-govitekán emetogén (lásd 4.8 pont). Javasolt a megelőző antiemetikus gyógyszeres
kezelés két vagy három gyógyszerrel (pl. dexametazon-kezelés kiegészítve vagy egy
5-hidroxitriptamin 3-as típusú [5-HT3] receptor antagonistával, vagy neurokinin-1- [NK-1] receptor antagonistával, valamint egyéb gyógyszerek alkalmazása az állapottól függően) a kemoterápia által kiváltott hányinger és hányás (CINV) megelőzése érdekében.
A szacituzumab-govitekánt nem szabad a tervezett kezelés idején fennálló 3. fokozatú hányinger vagy 3-4. fokozatú hányás esetén beadni, és a terápiát – kiegészítő támogató kezelésekkel együtt – csak akkor szabad folytatni, ha a súlyossági fokozat 1. fokozatúra vagy az alá csökkent (lásd 4.2 pont).
További antiemetikumokat és egyéb támogató kezeléseket lehet alkalmazni, ha klinikailag indokolt. Minden beteget el kell látni otthoni alkalmazásra szolgáló gyógyszerekkel és a hányinger és hányás megelőzésére és kezelésére vonatkozó egyértelmű utasításokkal.
Alkalmazás csökkent UGT1A1 aktivitással rendelkező betegeknél
Az SN-38 (a szacituzumab-govitekán kismolekulájú része) az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT1A1) enzimen keresztül metabolizálódik. Az UGT1A1 gén bizonyos genetikai változatai, pl. az UGT1A1*28 allél az UGT1A1 enzim csökkent aktivitását okozzák. Az UGT1A1*28 allélra homozigóta egyéneknél fennáll a neutropenia, lázas neutropenia és anaemia fokozott kockázata, és más mellékhatások kialakulásának is nagyobb a kockázata a szacituzumab-govitekán–kezelés megkezdését követően (lásd 4.8 pont). Az UGT1A1*28 allélra homozigóta betegeknél, valamint az UGT1A1*6 allélra heterozigóta betegeknél a 3-4. fokozatú neutropenia, a lázas neutropenia és az anaemia előfordulását nagyobb arányban figyelték meg, mint a vad típusú allélra homozigóta betegek esetében. A fekete bőrű népesség körülbelül 20%-a, a fehér bőrű népesség körülbelül 10%-a, a kelet-ázsiai népesség körülbelül 2%-a homozigóta az UGT1A1*28 allélra. A fekete bőrű népesség körülbelül 0,2%-a, a fehér bőrű népesség körülbelül 0,3%-a, a kelet-ázsiai népességnek pedig körülbelül 27%-a heterozigóta az UGT1A1*6 allélra. Bizonyos populációkban más, olyan allélok is előfordulhatnak, amelyek potenciálisan összefüggésbe hozhatók az UGT1A1 enzim aktivitásának csökkenésével. Az ismert csökkent UGT1A1-aktivitással rendelkező betegeket gondosan meg kell figyelni a mellékhatások tekintetében. Amennyiben nem ismert az UGT1A1-státusz, megállapítására nem szükséges külön vizsgálatot elvégezni, mivel a mellékhatások kezelése, beleértve a dózis ajánlott módosítását, minden beteg esetében ugyanúgy történik.
Embryo-foetalis toxicitás
Hatásmechanizmusa alapján a szacituzumab-govitekán teratogén hatást fejthet ki és/vagy embryo-foetalis elhalást okozhat, ha terhes nőnél alkalmazzák. A szacituzumab-govitekán tartalmaz egy genotoxikus összetevőt, az SN-38-at, amely a gyorsan osztódó sejteket célozza meg. A terhes nőket, illetve akiknél fennáll a terhesség lehetősége, tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális veszélyről. A fogamzóképes nők esetében a szacituzumab-govitekán–kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy fennáll-e terhesség (lásd 4.6 pont).
Nátrium
A gyógyszernek a beadáshoz történő további előkészítése során nátriumtartalmú oldatot kell használni (lásd 6.6 pont), és ezt figyelembe kell venni a beteg napi, minden forrásból származó teljes nátriumbevitelének vonatkozásában.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. UGT1A1-inhibitorok
A szacituzumab-govitekán és az UGT1A1-inhibitorok egyidejű alkalmazása megnövelheti a mellékhatások előfordulási gyakoriságát az SN-38-cal való szisztémás expozíció lehetséges megemelkedése miatt. A szacituzumab-govitekán alkalmazását óvatosan kell végezni azon betegeknél, akik UGT1A1-inhibitorokkal (pl. propofol, ketokonazol, EGFR tirozin-kináz-gátlók) történő kezelés alatt állnak.
UGT1A1-induktorok
Az SN-38-expozíció csökkenhet azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg UGT1A1 enziminduktorral történő kezelésben részesülnek. A szacituzumab-govitekán alkalmazását óvatosan kell végezni azon betegeknél, akik UGT1A1-induktorokkal (pl. karbamazepin, fenitoin, rifampicin, ritonavir, tipranavir) történő kezelés alatt állnak.
Azon betegek korlátozott adatai alapján, akik UGT1A1-inhibitorokat (n = 15) vagy -induktorokat (n = 7) kaptak a szacituzumab-govitekán-kezelés ideje alatt, a szabad SN-38-cal való expozíció
ezeknél a betegeknél hasonló volt, mint azoknál a betegeknél, akik nem kaptak UGT1A1-inhibitort vagy -induktort.
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt
és a kezelés utolsó dózisa utáni 6 hónapon keresztül.
Férfi betegek fogamzóképes korban lévő nőpartnereinek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk
a szacituzumab-govitekán-kezelés ideje alatt és a kezelés utolsó dózisa utáni 3 hónapon keresztül. Terhesség
A szacituzumab-govitekán terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A hatásmechanizmusa alapján azonban a szacituzumab-govitekán teratogén hatást fejthet ki és/vagy embryo-foetalis elhalást okozhat, ha terhes nőknél alkalmazzák. A szacituzumab-govitekán tartalmaz egy genotoxikus összetevőt, az SN-38-at, amely a gyorsan osztódó sejteket célozza meg.
A szacituzumab-govitekánt nem szabad terhesség alatt alkalmazni, kivéve, ha a nő klinikai állapota
szükségessé teszi a szacituzumab-govitekánnal történő kezelést.
A fogamzóképes nők esetében a szacituzumab-govitekán-kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell,
hogy fennáll-e terhesség.
Amennyiben a nő teherbe esik, azonnal forduljon kezelőorvosához.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a szacituzumab-govitekán vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A szoptatást a szacituzumab-govitekán alkalmazásának idejére és a kezelés utolsó dózisát követő 1 hónapra fel kell függeszteni.
Termékenység
Állatkísérletek eredményei alapján a szacituzumab-govitekán ártalmas lehet a fogamzóképes korban lévő nők termékenységére (lásd 5.3 pont). A szacituzumab-govitekánnak a termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre humán adatok.
A szacituzumab-govitekán kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez
szükséges képességeket, például szédülést, kimerültséget okozva (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
Monoterápiaként alkalmazott szacituzumab-govitekán
A szacituzumab-govitekán-kezelésben részesült betegeknél jelentett leggyakoribb mellékhatások a
következők voltak: neutropenia (67,3%), hányinger (62,1%), hasmenés (59,9%), kimerültség (57,4%),
hajhullás (48,3%), anaemia (40,1%), székrekedés (36,7%), hányás (31,3%) és csökkent
étvágy (23,3%).
A leggyakoribb 3-as vagy súlyosabb fokú mellékhatások a következők voltak: neutropenia (48,6%), hasmenés (10,0%), leukopenia (9,6%), anaemia (7,7%), kimerültség (5,8%), lázas neutropenia (5,6%)
és lymphopenia (3,1%).
A szacituzumab-govitekán-kezelésben részesült betegeknél jelentett leggyakoribb súlyos mellékhatások a következők voltak: lázas neutropenia (4,5%), hasmenés (3,7%), neutropenia (2,9%) és pneumonia (2,1%).
Pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott szacituzumab-govitekán
A pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott szacituzumab-govitekán-kezelésben részesülő betegeknél jelentkező mellékhatások általában hasonlóak voltak azokhoz, amelyeket az emlőrák szacituzumab-govitekánnal vagy pembrolizumabbal történő kezelése során figyeltek meg. A pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott szacituzumab-govitekánnal kezelt betegek esetében a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hasmenés (70,1%), hányinger (67,9%), neutropenia (62,9%), kimerültség (58,4%), hajhullás (51,6%), székrekedés (40,7%), anaemia (36,7%) és hányás (29,4%), a leggyakoribb 3. fokozatú vagy annál súlyosabb mellékhatások pedig a neutropenia (43,0%) és a hasmenés (10,0%) voltak.
A pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott szacituzumab-govitekán-kezelés nem növelte a pembrolizumabbal kapcsolatos, immunmediált mellékhatások gyakoriságát vagy súlyosságát.
A pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott szacituzumab-govitekán-kezelés esetén a kezelés megkezdése előtt olvassa el az adott kombinációs terápia egyes összetevőire vonatkozó információkat az érintett gyógyszerek alkalmazási előírásában. A szacituzumab-govitekánnal, illetve a kombinációs terápia önmagában alkalmazott komponenseivel kapcsolatban ismert mellékhatások előfordulhatnak e gyógyszerek kombinált alkalmazása során is, még akkor is, ha ezeket a mellékhatásokat a kombinációs terápiával végzett klinikai vizsgálatok során nem jelentették.
Mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások gyakorisága négy klinikai vizsgálatból származó, összesített adatokon alapul, amelyekben összesen 963 beteg kapott 10 mg/ttkg szacituzumab-govitekánt metasztatikus TNBC és HR+/HER2– emlőrák kezelésére. A szacituzumab-govitekánnal való medián expozíció ebben az adatkészletben 5,29 hónap volt.
A pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott szacituzumab-govitekán biztonságosságát is értékelték egy olyan klinikai vizsgálatban, amelyben 221, metasztatikus, PD-L1-et expresszáló TNBC-ben szenvedő beteg vett részt; a betegek egy 21 napos ciklus 1. és 8. napján 10 mg/ttkg szacituzumab-govitekánt, illetve az 1. napon 200 mg pembrolizumabot kaptak. A kombinációs terápia adatkészletében a szacituzumab-govitekán medián expozíciója 8,9 hónap volt.
A 3. táblázat tartalmazza azokat a mellékhatásokat, amelyeket a szacituzumab-govitekánnal monoterápiaként vagy pembrolizumabbal kombinációban végzett klinikai vizsgálatok során figyeltek meg, valamint a szacituzumab-govitekán forgalomba hozatalát követő alkalmazása során jelentettek. A mellékhatások gyakorisága a bármilyen okból bekövetkező nemkívánatos események gyakoriságán alapul, ahol az események egy részénél a mellékhatásnak a szacituzumab-govitekántól eltérő egyéb oka is lehet, például maga a betegség, egyéb gyógyszerek vagy ezektől független okok. A gyógyszermellékhatások súlyossága a nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumok (common terminology criteria for adverse events, CTCAE) alapján került felmérésre, ahol a meghatározások szerint: 1. fokozat = enyhe, 2. fokozat = közepesen súlyos, 3. fokozat = súlyos,
4. fokozat = életet veszélyeztető, és 5. fokozat = halálos.
A mellékhatások az alábbiakban szervrendszer és gyakorisági kategória szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100–< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100); ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a
gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Minden egyes gyakorisági csoportban a mellékhatások a súlyossági fokozataik csökkenő sorrendjében kerülnek felsorolásra.
3. táblázat: Mellékhatások felsorolása
| Szervrendszeri kategória és gyakoriság | Monoterápia | Pembrolizumabbal kombinációban |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | ||
| Nagyon gyakori | húgyúti fertőzések felső légúti fertőzések | húgyúti fertőzések felső légúti fertőzések |
| Gyakori | sepsis pneumonia influenza bronchitis nasopharyngitis sinusitisoralis herpes | sepsis pneumonia influenza bronchitis nasopharyngitis sinusitisoralis herpes |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | neutropenia1 anaemia2leukopenia3 lymphopenia4 | neutropenia1 anaemia2 leukopenia3 |
| Gyakori | lázas neutropenia thrombocytopenia5 | lázas neutropenia lymphopenia4 thrombocytopenia5 |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | hiperszenzitivitás6 | hiperszenzitivitás6 |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | csökkent étvágy hypokalaemiahypomagnesaemia | csökkent étvágy |
| Gyakori | dehydratio hyperglykaemia hypophosphataemia hypocalcaemia hyponatraemia | dehydratio hyperglykaemia hypokalaemia hypomagnesaemia hypophosphataemiahypocalcaemia hyponatraemia |
| Pszichiátriai kórképek | ||
| Gyakori | insomnia szorongás | insomnia szorongás |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | fejfájás szédülés | fejfájás szédülés |
| Gyakori | ízérzés zavara | ízérzés zavara |
| Érrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Gyakori | hypotensio | hypotensio |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | dyspnoe7 köhögés | köhögés |
| Gyakori | epistaxis produktív köhögés rhinorrhoea orrdugulásfelső légúti köhögés szindróma | dyspnoe7 epistaxisproduktív köhögés rhinorrhoea orrdugulás |
| Nem gyakori | felső légúti köhögés szindróma | |
| Szervrendszeri kategória és gyakoriság | Monoterápia | Pembrolizumabbal kombinációban |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | diarrhoea hányás székrekedés stomatitishányinger hasi fájdalom | diarrhoea hányás székrekedés stomatitishányinger hasi fájdalom |
| Gyakori | neutropeniás colitis8 colitisa has felső részét érintő fájdalomemésztési zavargastrooesophagealis reflux betegség abdominális distensio | colitisa has felső részét érintő fájdalom emésztési zavar gastrooesophagealis reflux betegségabdominális distensio |
| Nem gyakori | enteritis | neutropeniás colitis8 enteritis |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | ||
| Nagyon gyakori | alopeciabőrkiütésviszketés | alopeciabőrkiütésviszketés |
| Gyakori | maculopapulosus kiütés bőr hiperpigmentációja acneiform dermatitisbőrszárazság | maculopapulosus kiütés bőr hiperpigmentációja acneiform dermatitisbőrszárazság |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | ||
| Nagyon gyakori | hátfájás arthralgia | hátfájás arthralgia |
| Gyakori | musculoskeletalis mellkasi fájdalom izomgörcsök | musculoskeletalis mellkasi fájdalomizomgörcsök |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | ||
| Gyakori | haematuriaproteinuria dysuria | haematuriaproteinuria dysuria |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | ||
| Nagyon gyakori | kimerültség9 | kimerültség9 |
| Gyakori | fájdalom hidegrázás | fájdalom hidegrázás |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | ||
| Nagyon gyakori | emelkedett alkalikus-foszfatáz-vérszint | testtömegcsökkenésemelkedett alkalikus-foszfatáz-vérszint |
| Gyakori | testtömegcsökkenés megnyúlt aktivált parciális thromboplasztinidőemelkedett laktát-dehidrogenáz-vérszint | emelkedett laktát-dehidrogenáz-vérszint |
| Sérülés, mérgezés és az eljárással kapcsolatos komplikációk | ||
| Gyakori | infúzióval összefüggő reakció | infúzióval összefüggő reakció |
1: A következő preferált kifejezéseket is magában foglalja: neutropenia, csökkent neutrophilszám.
2: A következő preferált kifejezéseket is magában foglalja: anaemia, csökkent hemoglobinszint, csökkent vörösvértestszám.
3: A következő preferált kifejezéseket is magában foglalja: leukopenia, csökkent fehérvérsejtszám.
4: A következő preferált kifejezéseket is magában foglalja: lymphopenia, csökkent lymphocytaszám.
5: A következő preferált kifejezéseket is magában foglalja: thrombocytopenia, csökkent vérlemezkeszám.
6: Hiperszenzitivitásos eseményeket a kezelés beadása utáni nap végéig bezárólag jelentettek. Köztük a következő preferált kifejezésekre kódolható eseményeket: bőrkiütés, infúzióval összefüggő reakció, hiperszenzitivitás, periorbitalis oedema, a katéter helyénél jelentkező dermatitis, kontrasztanyaggal szembeni reakció, allergiás dermatitis, kontakt dermatitis, ekcéma, erythemás bőrkiütés, urticaria, anaphylaxiás reakció, bronchospasmus, allergiás kötőhártya-gyulladás, dermatitis, acneiform dermatitis, generalizált exfoliatív dermatitis, gyógyszer-túlérzékenység, infúzióval összefüggő túlérzékenységi reakció, macularis bőrkiütés, maculo-papularis bőrkiütés, papularis bőrkiütés, pustularis bőrkiütés, allergiás rhinitis, duzzadt arc, duzzadt szemhéj, duzzadt nyelv, IV. típusú túlérzékenységi reakció, viszketéssel járó
köhögés, bőrkiütéssel járó köhögés, viszketéssel járó légszomj, bőrkiütéssel járó légszomj, sípoló légzéssel és bőrkiütéssel járó légszomj, légszomjjal járó hypotensio.
7: A következő preferált kifejezéseket is magában foglalja: dyspnoe, terheléskor fellépő dyspnoe.
8: A következő preferált kifejezéseket is magában foglalja: neutropeniás colitis és typhlitisként jelentett esetek.
9: A következő preferált kifejezéseket is magában foglalja: kimerültség, asthenia.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Az alábbiakban találhatók a klinikai vizsgálatokban a szacituzumab-govitekán monoterápiaként történő alkalmazása során megfigyelt jelentős mellékhatásaira vonatkozó adatok (lásd 5.1 pont). E mellékhatások kezelésére vonatkozó irányelveket a 4.2 és 4.4 pontok tartalmazzák.
Neutropenia
Az első kezelési ciklus megkezdését követően a neutropenia (beleértve a lázas neutropeniát) kialakulásáig eltelt idő medián értéke 20 nap volt. A neutropenia medián időtartama 10 nap volt.
Neutropenia a szacituzumab-govitekán-kezelésben részesülő betegek 67,3%-ánál alakult ki, beleértve a betegek 48,6%-ánál kialakuló 3–4. fokozatú neutropeniát. A neutropenia volt a dóziscsökkentés oka a betegek 14,2%-ánál. Neutropeniás colitist a betegek 1,3%-ánál figyeltek meg. Neutropeniával összefüggő halálos kimenetelű fertőzések (beleértve a neutropeniás colitist is) a betegek 0,6%-ánál fordultak elő.
Lázas neutropenia a szacituzumab-govitekánnal kezelt betegek 5,6%-ánál fordult elő. A lázas
neutropenia volt a dóziscsökkentés oka a betegek 2,7%-ánál.
Alkalmazás csökkent UGT1A1-aktivitással rendelkező betegeknél
A 3–4. fokozatú neutropenia előfordulási gyakorisága 59,6% volt az UGT1A1*28 allélra homozigóta betegeknél, 50,7% az UGT1A1*28 allélra heterozigóta betegeknél és 44,9% a vad típusú allélra homozigóta betegeknél. A 3-4. fokozatú lázas neutropenia előfordulási gyakorisága 10,6% volt az UGT1A1*28 allélra homozigóta betegeknél, 5,9% az UGT1A1*28 allélra heterozigóta betegeknél és 4,3% a vad típusú allélra homozigóta betegeknél. A 3–4. fokozatú anaemia előfordulási gyakorisága 10,6% volt az UGT1A1*28 allélra homozigóta betegeknél, 6,4% az UGT1A1*28 allélra heterozigóta betegeknél és 6,3% a vad típusú allélra homozigóta betegeknél. A 3–4. fokozatú neutropenia, a lázas neutropenia és az anaemia előfordulási gyakorisága az UGT1A1*6 allélra heterozigóta betegeknél sorrendben 53,8%, 7,7% és 7,7% volt.
A neutropenia és az anaemia megjelenéséig eltelt idő medián értékét rövidebbnek találták az UGT1A1*28 allélra homozigóta, illetve az UGT1A1*28 allélra heterozigóta betegeknél a vad típusú allélra homozigóta betegekhez képest.
Hasmenés
Az első kezelési ciklus megkezdését követően a hasmenés jelentkezéséig eltelt idő medián értéke 13 nap volt. A hasmenés medián időtartama 7 nap volt.
Hasmenés a szacituzumab-govitekánnal kezelt betegek 59,9%-ánál fordult elő. Hármas fokozatú események a betegek 10,0%-ánál fordultak elő. A 963 beteg közül négy (< 1%) hagyta abba a kezelést hasmenés miatt.
Hiperszenzitivitás
Hiperszenzitivitási reakciók, amiket a beadás utáni nap végéig bezárólag jelentettek, a szacituzumab-govitekán-kezelésben részesülő betegek 12,8%-ánál fordultak elő. Hármas fokozatú és annál súlyosabb hiperszenzitivitás a szacituzumab-govitekán-kezelésben részesülő betegek 0,5%-ánál fordult elő. A szacituzumab-govitekán-terápia végleges leállításához vezető hiperszenzitivitási reakciók előfordulási gyakorisága 0,2% volt.
Immunogenitás
A szacituzumab-govitekánnal kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során 1058 beteg közül 13 betegnél (1,2%) termelődött antitest a szacituzumab-govitekánnal szemben a beadást követően.
Ezek közül 10 betegnél (a szacituzumab-govitekánnal kezelt összes beteg 0,9%-ánál) alakultak ki neutralizáló antitestek a szacituzumab-govitekánnal szemben. Az ASCENT-04 vizsgálatban a szacituzumab-govitekán elleni antitestek szempontjából értékelhető 207 beteg közül – akik 10 mg/ttkg szacituzumab-govitekánt kaptak pembrolizumabbal kombinációban – senkinél sem figyeltek meg a kezelés hatására kialakuló szacituzumab-govitekán elleni antitesteket.
Különleges betegcsoportok
A kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyását nagyobb arányban figyelték meg a 65 éves vagy annál idősebb (8%), metasztatikus emlőrákban szenvedő betegeknél, mint a fiatalabb betegeknél (4%). Lázas neutropeniát és súlyos hasmenést nagyobb arányban figyeltek meg 65 éves vagy annál idősebb betegeknél. Halálos kimenetelű fertőzések előfordulását nagyobb arányban figyeltek meg 65 éves vagy annál idősebb betegeknél. Metasztatikus emlőrákban szenvedő betegeknél súlyos mellékhatásokat nagyobb arányban figyeltek meg 75 éves vagy annál idősebb betegeknél (52%), mint a 65 éves vagy annál idősebb (35%) és a 65 évesnél fiatalabb (25%) betegeknél.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A klinikai vizsgálatokban a 18 mg/ttkg-ot meg nem haladó dózisok (ami körülbelül 1,8-szorosa a 10 mg/ttkg-os maximális ajánlott dózisnak) a súlyos neutropenia megnövekedett előfordulási gyakoriságához vezettek.
Túladagolás esetén a betegeket szigorúan obszerválni kell a mellékhatásokra, különösen a súlyos neutropeniára jellemző jelek és tünetek mielőbbi felismerése érdekében, és megfelelő kezelést kell alkalmazni.
Farmakológiai tulajdonságok - TRODELVY 200 MG
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoklonális antitestek és antitest-gyógyszer konjugátumok, egyéb monoklonális antitestek és antitest-gyógyszer konjugátumok, ATC kód: L01FX17.
Hatásmechanizmus
A szacituzumab-govitekán a Trop-2-t expresszáló tumorsejtekhez kötődik, majd az SN-38-nak egy hidrolizálható linkerről való felszabadulását követően internalizálódik. Az SN-38 kölcsönhatásba lép a topoizomeráz I-gyel és megakadályozza a topoizomeráz által indukált egyszálú törések újrakötését. Az ennek eredményeként létrejövő DNS-károsodás apoptózishoz és sejthalálhoz vezet.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Tripla-negatív emlőrák (TNBC)
Pembrolizumabbal kombinációban alkalmazva, előzetesen nem kezelt, nem reszekálható, helyileg előrehaladott vagy metasztatikus TNBC-ben szenvedő olyan betegeknél, akiknél a tumor PD-L1-et expresszál (ASCENT-04)
A pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott szacituzumab-govitekán hatásosságát egy multicentrumos, nyílt, randomizált vizsgálatban (ASCENT-04) értékelték, amelyben 443 olyan, nem
reszekálható, helyileg előrehaladott vagy metasztatikus TNBC-ben szenvedő beteg vett részt, akik előzetesen nem részesültek szisztémás terápiában az előrehaladott betegségükre, és akiknél a szűréskor a tumor PD-L1-expressziót mutatott (a PD-L1 IHC 22C3 teszttel CPS ≥10 értékű tumorokként voltak meghatározhatók). A betegek a korai stádiumú TNBC kezelése során PD-1- vagy PD-L1-gátló gyógyszer alkalmazása mellett, vagy a nélkül részesülhettek kemoterápiában és/vagy sugárterápiában, azonban az emlőrák kuratív célú szisztémás kezelése vagy a műtét befejezése – attól függően, hogy melyikre került sor utoljára – és a betegség első helyi vagy távoli kiújulása között legalább 6 hónapnak kellett eltelnie. Topoizomeráz-1-gátlókkal vagy topoizomeráz-gátlót tartalmazó antitest-gyógyszer konjugátumokkal történő előzetes kezelés nem volt megengedett.
Kizárásra kerültek azok a betegek, akiknél a beválasztást megelőző 6 hónapon belül aktív krónikus gyulladásos bélbetegség vagy gyomor-bélrendszeri (GI) perforáció állt fenn, illetve akik szisztémás antimikrobiális kezelést igénylő aktív súlyos fertőzésben szenvedtek.
A randomizációt a kezelésmentes időszak (de novo vs. a kuratív célú kezelés befejezésétől számított
6–12 hónapon belül jelentkező kiújult betegség vs. a kuratív célú kezelés befejezésétől számított
12 hónapnál később jelentkező kiújult betegség), a földrajzi régió (Egyesült Államok, Kanada, Nyugat-Európa vs. a világ többi része), valamint előzetes PD-1- vagy PD-L1-gátló kezelés (igen vs. nem) szerint rétegezték.
A betegeket 1:1 arányban randomizálták a következő csoportokba:
-
Intravénás (iv.) infúzió formájában adott 10 mg/ttkg szacituzumab-govitekán a 21 napos ciklusok 1. és 8. napján, valamint 200 mg pembrolizumab a 21 napos ciklusok 1. napján. A betegek a pembrolizumabot legfeljebb 35 cikluson át (körülbelül 24 hónapig) kapták.
-
200 mg pembrolizumab a 21 napos ciklusok 1. napján, kombinációban alkalmazva 100 mg/m2 nab-paklitaxellel a 28 napos ciklusok 1., 8. és 15. napján, vagy 90 mg/m² paklitaxel a 28 napos
ciklusok 1., 8. és 15. napján, vagy 1000 mg/m² gemcitabin és 2 mg/ml/perc AUC-értékű karboplatin a 21 napos ciklusok 1. és 8. napján. A betegek a pembrolizumabot legfeljebb 35 cikluson át (körülbelül 24 hónapig) kapták.
A betegeket a kódolást nem ismerő, független, centralizált felülvizsgáló csoport (blinded, independent, centralised review, BICR) által igazolt betegségprogresszióig, az elfogadhatatlan mértékű toxicitás jelentkezéséig, az elhalálozásig vagy a beleegyezés visszavonásáig kezelték. A tumor képalkotó vizsgálatát az első 18 hónapban 8 hetente, azt követően pedig 12 hetente végezték el. A BICR által igazolt radiológiai betegségprogressziót és a vizsgálati kezelés abbahagyását követően azok a betegek, akiket a kezelőorvos választása szerinti kezelést (treatment of physician’s choice, TPC) és pembrolizumabot kapó csoportba randomizáltak, a vizsgálat crossover szakaszában monoterápiás szacituzumab-govitekán-kezelésben részesülhettek.
Az elsődleges hatásossági végpont a BICR által a RECIST v1.1 kritériumok alapján meghatározott progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt. A további hatásossági végpontok közé tartozott a teljes túlélés (overall survival, OS) és az objektív válaszarány (objective response rate, ORR).
A vizsgált populációban a betegek medián életkora 55 év volt (tartomány: 23–88 év); a betegek 26%-a 65 éves vagy annál idősebb volt. Minden beteg nőnemű volt (100%). A betegek többsége (58%) fehér bőrű, 24%-a ázsiai, 6%-a amerikai indián, illetve alaszkai őslakos, 5%-a fekete bőrű volt, 3%-a pedig egyéb rasszhoz tartozott. A betegek 34%-a már a szűréskor de novo metasztatikus betegséggel jelentkezett, 18%-uknál a kuratív célú kezelés befejezésétől számított 6–12 hónapon belül jelentkezett a betegség kiújulása, 48%-uknál pedig a kuratív célú kezelés befejezésétől számított 12 hónapnál később jelentkezett a betegség kiújulása. A betegek 1,4%-a kapott előzetesen PD-1- vagy PD-L1-gátlót. A vizsgálatba való bevonás időpontjában minden beteg ECOG-teljesítménystátusza 0 (70%) vagy 1 (30%) volt; a betegek 36%-a menopauza előtt, 64%-a pedig menopauza után volt. A betegek többségénél (95%) a szűréskor már metasztatikus betegség volt jelen; agyi áttéteket a betegek 3%-ánál figyeltek meg. A résztvevők 75%-ánál végeztek BRCA-mutációelemzést teljes exomszekvenálással, akik közül 21%-nál azonosítottak BRCA1- vagy BRCA2-mutációt hordozó tumort.
A pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott szacituzumab-govitekán statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a BICR által meghatározott PFS tekintetében a pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott TPC-hez képest. Az első időközi OS-elemzés időpontjában a betegeknél a medián utánkövetési idő 22,5 hónap volt. A hatásossági eredmények összefoglalása a 4. táblázatban, illetve az
1. és 2. ábrán található.
4. táblázat: Hatásossági végpontok (ASCENT-04)
1 Az elsődleges PFS-elemzés alapján (adatlezárás: 2025. március 3.); 14 hónapos medián utánkövetési időtartam mellett.Pembrolizumabbal kombinált 10 mg/ttkgszacituzumab-govitekán n = 221 Pembrolizumabbal kombinált TPCn = 222 Progressziómentes túlélés1 a BICR szerint Eseményt tapasztaló betegek száma (%) 109 (49%) 140 (63%) Medián PFS hónapokban (95%-os CI) 11,2 (9,3; 16,7) 7,8 (7,3; 9,3) Relatív hazárd (95%-os CI)2 0,65 (0,51; 0,84) p-érték3 0,0009 Objektív válaszarány1 a BICR szerint ORR (95%-os CI)4 60% (53; 66) 53% (46; 60) Teljes túlélés5 Eseményt tapasztaló betegek száma (%) 97 (43,9%) 106 (47,7%) Medián OS hónapokban kifejezve(95%-os CI) 31,21 (25,56; NR) 28,39 (24,44; NR) Relatív hazárd (95%-os CI)2 0,915 (0,694; 1,206) 2 A relatív hazárd a rétegzett Cox-féle arányos hazárd modell alapján.
3 A rétegzési faktorokhoz – a kezelésmentes időszakhoz (de novo kontra a kuratív célú kezelés befejezésétől számított 6-12 hónapon belül kiújuló betegség kontra >12 hónap elteltével kiújuló betegség) és a földrajzi régióhoz (USA/Kanada/Nyugat-Európa kontra a világ többi része) – igazított rétegzett lograng-próba.
4 A Clopper–Pearson-féle módszerrel számított kétoldalas 95%-os konfidenciaintervallumok alapján.
5 Az időközi OS-elemzés alapján (adatlezárás: 2026. február 16.).
BICR = Kódolást nem ismerő, független központi felülvizsgálat; CI = konfidenciaintervallum NR = Not reached (nem érhető el)
TPC = nab-paklitaxel, paklitaxel vagy gemcitabin
Kockázatnak kitett betegek száma
TRODELVY + Pembrolizumab TPC + Pembrolizumab
Idő (hónap)
TRODELVY + Pembrolizumab TPC + Pembrolizumab Cenzorált
Progressziómentes túlélés valószínűsége (%)
-
ábra: Progressziómentes túlélés a BICR szerint az ASCENT-04 vizsgálatban
Teljes túlélés valószínűsége (%)
-
ábra: Teljes túlélés az ASCENT-04 vizsgálatban
TRODELVY + Pembrolizumab TPC + Pembrolizumab
Kockázatnak kitett betegek száma
Idő (hónap)
TRODELVY + Pembrolizumab TPC + Pembrolizumab Cenzorált
Előzetesen nem kezelt, nem reszekálható, helyileg előrehaladott vagy metasztatikus TNBC-ben szenvedő betegek, akik nem alkalmasak PD-1- vagy PD-L1-gátló terápiára (ASCENT-03)
A szacituzumab-govitekán hatásosságát egy multicentrumos, nyílt, randomizált vizsgálatban (ASCENT-03) értékelték 558 beteg részvételével, akik nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus tripla-negatív emlőrákban (mTNBC-ben) szenvedtek, és akik előzesen nem részesültek szisztémás terápiában az előrehaladott betegségükre, és nem voltak alkalmasak PD-1- vagy PD-L1-gátló terápiára. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél a tumor PD-L1-státusza negatív volt (azaz meghatározás szerint az IHC 22C3 teszt alapján a tumor CPS-értéke <10 volt), valamint olyan betegeket, akiknél a tumor PD-L1-státusza pozitív volt (azaz meghatározás szerint az IHC 22C3 teszt
alapján a tumor CPS-értéke ≥10 volt), amennyiben (neo)adjuváns kezelés keretében PD-1- vagy
PD-L1-gátló szert kaptak, vagy ha olyan társbetegségük volt, amely kizárta a PD-1- vagy PD-L1-gátló terápiát.
A betegek a korai stádiumú TNBC kezelése során PD-1- vagy PD-L1-gátló szer alkalmazása mellett, vagy a nélkül részesülhettek kemoterápiában és/vagy sugárterápiában, azonban a szisztémás (neo)adjuváns emlőrákkezelés vagy a műtét befejezése – attól függően, hogy melyikre került sor utoljára – és a betegség első helyi vagy távoli kiújulása között legalább 6 hónapnak kellett eltelnie.
Topoizomeráz-1-gátlókkal vagy topoizomeráz-gátlót tartalmazó antitest-gyógyszer konjugátumokkal
történő előzetes kezelés nem volt megengedett.
A betegeket 1:1 arányban randomizálták vagy a szacituzumab-govitekánt kapó csoportba, ahol a betegek a 21 napos ciklus 1. és 8. napján intravénás infúzióban 10 mg/ttkg dózisban kapták a kezelést (n = 279) vagy a kezelőorvos választása szerinti kezelést (treatment of physician’s choice, TPC) kapó csoportba (n = 279). A TPC-t a vizsgálóorvos a randomizáció előtt határozta meg a következő hatóanyagokat tartalmazó kezelési protokollok közül: gemcitabin és karboplatin, paklitaxel vagy nab-paklitaxel. A randomizációt a gyógyító kezelés befejezésétől számított 6–12 hónapon belül jelentkező de novo vagy kiújult betegség, illetve a gyógyító kezelés befejezésétől számított 12 hónapnál később jelentkező kiújult betegség, valamint a földrajzi régió (Egyesült Államok, Kanada, Nyugat-Európa vs. a világ többi része) szerint rétegezték.
A betegeket a kódolást nem ismerő, független, centralizált, radiológiai szakemberekből álló felülvizsgáló csoport (blinded, independent, centralised review, BICR) által igazolt betegség progressziójáig, az elfogadhatatlan mértékű toxicitás jelentkezéséig, a halálig vagy a beleegyezés visszavonásáig kezelték. A tumor képalkotó vizsgálatát az első évben 6 hetente, azt követően pedig 12 hetente végezték el. A BICR által igazolt objektív betegségprogressziót és a vizsgálati kezelés abbahagyását követően azok a betegek, akiket a TPC kemoterápiás csoportba randomizáltak, a vizsgálat crossover szakaszában szacituzumab-govitekán-kezelésben részesülhettek, amennyiben megfeleltek a feltételeknek.
Az elsődleges hatásossági végpont a BICR által a RECIST v1.1 kritériumok alapján meghatározott progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt. A további hatásossági végpontok közé tartozott a BICR által meghatározott teljes túlélés (overall survival, OS) és az objektív válaszarány (objective response rate, ORR).
A vizsgált populációban a medián életkor 55 év volt (tartomány: 23–86 év); a betegek 26%-a 65 éves vagy annál idősebb volt. A betegek 99,5%-a nő volt. A betegek többsége (64%) fehér bőrű, 23%-uk ázsiai, 3%-uk fekete bőrű volt és 4%-uk egyéb rasszhoz tartozott. A betegek harmincegy százalékánál (31%) de novo betegséget diagnosztizáltak, 21%-uknál 6–12 hónapos betegségmentes időszakot (disease-free interval, DFI) követően kiújuló betegséget, míg 48%-uknál a DFI meghaladta a
12 hónapot. A vizsgálatba bevont betegek 99,5%-ánál a tumor PD-L1-negatív, 0,5%-ánál pedig PD-L1-pozitív volt. A vizsgálatba való bevonás időpontjában minden beteg
ECOG-teljesítménystátusza 0 (66%) vagy 1 (34%) volt. A betegek többségénél (97,8%) a szűréskor már metasztatikus betegséget állapítottak meg; agyi áttéteket a betegek 5%-ánál figyeltek meg. A BRCA 1/2 mutációs státusz a résztvevők 76%-a esetében volt ismert, és közülük a tesztelt vizsgálati résztvevők 18%-ánál mutattak ki BRCA-mutációt.
A szacituzumab-govitekán statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a BICR által meghatározott PFS tekintetében a TPC-hez képest. Az első időközi OS-elemzés időpontjában a betegeknél a medián utánkövetési idő 17,7 hónap volt. A hatásossági eredmények az 5. táblázatban, illetve a 3. és 4. ábrán vannak összefoglalva.
5. táblázat: Hatásossági végpontok (ASCENT-03)
| Szacituzumab-govitekánN = 279 | TPCN = 279 | |
| Progressziómentes túlélés1a BICR szerint | ||
| Eseményt tapasztaló betegek száma (%) | 161 (58%) | 188 (67%) |
| Medián PFS hónapokban (95%-os CI) | 9,7(8,1; 11,1) | 6,9(5,6; 8,2) |
| Relatív hazárd (95%-os CI)2 | 0,62 (0,50; 0,77) | |
| p-érték3 | < 0,0001 | |
| Objektív válaszarány1 a BICR szerint | ||
| ORR, (95%-os CI)4 | 48%(42%; 54%) | 46%(40%; 52%) |
| Teljes túlélés5 | ||
| Eseményt tapasztaló betegek száma (%) | 139 (50%) | 144 (52%) |
| Medián OS hónapokban kifejezve (95%-os CI) | 21,5 (18,9; 26,5) | 21,3 (18,7; 25,2) |
| Relatív hazárd (95%-os CI)2 | 0,95 (0,75; 1,20) | |
1. Az elsődleges PFS-elemzés alapján (adatlezárás: 2025. április 2.); 13,2 hónapos medián utánkövetési időtartam mellett.
2. A relatív hazárd 95%-os konfidenciaintervallum mellett, a randomizációs rétegzési faktorokhoz – a betegség rétegzéséhez (de novo kontra a gyógyító kezelés befejezésétől számított 6–12 hónapon belül kiújuló betegség kontra > 12 hónap múlva kiújuló betegség) és a földrajzi régióhoz (USA/Kanada/Nyugat-Európa kontra a világ többi része) – igazított, rétegzett Cox-féle arányos hazárd modell alapján.
3. A randomizációs rétegzési faktorokhoz – a betegség rétegzéséhez (de novo kontra a gyógyító kezelés befejezésétől számított 6–12 hónapon belül kiújuló betegség kontra > 12 hónap elteltével kiújuló betegség) és földrajzi régióhoz (USA/Kanada/Nyugat-Európa kontra a világ többi része) – igazított lograng-próbán alapuló kétoldalas p-érték.
4. A 95%-os konfidenciaintervallum a Clopper–Pearson-féle pontos módszeren alapul.
5. Az első időközi OS-elemzés alapján (adatlezárás: 2025. október 27.); 17,7 hónapos medián utánkövetési időtartam
mellett.
BICR = Kódolást nem ismerő, független központi felülvizsgálat; CI = konfidenciaintervallum
TPC = gemcitabin és karboplatin, paklitaxel vagy nab-paklitaxel
Trodelvy TPC
Cenzorált
Idő (hónap)Kockázatnak kitett betegek száma
Trodelvy
TPC
PFS valószínűsége (%)-
ábra: Progressziómentes túlélés a BICR szerint az ASCENT-03 vizsgálatban (adatlezárás: 2025. április 2.)
OS valószínűsége (%) -
ábra: Teljes túlélés az ASCENT-03 vizsgálatban (adatlezárás: 2025. október 27.)
Kockázatnak kitett betegek száma
Trodelvy
TPC
Idő (hónap)
Trodelvy TPC
Cenzorált
Nem reszekálható vagy metasztatikus tripla-negatív emlőrák (ASCENT)
A szacituzumab-govitekán hatásosságát és biztonságosságát az ASCENT (IMMU-132-05) vizsgálatban értékelték, ami egy nemzetközi, III. fázisú, multicentrumos, nyílt, randomizált vizsgálat volt 529 beteg részvételével, akik nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus TNBC-ben szenvedtek, és akik legalább két (nem volt felső határ) előzetes, emlőrákra adott kemoterápiás kezelés után relabáltak. A korlátozottabb betegségre adott korábbi adjuváns vagy neoadjuváns terápiát a szükséges előzetes terápiák egyikének minősítették, ha a nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy a metasztatikus betegség a kemoterápia befejezését követő 12 hónapon belül jelentkezett. Az összes beteg előzetesen taxán-kezelésben részesült vagy az adjuváns, a neoadjuváns vagy pedig az előrehaladott stádiumban, kivéve, ha náluk a kezelés ellenjavallt volt vagy intoleránsak voltak a taxánokra. A poli-ADP-ribóz-polimeráz-(PARP) gátlók alkalmazása megengedett volt a két előzetes terápia egyikeként a dokumentált BRCA1/BRCA2 csíravonal-mutációval rendelkező betegek esetében.
A betegeket randomizálták (1:1) vagy a szacituzumab-govitekánt kapó csoportba, ahol a betegek a
21 napos kezelési ciklus 1. és 8. napján, 10 mg/ttkg dózisban, intravénás infúzióban kapták a kezelést, vagy TPC-kezelést kapó csoportba, ahol a dózist a testfelszín alapján adták és az elfogadott alkalmazási előírás alapján alkalmazták. A TPC-t a vizsgálóorvos a randomizáció előtt határozta meg a következő, egyetlen hatóanyagot tartalmazó terápiák közül: eribulin (n=139), kapecitabin (n=33), gemcitabin (n=38) vagy vinorelbin (kivéve, ha a betegnek 2. fokozatú vagy súlyosabb neuropátiája volt, n=52). A stabil agyi metasztázisos (előzetes kezelésen átesett, nem progresszív, rohamellenes gyógyszert nem szedő, és legalább két héten keresztül stabil kortikoszteroid dózissal kezelt) betegek beválaszthatók voltak. Mágneses rezonanciás képalkotó vizsgálatra (MRI) – az agyi metasztázisok meghatározásához – csak az ismert vagy feltételezett agyi metasztázistól szenvedő betegek esetében volt szükség. Azokat a betegeket kizárták a vizsgálatból, akik ismerten Gilbert-kórban szenvedtek, akiknél a metasztázis csak a csontra lokalizálódott (bone-only disease), akiknek a kórelőzményében ismerten instabil angina, myocardialis infarctus vagy pangásos szívelégtelenség szerepelt, akik aktív krónikus gyulladásos bélbetegségben vagy gastrointestinális (GI) perforációban vagy humán immundeficiencia vírus- (HIV), aktív hepatitis B- vagy C- fertőzésben szenvedtek, akiket 30 napon belül élő vakcinával oltottak vagy akik előzetesen irinotekán-kezelésben részesültek.
A betegeket a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan mértékű toxicitás jelentkezéséig kezelték. Az elsődleges hatásossági végpont a PFS volt a kiinduláskor agyi metasztázis nélküli betegekben (vagyis: BMNeg, brain metastases negative), amit a BICR a RECIST v1.1 kritériumai alapján mért. A másodlagos hatásossági végpontok között szerepelt a BICR által meghatározott PFS a teljes betegpopulációra vonatkozóan, beleértve az összes agyi metasztázisos és agyi metasztázis nélküli beteget, a teljes túlélés (overall survival, OS), az objektív válaszarány (objective response rate, ORR) és a válasz időtartama (duration of response, DOR).
Az elsődleges elemzés 235 BMNeg beteget vont be a szacituzumab-govitekán–csoportból és 233 BMNeg beteget a TPC–csoportból. A teljes populáció elemzésébe 267 beteget vontak be a szacituzumab-govitekán–csoportból és 262 beteget a TPC–csoportból.
A teljes populáció demográfiai és a kiinduláskori jellemzői (n=529) a következők voltak: medián kor: 54 év (27 és 82 év közötti tartományban) és 81% 65 évnél fiatalabb; 99,6% nő; 79% fehér bőrű, 12% fekete bőrű, az előzetes szisztémás terápiák medián száma 4 volt; 69% részesült előzetesen
2-3 kemoterápiában; 31% részesült előzetesen 3-nál több kemoterápiában; 42%-nál alakult ki májmetasztázis; 12%-nál volt aktuálisan fennálló vagy a kórelőzményben szereplő agyi metasztázis, 8% volt BRCA1/BRCA2 mutációs státuszra pozitív; a BRCA-státusz 339 betegnél állt rendelkezésre. A vizsgálatba való belépéskor az összes beteg ECOG-teljesítménystátusza 0 (43%) vagy 1 (57%) volt. A 4. stádium diagnózisának felállításától a vizsgálatba való belépésig eltelt medián idő 16,2 hónap volt (-0,4-től 202,9 hónapig terjedő tartományban). A leggyakoribb előzetes kemoterápiák a következők voltak: ciklofoszfamid (83%), antraciklin (83%), beleértve a doxorubicint (53%), paklitaxel (78%),
karboplatin (65%), kapecitabin (67%), gemcitabin (36%), docetaxel (35%) és eribulin (33%). Összességében, a betegek 29%-a részesült előzetesen PD-1- vagy PD-L1-terápiában. A teljes populációban, a szacituzumab-govitekán–csoportba tartozó betegek 13%-a csak 1 előzetes szisztémás kezelést kapott a metasztázisos betegségre.
A BMNeg–populáció hatásossági eredményei a szacituzumab-govitekán esetében statisztikailag szignifikáns javulást mutattak ki a TPC-hez képest a PFS és az OS tekintetében, az előbbi esetben 0,41-es (n=468; 95%-os CI:0,32; 0,52; p-érték: <0,0001), az utóbbi esetben 0,48-as (n=468; 95%-os CI: 0,38; 0,59; p-érték: <0,0001) relatív hazárd (HR) értékek mellett. A medián PFS a szacituzumab-govitekánnal kezelt betegeknél 5,6 hónap, a TCP-kezelésben részesülőknél pedig 1,7 hónap volt; a medián OS pedig a szacituzumab-govitekánnal kezelt betegeknél 12,1 hónap, míg a TCP-kezelést kapóknál 6,7 hónap volt.
A teljes populációban a hatásossági eredmények az előre meghatározott végső elemzésben (2020. március 11-i záró dátummal) konzisztensek voltak a BMNeg–populációban tapasztaltakkal, és a
6. táblázatban vannak összefoglalva.
-
táblázat: Hatásossági végpontok (teljes betegpopuláció) – előre meghatározott végső elemzés (ASCENT)
Előre meghatározott végső elemzés(2020. március 11-ei záró dátummal) Szacituzumab-govitekán n = 267 A kezelőorvos választásaszerinti kezelés (TPC) n = 262 Progressziómentes túlélés1 Eseményszám (%) 190 (71,2) 171 (65,3) Medián PFS hónapokban kifejezve (95%- 4,8 1,7 os CI) (4,1; 5,8) (1,5; 2,5) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,43 (0,35; 0,54) p-érték2 <0,0001 Teljes túlélés (OS) Halálesetek száma (%) 179 (67,0) 206 (78,6) Medián OS hónapokban kifejezve (95%- 11,8 6,9 os CI) (10,5; 13,8) (5,9; 7,7) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,51 (0,41; 0,62) p-érték2 <0,0001 Teljes válaszarány (ORR) Kezelésre reagálók száma (%) 83 (31) 11 (4) Esélyhányados (95%-os CI) 10,99 (5,66; 21,36) p-érték3 <0,0001 Komplett válasz, n (%) 10 (4) 2 (1) Részleges válasz, n (%) 73 (27) 9 (3) Terápiás válasz időtartama (DOR) Medián DOR hónapokban kifejezve 6,3 3,6 (95%-os CI) (5,5; 9,0) (2,8; nem becsülhető) -
A PFS a definíció szerint a randomizáció napjától a betegség első radiológiailag igazolt progressziójáig vagy a beteg
bármilyen okból bekövetkező haláláig eltelt idő, bármelyik is következzen be előbb.
-
A rétegzési faktorokhoz igazított rétegzett lograng-próba: előzetes kemoterápiák száma, az ismert metasztázisok jelenléte
a vizsgálatba való belépéskor, és az agyi régió.
-
A Cochran–Mantel–Haenszel teszt alapján. CI = konfidenciaintervallum
-
Egy frissített hatásossági elemzésben (2021. február 25-i végleges adatok) az eredmények konzisztensek voltak az előre meghatározott végső elemzés eredményeivel. A BIRC által meghatározott PFS medián értéke 4,8 hónap volt a szacituzumab-govitekán–kezelésben részesült betegeknél, szemben a TPC-kezeléssel kapott 1,7 hónapos értékkel (a HR 0,41; 95%-os CI: 0,33; 0,52). A medián OS 11,8 hónap volt a szacituzumab-govitekán–kezelésben részesült betegeknél, szemben a TPC-kezeléssel kapott 6,9 hónapos értékkel (a HR 0,51; 95%-os CI: 0,42; 0,63). A BIRC által meghatározott PFS és az OS frissített értékeire vonatkozó Kaplan–Meier-görbék az 5. és 6. ábrán láthatók.
-
ábra: Progressziómentes túlélés (teljes populáció; 2021. február 25-i végleges adatok) a BICR
szerint az ASCENT vizsgálatban
Trodelvy TPC Cenzorált PFS valószínűsége (%) Idő (hónap) Kockázatnak kitett betegek száma Trodelvy 267 184 135 82 55 34 23 17 11 8 5 1 0 TPC 262 86 36 12 6 3 1 1 0 0 0 0 0 Trodelv y OS valószínűség (%) -
ábra: Teljes túlélés az ASCENT vizsgálatban (teljes populáció; 2021. február 25-i végleges adatok)
TPC Cenzorált Kockázatnak kitett betegek száma Idő (hónap) Trodelvy 267 250 232 209 178 152 125 108 79 62 49 37 25 14 7 2 0 TPC 262 222 174 132 101 66 54 45 34 31 26 12 7 3 2 0 0 Alcsoportelemzés
Az alcsoportelemzésben, a PFS és az OS tekintetében a javulás a szacituzumab-govitekán–kezelésben részesült betegeket a TPC szerint kezelt betegekkel összehasonlítva konzisztens volt a betegalcsoportokban, függetlenül a kortól, rassztól, BRCA-státusztól, az összességében kapott (2 és
>2, 2–3 és >3) és a metasztázisos vizsgálati elrendezésben kapott (1 és >1) előzetes szisztémás
terápiák számától, az antraciklinnel vagy PDL1-gyel végzett előzetes kezeléstől és a
májmetasztázisoktól.
Agyi metasztázisok
A PFS és az OS feltáró elemzése alapján azoknál a betegeknél, akiknek előzetesen kezelt, stabil agyi metasztázisai voltak, a rétegzett HR a PFS esetében 0,65 (n=61; 95%-os CI: 0,35; 1,22), míg az OS esetében 0,87 (n=61; 95%-os CI: 0,47; 1,63) volt. A medián PFS a szacituzumab-govitekánnal kezelt betegeknél 2,8 hónap, a TCP-kezelésben részesülőknél pedig 1,6 hónap volt; a medián OS pedig a szacituzumab-govitekánnal kezelt betegeknél 6,8 hónap, míg a TCP-kezelést kapóknál 7,5 hónap volt.
Trop-2 expresszió
További alcsoportelemzéseket végeztek a hatásosság értékelésére a tumor Trop-2 expressziós szintjei szerint, és az eredmények konzisztensek voltak a különböző alkalmazott értékelő rendszerekben. Az alacsony Trop-2 szinttel rendelkező betegeknél – a membrán H-pontszám (szöveti pontszám) kvartilisek alkalmazásával – a szacituzumab-govitekán terápiás előnyét mutatták ki a TPC-vel szemben mind a PFS (HR 0,64; 95%-os CI: 0,37; 1,11), mind az OS (HR 0,71; 95%-os CI: 0,42; 1,21)
tekintetében.
HR-pozitív, HER2-negatív emlőrák
Nem reszekálható vagy metasztatikus HR-pozitív/ HER2-negatív emlőrák (TROPiCS-02)
A szacituzumab-govitekán hatásosságát a TROPiCS-02 (IMMU-132-09) vizsgálatban értékelték, ami egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat volt 543 beteg részvételével, akik nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus HR-pozitív, HER2-negatív (IHC 0, IHC 1+ vagy
IHC 2+/ISH–) emlőrákban szenvedtek, és akiknél a betegség progrediált bármelyik, alábbi kezelést tartalmazó terápiát követően: CDK 4/6-inhibitor, endokrin terápia és taxán-kezelés. A betegek legalább két korábbi kemoterápiában részesültek a metasztatikus betegség kezelésére (amelyek közül az egyik lehetett neoadjuváns vagy adjuváns kezelés, ha a betegség progressziója vagy kiújulása a kemoterápia befejezését követő 12 hónapon belül következett be).
Azokat a betegeket kizárták a vizsgálatból, akiknél a metasztázis csak a csontra lokalizálódott, akik aktív krónikus gyulladásos bélbetegségben szenvedtek, és akiknek a kórtörténetében bélelzáródás, instabil angina, szívinfarktus vagy pangásos szívelégtelenség szerepelt, illetve, akik aktív hepatitis B-vagy C-fertőzésben szenvedtek.
A betegeket 1:1 arányban randomizálták vagy a szacituzumab-govitekánt kapó csoportba, ahol a betegek a 21 napos ciklus 1. és 8. napján intravénás infúzióban 10 mg/ttkg dózisban kapták a kezelést (n = 272) vagy a TPC-kezelést kapó csoportba (n = 271). A TPC-t a vizsgálóorvos a randomizáció előtt határozta meg a következő, egyetlen hatóanyagot tartalmazó kezelési protokollok közül: eribulin (n = 130), vinorelbin (n = 63), gemcitabin (n = 56) vagy kapecitabin (n = 22). A randomizációt a korábbi, a metasztatikus betegségre kapott kemoterápiás kezelések száma (2 vs. 3-4), a visceralis metasztázis jelenléte (igen vagy nem) és a metasztatikus betegségre kapott, legalább 6 hónapig tartó endokrin terápia (igen vagy nem) szerint rétegezték.
A betegeket a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan mértékű toxicitás jelentkezéséig kezelték. Az elsődleges hatásossági végpont a BICR által a RECIST v.1.1. szerint meghatározott PFS volt. A további végpontok a BICR által meghatározott OS, ORR és DOR voltak.
A vizsgált populációban a medián életkor 56 év volt (tartomány: 27–86 év), és a betegek 26%-a
65 éves vagy annál idősebb volt. Szinte minden beteg nő volt (99%). A betegek többsége fehér bőrű (67%), 4%-uk fekete bőrű, 3%-uk ázsiai volt és 26%-uk ismeretlen rasszhoz tartozott. A betegek medián 7 (tartomány: 3–17) korábbi szisztémás kezelést kaptak bármilyen elrendezésben, és 3 (tartomány: 0–8) korábbi szisztémás kemoterápiás kezelést metasztatikus betegségre. A betegek hozzávetőleg 42%-a kapott korábban 2 kemoterápiás kezelést metasztatikus betegsége miatt, szemben a betegek 58%-ával, akik 3-4 korábbi kemoterápiás kezelést kaptak. A legtöbb beteg endokrin terápiában részesült a metasztatikus betegség kezelésére ≥6 hónapig (86%). A betegek
ECOG-teljesítménystátusza 0 (44%) vagy 1 (56%) volt. A betegek 95%-ának volt visceralis metasztázisa. A betegek 4,6%-ának volt stabil, előzetesen kezelt agyi áttétje.
A szacituzumab-govitekán statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a BICR által meghatározott PFS és OS tekintetében a TPC-hez képest. A BICR által meghatározott PFS és OS javulása általában konzisztens volt az előre meghatározott alcsoportokban. A hatásossági eredmények a 7. táblázatban vannak összefoglalva.
-
táblázat Hatásossági végpontok – Előre meghatározott végső elemzés (TROPiCS-02)
Szacituzumab-govitekán n = 272 TPC n = 271 Progressziómentes túlélés a BICR szerint1 Eseményszám (%) 170 (62,5%) 159 (58,7%) Medián PFS hónapokban kifejezve (95%-os CI) 5,5 (4,2; 7,0) 4,0 (3,1; 4,4) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,661 (0,529; 0,826) p-érték2 0,0003 PFS aránya a 12. hónapban, % (95%-os CI) 21,3 (15,2; 28,1) 7,1 (2,8; 13,9) Teljes túlélés3 Eseményszám (%) 191 (70,2%) 199 (73,4%) Medián OS hónapokban kifejezve(95%-os CI) 14,4 (13,0; 15,7) 11,2 (10,1; 12,7) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,789 (0,646; 0,964) p-érték2 0,0200 Objektív válaszarány a BICR szerint3 Kezelésre reagálók száma (%) 57 (21,0%) 38 (14,0%) Esélyhányados (95%-os CI) 1,625 (1,034; 2,555) p-érték 0,0348 1 A PFS a definíció szerint a randomizáció napjától a betegség első radiológiailag igazolt progressziójáig vagy a beteg bármilyen okból bekövetkező haláláig eltelt idő, amelyik előbb következik be (adatlezárás 2022. január 3.).
2 A rétegzési faktorokhoz igazított rétegzett lograng-próba: előzetes kemoterápiák száma a metasztatikus betegségre (2 vagy 3-4), visceralis metasztázisok jelenléte (igen vagy nem) és endokrin terápia a metasztatikus betegség kezelésére legalább
6 hónapon át (igen vagy nem).
3 Az OS második időközi elemzése alapján (adatlezárás: 2022. július 1.).
BICR = Kódolást nem ismerő, független központi felülvizsgálat; CI = konfidenciaintervallum
Egy frissített hatásossági elemzésben, amelynek medián utánkövetési időtartama 12,8 hónap volt (adatlezárás: 2022. december 1.), az eredmények konzisztensek voltak az előre meghatározott végső elemzés eredményeivel. A BICR által meghatározott medián PFS a szacituzumab-govitekánnal és a TPC-vel kezelt betegeknél 5,5 hónap, illetve 4,0 hónap volt (HR 0,65; 95%-os CI: 0,53; 0,81). A medián OS 14,5 és 11,2 hónap volt (HR 0,79; 95%-os CI: 0,65; 0,95). A BIRC által meghatározott PFS és az OS frissített értékeire vonatkozó Kaplan–Meier-görbék a 7. és 8. ábrán láthatók.
Trodelvy TPC
Cenzorált
Idő (hónap)
Kockázatnak kitett betegek száma
Trodelvy
TPC
PFS valószínűség (%)
-
ábra: Progressziómentes túlélés BICR szerint a TROPiCS-02 vizsgálatban (adatlezárás: 2022. december 1.)
Trodelvy TPC
Cenzorál
Idő (hónap)
Kockázatnak kitett betegek száma
Trodelvy
TPC
OS valószínűség (%)
-
ábra: Teljes túlélés a TROPiCS-02 vizsgálatban (adatlezárás: 2022. december 1.)
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztályánál eltekint a szacituzumab-govitekán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az emlőrák kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
-
A szacituzumab-govitekán és az SN-38 szérum-farmakokinetikáját metasztatikus emlőrákban (mBC) szenvedő betegek populációján értékelték, akik szacituzumab-govitekánt monoterápiaként,
10 mg/ttkg-os dózisban vagy pembrolizumabbal kombinációban kaptak. A monoterápiaként vagy pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott szacituzumab-govitekán és a szabad SN-38 farmakokinetikai paraméterei a 8. táblázatban láthatók.
A pembrolizumab egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a szacituzumab-govitekán vagy az SN-38 farmakokinetikáját.
8. táblázat: A szacituzumab-govitekán és a szabad SN-38 átlagos PK-paramétereinek (variációs
együttható %, CV%) összefoglalása
| Szacituzumab-govitekán | Szabad SN-38 | |
| Cmax [ng/ml] | 258 378 (17%) | 97 (41%) |
| AUC0-168 [ng×óra/ml] | 12 285 980 (19%) | 3120 (62%) |
*A populációs farmakokinetikai elemzések alapján becsült paraméterek Cmax: maximális szérumkoncentráció 0–168 órával az első dózist követően
AUC0-168: a szérumkoncentráció-idő görbe 0 és 168 óra közötti területe az első dózist követően
Eloszlás
Populációs farmakokinetikai elemzések alapján, a monoterápiaként vagy pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott szacituzumab-govitekán eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban 4,79 liter volt.
Biotranszformáció
A szacituzumab-govitekán metabolizmusára vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat.
Az SN-38 (a szacituzumab-govitekán kismolekulájú része) az UGT1A1 enzimen keresztül metabolizálódik.
Elimináció
A szacituzumab-govitekán medián eliminációs felezési ideje (t1/2) 170 óra, míg a szabad SN-38 medián eliminációs felezési ideje 21,4 óra volt populációs farmakokinetikai elemzés alapján a szacituzumab-govitekánt monoterápiaként vagy pembrolizumabbal kombinációban kapó betegek esetében. A szacituzumab-govitekán becsült átlagos (CV%) clearance-értéke 0,129 liter/óra (21%).
Különleges betegcsoportok
A szacituzumab-govitekánnal kezelt betegekkel végzett farmakokinetikai elemzés nem igazolta a kor, a rassz és az enyhe vagy mérsékelt fokú vesekárosodás hatását a szacituzumab-govitekán farmakokinetikájára.
Vesekárosodás
A renális elimináció ismerten hozzájárul kis mértékben az SN-38, a szacituzumab-govitekán kismolekulájú részének kiválasztásához. Nem állnak rendelkezésre adatok a szacituzumab-govitekán farmakokinetikájára vonatkozóan súlyos fokú vesekárosodásban és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek (CrCl ≤15 ml/perc) esetében.
Májkárosodás
A szacituzumab-govitekánnal való expozíció enyhe fokú májkárosodásban (bilirubin ≤ULN és GOT [ASAT] > ULN, vagy bilirubin >1,0 – ≤1,5 ULN és bármely szintű GOT [ASAT]) szenvedő betegeknél hasonló az ép májfunkciójú (bilirubin és GOT [ASAT] ≤ULN) betegekéhez.
A szacituzumab-govitekánnal és a szabad SN-38-cal való expozícióra vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében.
Gyógyszerészeti jellemzők - TRODELVY 200 MG
2-(N-morfolino)-etán-szulfonsav (MES) poliszorbát 80 (E433)
trehalóz-dihidrát
Bontatlan injekciós üveg
3 év
Feloldás után
A feloldás után az oldatot azonnal fel kell használni a hígított oldatos infúzió elkészítésére. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a hígított oldatot tartalmazó infúziós zsákot hűtőben (2 °C–8 °C között), fénytől védve, legfeljebb 24 órán át lehet tárolni.
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható.
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.
A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
I-es típusú, színtelen, víztiszta, 200 mg szacituzumab-govitekánt tartalmazó 50 ml-es injekciós üveg, elasztomer butildugóval és lepattintható alumíniumkupakkal lezárva.
Csomagonként egy injekciós üveget tartalmaz.
A Trodelvy citotoxikus gyógyszer. A megfelelő speciális kezelési és ártalmatlanítási eljárásokat kell alkalmazni.
Feloldás
-
A Trodelvy szükséges dózisát (mg) a beteg testtömege alapján kell kiszámolni.
-
Steril fecskendőt használva lassan fecskendezzen be 20 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldatot minden injekciós üvegbe. A kialakuló koncentráció 10 mg/ml lesz.
-
Óvatosan forgassa az injekciós üveget és hagyja, amíg fel nem oldódik, ami akár15 percig is tarthat. Tilos rázni! A készítményt a beadás előtt szabad szemmel meg kell vizsgálni, hogy nem tartalmaz-e részecskéket és nem színeződött-e el. Az oldatnak a látható részecskéktől mentesnek, víztisztának és sárgás színűnek kell lennie. A feloldás után ne használja az oldatot, ha az zavaros vagy elszíneződött.
-
Használja fel azonnal egy hígított oldatos infúzió készítéséhez.
Hígítás
-
A megfelelő dózishoz szükséges hígítatlan oldat mennyiségét a beteg testtömegének
megfelelően számítsa ki.
-
Határozza meg az infúziós oldat végső térfogatát a megfelelő dózis beadásához úgy, hogy a szacituzumab-govitekán koncentrációja az 1,1 mg/ml és 3,4 mg/ml közötti tartományba essen.
-
A végső infúziós zsákból szívjon ki és öntsön ki a 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldatból akkora térfogatnak megfelelő mennyiséget, amely egyenértékű a hígítatlan oldat szükséges térfogatával.
-
Egy fecskendővel szívja ki a hígítatlan oldat kiszámolt mennyiségét az injekciós üveg(ek)ből. A
fel nem használt, az injekciós üveg(ek)ben maradt oldatot semmisítse meg.
-
A habosodás minimálisra csökkentése érdekében lassan fecskendezze be a hígítatlan oldat szükséges térfogatának megfelelő mennyiségét egy polivinil-klorid, egy poliolefin (polipropilén és/vagy polietilén) vagy egy etilén-vinil-acetát infúziós zsákba. Ne rázza fel a zsák tartalmát.
-
Ha szükséges, az infúziós zsákban lévő térfogatot 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldat hozzáadásával módosítsa úgy, hogy a koncentráció 1,1–3,4 mg/ml legyen. Csak 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldatot szabad használni, mert a feloldott készítmény stabilitását más alap infúziós oldatokkal nem határozták meg.
-
Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a hígított oldatot tartalmazó infúziós zsákot hűtőben
(2 °C–8 °C között), fénytől védve, legfeljebb 24 órán át lehet tárolni. Nem fagyasztható. A hűtés után a hígított oldatot szobahőmérsékleten, legfeljebb 25 °C-on, 8 órán belül adja be (beleértve az infúzió beadásához szükséges időt is).
Az infúzió beadása
-
A Trodelvy-t intravénás infúzióban adja be. Az infúziós zsákot tartsa fénytől védve. Mialatt a gyógyszert a betegnek beadják, az infúziós zsákot le kell takarni – egészen az infúzió beadásának befejezéséig. Az infúzió alatt nem szükséges az infúziós szereléket eltakarni vagy fényvédős szereléket alkalmazni.
-
Infúziós pumpát lehet használni.
-
A Trodelvy-t ne keverje vagy adja be infúzióként más gyógyszerekkel együtt.
-
Az infúzió befejeztével öblítse át az infúziós szereléket 20 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldattal.
Megsemmisítés
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.