ENTRESTO 49 MG/51 MG FILMTABLETTA

Angiotensin II antagonisták, egyéb kombinációk ANGIOTENSIN II ANTAGONISTÁK KOMBINÁCIÓI

Javallatok

Adagolás

Interakciók listája

Korlátozások

Felírási információ

Biztosítási lista

A csomagolástól függ. További információ a csomagoláson lévő lapon található.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Vényköteles

Térítési korlátozás

Az eszköz közgyógy ellátott betegeknek felírható (gyógyszer és gyse termékek esetén)
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható

Egyéb információk

Gyógyszer neve

ENTRESTO 49 MG/51 MG FILMTABLETTA

Összetétel

Nincs adat.

Gyógyszerészeti forma

filmtabletta

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Novartis Europharm Limited

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2026. 01. 13.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - ENTRESTO 49 MG/51 MG

Javallatok

Szívelégtelenség felnőtteknél

Az Entresto a tünetekkel járó, csökkent ejekciós frakciójú krónikus szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).

Szívelégtelenség gyermekeknél és serdülőknél

Az Entresto a tünetekkel járó, bal kamrai szisztolés dysfunctióval társuló krónikus szívelégtelenségben szenvedő, egy éves vagy idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).

Adagolás

Általános szempontok

Az Entresto-t nem szabad angiotenzinkonvertálóenzim- (ACE) gátlóval vagy

angiotenzin II-receptor-blokkolóval (ARB) egyidejűleg alkalmazni. ACE-gátlóval történő egyidejű alkalmazása során fennáll az angiooedema potenciális kockázata, ezért tilos elkezdeni az alkalmazását az ACE-gátló kezelés abbahagyását követő 36 órán belül (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont).

Az Entresto-ban lévő valzartán biohasznosulása jobb, mint a forgalomban lévő, egyéb tabletta gyógyszerformákban lévő valzartáné (lásd 5.2 pont).

Ha egy dózis kimarad, a betegnek a következő dózist annak előírt időpontjában kell bevennie.

Szívelégtelenség felnőtteknél

Az Entresto javasolt kezdő dózisa naponta kétszer egy 49 mg/51 mg-os tabletta, kivéve az alább leírt helyzeteket. Az Entresto dózisát a beteg toleranciájától függően 2 – 4 hét alatt meg kell duplázni, a naponta kétszer 97 mg/103 mg-os elérendő dózisig (lásd 5.1 pont).

Ha a betegeknél tolerabilitási problémákat észlelnek (a szisztolés vérnyomás ≤ 95 Hgmm, tünetekkel járó hypotonia, hyperkalaemia, veseműködési zavar), az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek módosítása, vagy az Entresto dózisának átmeneti csökkentése vagy a kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.4 pont).

A PARADIGM-HF vizsgálatban az Entresto-t más, a szívelégtelenség kezelésére szolgáló kezelésekkel adták együtt, egy ACE-gátló vagy más ARB helyett (lásd 5.1 pont). Korlátozott mennyiségű a tapasztalat a jelenleg ACE-gátlót vagy ARB-t nem szedő, vagy ezekből a gyógyszerekből kis dózisokat szedő betegekkel, ezért az ilyen betegeknél naponta kétszer

24 mg/26 mg-os kezdő dózis, és lassú dózistitrálás (3 – 4 hetente megduplázva) javasolt (lásd 5.1 pont,

„TITRATION”).

A kezelést nem szabad elkezdeni azoknál a betegeknél, akiknek a szérum káliumszintjük

> 5,4 mmol/l, vagy akiknek a szisztolés vérnyomása < 100 Hgmm (lásd 4.4 pont). Azoknál a betegeknél, akiknek a szisztolés vérnyomása ≥ 100 – 110 Hgmm, a naponta kétszer 24 mg/26 mg-os kezdő dózis mérlegelendő.

Szívelégtelenség gyermekeknél és serdülőknél

Az 1. táblázat ismerteti a gyermekek és serdülők számára javasolt dózist. A javasolt dózist szájon át kell bevenni, naponta kétszer. A dózist 2 – 4 hetenként emelni kell a céldózisig, a beteg toleranciájától függően.

Az Entresto filmtablettát nem alkalmazhatják 40 kg alatti testtömegű gyermekek. Az ilyen betegek számára az Entresto granulátum áll rendelkezésre.

táblázat Javasolt dózisbeállítás

A beteg testtömege	Naponta kétszeri alkalmazásra
A beteg testtömege	A kezdő dózis fele*	Kezdő dózis	Köztes dózis	Céldózis
40 kg alatti testtömegű gyermekek és serdülők	0,8 mg/ttkg^#	1,6 mg/ttkg^#	2,3 mg/ttkg^#	3,1 mg/ttkg^#
40 kg-os vagy annál nehezebb, de 50 kg alatti testtömegűgyermekek és serdülők	0,8 mg/ttkg^#	24 mg/26 mg	49 mg/51 mg	72 mg/78 mg
Legalább 50 kg-os testtömegű gyermekek és serdülők	24 mg/26 mg	49 mg/51 mg	72 mg/78 mg	97 mg/103 mg

* A kezdő dózis fele javasolt azoknak a betegeknek, akik eddig még nem szedtek ACE-gátlót vagy ARB-t, illetve kis dózisban alkalmaztak ilyen gyógyszereket; vesekárosodásban szenvedő betegeknek (becsült glomeruláris filtrációs ráta [estimated glomerular filtration rate, eGFR] < 60 ml/perc/1,73 m²); és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd a Különleges betegcsoportok részt). ^#A 0,8 mg/ttkg, 1,6 mg/ttkg, 2,3 mg/ttkg és 3,1 mg/ttkg a szakubitril és a valzartán együttes mennyiségére vonatkozik, amely a granulátum gyógyszerformájú készítmény alkalmazásával adható be.

A jelenleg ACE-gátlót vagy ARB-t nem szedő, vagy ezekből a gyógyszerekből kis dózisokat szedő betegek számára a kezdő dózis fele ajánlott. 40 kg és kevesebb mint 50 kg közötti testtömegű gyermekek és serdülők esetén a granulátum gyógyszerforma adásával megvalósítható, naponta kétszer 0,8 mg/ttkg-os kezdő dózis javasolt. A terápia megkezdése után a dózist az 1. táblázatban javasolt dózistitrálás szerint kell a szokásos kezdő dózisig emelni és 3 – 4 hetenként módosítani szükséges.

Például egy 25 kg testtömegű, ACE-gátlót eddig még nem alkalmazó gyermeknél vagy serdülőnél a szokásos kezdő dózis felével kell megkezdeni a kezelést – ez naponta kétszer 20 mg-nak

(25 kg × 0,8 mg/ttkg) felel meg – a granulátum gyógyszerforma alkalmazásával. Az egész kapszulák ennek leginkább megfelelő számára kerekítve ez 2 db 6 mg/6 mg-os szakubitril/valzartán kapszulát jelent naponta kétszer.

A kezelést nem szabad elkezdeni azoknál a betegeknél, akiknek a szérum káliumszintje > 5,3 mmol/l, vagy akiknek a szisztolés vérnyomása nem éri el az adott beteg életkora esetében megfelelő érték

percentilisét. Ha a betegeknél tolerabilitási problémákat észlelnek (az adott beteg életkora esetében megfelelő érték 5. percentilisénél kisebb szisztolés vérnyomás, tünetekkel járó hypotonia, hyperkalaemia, veseműködési zavar), az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek módosítása, vagy az Entresto dózisának átmeneti csökkentése vagy az Entresto-kezelés abbahagyása javasolt (lásd

4.4 pont).

Különleges betegcsoportok Idősek

A dózisnak összhangban kell lennie az idős beteg vesefunkciójával.

Vesekárosodás

Enyhe fokú vesekárosodás esetén (eGFR 60 – 90 ml/perc/1,73 m²) nem szükséges a dózis módosítása.

Közepesen súlyos fokú vesekárosodás esetén (eGFR 30 – 60 ml/perc/1,73 m²) a kezdő dózis felének alkalmazását kell mérlegelni. Mivel nagyon korlátozott mennyiségű a klinikai tapasztalat a súlyos fokú vesekárosodással (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m²) (lásd 5.1 pont), az Entresto-t óvatosan kell alkalmazni, és a kezdő dózis felének alkalmazása javasolt. 40 kg és kevesebb mint 50 kg közötti testtömegű gyermekek és serdülők esetében naponta kétszer 0,8 mg/ttkg-os kezdő dózis javasolt, ami a granulátum gyógyszerforma alkalmazásával valósítható meg. A terápia megkezdése után a dózist a javasolt dózistitrálás szerint kell emelni 2 – 4 hetenként.

A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekkel nincs tapasztalat, és az Entresto alkalmazása nem javasolt.

Májkárosodás

Ha az Entresto-t enyhe fokú májkárosodás esetén (Child-Pugh A stádium) adják, nem szükséges a dózis módosítása.

Korlátozott mennyiségű a klinikai tapasztalat a közepesen súlyos fokú májkárosodással (Child-Pugh B stádium) vagy az olyan betegekkel, akiknél a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT, ASAT)/ glutamát-piruvát-transzamináz (GPT, ALAT) értékei több mint kétszeresen meghaladják a normálérték felső határát. Az Entresto-t ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni, és a kezdő dózis felét javasolt alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). 40 kg és kevesebb mint 50 kg közötti testtömegű gyermekek és serdülők esetében naponta kétszer 0,8 mg/ttkg kezdő dózis javasolt, ami a granulátum gyógyszerforma alkalmazásával valósítható meg. A terápia megkezdése után a dózist a javasolt dózistitrálás szerint kell emelni 2 – 4 hetenként.

A súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban vagy cholestasisban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) az Entresto ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Entresto biztonságosságát és hatásosságát 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Az Entresto adható étkezés közben vagy attól függetlenül (lásd 5.2 pont). A tablettát egy pohár vízzel kell lenyelni. Nem ajánlott széttörni vagy összezúzni a tablettákat.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
ACE-gátlókkal történő egyidejű alkalmazás (4.4 és 4.5 pont). Az Entresto-t tilos alkalmazni az ACE-gátló-kezelés abbahagyását követő 36 órán belül.
Ismert angiooedema az anamnézisben, ami korábbi ACE-gátló vagy ARB-kezeléssel van összefüggésben (lásd 4.4 pont).
Örökletes vagy idiopathiás angiooedema (lásd 4.4 pont).
Aliszkirén-tartalmú gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása diabetes mellitusban szenvedő betegeknél vagy károsodott veseműködésű betegeknél (eGFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Súlyos májkárosodás, biliaris cirrhosis és cholestasis (lásd 4.2 pont).
A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.6 pont).

Figyelmeztetések

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Az angiooedema fokozott kockázata miatt a szakubitril/valzartán és egy ACE-gátló kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán-kezelést tilos elkezdeni az ACE-gátló-kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. Amennyiben a szakubitril/valzartán-kezelés leállításra kerül, az ACE-gátló-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó adagját követő 36 órán belül (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont).
A szakubitril/valzartán direkt renin-inhibitorokkal, például aliszkirénnel történő kombinációja nem javasolt (lásd 4.5 pont). A szakubitril/valzartán aliszkirén-tartalmú gyógyszerekkel történő kombinációja ellenjavallt a diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (eGFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.3 és 4.5 pont).
Az Entresto valzartánt tartalmaz, ezért nem szabad egyidejűleg alkalmazni másik, ARB-tartalmú gyógyszerrel (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Hypotonia

A kezelést nem szabad elkezdeni, csak akkor, ha a szisztolés vérnyomás felnőtteknél ≥ 100 Hgmm, illetve gyermekeknél és serdülőknél, ha a szisztolés vérnyomás a beteg életkora szerinti érték

5. percentilise vagy azt meghaladja. Olyan betegeket nem vizsgáltak, akiknek a szisztolés vérnyomása alacsonyabb ezeknél az értékeknél (lásd 5.1 pont). A klinikai vizsgálatok során a szakubitril/valzartánnal kezelt felnőtteknél tünetekkel járó hypotoniáról számoltak be (lásd 4.8 pont), különösen a ≥ 65 éves betegeknél, a vesebetegségben szenvedő betegeknél, valamint az alacsony szisztolés vérnyomású betegeknél (< 112 Hgmm). A kezelés elkezdésekor vagy a szakubitril/valzartán dózisának beállítása alatt a vérnyomást rutinszerűen ellenőrizni kell. Ha hypotonia alakul ki, a szakubitril/valzartán dózisának átmeneti csökkentése vagy alkalmazásának abbahagyása javasolt (lásd 4.2 pont). A diuretikumok, az egyidejűleg alkalmazott vérnyomáscsökkentők dózisának módosítása és a hypotonia egyéb okainak (pl. hypovolaemia) a kezelése mérlegelendő. Nagyobb valószínűséggel alakul ki tünetekkel járó hypotonia, ha a betegnek volumenhiánya volt, például vízhajtó kezeléstől, a sóbevitel korlátozásától, hasmenéstől vagy hányástól. A szakubitril/valzartán-kezelés elkezdése előtt a nátrium- és/vagy volumen-depléciót korrigálni kell, ugyanakkor az ilyen, korrekcióra irányuló intézkedések esetén körültekintően mérlegelni kell a volumen-túlterhelés kockázatát is.

Vesekárosodás

A szívelégtelenségben szenvedő betegek vizsgálata mindig ki kell terjedjen a vesefunkció értékelésére is. Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodás esetén nagyobb a hypotonia kialakulásának kockázata (lásd 4.2 pont). Nagyon korlátozott mennyiségű a klinikai tapasztalat a súlyos fokú vesekárosodással (becsült GFR < 30 ml/perc/1,73 m²), és ezeknél a betegeknél lehet a legnagyobb a hypotonia kockázata (lásd 4.2 pont). A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekkel nincs tapasztalat, és a szakubitril/valzartán alkalmazása nem javasolt.

A veseműködés romlása

A szakubitril/valzartán alkalmazása a vesefunkció csökkenésével járhat. A kockázatot tovább növelheti a dehydratio vagy a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok) egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont). Az adag csökkentése mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél a vesefunkció klinikailag jelentős csökkenése alakul ki.

Hyperkalaemia

A kezelést nem szabad elkezdeni, ha a szérum káliumszintje > 5,4 mmol/l felnőtteknél, valamint

> 5,3 mmol/l gyermekeknél és serdülőknél. A szakubitril/valzartán alkalmazása a hyperkalaemia fokozott kockázatával járhat, noha hypokalaemia is előfordulhat (lásd 4.8 pont). A szérum káliumszintjének monitorozása javasolt, különösen azoknál a betegeknél, akiknek olyan kockázati tényezőik vannak, mint a vesekárosodás, a diabetes mellitus vagy a hypoaldosteronismus, vagy akik káliumban gazdag étrendet tartanak, vagy akik mineralokortikoid-antagonistákat kapnak (lásd

Interakciók

Interakciók listája

Felvétel az interakciók közé

Ellenjavallathoz vezető kölcsönhatások

ACE-gátlók

A szakubitril/valzartán ACE-gátlókkal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel a neprilizin (NEP) és az ACE egyidejű gátlása növelheti az angiooedema kockázatát. A

szakubitril/valzartán-kezelést tilos elkezdeni az ACE-gátló kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. Az ACE-gátló kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagját követő

36 órán belül (lásd 4.2 és 4.3 pont).

Aliszkirén

A szakubitril/valzartán aliszkirén-tartalmú gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (eGFR

< 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán direkt renin-inhibitorokkal, például aliszkirénnel történő kombinációja nem javasolt (lásd 4.4 pont). A szakubitril/valzartán és aliszkirén kombináció potenciálisan a mellékhatások, mint a hypotonia, a hyperkalaemia és a csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenséget is) nagyobb gyakoriságával jár (lásd 4.3 és

4.4 pont).

Kölcsönhatások, melyek miatt az egyidejű alkalmazás nem javasolt

A szakubitril/valzartán valzartánt tartalmaz, ezért nem szabad egyidejűleg alkalmazni másik, ARB-tartalmú gyógyszerrel (lásd 4.4 pont).

Elővigyázatosságot igénylő kölcsönhatások

OATP1B1- és OATP1B3-szubsztrátok, pl. sztatinok

In vitro adatok azt mutatják, hogy a szakubitril gátolja az OATP1B1 és OATP1B3 transzportereket. Ezért az Entresto növelheti az OATP1B1- és OATP1B3-szubsztrátok, mint például a sztatinok szisztémás expozícióját. A szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása akár 2-szeresére növelte az atorvasztatin és metabolitjainak Cmax-értékét, és akár 1,3-szeresére az AUC-értékét. A szakubitril/valzartán és a sztatinok egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. A szimvasztatin és az Entresto egyidejű alkalmazásakor nem észleltek klinikailag jelentős kölcsönhatást.

PDE5-inhibitorok, beleértve a szildenafilt is

Beállított szakubitril/valzartán-kezelést kapó hypertoniás betegek esetében egyszeri adag szildenafil alkalmazása lényegesen nagyobb vérnyomáscsökkenéssel járt, mint a szakubitril/valzartán önmagában történő adása esetén. Ezért elővigyázatosság szükséges, amikor a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél szildenafil vagy egy másik PDE5-inhibitor adását kezdik.

Kálium

Káliummegtakarító vízhajtók (triamteren, amilorid), mineralokortikoid antagonisták (például spironolakton, eplerenon), káliumpótlók, káliumot tartalmazó sópótlók vagy egyéb szerek (mint például a heparin) egyidejű alkalmazása a szérum káliumszint emelkedéséhez vagy a szérum

kreatininszint emelkedéséhez vezethet. A szérum káliumszint monitorozása javasolt, ha a szakubitril/valzartánt ezekkel a szerekkel adják egyidejűleg (lásd 4.4 pont).

Nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok), beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2 (COX-2) -inhibitorokat is

Idős betegeknél, folyadékhiányos betegeknél (beleértve azokat is, akik vízhajtó kezelést kapnak), vagy azoknál a betegeknél, akiknek csökkent a vesefunkciójuk, a szakubitril/valzartán és a nem-szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazása a vesefunkció romlásának fokozott kockázatához vezethet. Ezért a vesefunkció monitorozása javasolt, amikor nem-szteroid gyulladáscsökkentőket szedő betegeknél egyidejűleg szakubitril/valzartán-kezelést kezdenek vagy azt módosítják (lásd 4.4 pont).

Lítium

Angiotenzin-konvertáló enzim gátlók vagy angiotenzin II-receptor antagonisták, köztük a szakubitril/valzartán, és lítium egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak a szérum lítiumkoncentrációjának reverzibilis emelkedéséről és toxicitás kialakulásáról. Ezért ez a kombináció nem javasolt. Ha a kombináció szükséges, a szérum lítiumszint körültekintő monitorozása javasolt. Ha vízhajtót is alkalmaznak, a lítium-toxicitás kockázata tovább növekedhet.

Furoszemid

A szakubitril/valzartán és a furoszemid egyidejű alkalmazása nem volt hatással a szakubitril/valzartán farmakokinetikai tulajdonságaira, de 50%-kal csökkentette a furoszemid Cmax-értékét, és 28%-kal az AUC-értékét. Miközben nem volt jelentős változás a vizelettérfogatban, a nátrium vizelettel történő excretiója az egyidejű alkalmazás után 4 órán belül és 24 órán belül csökkent. A furoszemid átlagos napi dózisa a PARADIGM-HF vizsgálat megkezdésétől annak végéig változatlan volt a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél.

Nitrátok, pl. nitroglicerin

A szakubitril/valzartán és az intravénásan adott nitroglicerin között, a vérnyomáscsökkentés tekintetében nem volt kölcsönhatás. A nitroglicerin és a szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása

5 szívverés/perc szívverésszám különbséggel járt a nitroglicerin önmagában történő adásához képest. A szívfrekvenciára gyakorolt, hasonló hatás jelentkezhet, amikor a szakubitril/valzartánt sublingualis, per os vagy transdermalis nitrátokkal adják együtt. Általában a dózis módosítása nem szükséges.

OATP- és MRP2-transzporterek

A szakubitril aktív metabolitja (LBQ657) és a valzartán OATP1B1, OATP1B3, OAT1 és OAT3 szubsztrátok. A valzartán MRP2 szubsztrát is. Ezért a szakubitril/valzartán OATP1B1-, OATP1B3- és OAT3- (például rifampicin, ciklosporin), OAT1- (pl. tenofovir, cidofovir) vagy MRP2- (például ritonavir) inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti az LBQ657 vagy a valzartán szisztémás expozícióját. Az ilyen gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés elkezdésekor vagy befejezésekor kellő elővigyázatosság szükséges.

Metformin

A szakubitril/valzartán és a metformin egyidejű alkalmazása egyaránt 23%-kal csökkentette a metformin Cmax-értékét és AUC-értékét. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert. Ezért, amikor metformint kapó betegeknél szakubitril/valzartán-kezelést kezdenek, a beteg klinikai státuszát értékelni kell.

Nem jelentős kölcsönhatás

Nem észleltek klinikailag jelentős kölcsönhatásokat, amikor a szakubitril/valzartánt digoxinnal, warfarinnal, hidroklorotiaziddal, amlodipinnel, omeprazollal, karvedilollal vagy levonorgesztrel/etinil-ösztradiol kombinációval adták egyidejűleg.

Terhesség

A szakubitril/valzartán alkalmazása a terhesség első trimesztere alatt nem javasolt, és a terhesség második és harmadik trimesztere alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Valzartán

A terhesség első trimesztere alatti ACE-gátló expozíciót követő teratogenitás kockázatára vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem meggyőző, ugyanakkor a kockázat kismértékű növekedése nem zárható ki. Miközben nincsenek az ARB-k kockázatára vonatkozó, kontrollos epidemiológiai adatok, hasonló kockázatok ennél a gyógyszercsoportnál is előfordulhatnak. Amennyiben az ARB-kezelés folytatását nem tartják elengedhetetlenül szükségesnek, a terhességet tervező betegeket olyan másik vérnyomáscsökkentő kezelésekre kell átállítani, amelyek a terhesség alatti alkalmazásukra vonatkozóan igazolt biztonságossági profillal rendelkeznek. Amikor terhességet állapítanak meg, az ARB-kezelést azonnal le kell állítani, és amennyiben szükséges, egy másik kezelést kell kezdeni.

Ismert, hogy a második és harmadik trimeszter alatti ARB-kezelés humán foetotoxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatális toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) indukál.

Amennyiben a terhesség második trimeszterétől kezdve ARB-expozíció történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. ARB-ket szedő anyák csecsemőit a hypotonia észlelése érdekében fokozottan kell obszerválni. (lásd 4.3 pont).

Szakubitril

A szakubitril terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

Szakubitril/valzartán

A szakubitril/valzartán terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatokon szakubitril/valzartánnal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

Korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy a szakubitril és aktív metabolitja, az LBQ657 nagyon kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe – a becsült relatív csecsemő dózis 0,01% a szakubitril és 0,46% az aktív metabolit (LBQ657) esetében –, ha a szoptató nőknél naponta kétszer 24 mg/26 mg szakubitril/valzartán-dózis formájában alkalmazzák. Ugyanezen adatok szerint a valzartán mennyisége a kimutathatósági határérték alatt volt. Nincs elegendő információ a szakubitril/valzartán újszülöttre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez. Az anyatejjel táplált újszülötteknél/csecsemőknél jelentkező mellékhatások potenciális kockázata miatt az Entresto alkalmazása szoptató nők esetében nem javasolt.

Termékenység

A szakubitril/valzartán humán fertilitásra gyakorolt hatását illetően nem állnak rendelkezésre adatok. A hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban nem igazolták a fertilitás károsodását (lásd 5.3 pont).

Vezetés

A szakubitril/valzartán kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy alkalmanként szédülés vagy fáradtság előfordulhat.

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A szakubitril/valzartán-kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatás felnőtteknél a hypotonia (17,6%), a hyperkalaemia (11,6%) és a vesekárosodás (10,1%) volt (lásd 4.4 pont). A szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél angiooedemáról (0,5%) számoltak be (lásd a Kiválasztott mellékhatások leírása részt).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások szervrendszeri kategóriák, majd gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb az első, és az alábbi megegyezés szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori

(≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka

(< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek felsorolásra.

táblázat A mellékhatások felsorolása

Szervrendszeri kategóriák	Preferált kifejezés	Gyakorisági kategória
Vérképzőszervi ésnyirokrendszeri betegségek és tünetek	Anaemia	Gyakori
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység	Nem gyakori
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hyperkalaemia*	Nagyon gyakori
	Hypokalaemia	Gyakori
	Hypoglykaemia	Gyakori
	Hyponatraemia	Nem gyakori
Pszichiátriai kórképek	Hallucinációk**	Ritka
	Alvászavarok	Ritka
	Paranoia	Nagyon ritka
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés	Gyakori
	Fejfájás	Gyakori
	Ájulás	Gyakori
	Posturalis szédülés	Nem gyakori
	Myoclonus	Nem ismert
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Vertigo	Gyakori
Érbetegségek és tünetek	Hypotonia*	Nagyon gyakori
Érbetegségek és tünetek	Orthostaticus hypotonia	Gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetek	Köhögés	Gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasmenés	Gyakori
	Hányinger	Gyakori
	Gastritis	Gyakori
	Intestinalis angiooedema	Nagyon ritka
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Pruritus	Nem gyakori
	Bőrkiütés	Nem gyakori
	Angiooedema*	Nem gyakori

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Vesekárosodás*	Nagyon gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Veseelégtelenség(veseelégtelenség, akut veseelégtelenség)	Gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fáradtság	Gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyengeség	Gyakori

*Lásd kiválasztott mellékhatások leírása.

**A hallási és látási hallucinációkat beleértve. Kiválasztott mellékhatások leírása

Angiooedema

A szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél angiooedemáról számoltak be. A PARADIGM-HF vizsgálatban angiooedemát a szakubitril/valzartánnal kezelt betegek 0,5%-ánál, míg az enalaprillal kezelt betegek 0,2%-ánál jelentettek. Az angiooedema nagyobb előfordulási gyakoriságát észlelték a szakubitril/valzartánnal kezelt (2,4%) és az enalaprillal kezelt (0,5%) fekete bőrű betegeknél (lásd 4.4 pont).

Hyperkalaemia és szérum káliumszint

A PARADIGM-HF vizsgálatban a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél hyperkalaemiáról 11,6%-nál és 5,4 mmol/l feletti szérum káliumkoncentrációról 19,7%-nál, míg az enalaprillal kezelt betegek esetében 14,0%-nál és 21,1%-nál számoltak be.

Vérnyomás

A PARADIGM-HF vizsgálatban a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél hypotoniáról 17,6%-nál és klinikailag jelentős, alacsony szisztolés vérnyomásról (< 90 Hgmm, és a vizsgálat megkezdésétől

> 20 Hgmm-es csökkenés) 4,76%-nál, míg az enalaprillal kezelt betegek esetében 11,9%-nál és 2,67%-nál számoltak be.

Vesekárosodás

A PARADIGM-HF vizsgálatban vesekárosodásról számoltak be a szakubitril/valzartánnal kezelt betegek 10,1%-ánál és az enalaprillal kezelt betegek 11,5%-ánál.

Gyermekek és serdülők

A PANORAMA-HF vizsgálatban a szakubitril/valzartán biztonságosságát enalaprillal összehasonlítva egy randomizált, aktív kontrollos, 52 hetes vizsgálatban tanulmányozták, amelyben 375, szívelégtelenségben (heart failure, HF) szenvedő, 1 hónapos és < 18 éves közötti életkorú gyermek és serdülő vett részt. A hosszú távú, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba (PANORAMA-HF OLE) bevont 215 beteget 2,5 évig (medián érték), de legfeljebb 4,5 évig kezelték. Mindkét vizsgálatban hasonló biztonságossági profilt figyeltek meg, mint felnőtt betegeknél. Az 1 hónapos és < 1 éves korú betegek körében korlátozottan álltak rendelkezésre biztonságossági adatok.

Korlátozottan állnak rendelkezésre biztonságossági adatok közepesen súlyos májkárosodásban, illetve közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

Az emberi túladagolására vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Egészséges felnőtt önkénteseknél 583 mg szakubitril/617 mg valzartán egyszeri adagját és 437 mg szakubitril/463 mg valzartán többszöri adagjait (14 nap) vizsgálták, és azokat jól tolerálták.

A szakubitril/valzartán vérnyomáscsökkentő hatásai miatt a hypotonia a túladagolás legvalószínűbb tünete. Tüneti kezelést kell alkalmazni.

Magas fehérjekötődése miatt nem valószínű, hogy ez a gyógyszer haemodialysissel eltávolítható (lásd 5.2 pont).

Farmakológiai tulajdonságok - ENTRESTO 49 MG/51 MG

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, angiotenzin II-receptor-blokkolók (ARB), egyéb kombinációk, ATC kód: C09DX04

Hatásmechanizmus

A szakubitril/valzartán egy angiotenzin-receptor-gátlóra és egy neprilizin-inhibitorra jellemző hatásmechanizmust mutat, azáltal, hogy a prodrug szakubitril aktív metabolitja, az LBQ657 útján egyidejűleg gátolja a neprilizint (neutrális endopeptidáz; NEP), és a valzartánon keresztül az angiotenzin II 1-es típusú (AT1) receptort blokkolja. A szakubitril/valzartán szívelégtelenségben szenvedő betegeknél mutatkozó egymást kiegészítő kedvező cardiovascularis hatásai a neprilizin által lebontott peptidek, mint például a natriureticus peptidek (NP) mennyiségének LBQ657 általi növekedésével, valamint az angiotenzin II hatásának a valzartán által kifejtett egyidejű gátlásával magyarázható. A natriureticus peptidek a hatásaikat a membránhoz kötött guanilát-ciklázzal összekapcsolt receptorok aktiválásán keresztül fejtik ki, ami a másodlagos hírvivő, ciklikus

guanozin-monofoszfát (cGMP) koncentrációjának emelkedését eredményezi, ami vasodilatatiót, natriuresist és diuresist, emelkedett glomerulus filtrációs rátát és fokozott renalis véráramlást, a renin és aldoszteron felszabadulás gátlását, a szimpatikus aktivitás csökkenését, valamint antihypertrophiás és antifibroticus hatásokat okozhat.

A valzartán azáltal gátolja az angiotenzin II káros cardiovascularis és renalis hatásait, hogy szelektíven blokkolja az AT1-receptort, és ezen kívül gátolja az angiotenzin II-dependens aldoszteron felszabadulást is. Ez megelőzi a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer tartós aktivációját, ami vazoconstrictiót, renalis nátrium- és folyadékretenciót, a sejtnövekedés és -proliferáció aktiválódását, valamint következményes maladaptív cardiovascularis remodellinget eredményezhet.

Farmakodinámiás hatások

A szakubitril/valzartán farmakodinámiás hatásait egyszeri és többszöri dózisok alkalmazása után értékelték egészséges alanyoknál és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, és konzisztensek az egyidejű neprilizin-gátlással és RAAS-blokáddal. Egy, csökkent ejekciós frakciójú (HFrEF) betegekkel végzett, 7 napos, valzartán-kontrollos vizsgálatban a szakubitril/valzartán adása a natriuresis kezdeti emelkedését, emelkedett vizelet cGMP-szintet, illetve a pro-atrialis natriureticus peptid középső szakaszának (MR-proANP) és az N-terminális prohormon agyi natriureticus peptid (NT-proBNP) plazmaszintjének csökkenését eredményezte a valzartánhoz képest. Egy, csökkent ejekciós frakcióval járó szívelégtelenségben szenvedő betegekkel végzett 21 napos vizsgálatban a szakubitril/valzartán a kiindulási szinthez képest jelentősen növelte a vizelet atrialis natriureticus peptid- és a cGMP-, valamint a plazma cGMP-szintet, és csökkentette a plazma NT-proBNP-, aldoszteron- és endothelin-1-szintet. Blokkolta még az AT1-receptort, amit az emelkedett plazma renin-aktivitás és plazma renin-koncentráció bizonyít. A PARADIGM-HF vizsgálatban a szakubitril/valzartán az enalaprilhoz képest csökkentette a plazma NT-proBNP-, és növelte a plazma

agyi natriureticus peptid (BNP)- és a vizelet cGMP-szintet. A PANORAMA-HF vizsgálatban az NT-proBNP-szintjének csökkenését figyelték meg a 4. és a 12. héten szakubitril/valzartán

alkalmazásakor (40,2% és 49,8%) és enalapril alkalmazásakor (18,0% és 44,9%) a kiindulási értékhez képest. Az NT-proBNP szintje tovább csökkent a vizsgálat ideje alatt, a csökkenés mértéke az

52. héten 65,1% volt szakubitril/valzartán alkalmazásakor és 61,6% volt enalapril alkalmazásakor, a kiindulási értékhez képest. A B-típusú natriureticus peptid nem megfelelő biológiai markere a szívelégtelenségnek a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél, mivel a BNP egy

neprilizin-szubsztrát (lásd 4.4 pont). Az NT-proBNP nem neprilizin-szubsztrát, ezért ez egy megfelelőbb biológiai marker.

Egy egészséges férfi vizsgálati alanyokon a QTc-értékelő alapos klinikai vizsgálatban a szakubitril/valzartán egyszeri 194 mg szakubitril/206 mg valzartán és 583 mg szakubitril/617 mg valzartán dózisainak nem volt hatása a szív repolarizációjára.

A neprilizin az agyi és a cerebrospinalis folyadékban (CSF) lévő amiloid-β (Aβ) clearance-ében érintett enzimek egyike. A szakubitril/valzartán két héten át, napi egyszeri 194 mg szakubitril/206 mg valzartán dózisának egészséges vizsgálati alanyoknak történő adása a cerebrospinalis folyadékban lévő Aβ1-38 emelkedését mutatta, a placebóhoz képest. A cerebrospinalis folyadékban lévő Aβ1-40 és 1-42 koncentrációja nem változott. Ennek a vizsgálati eredménynek a klinikai jelentősége nem ismert (lásd 5.3 pont).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A 24 mg/26 mg-os, a 49 mg/51 mg-os és a 97 mg/103 mg-os hatáserősségeket egyes publikációkban 50, 100 vagy 200 mg-os hatáserősségnek nevezték.

PARADIGM-HF

A PARADIGM-HF elnevezésű, pivotális, III. fázisú vizsgálat egy multinacionális, randomizált, kettős vak vizsgálat volt, amelyben 8442 betegnél hasonlították össze a szakubitril/valzartánt és az enalaprilt, mindkettőt NYHA II-IV. stádiumú és csökkent ejekciós frakciójú (bal kamrai ejekciós frakció [LVEF]

≤ 40%, később ≤ 35%-ra módosítva), krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknek adták, egyéb, a szívelégtelenség kezelésére szolgáló kezelés mellett. Az elsődleges összetett végpont a cardiovascularis halálozás és a szívelégtelenség miatti hospitalizáció volt. A 100 Hgmm-nél alacsonyabb szisztolés vérnyomású, a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő (eGFR

< 30 ml/perc/1,73 m²), valamint a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeket a szűréskor kizárták, és ezért őket prospektív módon nem vizsgálták.

A vizsgálatban való részvétel előtt a betegek jól be voltak állítva a hagyományos kezeléssel, amelybe ACE-gátlók/ARB-k (> 99%), béta-blokkolók (94%), mineralokortikoid antagonisták (58%) és diuretikumok (82%) tartoztak. A medián követési időtartam 27 hónap volt, és a betegeket legfeljebb 4,3 évig kezelték.

A betegeknek abba kellett hagyniuk az aktuális ACE-gátló vagy ARB-kezelést, és be kellett lépniük egy szekvenciális, egyszeresen vak bevezetési időszakba, ami alatt naponta kétszer 10 mg

enalapril-kezelést kaptak, amit egy egyszeresen vak, napi kétszeri 100 mg

szakubitril/valzartán-kezelés követett, melyet naponta kétszer 200 mg-ra emeltek fel (az ez alatt az időszak alatti abbahagyást lásd a 4.8 pontban). Ezután, a vizsgálat kettős vak időszakában, randomizálták őket, ami alatt vagy 200 mg szakubitril/valzartánt vagy 10 mg enalaprilt kaptak, naponta kétszer [szakubitril/valzartán (n = 4209); enalapril (n = 4233)].

A vizsgált populáció átlagéletkora 64 év volt, és 19%-a volt 75 éves vagy idősebb. A randomizációkor a betegek 70%-a NYHA II. stádiumú, 24%-a III. stádiumú, és 0,7%-a IV. stádiumú volt. Az átlagos LVEF 29% volt, és volt 963 beteg (11,4%), akinek a kiindulási bal kamrai ejekciós frakciója > 35% és

≤ 40% volt.

A szakubitril/valzartán-csoportban a betegek 76%-a kapta a kitűzött, napi kétszeri 200 mg-os dózisú kezelést a vizsgálat végén (az átlagos napi adag 375 mg). Az enalapril-csoportban a betegek 75%-a

kapta a kitűzött, napi kétszeri 10 mg-os dózisú kezelést a vizsgálat végén (az átlagos napi adag 18,9 mg).

A szakubitril/valzartán jobb volt, mint az enalapril, a cardiovascularis eredetű halálozás vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát 21,8%-ra csökkentve, az enalaprillal kezelt betegeknél tapasztalt 26,5%-hoz képest. A cardiovascularis eredetű halálozás vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció összetett végpont esetén az abszolút kockázatcsökkenés 4,7% volt, önmagában a cardiovascularis eredetű halálozás esetén 3,1%, és önmagában a szívelégtelenség miatti első hospitalizáció esetén 2,8% volt. A relatív kockázatcsökkenés 20% volt az enalaprilhoz viszonyítva (lásd 3. táblázat). Ezt a hatást korán észlelték, és a vizsgálat időtartama alatt mindvégig fennmaradt (lásd 1. ábra). Mindkét összetevő hozzájárult a kockázatcsökkenéshez. A cardiovascularis eredetű halálozás 45%-áért a hirtelen halál felelős, és ez 20%-kal csökkent a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél, az enalaprillal kezelt betegekhez képest (relatív hazárd [HR] 0,80, p = 0,0082). A cardiovascularis eredetű halálozás 26%-áért az elégtelen pumpafunkció felelős, és ez 21%-kal csökkent a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél, az enalaprillal kezelt betegekhez képest (HR 0,79, p = 0,0338).

Ezt a kockázatcsökkenést konzekvensen megfigyelték a következők szerinti alcsoportokban: nem, életkor, rassz, földrajzi elhelyezkedés, NYHA stádium (II/III), ejekciós frakció, vesefunkció, az anamnézisben szereplő diabetes vagy hypertonia, korábbi szívelégtelenség kezelése és pitvarfibrillatio.

A szakubitril/valzartán az összmortalitás 2,8%-os, jelentős csökkenésével javította a túlélést (szakubitril/valzartán 17%, enalapril 19,8%). A relatív kockázatcsökkenés 16%-os volt az enalaprilhoz képest (lásd 3. táblázat).

táblázat A kezelés hatása az elsődleges összetett végpont, annak összetevői és az összmortalitás esetén, 27 hónapos medián követési időtartam mellett

	Szakubitril/ valzartánN = 4187♯ n (%)	Enalapril N = 4212♯ n (%)	Relatív hazárd (95%-os CI)	relatív kockázat-csökkenés	p-érték***
A CV halálozásból és a szívelégtelenség miatti hospitalizációból álló elsődleges összetettvégpont	914 (21,83)	1117 (26,52)	0,80 (0,73; 0,87)	20%	0,0000002
Az elsődleges összetett végpont egyes összetevői
CV halálozás**	558 (13,33)	693 (16,45)	0,80 (0,71; 0,89)	20%	0,00004
Első, szívelégtelenség miatti hospitalizáció	537 (12,83)	658 (15,62)	0,79 (0,71; 0,89)	21%	0,00004
Másodlagos végpont
Összmortalitás	711 (16,98)	835 (19,82)	0,84 (0,76; 0,93)	16%	0,0005

*Az elsődleges végpont definíciója a cardiovascularis eredetű halálozás vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció első eseményéig eltelt idő volt.

**A cardiovascularis (CV) eredetű halálozásba beletartozott minden olyan beteg, aki a lezárási időpontig meghalt, tekintet nélkül a korábbi hospitalizációra.

***Egyoldalas p-érték.

♯Teljes analízis halmaz.

A kumulatív sikertelenségi ráta KM-féle becslése (%)

1. ábra Az elsődleges összetett végpont és a cardiovascularis halálozási komponens Kaplan-Meier-féle görbéje

Entresto 4187	3922	3663 3018	2257	1544	896	249	Entresto 4187	4056	3891	3282	2478	1716	1005	280
Enalapril 4212	3883	3579 2922	2123	1488	853	236	Enalapril 4212	4051	3860	3231	2410	1726	994	279

0 0

0 180 360 540 720 900 1080 1260 0 180 360 540 720 900 1080 1260

A randomizáció óta eletelt idő (napok) A randomizáció óta eletelt idő (napok)

Veszélyeztetettek száma Veszélyeztetettek száma

A CV halálozás vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció első megjelenéséig eltelt idő a PARADIGM-HF-ben

A CV halálozásig eltelt idő a PARADIGM-HF-ben

Enalapril (N=4212)

Entresto (N=4187)

Enalapril (N=4212)

Entresto (N=4187)

P<0,0001 HR (95%CI):

0,799 (0,715, 0,893)

20 20

P<0,0001 HR (95%CI):

0,798 (0,731, 0,871)

TITRATION

A TITRATION egy 12 hetes biztonságossági és tolerabilitási vizsgálat volt, amit 538, krónikus szívelégtelenségben (NYHA II–IV stádium) és szisztolés dysfunctióban (bal kamrai ejekciós frakció

≤ 35%) szenvedő, korábban ACE-gátlót vagy ARB-kezelést még nem kapott, vagy a vizsgálatba történő belépés előtt különböző dózisú ACE-gátlókat vagy ARB-ket kapó beteggel végeztek. A betegek naponta kétszer 50 mg kezdő dózis szakubitril/valzartánt kaptak, amit naponta kétszer 100 mg-ra, majd az elérendő, naponta kétszer 200 mg-ra emeltek, egy 3 hetes vagy egy 6 hetes kezelési rend alapján.

A korábban ACE-gátlót vagy ARB-kezelést még nem kapott vagy csak kis dózisú kezelést kapó (napi

< 10 mg enalaprillal ekvivalens) betegek közül több jutott el a 200 mg-os

szakubitril/valzartán-kezelésig, és képes volt ezen a dózison maradni, ha a dózisemelés 6 hét (84,8%), és nem 3 hét (73,6%) alatt történt. Összességében a betegek 76%-a jutott el a naponta kétszer

200 mg-os szakubitril/valzartán céldózisig, és képes volt ezen a dózison maradni, anélkül, hogy 12 hét alatt meg kellett volna szakítani az adagolást, vagy csökkenteni kellett volna a dózist.

Gyermekek és serdülők

PANORAMA-HF

A PANORAMA-HF elnevezésű, III. fázisú, nemzetközi, randomizált, kettős vak vizsgálatban a szakubitril/valzartánt enalaprillal hasonlították össze 375, 1 hónap és < 18 év közötti életkorú, szisztémás bal kamrai szisztolés dysfunctio miatt szívelégtelenségben szenvedő (LVEF ≤ 45% vagy frakcionális rövidülés ≤ 22,5%) betegnél. Az elsődleges cél annak megállapítása volt, hogy a szakubitril/valzartán felülmúlja-e az enalaprilt szívelégtelenségben szenvedő gyermekek és serdülők körében 52 hetes kezelési idő során a ’global rank’ végpontrendszer alapján. A ’global rank’ végpontrendszerben az elsődleges végpontot úgy határozták meg, hogy rangsorolták a betegeket (a legrosszabbtól a legjobb kimenetelig) a klinikai események, például a halál, gépi életfunkció-támogatás megkezdése, sürgős szívátültetési várólistára kerülés, a szívelégtelenség rosszabbodása, a funkcionális kapacitás mérőszámai (NYHA/ROSS pontszám), valamint a szívelégtelenség beteg által jelentett tünetei (a beteg általános benyomásának skálája [Patient Global Impression Scale, PGIS]) szerint. Nem vehettek részt a vizsgálatban szisztémás jobb kamrai betegségben szenvedő, illetve egyetlen szívkamrával rendelkező betegek, valamint restriktív vagy hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegek. A szakubitril/valzartán fenntartó céldózisa naponta kétszer 2,3 mg/ttkg volt

1 hónapos és < 1 éves közötti életkorú gyermekeknél, továbbá naponta kétszer 3,1 mg/ttkg volt 1 – < 18 éves betegeknél, a maximális dózis naponta kétszer 200 mg volt. Az enalapril fenntartó

céldózisa naponta kétszer 0,15 mg/ttkg volt 1 hónapos és < 1 éves közötti életkorú gyermekeknél, továbbá naponta kétszer 0,2 mg/ttkg volt 1 – < 18 éves betegeknél, a maximális dózis naponta kétszer 10 mg volt.

A vizsgálatban 9 beteg életkora volt 1 hónap és < 1 év közötti, 61 beteg életkora volt 1 év és < 2 év közötti, 85 beteg életkora volt 2 és < 6 év közötti, valamint 220 beteg életkora volt 6 és < 18 év közötti. Kiinduláskor a NYHA/ROSS I. osztályba tartozott a betegek 15,7%-a, a II. osztályba a

betegek 69,3%-a, a III. osztályba a betegek 14,4%-a és a IV. osztályba a betegek 0,5%-a. Az átlagos LVEF 32% volt. A szívelégtelenség leggyakoribb alapbetegségként fennálló oka cardiomyopathiával összefüggő volt (63,5%). A vizsgálatban való részvétel előtt a betegeket leggyakrabban

ACE-gátlókkal/ARB-kkel (93%), béta-blokkolókkal (70%), aldoszteron-antagonistákkal (70%) és

diuretikumokkal (84%) kezelték.

A’global rank’ végpontrendszerben az elsődleges végpont Mann–Whitney esélye 0,907 volt (95%-os CI: 0,72, 1,14), ami számszerűleg a szakubitril/valzartán számára kedvezőbb (lásd 4. táblázat). A szakubitril/valzartán és az enalapril hasonló, klinikailag releváns mértékben javította a NYHA/ROSS besorolás és a PGIS pontszám másodlagos végpontjait a kiinduláshoz képest. Az 52. héten a NYHA/ROSS funkcionális osztályba sorolás a kiinduláshoz képest a következők szerint változott a szakubitril/valzartánt, illetve enalaprilt kapó betegeknél: javult 37,7% és 34,0% esetében; nem változott 50,6% és 56,6% esetében; rosszabbodott 11,7% és 9,4% esetében. Hasonlóképpen a PGIS pontszám a következők szerint változott a kiinduláshoz képest szakubitril/valzartánt, illetve enalaprilt kapó betegeknél: javult 35,5% és 34,8% esetében; nem változott 48,0% és 47,5% esetében; rosszabbodott 16,5% és 17,7% esetében. Az NT-proBNP szintje számottevően csökkent a kiinduláshoz képest mindkét kezelési csoportban. Az NT-proBNP szintjének Entresto alkalmazásával elért csökkenésének nagyságrendje hasonló volt a PARADIGM-HF vizsgálat során, szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél megfigyelthez. A szakubitril/valzartán javította a kimeneteleket és csökkentette az NT-proBNP-szintet a PARADIGM-HF vizsgálatban, az

NT-proBNP-szint csökkenését a PANORAMA-HF vizsgálat során a kiinduláshoz képest bekövetkezett tüneti és funkcionális javulással együttesen megbízható alapnak tekintették ahhoz, hogy szívelégtelenségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél is klinikai előnyöket állapítsanak meg.

Túlságosan kevés volt az 1 évesnél fiatalabb beteg ahhoz, hogy értékelni lehessen a szakubitril/valzartán hatásosságát ebben a korcsoportban.

táblázat A kezelés hatása a ’global rank’ végpontrendszerben az elsődleges végpont tekintetében a PANORAMA-HF vizsgálatban

	Szakubitril/valzartán N=187	Enalapril N=188	Kezelés hatása
A ’global rank’ végpontrendszerben az elsődleges végpont	Kedvező kimenetelvalószínűsége (%)	Kedvező kimenetelvalószínűsége (%)	Esély**(95%-os CI)
A ’global rank’ végpontrendszerben az elsődleges végpont	52,4	47,6	0,907 (0,72; 1,14)

*Az adott kezelésre vonatkozó kedvező kimenetel valószínűségének becslése, illetve a Mann–Whitney valószínűség (Mann–Whitney probability, MWP) becslése a győzelmek százalékos értékének a ’global rank’ pontszám párosított összehasonlításán alapult a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél, illetve az enalaprillal kezelt betegeknél (minden magasabb pontérték egy győzelemnek, minden egyenlő pontszám fél győzelemnek számít).

**A Mann–Whitney esély számításához az enalapril becsült MWP értékét elosztották a szakubitril/valzartán becsült MWP értékével; a < 1 értékű esély a szakubitril/valzartán előnyösségét, a

> 1 értékű esély pedig az enalapril előnyösségét jelzi.

Farmakokinetikai tulajdonságok

A szakubitril/valzartán kombinációs készítményben lévő valzartán biohasznosulása jobb, mint a forgalomban lévő, egyéb tabletta gyógyszerformákban lévő valzartáné. A szakubitril/valzartán kombinációs készítményben lévő 26 mg, 51 mg és 103 mg valzartán a forgalomban lévő, egyéb tabletta gyógyszerformákban lévő 40 mg, 80 mg és 160 mg valzartánnal egyenértékű.

Felnőttek

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazást követően a szakubitril/valzartán kombinációs készítmény valzartánra és a prodrug szakubitrilra disszociál. A szakubitril tovább metabolizálódik az LBQ657 aktív metabolittá. Ezek a plazma csúcskoncentrációkat sorrendben 2 óra, 1 óra és 2 óra múlva érik el. A szakubitril oralis

úton történő abszolút biohasznosulása a becslések szerint több mint 60% és a valzartáné több mint 23%.

A szakubitril/valzartán napi kétszeri adagolása után a szakubitril, az LBQ657 és a valzartán dinamikus egyensúlyi állapotú szintje három nap alatt alakul ki. Dinamikus egyensúlyi állapotban a szakubitril és a valzartán nem akkumulálódik jelentősen, miközben az LBQ657 akkumulációja 1,6-szeres. Étellel történő adásának nincs klinikailag jelentős hatása a szakubitril, LBQ657 és valzartán szisztémás expozíciójára. A szakubitril/valzartán kombinációs készítmény adható étellel vagy anélkül is.

Eloszlás

A szakubitril, az LBQ657 és a valzartán nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (94 – 97%). A plazma- és a cerebrospinalis folyadék-expozíciók összehasonlítása alapján az LBQ657 korlátozott mértékben (0,28%) átjut a vér-agy gáton. A valzartán átlagos látszólagos eloszlási térfogata 75 liter és a szakubitrilé 103 liter volt.

Biotranszformáció

A szakubitrilt az 1b és 1c karboxilészterázok azonnal LBQ657-té konvertálják. Az LBQ657 nem metabolizálódik tovább jelentős mértékben. A valzartán minimálisan metabolizálódik, a dózis mindössze 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. A valzartán egy hidroxil metabolitját azonosították a plazmában, alacsony koncentrációban (< 10%).

Mivel a szakubitril és a valzartán CYP450-enzim által mediált metabolizmusa minimális, az olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek hatással vannak a CYP450-enzimekre, várhatóan nem befolyásolja a farmakokinetikai tulajdonságokat.

In vitro metabolizmus vizsgálatok azt mutatják, hogy a CYP450-alapú gyógyszerkölcsönhatások valószínűsége kicsi, mivel a szakubitril/valzartán CYP450-enzimek útján történő metabolizmusa korlátozott. A szakubitril/valzartán nem indukálja vagy gátolja a CYP450-enzimeket.

Elimináció

Szájon át történő alkalmazást követően a szakubitril 52 – 68%-a (elsősorban LBQ657 formájában) és a valzartán és metabolitjainak körülbelül 13%-a választódik ki a vizeletbe. A szakubitril 37 – 48%-a (elsősorban LBQ657 formájában) és a valzartán és metabolitjainak 86%-a választódik ki a székletbe.

A szakubitril, az LBQ657 és a valzartán sorrendben megközelítőleg 1,43 órás, 11,48 órás és 9,90 órás átlagos eliminációs felezési idővel (T½) eliminálódik a plazmából.

Linearitás/nonlinearitás

A szakubitril, az LBQ657 és a valzartán farmakokinetikai tulajdonságai a szakubitril/valzartán 24 mg szakubitril/26 mg valzartán és 97 mg szakubitril/103 mg valzartán közötti dózistartományában megközelítőleg lineárisak voltak.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az LBQ657-expozíció a 65 éves kor feletti betegeknél 42%-kal míg a valzartán-expozíció 30%-kal emelkedett, a fiatalabb betegeknél észlelthez képest.

Vesekárosodás

Összefüggést észleltek a vesefunkció és az LBQ657 szisztémás expozíciója között az enyhe - súlyos fokú vesekárosodásnál. Az LBQ657-expozíció közepesen súlyos fokú (30 ml/perc/1,73 m² ≤ eGFR

< 60 ml/perc/1,73 m²) és súlyos fokú vesekárosodás esetén (15 ml/perc/1,73 m² ≤ eGFR

< 30 ml/perc/1,73 m²) 1,4-szer és 2,2-szer magasabb volt, mint enyhe fokú vesekárosodás esetén (60 ml/perc/1,73 m² ≤ eGFR < 90 ml/perc/1,73 m²), ami a PARADIGM-HF vizsgálatba bevont legnagyobb betegcsoport volt. A valzartán-expozíció hasonló volt közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodás, mint enyhe fokú vesekárosodás esetén. Dializált betegekkel nem végeztek

vizsgálatokat. Ugyanakkor az LBQ657 és a valzartán nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy a dialízis hatékonyan eltávolítaná.

Májkárosodás

Enyhe – közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén, a megfelelő egészséges vizsgálati alanyokhoz viszonyítva, a szakubitril-expozíció sorrendben az 1,5 – 3,4-szeresére, az LBQ657-expozíció az

1,5 – 1,9-szeresére, és a valzartán-expozíció az 1,2 – 2,1-szeresére növekedett. Ugyanakkor enyhe – közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén, a megfelelő egészséges vizsgálati alanyokhoz viszonyítva, az LBQ657 szabad koncentrációjának expozíciója sorrendben az 1,47-szorosára és

3,08-szorosára, és a valzartán szabad koncentrációjának expozíciója sorrendben az 1,09-szorosára és 2,20-szorosára növekedett. A szakubitril/valzartánt súlyos májkárosodás esetén, biliaris cirrhosisban vagy cholestasisban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A nem hatása

A szakubitril/valzartán (szakubitril, LBQ657 és valzartán) farmakokinetikai tulajdonságai férfiak és nők esetében hasonlóak.

Gyermekek és serdülők

A szakubitril/valzartán farmakokinetikáját 1 hónapos és < 1 éves közötti, valamint 1 éves és < 18 éves közötti életkorú, szívelégtelenségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél elemezték; az eredmény rámutatott, hogy a szakubitril/valzartán farmakokinetikája gyermekek és serdülők, illetve felnőttek körében hasonló.

Gyógyszerészeti jellemzők - ENTRESTO 49 MG/51 MG

Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz;

alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz; A típusú kroszpovidon;

magnézium-sztearát; talkum;

vízmentes, kolloid szilícium-dioxid. Filmbevonat:

Entresto 24 mg/26 mg filmtabletta:

hipromellóz, 2910-es szubsztitúciós típus (3 mPa s); titán-dioxid (E171);

makrogol (4000); talkum;

vörös vas-oxid (E172); fekete vas-oxid (E172).

Entresto 49 mg/51 mg filmtabletta:

hipromellóz, 2910-es szubsztitúciós típus (3 mPa s); titán-dioxid (E171);

makrogol (4000); talkum;

vörös vas-oxid (E172); sárga vas-oxid (E172);

Entresto 97 mg/103 mg filmtabletta:

hipromellóz, 2910-es szubsztitúciós típus (3 mPa s); titán-dioxid (E171);

makrogol (4000); talkum;

vörös vas-oxid (E172); fekete vas-oxid (E172).

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

Felhasználhatósági időtartam

3 év

Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC buborékcsomagolás. Entresto 24 mg/26 mg filmtabletta

Kiszerelés: 14, 20, 28, 56 vagy 196 filmtabletta, és a gyűjtőcsomagolás 196 (7-szer 28) filmtablettát tartalmaz.

Entresto 49 mg/51 mg filmtabletta

Kiszerelés: 14, 20, 28, 56, 168 vagy 196 filmtabletta, és a gyűjtőcsomagolás 168 (3-szor 56) vagy

196 (7-szer 28) filmtablettát tartalmaz. Entresto 97 mg/103 mg filmtabletta

Kiszerelés: 14, 20, 28, 56, 168 vagy 196 filmtabletta, és a gyűjtőcsomagolás 168 (3-szor 56) vagy

196 (7-szer 28) filmtablettát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

41 132 Ft

Biztosítási lista

Nincs társadalombiztosítási fedezet egészségbiztosítás által.

A csomagolás nincs feltüntetve.

Források

Lásd az eredeti gyógyszerinformációkat

Párhuzamosságok

ATC

C: CARDIOVASCULARIS RENDSZER

ATC

C09: A RENIN-ANGIOTENSIN RENDSZERRE HATÓ KÉSZÍTMÉNYEK

ATC

C09D: ANGIOTENSIN II ANTAGONISTÁK KOMBINÁCIÓI

ATC

C09DX: Angiotensin II antagonisták, egyéb kombinációk

ATC

C09DX04: Valsartan és sacubitril

Aktív hatóanyag

sacubitril

ENTRESTO 49 MG/51 MG FILMTABLETTA

Felírási információ

Biztosítási lista

Kibocsátási információk

Vényköteles korlátozás

Térítési korlátozás

Egyéb információk

Gyógyszer neve

Összetétel

Gyógyszerészeti forma

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

Használja a Mediately alkalmazást

Használja a Mediately alkalmazást

SmPC - ENTRESTO 49 MG/51 MG

Javallatok

Adagolás

Ellenjavallatok

Figyelmeztetések

Interakciók

Terhesség

Vezetés

Mellékhatások

Túladagolás

Farmakológiai tulajdonságok - ENTRESTO 49 MG/51 MG

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakokinetikai tulajdonságok

Gyógyszerészeti jellemzők - ENTRESTO 49 MG/51 MG

Segédanyagok felsorolása

Inkompatibilitások

Felhasználhatósági időtartam

Különleges tárolási előírások

Csomagolás típusa és kiszerelése

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Webes hivatkozások

Csomagolás és ár

Biztosítási lista

Biztosítási lista

Biztosítási lista

Biztosítási lista

Biztosítási lista

Biztosítási lista

Biztosítási lista

Biztosítási lista

Biztosítási lista

Biztosítási lista

Biztosítási lista

Biztosítási lista

Források

Párhuzamosságok

Gyorshivatkozások

Használja a Mediately alkalmazást

Használja a Mediately alkalmazást

Lépjen túl a gyógyszerinformációkon a PRO-val