BOSULIF 100 MG FILMTABLETTA
- bosutinib
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - BOSULIF 100 MG
A Bosulif az alábbi esetekben javallott kezelésére:
-
olyan felnőtteknél, valamint 6 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akiknek újonnan diagnosztizált (newly-diagnosed, ND), krónikus fázisú (CP), Philadelphia-kromoszóma-pozitív, krónikus myeloid leukaemiája (Ph+ CML) van;
-
olyan felnőtteknél, valamint 6 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akiknek
előzetesen egy vagy több tirozinkináz-gátlóval [tyrosine kinase inhibitor, TKI] kezelt CP
Ph+ CML-je van, ugyanakkor az imatinib, a nilotinib és a dazatinib nem tekinthető megfelelő terápiás lehetőségnek;
-
olyan felnőtt betegeknél, akiknek előzetesen egy vagy több tirozinkináz-gátlóval (TKI) kezelt, akcelerált fázisú (AP), illetve blasztos fázisú (BP) Ph+ CML-je van, ugyanakkor az imatinib, a nilotinib és a dazatinib nem tekinthető megfelelő terápiás lehetőségnek.
Adagolás
Felnőtt betegek újonnan diagnosztizált, CP Ph+ CML-lel
Az ajánlott dózis naponta egyszer 400 mg bozutinib.
Felnőtt betegek CP, AP vagy BP Ph+ CML esetén, ha a korábbi terápiával szemben rezisztenciát vagy intoleranciát mutattak
Az ajánlott dózis naponta egyszer 500 mg bozutinib.
Mindkét indikáció klinikai vizsgálataiban a bozutinib-kezelést a betegség progressziójáig, illetve a terápiával szembeni intolerancia kialakulásáig folytatták.
Gyermekek és serdülők, újonnan diagnosztizált, CP Ph+ CML esetén, illetve CP Ph+ CML esetén, ha a korábbi terápiával szemben rezisztenciát vagy intoleranciát tapasztaltak
A bozutinib ajánlott dózisa újonnan diagnosztizált gyermekeknél és serdülőknél naponta egyszer
300 mg/m2 testfelület (body surface area, BSA) szájon át, a korábbi terápia kapcsán rezisztenciát vagy intoleranciát mutató gyermekeknél és serdülőknél pedig naponta egyszer 400 mg/m2 testfelület szájon át; az adagolási javaslatokat az 1. táblázat tartalmazza. A kívánt dózist adott esetben a különböző hatáserősségű bozutinib filmtabletták és/vagy kemény kapszulák kombinálásával lehet elérni.
-
táblázat: A bozutinib adagolása gyermekeknél és serdülőknél újonnan diagnosztizált,
CP Ph+ CML esetén, illetve CP Ph + CML esetén, ha a korábbi terápiával szemben rezisztenciát vagy intoleranciát mutattak
BSA ND javasolt dózis R/I javasolt dózis 0,55 – < 0,63 m2 200 mg 250 mg 0,63 – < 0,75 m2 200 mg 300 mg 0,75 – < 0,9 m2 250 mg 350 mg 0,9 – < 1,1 m2 300 mg 400 mg ≥ 1,1 m2 400 mg* 500 mg* * maximális kezdőadag (megfelel a felnőtt javallat szerinti maximális kezdőadagnak)
Rövidítések: AP = akcelerált fázisú; BP = blasztos fázisú; BSA = testfelület; CML = krónikus myeloid leukaemia; CP = krónikus fázisú; ND = újonnan diagnosztizált; Ph+ = Philadelphia-kromoszóma-pozitív; R/I =rezisztens vagy intoleráns.
Dózismódosítások
CML-lel élő felnőtt betegek esetében, akik a korábbi terápiával szemben rezisztenciát vagy intoleranciát tapasztaltak, a dózis 600 mg-ra emelhető a nem megfelelő választ adó, progressziót mutató betegeknél, és 3. vagy 4. fokozatú vagy tartósan fennálló 2. fokozatú nemkívánatos események hiányában.
Újonnan diagnosztizált CP CML-lel élő felnőtteknél a dózis 100 mg-os lépésenként emelhető maximum napi egyszeri 600 mg-ra, ha a betegeknél a 3. hónapban nem igazolták a töréspont klaszterrégió-Abelson (BCR-ABL) transzkriptumok ≤ 10%-os arányát, és a dóziseszkaláció idején nem jelentkezett náluk 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás, valamint ha az összes 2. fokozatú nem hematológiai toxicitás legalább 1. fokozatúra enyhült.
Az < 1,1 m2 testfelülettel (BSA) rendelkező és 3 hónap után elégtelen választ adó gyermekeknél és serdülőknél meg kell fontolni a dózis 50 mg-onkénti emelését, a legfeljebb 100 mg-al a testfelület alapján számított ajánlott dózis fölé. Az ≥ 1,1 m2 testfelülettel rendelkező és 3 hónap után elégtelen választ adó gyermekeknél és serdülőknél meg kell fontolni a dózis 100 mg‑onkénti emelését a felnőttekéhez hasonlóan. Ha nem megfelelő a klinikai válasz, és további dóziseszkaláció nem lehetséges gyermekeknél és serdülőknél, a kezelést leállítják.
A maximális dózis gyermekeknél és serdülőknél napi egyszeri 600 mg korábban kezelt CML esetén, és napi egyszeri 500 mg újonnan diagnosztizált CML esetén.
A napi 600 mg-nál nagyobb dózisokat nem vizsgálták, így nem adhatók.
Dózismódosítások nemkívánatos hatások miatt
Amennyiben klinikailag jelentős közepesen súlyos, illetve súlyos nem hematológiai toxicitás alakul ki, a bozutinib alkalmazását meg kell szakítani, majd a toxicitás rendeződését követően a kezelés napi egyszeri, 100 mg-mal csökkentett dózissal tovább folytatható. Ha klinikailag megfelelő, mérlegelendő a dózis napi egyszeri, a dóziscsökkentés előtti adagra való újbóli emelése (lásd 4.4 pont). A betegeknél napi 300 mg alatti dózisokat is alkalmaztak, a hatásosságot azonban nem igazolták.
Emelkedett máj-transzaminázszint:
Ha a máj-transzaminázszint emelkedése több mint 5-szörösen meghaladja a helyi normálérték felső határát (ULN), a bozutinib-kezelést meg kell szakítani mindaddig, amíg az adott érték az ULN
2,5-szeresére vagy az alá nem csökken. Ezt követően a kezelés napi egyszeri 400 mg-mal folytatható. Ha az állapot rendeződése 4 hétnél tovább tart, mérlegelni kell a bozutinib alkalmazásának abbahagyását. Ha a transzaminázszint emelkedése az ULN 3-szorosa vagy annál nagyobb mértékű, a
bilirubinszint az ULN kétszeresénél nagyobb, valamint az alkalikusfoszfatáz-szint az ULN
2-szeresénél kisebb egyidejű növekedésével, a bozutinib alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.4 pont).
Hasmenés:
A National Cancer Institute (Egyesült Államok Onkológiai Intézete) nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológiája (NCI CTCAE) szerinti 3-4. fokú hasmenés esetén a bozutinib alkalmazását fel kell függeszteni, majd a hasmenés ≤ 1. fokúra történt javulása után a kezelés naponta egyszer 400 mg dózissal folytatható (lásd 4.4 pont).
Gyermekeknél és serdülőknél a nem hematologiai toxicitás miatti dózismódosítást a felnőttekhez hasonlóan lehet elvégezni, azonban a dóziscsökkentés lépésköze különbözhet. Az < 1,1 m2 testfelülettel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél először 50 mg‑os dóziscsökkentést kell megfontolni, amit további 50 mg‑os csökkentésnek kell követnie, ha a gyógyszermellékhatás (ADR) fennmarad, a 2. táblázat javaslataival összhangban. Az ≥ 1,1 m2 testfelülettel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél a dózist a felnőttekéhez hasonló módon kell csökkenteni.
Hematológiai nemkívánatoshatások
Súlyos, illetve tartósan fennálló neutropenia és thrombocytopenia esetén az 2. táblázatban megadott dóziscsökkentések ajánlottak:
-
táblázat: Dózismódosítások neutropenia és thrombocytopenia esetén felnőtt, valamint gyermek és serdülő betegeknél
ANCa < 1,0 × 109/lés/vagyVérlemezkeszám < 50 × 109/l A bozutinibet nem szabad alkalmazni mindaddig, amíg az ANC értéke ≥ 1,0 × 109/l és a vérlemezkeszám ≥ 50 × 109/l nem lesz.Kezdje újra a bozutinib-kezelést ugyanazzal a dózissal, ha a beteg állapota 2 héten belül rendeződik. Ha a vérsejtszámok több mint 2 héten át alacsonyak maradnak, ennek rendeződése után felnőtteknél és ≥ 1,1 m2 testfelülettel rendelkező gyermekeknél ésserdülőknél csökkentse 100 mg-mal a dózist, < 1,1 m2 testfelülettel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél pedig 50 mg-mal, és folytassa a kezelést.Ha a cytopenia visszatér, akkor az állapot rendeződését követően csökkentse további 100 mg-mal a dózist felnőtteknél és ≥ 1,1 m2 testfelülettel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél, illetve< 1,1 m2 testfelülettel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél további 50 mg-mal csökkentse a dózist, és folytassa a kezelést.Napi 300 mg-nál alacsonyabb dózisokat alkalmaztak felnőtteknél és ≥ 1,1 m2 testfelülettel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél, ugyanakkor a hatásosságot nem igazolták. Gyermekek és serdülők esetén 300 mg/m2-nél alacsonyabb dózisokat alkalmaztak,ugyanakkor a hatásosságot nem igazolták. a ANC = abszolút neutrofilszám (absolute neutrophil count); BSA = testfelület (body surface area)
Kimaradt dózis
Ha egy adag bevétele több mint 12 órát késik, a betegnek nem szabad további adagot adni. A betegnek a szokásos, rendelt adagot kell bevennie a következő napon.
Különleges betegcsoportok
Idősek (≥ 65 éves)
Az időseknél nincs szükség specifikus dózisajánlásra. Mivel korlátozott mennyiségű információ áll
rendelkezésre idősek esetében, ezeknél a betegeknél óvatosság szükséges.
Vesekárosodás
Az > 1,5 × ULN szérum-kreatininszinttel rendelkező betegeket kizárták a CML-vizsgálatokból. A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban fokozódó expozíciót (görbe alatti terület [AUC]) figyeltek meg.
Újonnan diagnosztizált CP Ph+ CML
Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél (a Cockcroft–Gault-képlet alapján becsült kreatinin-clearance [CrCl] 30–50 ml/perc) a bozutinib javasolt adagja napi 300 mg, étkezés közben bevéve (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél (Cockcroft–Gault-képlet alapján becsült kreatinin-clearance [CrCl] < 30 ml/perc) a bozutinib javasolt adagja napi 200 mg étkezés közben bevéve (lásd 4.4 és 5.2 pont).
A dózis közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél napi egyszer 400 mg-ra, illetve a dózis súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél napi egyszer 300 mg-ra történő növelése mérlegelhető azoknál a betegeknél, akik nem tapasztaltak súlyos vagy tartós, közepesen súlyos mellékhatásokat, és akiknél nem alakult ki megfelelő hematológiai, citogenetikai vagy molekuláris válasz.
CP, AP vagy BP Ph+ CML a korábbi terápiával szembeni rezisztencia vagy intolerancia esetén A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegek (a Cockcroft–Gault képlettel kiszámított CrCl 30–50 ml/perc) esetében a bozutinib ajánlott napi adagja 400 mg (lásd 4.4 és 5.2 pont).
A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (a Cockcroft–Gault képlettel kiszámított CrCl
< 30 ml/perc) esetében a bozutinib ajánlott napi adagja 300 mg (lásd 4.4 és 5.2 pont).
A dózis közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél napi egyszer 500 mg-ra, illetve a dózis súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél napi egyszer 400 mg-ra történő növelése mérlegelhető azoknál a betegeknél, akik nem tapasztaltak súlyos vagy tartós, közepesen súlyos mellékhatásokat, valamint akik nem értek el megfelelő hematológiai, citogenetikai vagy molekuláris választ.
Szívbetegségek
A klinikai vizsgálatokból kizárták a kezeletlen, illetve jelentős szívbetegségben (például közelmúltbeli szívinfarktus, pangásos szívelégtelenség, illetve instabil angina) szenvedő betegeket. Óvatosság ajánlott a releváns szívbetegségekben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont).
Közelmúltbeli vagy jelenleg fennálló, klinikailag jelentős gastrointestinalis rendellenesség
A klinikai vizsgálatokból kizárták a közelmúltbeli vagy jelenleg fennálló, klinikailag jelentős gastrointestinalis rendellenességben (például erős hányás és/vagy hasmenés) szenvedő betegeket. Óvatosság ajánlott a közelmúltbeli vagy jelenleg fennálló, klinikailag jelentős gastrointestinalis rendellenességben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A bozutinib biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg olyan 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetében, akiknek újonnan diagnosztizált, illetve rezisztens vagy intoleráns,
CP Ph+ CML-je van. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében korlátozottan állnak rendelkezésre adatok, ezért nem lehet adagolási javaslatokat tenni (lásd 5.1 pont).
Az alkalmazás módja
A Bosulif-ot naponta egyszer, étkezés közben szájon át kell bevenni (lásd 5.2 pont).
A filmtablettát egyben kell lenyelni, nem szabad szétvágni, összezúzni, összetörni vagy megrágni.
A kemény kapszulát egészben le lehet nyelni. Azon betegek számára, akik nem képesek egyben lenyelni a kemény kapszulá(ka)t, az egyes kemény kapszulákat fel lehet nyitni és a tartalmukat összekeverni almaszósszal vagy joghurttal. A kemény kapszula tartalmának almaszósszal vagy joghurttal való összekeverése nem helyettesíti a megfelelő étkezést, az adagot étkezés közben kell bevenni, a gastrointestinalis tolerálhatóság növelése érdekében.
Almaszószba vagy joghurtba keverés esetén a betegnek azonnal, rágás nélkül el kell fogyasztania a keverék teljes mennyiségét. A keveréket nem szabad eltenni későbbi felhasználásra. Ha a beteg
nem nyeli le a teljes dózist, nem szabad újabb dózist bevennie, és az adagolás folytatásához meg kell várni a következő napot. A beadás megkönnyítése érdekében az almaszósz vagy joghurt javasolt térfogatát a 3. táblázat tartalmazza.
-
táblázat – A bozutinib adagolása kemény kapszulák és lágy étel felhasználásával
Dózis Almaszósz vagy joghurt térfogata 200 mg 20 ml (4 teáskanál) 250 mg 25 ml (5 teáskanál) 300 mg 30 ml (6 teáskanál) 350 mg 30 ml (6 teáskanál) 400 mg 35 ml (7 teáskanál) 500 mg 45 ml (9 teáskanál)
Májfunkció-rendellenességek
A bozutinib-kezelés felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél összefüggést mutat a szérum-transzaminázszintek (glutamát-piruvát-transzamináz [GPT], azaz alanin-amino-transzferáz [ALAT] és glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT], azaz aszpartát-amino-transzferáz [ASAT]) emelkedésével.
A transzaminázszint-emelkedés általában a kezelés korai időszakában következik be (a bármely fokú transzaminázszint-emelkedést mutató betegek több, mint 80%-a esetében az első epizódra az első
3 hónapon belül került sor). A bozutinibet szedő betegeknél a kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően havonta kell májfunkciós vizsgálatokat végezni a kezelés első 3 hónapjában, valamint akkor, ha az klinikailag indokolt.
A transzaminázszint-emelkedést mutató betegeket a bozutinib-kezelés átmeneti felfüggesztésével (mérlegelve az 1. fokozatra vagy a kiindulási értékre történő javulást követő dóziscsökkentést) és/vagy a bozutinib-kezelés abbahagyásával kell kezelni. A transzaminázszintek növekedése, különösen a bilirubinszint egyidejű emelkedése esetén, korai indikátora lehet a gyógyszer által kiváltott májkárosodásnak, és ezeknek a betegeknek megfelelő kezelést kell biztosítani (lásd 4.2 és 4.8. pont).
Hasmenés és hányás
A bozutinib-kezelés felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél hasmenéssel és hányással jár, ezért a közelmúltban vagy aktuálisan klinikailag jelentős gastrointestinalis betegségben szenvedő betegek csak óvatosan, és az előny-kockázat arány gondos értékelését követően szedhetik ezt a gyógyszert, mivel az ilyen betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Hasmenés és hányás esetén a betegeket a szokásos kezelésben kell részesíteni, beleértve a hasfogó és a hányáscsillapító gyógyszereket és/vagy a folyadékpótlást. Ezen felül a hasmenés és hányás a bozutinib-kezelés átmeneti felfüggesztésével, dóziscsökkentéssel és/vagy a bozutinib adásának abbahagyásával is kezelhetők (lásd 4.2 és 4.8 pont). A domperidon hányáscsillapító gyógyszer QT-intervallumot (QTc) megnyújtó és „torsade de pointes” arrhytmiákat kiváltó potenciállal rendelkezik, ezért a domperidonnal való egyidejű alkalmazást kerülni kell. Csak akkor használható, ha egyéb gyógyszerek nem hatásosak. Ilyen helyzetekben kötelező az előny-kockázat arány egyénre szabott értékelése, és a betegeket monitorozni kell a QTc-megnyúlás kialakulása szempontjából.
Myelosuppressio
A bozutinib-kezelés felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél összefüggést mutat a myelosuppressióval, értve ez alatt az anaemiát, a neutropeniát és a thrombocytopeniát. A kezelés első hónapjában heti, ezt követően havi gyakorisággal vagy akkor, ha az klinikailag indokolt, teljes vérképvizsgálatokat kell végezni. A myelosuppressio a bozutinib-kezelés átmeneti felfüggesztésével, dóziscsökkentéssel és/vagy a bozutinib adásának abbahagyásával kezelendő/kezelhető (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Folyadékretenció
A bozutinib-kezelés felnőtt betegeknél összefüggésben állhat a folyadékretencióval, beleértve a pericardialis folyadékgyülemet, a pleuralis folyadékgyülemet, a tüdőoedemát és/vagy a perifériás oedemát. A bozutinib-kezelés gyermekeknél és serdülőknél összefüggésben állhat alacsony súlyossági fokú pericardialis folyadékgyülemmel és perifériás oedemával.
A betegeket rendszeres megfigyelés alatt kell tartani, és a szokásos kezelésben kell részesíteni.
Ezen felül a folyadékretenció a bozutinib-kezelés átmeneti felfüggesztésével, dóziscsökkentéssel és/vagy a bozutinib adásának abbahagyásával kezelendők/kezelhetők (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Szérum-lipázszint
Megfigyelték a szérum-lipázszint emelkedését. Óvatosság ajánlott olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel. Amennyiben a lipázszint-emelkedés hasi tünetekkel együtt jelentkezik, a bozutinib-kezelést meg kell szakítani, és megfelelő diagnosztikai vizsgálatokat kell mérlegelni a pancreatitis kizárására (lásd 4.2 pont).
Fertőzések
A bozutinib hajlamosíthatja a betegeket a bakteriális, gombás, virális és protozoon fertőzésekre. Cardiovascularis toxicitás
A Bosulif cardiovascularis toxicitást okozhat, beleértve szívelégtelenséget és a cardialis ischaemiás eseményeket. A szívelégtelenség előfordulása gyakoribb volt a korábban már kezelt betegeknél, azon betegekkel összehasonlítva, akiknél újonnan diagnosztizálták a CML-t, és gyakoribb volt az idősebb korú betegeknél, illetve egyes kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél, beleértve azokat is, akik anamnézisében szívelégtelenség szerepelt. A cardialis ischaemiás események mind a korábban kezelt, mind az újonnan diagnosztizált CML-es betegeknél is előfordultak, és gyakoribbak voltak a koszorúér-
betegség kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél, beleértve azokat, akik anamnézisében diabetes, 30 feletti testtömegindex, hypertensio és érbetegségek szerepeltek.
A betegeknél monitorozni kell a szívelégtelenségre és a cardialis ischaemiára utaló jeleket és tüneteket, és azokat a klinikai javallatnak megfelelően kezelni kell. A cardiovascularis toxicitást az adagolás megszakításával, dóziscsökkentéssel és/vagy a bozutinib-kezelés megszakításával is lehet kezelni.
Arrhythmogen potenciál
Az EKG-n QTc-szakasz-megnyúlást figyeltek meg egyidejűleg jelentkező arrhythmia nélkül. A bozutinibet óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében QTc-szakasz - megnyúlás szerepel, illetve akik kezeletlen vagy jelentős szívbetegségben szenvednek, beleértve a közelmúltban történt szívinfarktust, a pangásos szívelégtelenséget, az instabil anginát vagy a klinikailag jelentős bradycardiát, illetve azoknál, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-szakaszt (például antiarrhythmiás gyógyszerek és egyéb hatóanyagok, amelyek QTc-megnyúlást okozhatnak [4.5 pont]). A hypokalaemia és a hypomagnesaemia fennállása tovább fokozhatja ezt a hatást.
Tanácsos a QTc-szakaszra gyakorolt hatás monitorozása, és javasolt egy kiindulási elektrokardiogramm (EKG) készítése a bozutinib-terápia megkezdése előtt, majd ahogy az klinikailag indokolt. A bozutinib szedésének megkezdése előtt rendezni kell a hypokalaemiát vagy a hypomagnesaemiát, amit a kezelés során rendszeres időközönként ellenőrizni kell.
Vesekárosodás
A bozutinib-kezelés a vesefunkció klinikailag jelentős mértékű csökkenését okozhatja CML-ben szenvedő felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú betegeknél. Klinikai vizsgálatokban bozutinibbel kezelt betegeknél idővel a becsült glomerulusfiltrációs ráta (eGFR) csökkenését figyelték meg (lásd 4.8 pont).
Fontos a vesefunkció meghatározása a kezelés megkezdése előtt, és rendszeres ellenőrzése a bozutinib-kezelés közben, különös tekintettel azokra a betegekre, akiknél már eleve vesekárosodás áll
fenn, vagy akiknél veseműködési zavarra hajlamosító kockázati tényezők állnak fenn, többek között az esetleg nephrotoxicitást kifejtő gyógyszerek, így a diuretikumok, az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) - gátlók, az angiotenzin-receptor-blokkolók és a nem szteroid gyulladáscsökkentők
(NSAID-szerek) egyidejű alkalmazása.
Egy, vesekárosodásban szenvedő betegeket tanulmányozó vizsgálatban megállapították, hogy a közepesen súlyos vagy súlyosan károsodott vesefunkciójú betegeknél fokozott a bozutinib-expozíció. A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél javasolt a dózis csökkentése (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Az ULN 1,5-szeresénél nagyobb szérum-kreatininszintű betegeket kizárták a CML-vizsgálatokból (lásd 4.2 és 5.2 pont).
A CML-es, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a növelt dózisú, napi 600 mg bozutinibbel való kezelésről korlátozott mennyiségű klinikai adat (n=3) áll rendelkezésre.
Ázsiai rassz
A populációs farmakokinetikai analízisek alapján az ázsiai betegek alacsonyabb clearance értéket mutattak, ami megnövekedett expozíciót eredményezett. Ezért ezeket a betegeket a mellékhatások miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani, különösen dózisnövelés esetén.
Súlyos bőrreakciók
A bozutinib súlyos bőrreakciókat, például Stevens–Johnson-szindrómát és toxicus epidermalis necrolysist okozhat. A bozutinib alkalmazását végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél súlyos bőrreakciót tapasztalnak a kezelés alatt.
Tumorlízis-szindróma
A tumorlízis-szindróma (TLS) lehetséges előfordulása miatt a bozutinib-kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős dehidratáltság megszüntetése, és a magas húgysavszint kezelése (lásd 4.8 pont).
Hepatitis B-reaktiváció
A hepatitis B reaktivációja fordult elő a krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR-ABL TKI-t kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett.
A bozutinib-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV-fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a HBV-kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív HBV szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. A bozutinib-kezelést igénylő HBV-hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont).
Fotoszenzitivitás
Kerülni kell vagy minimálisra kell csökkenteni a közvetlen napfény és UV-sugárzás hatását a bozutinib-kezeléshez kapcsolódó fotoszenzitivitási kockázat miatt. A betegek figyelmét fel kell hívni a védekezésre, például a megfelelő ruházat viselésére és magas (SPF) faktorszámú fényvédő használatára.
Citokróm P450 (CYP)3A-gátlók
Kerülni kell a bozutinib egyidejű alkalmazását erős, illetve közepesen erős CYP3A-gátlókkal, mert a bozutinib plazmakoncentrációjának emelkedése fog bekövetkezni (lásd 4.5 pont).
Ha lehetséges, ajánlott olyan egyidejűleg alkalmazott másik megfelelő gyógyszer kiválasztása, amelynek nincs vagy csak minimális a CYP3A-gátló potenciálja.
Ha a bozutinib-kezelés során erős vagy közepesen erős CYP3A-gátló alkalmazása szükséges, mérlegelni kell a bozutinib -terápia megszakítását vagy a dózis csökkentését.
CYP3A-induktorok
Kerülni kell a bozutinib egyidejű alkalmazását erős vagy közepesen erős CYP3A-induktorokkal, mert a bozutinib plazmakoncentrációjának csökkenése fog bekövetkezni (lásd 4.5 pont).
Élelmiszerek hatása
Kerülni kell a grépfrútot tartalmazó termékeket, köztük a grépfrútlét és egyéb élelmiszereket, amelyek ismerten gátolják a CYP3A-t (lásd 4.5 pont).
Nátrium
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 100 mg-os, 400 mg-os vagy
500 mg-os filmtablettánként, valamint 50 mg-os vagy 100 mg-os kemény kapszulánként. Az alacsony
nátriumtartalmú diétán lévő betegeket tájékoztatni kell, hogy a készítmény gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Egyéb gyógyszerek hatása a bozutinibre
CYP3A-gátlók
Kerülni kell a bozutinib egyidejű alkalmazását erős CYP3A-gátlókkal (beleértve, de nem kizárólagosan a következőket: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, boceprevir, telaprevir, grépfrút-tartalmú termékek, beleértve a grépfrútlét is), vagy közepesen erős CYP3A-gátlókkal (beleértve, de nem kizárólagosan a következőket: flukonazol, ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fozamprenavir, aprepitant, krizotinib, imatinib), mert a bozutinib plazmakoncentrációjának emelkedése fog bekövetkezni.
A gyenge CYP3A-gátlók és a bozutinib egyidejű alkalmazása esetén óvatosság szükséges.
Ha lehetséges, akkor gyenge vagy CYP3A-gátló hatással nem rendelkező, egyidejűleg alkalmazott másik megfelelő gyógyszer választása ajánlott.
Ha a bozutinib-kezelés során erős vagy közepesen erős CYP3A-gátló alkalmazása szükséges, mérlegelni kell a bozutinib-terápia megszakítását vagy a Bosulif dózisának csökkentését.
Egy, 24 egészséges alannyal végzett vizsgálatban, akiknek éhgyomorra naponta ötször 400 mg ketokonazol (erős CYP3A-gátló) dózist adtak egyidejűleg egyszeri 100 mg bozutinibbel, a ketokonazol az önmagában adott bozutinibhez képest a bozutinib Cmax-értékét 5,2-szeresére, míg plazma AUC-értékét 8,6-szeresére növelte.
Egy, 20, egészséges vizsgálati alannyal végzett vizsgálatban, akiknek étkezés után egyszeri 125 mg aprepitant (közepesen erős CYP3A-gátló) dózist adtak egyidejűleg egyszeri 500 mg bozutinibbel, az aprepitant az önmagában adott bozutinibhez képest a bozutinib Cmax-értékét 1,5-szeresére, míg plazma AUC-értékét 2,0-szeresére növelte.
CYP3A-induktorok
Kerülni kell a bozutinib egyidejű alkalmazását erős CYP3A-induktorokkal (beleértve, de nem kizárólagosan a következőket: karbamazepin, fenitoin, rifampicin, közönséges orbáncfű) vagy közepesen erős CYP3A-induktorokkal (beleértve, de nem kizárólagosan a következőket: boszentán, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcillin), mert a bozutinib plazmakoncentrációjának csökkenése fog bekövetkezni.
Annak alapján, hogy a bozutinib-expozíció nagymértékű csökkenése következett be a bozutinib és a rifampicin egyidejű alkalmazása esetén, a bozutinib dózisának emelése erős vagy közepesen erős CYP3A-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén nem valószínű, hogy megfelelő mértékben kompenzálná az expozíció csökkenését.
A gyenge CYP3A-induktorok és a bozutinib egyidejű alkalmazása esetén óvatosság szükséges.
A bozutinib egyszeri dózisának 600 mg rifampicin 6 napi dózisával történt egyidejű alkalmazását követően 24 egészséges alanynál telt gyomorra, a bozutinib expozíció a Cmax vonatkozásában 14%-kal, míg a plazma AUC vonatkozásában 6%-kal csökkent ahhoz képest, mint amikor 500 mg bozutinibet adtak önmagában.
Protonpumpagátlók (PPI-k)
A bozutinib és a protonpumpagátlók egyidejű alkalmazása esetén óvatosság szükséges. Rövid hatástartamú antacidok alkalmazását kell mérlegelni a PPI-k alternatívájaként, és ha lehetséges, a bozutinib, valamint az antacidok bevételének időpontjait szét kell választani egymástól (például a bozutinib bevételére reggel, míg az antacidokéra este kerüljön sor). A bozutinib in vitro pH-függő kioldódást mutat. Amikor egy 24 egészséges alannyal éhgyomorra végzett vizsgálatban a bozutinib egyszeri per os dózisát (400 mg) adták egyidejűleg lanzoprazol többszöri per os (60 mg) dózisaival, a bozutinib Cmax-értéke 54%-kal, míg AUC-értéke 74%-kal csökkent azokhoz az értékekhez képest, amiket a (400 mg) bozutinib önmagában történt alkalmazásakor észleltek.
A bozutinib hatása egyéb gyógyszerekre
Egy 27 egészséges vizsgálati alannyal végzett vizsgálatban, amelyben étkezés után egyszeri 500 mg bozutinib-dózist adtak egyidejűleg egyszeri 150 mg dabigatrán-etexilát-meziláttal (ez egy
P-glikoprotein [P-gp] szubsztrát), a bozutinib az önmagában adott dabigatrán-etexilát-meziláthoz képest nem növelte a dabigatránnak sem a Cmax-értékét, sem a plazma AUC-értékét. A vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy a bozutinib nem fejt ki klinikailag jelentős P-gp-gátló hatást.
Egy in vitro vizsgálat azt mutatta, hogy terápiás dózisok alkalmazása esetén nem valószínű gyógyszerkölcsönhatások előfordulása a bozutinib olyan gyógyszerek metabolizmusára gyakorolt induktor hatása eredményeként, amelyek a CYP1A2, a CYP2B6, a CYP2C9, a CYP2C19, illetve a CYP3A4 szubsztrátjai.
Egy in vitro vizsgálat azt mutatta, hogy terápiás dózisok alkalmazása esetén nem valószínű gyógyszerkölcsönhatások előfordulása a bozutinib olyan gyógyszerek metabolizmusára gyakorolt gátló hatása eredményeként, amelyek a CYP1A2, a CYP2B6, a CYP2A6, a CYP2C8, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2D6, illetve a CYP3A4/5 szubsztrátjai.
In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a bozutinibnek klinikailag releváns koncentrációkban alacsony az emlőrák-rezisztenciafehérje- (BRCP, szisztémásan), a szervesanion-transzporter polipeptid (OATP)1B1-, az OATP1B3-, a szervesanion-transzporter (OAT)1-, az OAT3-, a szerveskation-transzporter (OCT)2-gátló potenciálja, mindazonáltal gátolhatja a BRCP-t a gastrointestinalis traktusban, valamint az OCT1-et.
Antiarrhythmiás gyógyszerek és egyéb, esetlegesen QT-szakasz-megnyúlást okozó hatóanyagok
A bozutinib óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknél QT-szakasz-megnyúlás áll fenn vagy alakulhat ki, beleértve azokat, akik antiarrhythmiás gyógyszereket (például amiodaront, dizopiramidot, prokainamidot, kinidint és szotalolt), illetve esetlegesen QT-szakasz-megnyúlást okozó hatóanyagokat (például klorokint, halofantrint, klaritromicint, domperidont, haloperidolt, metadont és moxifloxacint) szednek (lásd 4.4 pont).
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás
A fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a bozutinib alkalmazásának ideje alatt és az utolsó adag bevétele után még legalább egy hónapig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást, hogy a bozutinib szedése alatt elkerüljék a teherbeesést. Ezen felül a betegeknek el kell magyarázni, hogy a hányás, illetve a hasmenés a teljes mértékű felszívódás megakadályozásával csökkentheti az orális fogamzásgátlók hatásosságát.
Terhesség
A bozutinib terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A bozutinib alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak
fogamzásgátlást. Ha a bozutinibet terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a kezelés alatt esik teherbe, tájékoztatni kell a beteget a magzati károsodás veszélyéről.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a bozutinib és metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Egy vizsgálatban, amelyben [14C]-jelzett bozutinibet adtak patkányoknak, kimutatták a bozutinibből származó radioaktivitás tejbe történő kiválasztódását (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A bozutinib alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység
A nem klinikai eredmények alapján a bozutinib rendelkezik a humán reproduktív funkciót és termékenységet károsító potenciállal (lásd 5.3 pont). A bozutinibbel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy kérjenek tanácsot a hímivarsejtek konzerválásával kapcsolatosan, mert fennáll a csökkent nemzőképesség kockázata a bozutinib-kezelés hatására.
A bozutinib nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban, ha a bozutinibet szedő betegek szédülést, fáradtságot, látásromlást vagy egyéb olyan nemkívánatos hatásokat tapasztalnak, amelyek potenciálisan hatást gyakorolnak a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre, tartózkodniuk kell ezektől a tevékenységektől mindaddig, amíg a nemkívánatos hatások fennállnak.
A biztonságossági profil összefoglalása
Összesen 1372 leukaemiás felnőtt beteg kapott legalább 1 adag önmagában alkalmazott bozutinibet. A kezelés medián időtartama 26,30 hónap volt (tartomány: 0,03–170,49 hónap). Ezek a betegek vagy újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedtek, vagy olyan krónikus, akcelerált, illetve blasztos fázisú CML-es, vagy Ph + akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) betegek voltak, akik rezisztensek vagy intoleránsak voltak az előzetes kezelésekre. A biztonságossági elemzésekben egy befejezett kiterjesztéses vizsgálatból származó adatok is szerepeltek.
Legalább 1, bármely toxicitási fokozatú mellékhatást 1349 betegnél (98,3%) jelentettek. A leggyakrabban jelentett mellékhatások közé a betegek ≥ 20%-ánál előforduló hasmenés (80,4%), hányinger (41,5%), hasi fájdalom (35,6%), thrombocytopenia (34,4%), hányás (33,7%), bőrkiütés
(32,8%), emelkedett GOT (28,0%), anaemia (27,2%), láz (23,4%), emelkedett GPT (22,5%), fáradtság
(32,0%) és fejfájás (20,3%) tartozott. Legalább egy 3. vagy 4. fokozatú mellékhatást 943 betegnél (68,7%) jelentettek. A betegek ≥ 5%-ánál előforduló 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások közé a thrombocytopenia (19,7%), az emelkedett GPT (14,6%), a neutropenia (10,6%), a hasmenés (10,6%), az anaemia (10,3%), az emelkedett lipázszint (10,1%) az emelkedett GOT (6,7%) és a bőrkiütés (5,0%) tartozott.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Ezek a mellékhatások szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek ismertetésre. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat: A bozutinib mellékhatásai
Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Nasopharyngitis Légúti fertőzésa Gyakori Influenzab Pneumoniac Bronchitis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem gyakori Tumorlízis-szindróma** Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori ThrombocytopeniadAnaemiae Neutropeniaf Gyakori Leukopeniag Nem gyakori Lázas neutropenia Granulocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Gyógyszer-hypersensitivitas Nem gyakori Anaphylaxiás shock Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Csökkent étvágy Gyakori HypophosphataemiahDehydratio Hyperkalaemiai Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Szédülés Gyakori Dysgeusia A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori Tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Pericardialis folyadékgyülem, szívelégtelenségj, ischaemiás szívbetegségk Nem gyakori Pericarditis Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypertonia 1 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Köhögés DyspnoePleuralis folyadékgyülem Gyakori Pulmonalis hypertoniam Nem gyakori Légzési elégtelenség Akut tüdőoedeman Nem ismert Interstitialis tüdőbetegség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenés Hányinger Hasi fájdalomoHányás Gyakori GastritisGastrointestinalis haemorrhagiap Akut pancreatitisq Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Kóros májfunkciórHepatotoxicitáss Nem gyakori Májkárosodást A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Kiütésu Gyakori Pruritus Acne UrticariaFényérzékenységi reakcióv Nem gyakori Gyógyszer okozta eruptio Exfoliatív bőrkiütés Erythema multiformeCutan vasculitis** Nem ismert Stevens–Johnson-szindróma**, toxicus epidermalis necrolysis** A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Arthralgia, hátfájdalom Gyakori Myalgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Akut vesekárosodás VeseelégtelenségVesekárosodás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fáradtságw Láz Oedemax Gyakori Mellkasi fájdalomy Fájdalom Vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Emelkedett alanin-amino-transzferázz Emelkedett aszpartát-amino-transzferáz Emelkedett lipázszintaaEmelkedett kreatininszint a vérben Gyakori Emelkedett amilázszintbbEmelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben Emelkedett bilirubinszint a vérbencc Emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szintQT-szakasz megnyúlása az EKG-ndd -
A légúti fertőzés az alsó légúti fertőzést, a légúti fertőzést, a légúti vírusfertőzést, a felső légúti fertőzést és a felső légúti vírusfertőzést foglalja magában.
-
Az influenza a H1N1 influenzát és az influenzát foglalja magában
-
A pneumonia az atípusos pneumoniát, pneumoniát, bakteriális pneumoniát, gombás pneumoniát, nekrotizáló pneumoniát és a streptococcus baktérium okozta pneumoniát foglalja magában.
-
A thrombocytopenia a csökkent vérlemezkeszámot és a thrombocytopeniát foglalja magában.
-
Az anaemia az anaemiát, csökkent hemoglobint, csökkent vörösvértestszámot foglalja magában.
-
A neutropenia a neutropeniát és a csökkent neutrofilszámot foglalja magában.
-
A leukopenia a leukopeniát és a fehérvérsejtszám csökkenését foglalja magában.
-
A hypophosphataemia a vér csökkent foszforszintjét és a hypophosphataemiát foglalja magában.
-
A hyperkalaemia a vér emelkedett káliumszintjét és a hyperkalaemiát foglalja magában.
-
A szívelégtelenség a szívelégtelenséget, az akut szívelégtelenséget, a krónikus szívelégtelenséget, a pangásos szívelégtelenséget, a kardiogén sokkot, a kardiorenális szindrómát, a csökkent ejekciós frakciót és a bal kamrai elégtelenséget foglalja magában.
-
Az ischaemiás szívbetegség az akut koronária szindrómát, az akut myocardialis infarctust, az angina pectorist, az instabil anginát, a koszorúér-arteriosclerosist, a koszorúér-betegséget, a koszorúér-elzáródást, a koszorúér-szűkületet, a myocardialis infarctust, a myocardialis ischaemiát, az emelkedett troponinszintet foglalja magában.
-
A hypertonia az emelkedett vérnyomást, az emelkedett szisztolés vérnyomást, az essentialis hypertoniát, a hypertoniát és a hypertoniás krízist foglalja magában.
-
A pulmonalis hypertonia a pulmonalis artériás hypertoniát, emelkedett pulmonalis artériás nyomást és pulmonalis hypertoniát foglalja magában.
-
Az akut tüdőoedema az akut tüdőödémát és a pulmonalis oedemát foglalja magában.
-
o A hasi fájdalom a hasi diszkomfortot, hasi fájdalmat, alhasi fájdalmat, gyomortáji fájdalmat, hasi érzékenységet és gastrointestinalis fájdalmat foglalja magában.
-
A gastrointestinalis haemorrhagia a végbélvérzést, a gyomorvérzést, gastrointestinalis haemorrhagiát, intestinalis haemorrhagiát, a tápcsatorna alsó részéről eredő vérzést, rectalis haemorrhagiát és a felső gastrointestinalis haemorrhagiát foglalja magában.
-
Az akut pancreatitis a pancreatitist és az akut pancreatitist foglalja magában.
-
A kóros májfunkció az emelkedett májenzimszintet, a kóros májfunkciót, a kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket, a májfunkciós vizsgálat eredményének emelkedését és a transzaminázszintek emelkedését foglalja magában.
-
A hepatotoxicitás a hepatitist, a toxikus hepatitist, a hepatotoxicitást és a májbetegséget foglalja magában.
-
A májkárosodás a gyógyszer okozta májkárosodást, hepatocellularis károsodást és a májkárosodást foglalja magában.
-
A kiütés a kiütést, a maculosus kiütést, a maculopapulosus kiütést, a papulosus kiütést és a viszkető kiütést foglalja magában.
-
A fényérzékenységi reakció a fényérzékenységi reakciót és a polimorf fényexanthemát foglalja magában.
-
A fáradtság az astheniát, a fáradtságot és a rossz közérzetet foglalja magában.
-
Az oedema a szemhéj-oedemát, az arc-oedemát, a generalizált oedemát, a lokalizált oedemát, az oedemát, a peripheriás oedemát, a periorbitalis oedemát, a periorbitalis duzzanatot, a peripheriás duzzanatot, duzzanatot és a szemhéj duzzanatát foglalja magában.
-
A mellkasi fájdalom a mellkasi diszkomfortérzést és a mellkasi fájdalmat foglalja magában.
-
Az emelkedett alanin-amino-transzferáz az alanin-amino-transzferáz rendellenes szintjét és az emelkedett alanin-amino-transzferázt foglalja magában.
-
Az emelkedett lipázszint a hyperlipasaemiát és az emelkedett lipázszintet foglalja magában.
-
Az emelkedett amilázszint az emelkedett amilázszintet és a hyperamylasaemiát foglalja magában.
-
Az emelkedett bilirubinszint a vérben az emelkedett konjugált bilirubinszintet, emelkedett bilirubinszintet a vérben, az emelkedett nem konjugált bilirubinszintet és a hyperbilirubinaemiát foglalja magában.
-
A QT-szakasz megnyúlása az EKG-n a QT-szakasz EKG-n való megnyúlását és a hosszú QT-szindrómát foglalja magában.
** A forgalomba hozatalt követően felnőtteknél azonosított mellékhatás.
Gyermekek és serdülők
Összesen 55 ≥ 1 éves gyermek és serdülő kapott legalább 1 dózis bozutinibet az I/II. fázisú, multicentrikus, nemzetközi, egykaros, nyílt elrendezésű BCHILD vizsgálatban. A kezelés medián időtartama 13,5 hónap (tartomány: 0,2–60,9 hónap) volt. Ezek a betegek vagy újonnan diagnosztizált CP Ph+ CML-es, vagy pedig rezisztens vagy intoleráns Ph+ CML-CP-s és CML-AP-s betegek voltak.
Legalább 1, bármely toxicitási fokozatú mellékhatást 54 gyermeknél és serdülőnél (98,2%) jelentettek. A leggyakrabban jelentett mellékhatások közé a hasmenés (82%), hasi fájdalom (65%), hányás (56%),
hányinger (51%), bőrkiütés (36%), fáradtság (35%), thrombocytopenia (35%), fejfájás (33%), láz (33%), emelkedett GPT (ALAT) (29%) és csökkent étvágy (24%) tartozott.
A leggyakoribb 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások közé a thrombocytopenia (18%), az emelkedett GPT (ALAT) (15%) és a hasmenés (13%) tartozott.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek
A BCHILD vizsgálatban résztvevő 55 gyermeknél és serdülőnél jelentkeztek vérképzőszervi és nyirokrendszerrel kapcsolatos események, köztük thrombocytopenia 19 betegnél (34,5%), anaemia 10 betegnél (18,2%) és neutropenia 7 betegnél (12,7%). Egy beteg abbahagyta a kezelést 4. fokú neutropenia miatt. A vérképzőszervi és nyirokrendszerrel kapcsolatos eseményeket tapasztaló betegek 37,5%-át a kezelés megszakításával kezelték, és 16,7% igényelte a dózis csökkentését. A dózismegszakításos betegek közül egy betegnél sem volt sikeres a re-challenge, amikor a bozutinib adását újrakezdték. Az első eseményig eltelt idő mediánja 13 nap (tartomány: 1–757 nap) volt, és a 3/4. fokú esemény kumulatív időtartamának mediánja 16,0 nap (tartomány: 4–47 nap) volt.
Máj- és epebetegségek
Az 55 résztvevő között a laboratóriumi adatok alapján a GPT emelkedésének incidenciája 67,3%,
a GOT-é pedig 63,6% volt, és 43 beteg (78,2% tapasztalt növekedést a GPT vagy a GOT értékében). A transzaminázszint emelkedése a legtöbb esetben a kezelés korai szakaszában jelentkezett; a bármely fokú transzamináz-emelkedést tapasztaló résztvevők 83,7%-a az első eseményt 3 hónapon belül tapasztalta. A GPT-emelkedés mellékhatás kialakulásáig eltelt idő mediánja 22,0 nap (tartomány: 9–847 nap), a GOT-emelkedés kialakulásáig pedig 18,5 nap (tartomány: 9–169 nap) volt. A 3/4. fokú esemény medián időtartama az emelkedett GPT esetében 18,0 nap (tartomány: 2–132 nap) volt, és az emelkedett GOT esetében pedig 12 nap (tartomány: 5–19 nap) volt.
Emésztőrendszeri betegségek
Az emésztőrendszeri betegségek közül a BCHILD vizsgálatban bozutinibbel kezelt 55 gyermeknél és serdülőnél a hasmenés 81,8%-ánál, a hányás 56,4%-ánál és a hányinger 50,9%-ánál jelentkezett.
Három beteg (5,5%) hagyta abba a bozutinib-kezelést hasmenés (n = 3), hasi fájdalom (n = 2), hányinger (n = 1) és/vagy hányás (n = 1) miatt. Az emésztőrendszeri betegségeket tapasztaló gyermekek és serdülők közül 9-nél (19%) meg kellett szakítani a kezelést, és 4 (8,3%) igényelte a dózis csökkentését. A dózismegszakítást igénylő 9 beteg közül 8-nál (88,9%) végeztek re-challenge-t. Ebből 55,6%-nál volt sikeres a re-challenge. A hasmenés kialakulásáig eltelt idő mediánja 2 nap volt, és a bármely fokú hasmenés időtartamának mediánja 2 nap volt.
Vesebetegségek
A gyermekgyógyászati vizsgálatban az összesen 55 beteg közül 45 (82%) rendelkezett a kiinduláskor normál eGFR‑értékkel (a Schwartz-képlet alapján becsült ≥ 90 ml/perc/1,73 m2). Ezen 45 beteg közül 19 (34,5%) tapasztalta az eGFR csökkenését 1. fokúvá (60 < 90 ml/perc/1,73 m2) és
1 (1,8%) beteg 2. fokúvá (30 < 60 ml/perc/1,73 m2) a 13,47 hónapnál. Nem volt olyan beteg, akinél az eGFR < 45 ml/perc/1,73 m2 volt a kiindulási méréseket követően, függetlenül a kiindulási értékétől.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
A 372 (27,1%) olyan felnőtt betegből, akiknél anaemia mellékhatást jelentettek, 6 hagyta abba a bozutinib szedését anaemia miatt. Legfeljebb 1. fokozatú toxicitást 95 (25,5%) betegnél, 2. fokozatút
135-nél (36,3%), 3. fokozatút 113-nál (30,4%), míg 4. fokozatút 29-nél (7,8%) észleltek. Ezeknél a betegeknél az első epizódig eltelt időtartam hosszának mediánja 29 nap (tartomány: 1–3999 nap), míg az epizódok hosszának mediánja 22 nap (tartomány: 1–3682 nap) volt.
Abból a 209 (15,2%) felnőtt betegből, akiknél neutropenia mellékhatást jelentettek, 19 hagyta abba neutropenia miatt a bozutinib szedését. Legfeljebb 1. fokozatú toxicitást 19 (9,1%) betegnél,
-
fokozatút 45 (21,5%) betegnél, 3. fokozatút 95 (45,5%) betegnél, míg 4. fokozatút 50 (23,9%) betegnél észleltek. Ezeknél a betegeknél az első epizódig eltelt időtartam hosszának mediánja 56 nap (tartomány: 1–1769 nap), míg az epizódok hosszának mediánja 15 nap (tartomány: 1–913 nap) volt.
Abból a 472 (34,4%) felnőtt betegből, akiknél thrombocytopenia mellékhatást jelentettek, 42 hagyta abba thrombocytopenia miatt a bozutinib szedését. Legfeljebb 1. fokozatú toxicitást 114 (24,2%) betegnél, 2. fokozatút 88 (18,6%) betegnél, 3. fokozatút 172 (36,4%) betegnél, míg 4. fokozatút
98 (20,8%) betegnél észleltek. Ezeknél a betegeknél az első epizódig eltelt időtartam hosszának mediánja 28 nap (tartomány: 1–1688 nap), míg az epizódok hosszának mediánja 15 nap (tartomány: 1–3921 nap) volt.
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Azoknál a felnőtt betegeknél, akiknél (összes fokozatú) GPT- vagy GOT-szintemelkedés mellékhatást jelentettek, a mellékhatás kialakulásáig eltelt, megfigyelt időtartam mediánja 29 nap, a mellékhatás kialakulásáig eltelt időtartomány a GPT és a GOT esetében 1–3995 nap volt. Az egyes események időtartamának mediánja a GPT esetében 17 nap (tartomány: 1–1148 nap), míg a GOT esetében 15 nap (tartomány: 1–803 nap) volt.
Két esetben jelentkezett gyógyszerindukált májkárosodás (meghatározása: az ULN ≥ 3-szorosát kitevő GPT- vagy GOT- és az ULN > 2-szeresét kitevő összbilirubin-szintemelkedés, valamint az ULN
< 2-szeresét kitevő alkalikusfoszfatáz-szintemelkedés egyidejűleg) egyéb kiváltó ok nélkül, 1711 bozutinibbel kezelt felnőtt beteg közül (2/1711: 0,1%).
Hepatitis B-reaktiváció
A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B-reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont).
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
A hasmenést tapasztaló 1103 (80,4%) beteg közül 14 beteg hagyta abba a bozutinib szedését hasmenés miatt. A betegek közül 756 (68,5%) kapott egyidejű gyógyszeres kezelést a hasmenés ellen.
575 (52,1%) betegnél legfeljebb 1. fokozatú toxicitást, 383-nál (34,7%) 2. fokozatút, 144-nél (13,1%)
-
fokozatút, míg 1 betegnél (0,1%) 4. fokozatú eseményt észleltek. A hasmenéses betegeknél az első epizódig eltelt időtartam hosszának mediánja 2 nap (tartomány: 1–2702 nap), míg a bármely fokozatú hasmenés időtartamának mediánja 2 nap (tartomány: 1–4247 nap) volt.
Az 1103 hasmenéses beteg közül 218-at (19,8%) kezeltek a terápia megszakításával, és közülük 208 (95,4%) esetében kezdték újra adni a bozutinibet. A kezelést újrakezdő betegek közül 201-nél (96,6%) nem fordult elő további epizód, illetve nem hagyta abba a bozutinib szedését további hasmenéses epizódok miatt.
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek
1372 beteg közül 50 betegnél (3,6%) fordult elő szívelégtelenség és 57 betegnél (4,2%) jelentkeztek cardialis ischaemiás események.
Hét betegnél (0,5%) észleltek (500 ms-nél nagyobb) QTcF-megnyúlást. Tizenegy (0,8%) betegnél tapasztaltak a kiindulási értékhez viszonyított > 60 ms-os QTcF-megnyúlást. A kezeletlen vagy jelentős cardiovascularis betegségben (beleértve a QTc-szakasz kiindulási időpontban fennálló megnyúlását) szenvedők, nem kerültek bevonásra a klinikai vizsgálatokba (lásd 5.1 és 5.3 pont).
Vesebetegségek
A 400 mg-os dózissal kezelt, újonnan diagnosztizált CP CML-ben szenvedő betegeknél az eGFR értékének a kiinduláshoz képest bekövetkezett csökkenésének (MDRD-képlet alapján becsült) medián értéke 1 év után 11,1 ml/perc/1,73 m2, 5 év után pedig 14,1 ml/perc/1,73 m2 volt a kezelt betegek esetén. 500 mg dózissal kezelt, korábbi kezelést nem kapott, CML-ben szenvedő betegeknél a kiinduláshoz képest bekövetkezett csökkenés medián értéke 1 év után 9,2 ml/perc/1,73 m2, 5 év után 12,0 ml/perc/1,73 m2, 10 év után pedig 16,6 ml/perc/1,73 m2 volt a kezelt betegek esetén. A korábban kezelt CP- és előrehaladott stádiumú CML-betegeknél, akiket 500 mg-os dózissal kezeltek, a kiinduláshoz képest az eGFR-csökkenés medián értéke 1 év után 7,6 ml/perc/1,73 m2, 5 év után
12,3 ml/perc/1,73 m2, 10 év után pedig 15,9 ml/perc/1,73 m2 volt a kezelt betegek esetén. A korábban
1 vagy több TKI-vel kezelt, 500 mg-os kezelést kapó Ph+ CML-ben szenvedő betegeknél az eGFR-csökkenés medián értéke a kiindulástól számítva 1 év után 9,2 ml/perc/1,73 m2, 4 év után pedig 14,5 ml/perc/1,73 m2 volt a kezelt betegek esetén.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - BOSULIF 100 MG
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, ATC-kód: L01EA04. Hatásmechanizmus
A bozutinib a kinázgátlók néven ismert gyógyszercsaládba tartozik. A bozutinib gátolja a CML-ért felelős BCR-ABL kináz működését. Modellvizsgálatok azt jelzik, hogy a bozutinib a BCR-ABL kináz doménjéhez kötődik. A bozutinib az Src kinázcsalád, köztük az Src, a Lyn és a Hck inhibitora is. A bozutinib minimális mértékben gátolja a vérlemezke eredetű növekedési faktor- (PDGF-) receptort és a c-Kit-et.
In vitro vizsgálatokban a bozutinib gátolja a széles körben alkalmazott CML sejtvonalak, a Ph + ALL sejtvonalak és a betegekből származó primer, primitív CML sejtek osztódását és túlélését. A bozutinib a 18 murin myeloid sejtvonalakban expresszált imatinib-rezisztens BCR-ABL forma közül 16-ot gátolt. A bozutinib-kezelés csökkentette a kopasz egerekben növő CML-tumor méretét, és gátolta azoknak a murin myeloid tumoroknak a növekedését, amelyek imatinib-rezisztens BCR-ABL formákat expresszáltak. A bozutinib gátolja a c-Fms receptor tirozin-kinázokat, az EphA- és
B-receptorokat, a Trk családba tartozó kinázokat, az A x 1 családba tartozó kinázokat, a Tec családba tartozó kinázokat, az ErbB család egyes tagjait, a nem-receptor tirozin-kináz Csk-t, az Ste 20 családba tartozó szerin/treonin-kinázokat és 2 kalmodulin-dependens protein-kinázt.
Farmakodinámiás hatások
Az 500 mg bozutinib alkalmazásának hatásait a korrigált QTc egy randomizált, egyszeri adagolású (a bozutinib vonatkozásában) kettős vak, keresztezett, placebokontrollos és nyílt elrendezésű, moxifloxacin-kontrollos vizsgálatban értékelték egészséges alanyoknál.
A vizsgálat adatai azt jelzik, hogy a bozutinib egészséges alanyoknál nem nyújtja meg a QTc-t napi 500 mg dózisnál, étkezés közben bevéve, és olyan körülmények mellett, amelyek szupraterápiás plazmakoncentrációkat eredményeznek. Egy, egyszeri per os 500 mg bozutinib dózis (terápiás dózis), és egy, 500 mg-os bozutinib dózis 400 mg ketokonazollal (a bozutinib szupraterápiás koncentrációinak elérése céljából) együtt történő bevétele után egészséges alanyoknál az egyoldalas 95%-os konfidenciaintervallum (CI) felső korlátja a QTc-változás átlagértéke körül kevesebb, mint 10 ms volt
minden adagolást követő időpontban, és nem figyeltek meg olyan mellékhatást, amely a QTc megnyúlására utalt volna.
Egy májkárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a májfunkció csökkenésének függvényében a 450 ms-nál nagyobb QTc-megnyúlás fokozódó gyakoriságát figyelték meg. A korábban kezelt Ph+ leukaemiákban szenvedő, 500 mg bozutinibbel kezelt betegekkel végzett I/II. fázisú klinikai vizsgálatban a kiindulási értékhez képest 60 ms-nál nagyobb QTcF-megnyúlást az
570 beteg közül 9 (1,6%) esetében figyeltek meg. A 400 mg bozutinibbel kezelt, CP CML-lel újonnan diagnosztizált betegek III. fázisú klinikai vizsgálatában nem volt olyan beteg a bozutinib-kezelést kapó csoportban (N = 268), akinél a QTcF a kiindulási értékhez képest > 60 ms-mal emelkedett volna. Az 500 mg bozutinibbel kezelt, Ph+ CP CML-lel újonnan diagnosztizált betegeknél a kiindulási értékhez képest 60 ms-nál nagyobb QTcF-megnyúlást a 248 bozutinibet kapó beteg közül 2-nél (0,8%) figyeltek meg. A korábban 1 vagy több TKI-vel kezelt, Ph+ CML-ben szenvedő, napi 500 mg bozutinibbel kezelt betegek IV. fázisú vizsgálatában (N = 163) egyetlen betegnél sem figyeltek meg a kiindulási értékhez képest > 60 ms-os QTcF-megnyúlást. A bozutinib proarrhythmiás potenciálja nem zárható ki.
Klinikai hatásosság
Krónikus fázisú, korábban nem kezelt CML klinikai vizsgálata felnőtt betegeknél
A 400 mg bozutinib vizsgálata
Kétkarú, III. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus szuperioritási vizsgálatot végeztek a naponta egyszer, önmagában alkalmazott 400 mg bozutinib biztonságosságának és hatásosságának értékelésére a naponta egyszer, önmagában alkalmazott 400 mg imatinibbel összehasonlítva újonnan diagnosztizált Ph+ CP CML-ben szenvedő felnőtt betegeknél. A vizsgálatba 536, Ph+ vagy Ph– újonnan diagnosztizált CP CML-es beteget (kezelési csoportonként 268 főt) randomizáltak (beválasztás szerinti [ITT] populáció), köztük 487, olyan Ph+ CML-es beteget, akik b2a2 és/vagy b3a2 transzkriptumokat hordoztak, és a kiindulási BCR-ABL kópiaszámuk > 0 volt (módosított beválasztás szerinti [mITT] populáció).
Az elsődleges hatásossági végpont azok aránya volt, akiknél major molekuláris választ (MMR) igazoltak 12 hónap (48 hét) elteltével a bozutinib kezelési csoportban az imatinib kezelési csoporttal összehasonlítva, az mITT populációban. A major molekuláris válasz meghatározása ≤ 0,1%
BCR-ABL/ABL arány nemzetközi skála szerint (ez ≥ 3 log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint legalább 3
000 ABL-transzkriptummal.
A fő másodlagos végpontok a következők voltak: teljes citogenetikai válasz (CCyR) 12 hónap után, a CCyR időtartama, az MMR időtartama, eseménymentes túlélés (EFS) és teljes túlélés (OS). A 12. havi CCyR meghatározása: a Ph+ metafázisok hiánya ≥ 20, csontvelő-aspirációval nyert metafázis kromoszóma-sávozásos elemzése során vagy, amennyiben nem állt rendelkezésre megfelelő citogenetikai értékelés, MMR. A 12 havi MMR és a 12. havi CCyR kivételével a végpontokhoz tartozó p-értékeket nem korrigálták a többszörös összehasonlításokra.
Az mITT populáció kiindulási jellemzői a 2 kezelési csoport között az életkor (a medián életkor a bozutinib-csoportban 52 év, az imatinib-csoportban 53 év volt, a 65 éves vagy idősebb betegek aránya 19,5%, illetve 17,4% volt), a nem (a nők aránya 42,3%, illetve 44,0%), a rassz (fehér bőrűek aránya 78,0%, illetve 77,6%, ázsiaiak aránya 12,2%, illetve 12,4%, fekete bőrűek vagy afroamerikaiak aránya
4,1%, illetve 4,1%, egyéb rasszok aránya 5,7%, illetve 5,4%, az imatinib-csoportban 1 ismeretlennel), valamint a Sokal-féle kockázatértékelés (az alacsony kockázat aránya 35,0%, illetve 39,4%, a közepes kockázat aránya 43,5%, illetve 38,2%, a magas kockázat aránya 21,5%, illetve 22,4%) tekintetében jól kiegyensúlyozottak voltak. A kiindulási jellemzők hasonlóak voltak az ITT populációban.
Az mITT populációban 60 havi követés után a bozutinibbel kezelt betegek 60,2%-a (N = 246) és az imatinibbel kezelt betegek 59,8%-a (N = 239) még mindig első vonalbeli kezelést kapott.
Az mITT populációban 60 havi követés után a betegség AP- vagy BP CML-ig történő progressziója miatti abbahagyásának aránya a bozutinibbel kezelt betegeknél 0,8%-volt, míg az imatinibbel kezelt betegeknél 1,7%. Hat (2,4%) bozutinibbel kezelt beteg és 7 (2,9%) imatinibbel kezelt beteg állapota alakult át AP CML-lé vagy BP CML-lé. A vizsgálóorvos megítélése szerinti szuboptimális válasz vagy a kezelés sikertelensége miatti abbahagyás a bozutinibbel kezelt csoport betegeinek 5,3%-ánál, míg az imatinibbel kezelt csoport 15,5%-ánál fordult elő. A vizsgálat során tizenkettő
(4,9%) bozutinibbel kezelt és 14 (5,8%) imatinibbel kezelt beteg halt meg. Az ITT populációban nem következett be további transzformáció, és a bozutinib kezelési karon további 2 haláleset történt az ITT populációban.
Az MMR és CCyR hatásossági eredményeit az 5. táblázat összesíti.
-
táblázat – A 12. és a 18. havi major molekuláris válasz (MMR), valamint a 12. havi teljes citogenetikai válasz (CCyR) összefoglalása kezelési csoportonként az mITT populációban
Válasz Bozutinib(N = 246) Imatinib(N = 241) Esélyhányados (95%-os CI)a Major molekuláris válasz MMR a 12. hónapban (n, %)(95%-os CI) 116 (47,2)b(40,9; 53,4) 89 (36,9)(30,8; 43,0) 1,55 (1,07; 2,23) 1 oldalas p-érték 0,0100b MMR a 18. hónapban (n, %)95%-os CI 140 (56,9)(50,7; 63,1) 115 (47,7)(41,4; 54,0) 1,45 (1,02; 2,07) 1 oldalas p-érték 0,0208c Teljes citogenetikai válaszCCyR a 12. hónapban (n, %)(95%-os CI) 190 (77,2)b(72,0; 82,5) 160 (66,4)(60,4; 72,4) 1,74 (1,16; 2,61) 1 oldalas p-érték 0,0037b Megjegyzés: Az MMR meghatározása ≤0,1% BCR-ABL/ABL-arány nemzetközi skála szerint (ez ≥ 3 log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint legalább 3000 ABL-transzkriptummal. A teljes citogenetikai válasz meghatározása: a Ph + metafázisok hiánya ≥ 20, csontvelő-aspirációval nyert metafázis kromoszóma-sávozásos elemzése során vagy, amennyiben nem állt rendelkezésre megfelelő citogenetikai értékelés, MMR.
Rövidítések: BCR-ABL = töréspont klaszterrégió-Abelson; CI = konfidenciaintervallum;
CMH = Cochran–Mantel–Haenszel; CCyR = teljes citogenetikai válasz; mITT = módosított beválasztás szerinti; MMR = major molekuláris válasz; N/ = betegszám; Ph+ = Philadelphia-kromoszóma-pozitív.
a A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint korrigálva.
b Statisztikailag szignifikáns összehasonlítás az előre megadott szignifikanciaszinten; a randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint rétegezett CMH-teszt alapján.
c A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint rétegezett CMH-teszt alapján.
A 12. hónapban az MR4 aránya (meghatározása: ≤ 0,01% BCR-ABL [ez a standardizált kiindulási értékhez képest ≥ 4 log csökkenésnek felel meg] legalább 9800 ABL transzkriptummal) magasabb volt a bozutinib kezelési csoportban, mint az imatinib kezelési csoportban az mITT populációban (20,7% [95%-os CI: 15,7%, 25,8%], illetve 12,0% [95%-os CI: 7,9%, 16,1%], esélyhányados [odds ratio,
OR] = 1,88 [95%-os CI: 1,15, 3,08], 1 oldalas p-érték = 0,0052).
A 3., 6. és 9. hónapban az MMR-rel rendelkező betegek aránya magasabb volt a bozutinib kezelési csoportban, mint az imatinib kezelési csoportban (6. táblázat).
-
táblázat – A 3., 6. és 9. havi major molekuláris válasz (MMR) összehasonlítása kezelések szerint az mITT populációban
Idő MMR-rel rendelkező résztvevők száma (%) Esélyhányados (95%-os CI)a Bozutinib(N = 246) Imatinib(N = 241) 3. hónap (95%-os CI) 10 (4,1)(1,6; 6,5) 4 (1,7)(0,0; 3,3) 2,48 (0,77; 7,98) 1 oldalas p-értékb 0,0578 6. hónap (95%-os CI) 86 (35,0)(29,0; 40,9) 44 (18,3)(13,4; 23,1) 2,42 (1,59; 3,69) 1 oldalas p-értékb < 0,0001 9. hónap (95%-os CI) 104 (42,3)(36,1; 48,4) 71 (29,5)(23,7; 35,2) 1,78 (1,22; 2,60) 1 oldalas p-értékb 0,0015 Megjegyzés: A százalékos arányok a betegek kezelési csoportonkénti számán alapulnak. Az MMR meghatározása ≤ 0,1% BCR-ABL/ABL-arány nemzetközi skála szerint (ez ≥ 3 log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint legalább 3000 ABL-transzkriptummal.
Rövidítések: BCR-ABL = töréspont klaszterrégió-Abelson; CI = konfidenciaintervallum; CMH = Cochran–Mantel–Haenszel; mITT = módosított beválasztás szerinti; MMR = major molekuláris válasz; N = betegek száma.
a A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint korrigálva.
b A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint rétegezett CMH-teszten alapul.
A 60. hónapban az MMR, MR4 és MR4,5 incidenciája az mITT populációban magasabb volt a bozutinib kezelési csoportban, mint az imatinib kezelési csoportban (7. táblázat). A Sokal-féle kockázati alcsoportok közötti, 60. havi MMR-arányokat a 8. táblázat foglalja össze.
-
táblázat – A 60. havi molekuláris válasz az mITT populációban
Válasz Bozutinib(N = 246) Imatinib(N = 241) Esélyhányados (95%-os CI)a Molekuláris válasz a60. hónapban (n, %) (95%-os CI) MMR 182 (74,0) 158 (65,6) 1,52 (1,02; 2,25) (68,5; 79,5) (59,6; 71,6) MR4 145 (58,9) 120 (49,8) 1,46 (1,02; 2,09) (52,8; 65,1) (43,5; 56,1) MR4,5 119 (48,4) 93 (38,6) 1,50 (1,05; 2,16) (42,1; 54,6) (32,4; 44,7) Megjegyzés: Az MMR/MR4/MR4,5 meghatározása ≤ 0,1/0,01/0,0032% BCR-ABL/ABL-arány nemzetközi skála szerint (ez ≥ 3/4/4,5 log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint legalább 3000/9800/30 990 ABL-transzkriptummal.
Rövidítések: BCR-ABL = töréspont klaszterrégió-Abelson; CI = konfidenciaintervallum; mITT = módosított beválasztás szerinti; MMR = major molekuláris válasz; MR = molekuláris válasz; N/n = betegek száma.
a A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint korrigálva.
-
táblázat – A 60. havi MMR Sokal-féle kockázati pontszám szerinti összefoglalása az mITT populációban
Válasz Bozutinib Imatinib Esélyhányados (95%-os CI) Alacsony Sokal-kockázat N = 86 N = 95 1,40 (0,71; 2,76) MMR, (n, %) 67 (77,9) 68 (71,6) (95%-os CI) (69,1; 86,7) (62,5; 80,6) Közepes Sokal-kockázat N = 107 N = 92 1,37 (0,74; 2,52) MMR, (n, %) 79 (73,8) 62 (67,4) (95%-os CI) (65,5; 82,2) (57,8; 77,0) Magas Sokal-kockázat N = 53 N = 54 1,97 (0,90; 4,32) MMR, (n, %) 36 (67,9) 28 (51,9) (95%-os CI) (55,4; 80,5) (38,5; 65,2) Megjegyzés: A százalékos arányok a betegek kezelési csoportonkénti számán alapulnak. Az MMR meghatározása ≤ 0,1% BCR-ABL/ABL arány nemzetközi skála szerint (ez ≥ 3 log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint legalább 3000 ABL-transzkriptummal.
Rövidítések: BCR-ABL = töréspont klaszterrégió-Abelson; CI = konfidenciaintervallum; mITT = módosított beválasztás szerinti; MMR = major molekuláris válasz; N/n = betegek száma.
A kezelés CCyR nélküli abbahagyásának versengő kockázata szerint módosított CCyR kumulatív incidenciája magasabb volt a bozutinib kezelési csoportban, mint az imatinib kezelési csoportban az mITT populációban (83,3% [95%-os CI: 78,1%, 87,4%] illetve 76,8% [95%-os CI: 70,9%, 81,6%], a
60. hónapban; kockázati arány [HR] egy rétegzett arányos szubdiszribúciós kockázati modell alapján: 1,35 [95%-os CI: 1,11; 1,64]). A CCyR-ig eltelt idő mediánja (csak válaszadók)) a válaszadóknál a bozutinib kezelési csoportban 24,0 hét (tartomány: 11,4–120,7), az imatinib kezelési csoportban
24,3 hét (tartomány: 11,4–96,6) volt.
Az MMR, MR4 és MR4,5 medián ideje a bozutinib kezelési csoportban (csak válaszadók) 36,1 hét (tartomány: 11,9–241,9), 83,7 hét (tartomány: 12,4–244,3), illetve 108,0 hét (tartomány: 24,1–242,1),
ezzel szemben 47,7 hét (tartomány: 12,1–216,1), 84,4 hét (tartomány: 23,6–241,9), illetve 120,4 hét (tartomány: 24,6–240,7) az imatinib kezelési csoportban az mITT populációban.
A kezelés esemény nélküli abbahagyásának versengő kockázata szerint módosított MMR, MR4 és MR4,5 kumulatív incidenciája magasabb volt a bozutinib kezelési csoportban, mint az imatinib kezelési csoportban – lásd 1–3. ábra.
-
ábra – Az MMR kumulatív incidenciája (mITT populáció)
-
ábra – Az MR4 kumulatív incidenciája (mITT populáció)
-
ábra – Az MR4,5 kumulatív incidenciája (mITT populáció)
Az mITT populációban, azon betegek körében, akik elérték a CCyR-t, a válasz fenntartásának Kaplan–Meier-becslése a 4. évben 97,4% (95%-os CI: 93,9%, 98,9%) volt a bozutinib, illetve 93,7%
(95%-os CI: 88,9%, 96,5%) volt az imatinib kezelési csoportban (HR: 0,39 [95%-os CI: 0,14; 1,13]). Azon betegek körében, akik elérték az MMR-t, a válasz fenntartásának Kaplan–Meier-becslése a
-
évben 92,2% (95%-os CI: 86,8%, 95,4%) volt a bozutinib, illetve 92,0% (95%-os CI: 85,9%,
95,5%) volt az imatinib kezelési csoportban (HR: 1,09 [95%-os CI: 0,49; 2,44]).
A 60. hónapra a bozutinibbel kezelt betegek 43,9%-ánál (95%-os CI: 37,7%, 50,1%), az imatinibbel kezelt betegek 38,6%-ánál (95%-os CI: 32,4%, 44,7%) (OR: 1,24 [95%-os CI: 0,87; 1,78]) az mITT populációban, volt tartós az MR4 a következő kritériumok alapján definiálva: legalább 3 évig tartó kezelés egy olyan 1 éves időszakkal, amely során minden értékelésen igazolható volt legalább az MR4.
A 60. hónapban az mITT populációban, a még mindig kezelést kapó betegek körében az EFS események kumulatív incidenciája 6,9% (95%-os CI: 4,2%, 10,5%) volt a bozutinib kezelési karon és 10,4% (95%-os CI: 6,9%, 14,6%) volt az imatinib kezelési karon (HR: 0,64 [95%-os CI: 0,35; 1,17]).
A teljes túlélés Kaplan–Meier-becslése a 60. hónapban az mITT populációban bozutinibbel és imatinibbel kezelt betegeknél 94,9% (95%-os CI: 91,1%, 97,0%), illetve 94,0% (95%-os CI: 90,1%,
96,4%) volt (HR: 0,80 [95%-os CI: 0,37; 1,73]).
Az ITT populáció kiértékelhető betegeinek körében végzett retrospektív elemzés alapján a bozutinib kezelési karon több beteg (248-ból 200 [80,6%]) ért el korai molekuláris választ (BCL-ABL transzkriptumok aránya ≤ 10% a 3. hónapban) az imatinib kezelési kar betegeihez (253-ból 153 [60,5%]) képest (OR: 2,72 [95%-os CI: 1,82; 4,08]). A bozutinibbel kezelt, korai molekuláris választ mutató és nem mutató betegek 60. havi MMR és EFS eredményeinek összefoglalása a 9. táblázatban látható.
-
-
táblázat – A 60. hónap eredményei azon bozutinibbel kezelt betegeknél, akiknél a BCR-ABL aránya vagy ≤ 10%, vagy > 10% volt a 3. hónapban az ITT populációban
Bozutinib (N = 248) Betegek ≤ 10% BCR-ABL aránnyal a3. hónapban(N = 200) Betegek > 10% BCR-ABL aránnyal a3. hónapban(N = 48) Relatív hazárd (95%-os CI)a MMR kumulatív incidenciája %, (95%-os CI) 84,0 (78,1; 88,4) 56,5 (41,1; 69,4) 2,67 (1,90; 3,75) EFS események kumulatív incidenciája%, (95%-os CI) 5,5 (2,9; 9,3) 12,5 (5,1; 23,4) 0,40 (0,14; 1,17) Rövidítések: BCR-ABL = töréspont klaszterrégió-Abelson; CI = konfidenciaintervallum; ITT = beválasztás; MMR = major molekuláris válasz; EFS = eseménymentes túlélés; N = alanyok száma legalább 3000 ABL-transzkriptummal a 3. hónapban.
a A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint korrigálva.
Az mITT populációban a bozutinib kezelési csoportban kevesebb betegnél (6 [2,4%] a bozutinib és 12 [5,0%] az imatinib esetén) volt kimutatható újonnan detektálható mutáció a 60. hónapban.
I/II. fázisú klinikai vizsgálat imatinib-rezisztens vagy -intoleráns CML-ben CP, AP és BP során Egy egykaros, I./II. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrumos vizsgálatot végeztek a napi egyszeri 500 mg bozutinib hatásosságának és biztonságosságának értékelésére olyan imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, CML-ben szenvedő betegek krónikus, akcelerált és blasztos fázisú betegségben
szenvedők különálló kohorszában, akiket előzőleg egy tirozin-kináz gátóval (tyrosine kinase inhibitor – TKI) (imatinib) vagy egynél több TKI-vel (imatinib, utána dazatinib és/vagy nilotinib) kezeltek.
Ebben a vizsgálatban 570, bozutinibbel kezelt beteg vett részt, beleértve az előzetesen csak egyetlen TKI-vel (imatinib) kezelt CP CML betegeket, az előzetesen imatinibbel és legalább 1 további TKI-vel (dazatinib és/vagy nilotinib) kezelt CP CML betegeket, az előzetesen legalább egy TKI-vel (imatinib) kezelt, akcelerált vagy blasztos fázisú CML betegeket és az előzetesen legalább egy TKI-vel (imatinib) kezelt betegeket, valamint az előzetesen legalább egy TKI-vel (imatinib) kezelt Ph + ALL betegeket.
A vizsgálat primer hatásossági végpontja a 24. héten megfigyelt major citogenetikai válaszarány (major cytogenetic response rate – MCyR-ráta) volt a korábban csak egy TKI-vel (imatinib) kezelt imatinib-rezisztens CP CML-betegeknél. Az egyéb hatásossági végpontok magukban foglalják a kumulatív citogenetikai és molekuláris válaszarányokat, a citogenetikai és molekuláris válaszokig eltelt időt és a válaszok időtartamát, a kiindulási mutációk válaszait, az AP-be/BP-be való transzformációt, a progressziómentes túlélést és az OS-t az összes kohorszra.
Azon betegek voltak bevonhatók a kiterjesztett vizsgálatba, akik az I/II. fázisú vizsgálat végén még mindig kapták a bozutinibet, és akiknél a vizsgáló véleménye szerint a bozutinib-kezelés előnyös volt; valamint azon betegek, akik az I/II. fázisú vizsgálat részeként abbahagyták a bozutinib alkalmazását és hosszú távú, a túlélést vizsgáló utánkövetésben vettek részt; illetve akik teljesítették az I/II. fázisú vizsgálatot. A bozutinib-kezelésben részesülő, valamint a hosszú távú túlélést vizsgáló utánkövetésben részt vevő összes beteg részt vett a kiterjesztett vizsgálatban, amíg az utolsó beteg is elérte a bozutinib első dózisának az I/II. fázisú vizsgálatban történt beadásától számított 10 éves utánkövetést.
A kiterjesztett vizsgálat hatásossági végpontjai magukban foglalták a citogenetikai és molekuláris válaszok időtartamát, az AP-be/BP-be való transzformációt, a progressziómentes túlélést és az OS-t.
A hatásossági elemzések adatai ebből a befejezett kiterjesztett vizsgálatból származtak.
CP CML-es betegek
A korábban imatinibbel és legalább 1 további TKI-vel (legrövidebb követési időtartam 120 hónap, a kezelés időtartamának mediánja 9 hónap (tartomány: 0,23–164,28 hónap) és a 60. hónapban 20,2%, a
120. hónapban 7,6% még mindig kezelést kap) kezelt Ph+ CP CML-betegek hatásossági eredményeit és az előzetesen csak imatinibbel (legrövidebb követési időtartam 120 hónap, a kezelés időtartamának mediánja 26 hónap (tartomány: 0,16–170,49 hónap) és a 60. hónapban 40,5%, a 120. hónapban 19,4% még mindig kezelést kap) kezelt Ph+ CP CML-betegek eredményeit a 9. táblázat ismerteti.
AP és BP CML-es betegek
Az akcelerált (legrövidebb követési időszak 120 hónap, a kezelés időtartamának mediánja 10 hónap [tartomány: 0,10–156,15 hónap] és a 60. hónapban 12,7%, a 120. hónapban 7,6% még mindig kezelést kap) és a blasztos fázisú (legrövidebb követési időszak 120 hónap, a kezelés időtartamának mediánja 2,8 hónap [tartomány: 0,03–71,38 hónap] és a 60. hónapban 3,1%, a 120. hónapban 0% még mindig kezelést kap) Ph+ CML-betegek hatásossági eredményeit a 10. táblázat ismerteti.
-
táblázat: Hatásossági eredmények a korábban kezelésben részesült krónikus és előrehaladott fázisú CML-betegeknél*
Ph+ CP CMLkorábban csak imatinib kezeléssel Ph+ CP CMLkorábban imatinib és dazatinib vagy nilotinibkezeléssel Akcelerált fázis korábban legalább imatinibbel végzettkezeléssel Blasztos fázis korábban legalább imatinibbel végzettkezeléssel Kumulatív citogenetikai N = 262 N = 112 N = 72 N = 54 válasza 59,9 42,0 40,3 37,0 MCyR, % (95%-os CI) (53,7; 65,9) (32,7; 51,7) (28,9; 52,5) (24,3; 51,3) CCyR, % (95%-os CI) 49,6 (43,4; 55,8) 32,1 30,6 27,8 (23,6; 41,6) (20,2; 42,5) (16,5; 41,6) Kumulatív molekuláris N = 197 N = 107 N = 54 N = 48 válasza 42,1 (35,1; 49,4) 17,8 (11,0; 26,3) 16,7 (7,9; 29,3) 10,4 (3,5; 22,7) MMR, % (95%-os CI) 37,1 (30,3; 44,2) 15,0 (8,8; 23,1) 13,0 (5,4; 24,9) 10,4 (3,5; 22,7) MR4, % (95%-os CI) A McyR kialakulásáig 12,3 12,3 12,0 8,2 eltelt időtartam csak a (4,0; 346,0) (3,9; 550,6) (3,9; 144,7) (3,9; 25,1) reszpondereknélb, medián (tartomány), hét A MCyR időtartamab N = 157 N = 47 N = 29 N = 20 5 éves K-M, % 70,7 66,6 40,8 21,2 (95%-os CI) (63,1; 78,3) (51,5; 81,7) (20,9; 60,7) (0,1; 42,3) 10 éves K-M, % 65,3 55,3 40,8 N/E (95%-os CI) (56,6; 74,0) (36,3; 74,4) (20,9; 60,7) Medián, hét (95%-os CI) N/R N/R 84,0 29,1 (24,0, N/E) (11,9; 38,3) A CCyR kialakulásáig eltelt időtartam csak a reszpondereknélb, medián(tartomány), hét 24,0 (7,7; 240,6) 24,0 (11,6; 216,0) 23,8 (4,1; 120,0) 8,4 (3,9; 25,1) A CCyR időtartamab N = 130 N = 36 N = 22 N = 15 5 éves K-M, % (95%- 69,7 (61,3; 78,2) 54,4 (36,7; 72,1) 40,0 (18,5; 61,5) 24,9 (0,9; 48,9) os CI) 63,4 (54,0; 72,8) 40,8 (22,0; 59,6) 40,0 (18,5; 61,5) N/E 10 éves K-M, % (95%- N/R 252,0 (24,0; N/E) 72,0 (36,1; N/E) 20,0 (9,1; 29,6) os CI) Ph+ CP CMLkorábban csak imatinib kezeléssel Ph+ CP CMLkorábban imatinib és dazatinib vagy nilotinibkezeléssel Akcelerált fázis korábban legalább imatinibbel végzettkezeléssel Blasztos fázis korábban legalább imatinibbel végzettkezeléssel Medián, hét (95%-os CI) Az MMR kialakulásáig eltelt időtartam csak a reszpondereknélb, medián(tartomány), hét 35,6 (3,1; 367,1) 12,4 (4,0; 171,7) 36,1 (12,1;144,1) 4,7 (3,9; 168,9) Az MMR időtartamab 5 éves K-M, % (95%-os CI)10 éves K-M, % (95%-os CI)Medián, hét (95%-os CI) N = 8374,1 (64,2; 83,9)63,4 (50,2; 76,6)N/R N = 1970,0 (47,5; 92,5)70,0 (47,5; 92,5)N/R N = 966,7 (35,9; 97,5)66,7 (35,9; 97,5)N/R N = 560,0 (17,1;100,0)N/E N/R Az MR4 kialakulásáig eltelt időtartam csak a reszpondereknélb, medián(tartomány), hét 28,0 (3,1; 583,1) 23,8 (4,0; 240,1) 24,1 (22,9; 96,0) 4,7 (3,9; 284,9) Az MR időtartama4b,e 5 éves K-M, % (95%-os CI)10 éves K-M, % (95%-os CI)Medián, hét (95%-os CI) N = 7374,7 (64,2; 85,2)60,8 (46,1; 75,4)N/R N/A N/A N/A Transzformáció AP-be/BP-bec Kezelés közbenitranszformáció, n N = 28415 N = 1195 N = 793 N/A Progressziómentes túlélésc5 éves CumInc, % (95%-os CI)d10 éves CumInc, %(95%-os CI)d N = 28419,7(15,6; 24,9)23,9(19,5; 29,5) N = 11924,4(17,8; 33,4)26,9(20,0; 36,2) N = 7941,8(32,2; 54,2)41,8(32,2; 54,2) N = 6467,2(56,6; 79,7)N/E Teljes túlélésc 5 éves K-M, % (95%-os CI)10 éves K-M, % (95%-os CI)Medián, hónap(95%-os CI) N = 28483,5(78,7; 88,3)71,5(64,4; 78,7)N/R N = 11974,1(64,8; 83,4)60,4(47,2; 73,7)N/R N = 7958,5(46,9; 70,2)50,7(36,5; 65,0)N/R N = 6422,5(7,1; 37,9)22,5(7,1; 37,9)10,9 (8,7; 19,7) Az adatgyűjtés lezárásának időpontja: I/II. fázisú vizsgálat: 2015. október 2.; Kiterjesztett vizsgálat: 2020. szeptember 2.
Citogenetikai válaszkritériumok: MCyR, benne a teljes (0% Ph+ metafázisok a csontvelőből vagy <1% pozitív sejtek a fluoreszcens in situ hibridizációból [FISH]) vagy a részleges (1%–35%) citogenetikai válasszal. A citogenetikai válaszok a Ph+ metafázisok százalékos arányán alapulnak a ≥ 20 metafázisos sejtek között, mindegyik csontvelőmintában. A FISH analízis (≥ 200 sejt) használható a kiindulási állapotot követő citogenetikai értékelésre, ha ≥ 20 metafázisos sejt nem érhető el. A kiterjesztett vizsgálatban a CCyR adatait az MMR-ből vették át, ha egy adott dátumhoz nem állt rendelkezésre érvényes citogenetikai értékelés.
A molekuláris válasz kritériumai: Az I/II. fázisú vizsgálatban az MMR/MR4 meghatározása: ≤ 0,1/0,01% BCR-ABL transzkriptum a központi laboratórium értékelése szerint (nem a nemzetközi skálán). A kiterjesztett vizsgálatban a reszpondereknél az MMR/MR4 a vizsgálati adatlapon a helyi laboratórium értékelése alapján volt feltüntetve. Rövidítések: AP = akcelerált fázis; BP = blasztos fázis; Ph+ = Philadelphia-kromoszóma-pozitív; CP = krónikus fázis; CML = krónikus myeloid leukaemia; K-M = Kaplan–Meier; N/n = betegszám; N/A = nem alkalmazható; N/R = nem került elérésre a minimális követésig; N/E = nem becsülhető meg;
CI = konfidenciaintervallum; MCyR = major citogenetikai válasz; CCyR = teljes citogenetikai válasz; CumInc = kumulatív incidencia; MMR = major molekuláris válasz; BCR-ABL = töréspont klaszterrégió-Abelson.
a. Érvényes kiindulási citogenetikai értékeléssel,,valamint a kínai, dél-afrikai, indiai vagy oroszországi betegeken kívüli, érvényes kiindulási molekuláris értékeléssel rendelkező betegeket (N) foglal magában, mivel ez utóbbi országokban a minták nem exportálhatók a molekuláris értékeléshez. Az analízis lehetővé teszi a reszponderként való részvételt azon kiindulási reszponderek számára, akiknél a terápiás válasz fennmaradt a kiindulási időpontot követően. A legrövidebb követési időtartam (az utolsó betegnek adott első dózistól az adatok lezárásáig terjedő időtartam) 120 hónap.
b. Köztük a választ elérő, illetve fenntartó betegekkel (N).
c. Köztük a legalább 1 dózis bozutinibet kapott betegekkel (N).
d. Kumulatívincidencia-analízis a kezelés esemény nélküli abbahagyásának versengő kockázatának figyelembevételével.
e A korlátozott létszámú csoportok esetében nem történt elemzés.
A CP-, AP- és BP-kohorszok esetében a teljes túlélés grafikus ábrázolása az 4. ábrán látható.
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Nem teljes megfigyelések
Halálozásig eltelt idő (hónap)
Veszélyeztetett alanyok/Kumulatív események (n)
Teljes túlélés valószínűsége
4. ábra – A teljes túlélés (OS) Kaplan–Meier-becslése (OS) a CP2L, CP3L, AP és BP esetében
CP2L 284/0 266/8 239/24 176/34 147/37 134/40 122/41 94/45 85/47 79/52 71/54 CP3L 119/0 101/10 91/18 55/22 45/23 36/25 29/26 27/26 26/27 21/29 20/30 AP 79/0 60/17 46/25 32/29 23/30 21/30 19/30 16/30 14/31 12/32 11/32 BP 640 26/36 21/41 5/43 3/44 3/44 3/44 1/44 1/44 1/44 1/44 Az I/II. fázisú vizsgálatokból származó korlátozott klinikai információk alapján BCR-ABL mutációkkal rendelkező betegeknél a klinikai aktivitás néhány bizonyítékát megfigyelték (lásd 11. táblázat).
-
táblázat - Válasz a kiindulási BCR-ABL mutációs státusz alapján CP CML-es értékelhető populációban: imatinib és dazatinib és/vagy nilotinib előtt (harmadik vonalban)
Kiindulási BCR-ABL mutációs státusz Kiindulási incidencia n (%)a Elért vagy fenntartott MCyRResp/Evalb (%)n=110 Értékelt mutáció 98 (100,0) 36/92 (39,1) Nincs mutáció 59 (60,2) 23/55 (41,8) Legalább egy mutáció 39 (39,8) 13/37 (35,1) Dazatinib rezisztens mutációk 10 (10,2) 1/9 (11,1) E255K/V 2 (2,0) 0/2 F317L 8 (8,2) 1/7 (14,3) Nilotinib rezisztens mutációkc 13 (13,3) 8/13 (61,5) Y253H 6 (6,1) 5/6 (83,3) E255K/V 2 (2,0) 0/2 F359C/I/V 7 (7,1) 5/7 (71,4) Az adatgyűjtés lezárásának időpontja: I/II. fázisú vizsgálat: 2015. október 2.; kiterjesztett vizsgálat: 2020. szeptember 2.
Megjegyzés: A kiindulási mutációkat az előtt azonosították, mielőtt a beteg az első adag vizsgálati készítményt megkapta.
Rövidítések: BCR-ABL = töréspont klaszterrégió-Abelson; CP = krónikus fázis; CML = krónikus myeloid leukaemia; MCyR = major citogenetikai válasz; N/n = betegszám; Resp = reszponderek; Eval = értékelhetők (evaluable).
a A százalékos arány a kiindulási mutációértékeléssel rendelkező betegek számán alapul.
b Az értékelhető populációba beletartoznak azok a betegek, akik érvényes kiindulási betegségértékeléssel rendelkeztek.
c Ebben a kategóriában 2 résztvevőnek egynél több mutációja volt.
Egy E255V mutációval rendelkező beteg, akit korábban nilotinibbel kezeltek, legjobb válaszként elérte a CHR-t.
Az in vitro vizsgálatok azt jelezték, hogy a bozutinib korlátozott aktivitással rendelkezik a T315I, illetve a V299L mutációval szemben. Ezért klinikai aktivitás ilyen mutációval rendelkező betegeknél nem várható.
Az előzetesen 1 vagy több TKI-vel kezelt Ph+ CML-es betegek IV. fázisú klinikai vizsgálata
Egy egykaros, IV. fázisú, nyílt elrendezésű, nem randomizált, multicentrumos vizsgálatot végeztek a napi egyszeri 500 mg bozutinib hatásosságának és biztonságosságának értékelésére előzőleg 1 vagy több TKI-vel kezelt, TKI-rezisztens vagy TKI-intoleráns CML-es betegekkel, különálló kohorsszal a CP, AP vagy BP betegség tekintetében.
Ebben a vizsgálatban 163, bozutinibbel kezelt beteg vett részt, beleértve az előzetesen csak egyetlen TKI-vel (imatinib vagy dazatinib vagy nilotinib) kezelt 46 CP Ph+ CML-beteget, az előzetesen 2 TKI-vel (imatinib és/vagy dazatinib és/vagy nilotinib) kezelt 61 CP Ph+ CML-beteget, az előzetesen
3 TKI-vel (imatinib és dazatinib és nilotinib) kezelt 49 CP Ph+ CML-beteget, az előzetesen legalább 1 TKI-vel (2 beteget kezeltek előzetesen 2 TKI-vel és 2 beteget kezeltek előzetesen 3 TKI-vel) kezelt 4 AP Ph+ CML-beteget és az előzetesen legalább 1 TKI-vel kezelt 3 Ph– CML-beteget.
A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az 1 éves (52. hét) kumulatív megerősített MCyR volt a korábban 1 vagy 2 TKI-vel kezelt CP Ph+ CML-betegeknél és a korábban 3 TKI-vel kezelt
CP Ph+ CML-betegeknél. Az előzetesen bármilyen TKI-kezelést kapott AP és BP Ph+ CML-betegeknél az elsődleges hatásossági végpont az 1 éves (52. hét) kumulatív megerősített általános haematológiai válasz (OHR) volt. A Ph+ CP CML-betegeknél az egyéb hatásossági végpontok
magukban foglalják a kumulatív citogenetikai és molekuláris választ, a citogenetikai és molekuláris válaszok időtartamát, a kiindulási mutációk válaszait, az AP-be/BP-be való transzformációt, a progressziómentes túlélést és a teljes túlélést. A Ph+ AP/BP-kohorszban az egyéb végpontok közé tartozik a kumulatív citogenetikai és molekuláris válaszarány, a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés.
CP CML-betegek
Az 1 éves (52 hét) kumulatív megerősített MCyR-arány (95%-os CI) elsődleges végpont
76,5% (66,9; 84,5) volt az előzetesen 1 vagy 2 TKI-vel kezelt betegeknél, és 62,2% (46,5; 76,2) volt az előzetesen 3 TKI-vel kezelt betegeknél.
A korábban 1 TKI-vel (a kezelés időtartamának mediánja 47,5 hónap [tartomány: 0,9–50,1 hónap], és 60,9% még mindig kezelést kap), a korábban 2 TKI-vel (a kezelés időtartamának mediánja 41,9 hónap [tartomány: 0,4–48,9 hónap], és 45,9% még mindig kezelést kap) és a korábban 3 TKI-vel (a kezelés időtartamának mediánja 20,0 hónap [tartomány: 0,2–48,9 hónap], és 38,8% még mindig kezelést kap) kezelt Ph+ CP CML-betegnek a vizsgálat lezárásakor, legalább 3 éves követési időtartam után kapott további hatásossági eredményeit a 12. táblázat ismerteti.
-
táblázat – A korábban kezelt, krónikus fázisú Ph+ CML-betegek hatásossági eredményei
Ph+ CP CML,korábban1 TKI-vel kezelt Ph+ CP CML,korábban 2 TKI-velkezelt Ph+ CP CML,korábban3 TKI-vel kezelt Teljes Ph+ CP CML-kohorsz Kumulatív megerősített1 éves MCyRa, % (95%-os CI) N = 4383,7 (69,3; 93,2) N = 5570,9 (57,1;82,4) N = 4562,2 (46,5; 76,2) N = 14372,0 (63,9; 79,2) Kumulatív N = 43 N = 55 N = 45 N = 143 citogenetikai válasza,b MCyR, % (95%- 88,4 (74,9; 96,1) 85,5 (73,3; 77,8 (62,9; 88,8) 83,9 (76,9; 89,5) os CI) 93,5) CCyR, % (95%- 86,0 (72,1; 94,7) 83,6 (71,2; 73,3 (58,1; 85,4) 81,1 (73,7; 87,2) os CI) 92,2) Kumulatív N = 46 N = 55 N = 48 N = 149 molekuláris válasza,b MMR, % (95%- 82,6 (68,6; 92,2) 76,4 (63,0; 56,3 (41,2; 70,5) 71,8 (63,9; 78,9) os CI) 86,8) MR4, % (95%-os CI) 73,9 (58,9; 85,7) 63,6 (49,6; 41,7 (27,6; 56,8) 59,7 (51,4; 67,7) 76,2) MR4,5, % (95%-os CI) 58,7 (43,2; 73,0) 50,9 (37,1; 35,4 (22,2; 50,5) 48,3 (40,1; 56,6) 64,6) A citogenetikai válasz kialakulásáig eltelt időtartam csak a reszpondereknélb, medián (tartomány), hónapMCyR CCyR 3,0 (1,0; 11,8)3,0 (1,0; 17,6) 2,9 (0,3; 6,4)2,9 (0,3; 6,4) 3,0 (1,8; 8,8)3,0 (1,8; 8,8) 3,0 (0,3; 11,8)3,0 (0,3; 17,6) A citogenetikai válasz időtartamab MCyR, 3 éves K-M, 96,6 (77,9; 99,5) 94,4 (79,2; 96,9 (79,8; 99,6) 95,6 (88,7; 98,4) % (95%-os CI) 98,6) CCyR, 3 éves K-M, % 96,4 (77,2; 99,5) 94,4 (79,2; 100,0 (100,0; 96,5 (89,5; 98,9) (95%-os CI) 98,6) 100,0) A molekuláris válasz kialakulásáig eltelt időtartam csak a reszpondereknél, medián (tartomány), hónap MMR 3,0 (2,8; 23,3) 3,0 (1,0; 35,9) 3,1 (1,8; 9,3) 3,0 (1,0; 35,9) MR4 6,0 (2,8; 47,4) 3,1 (1,0; 36,1) 3,2 (1,8; 47,9) 5,5 (1,0; 47,9) MR4,5 9,2 (2,8; 47,6) 6,0 (2,8; 36,2) 5,8 (1,8; 18,0) 6,0 (1,8; 47,6) A molekuláris válasz időtartamab MMR, 3 éves K-M, % 90,7 (73,9; 96,9) 81,5 (63,2; 90,2 (65,9; 97,5) 87,2 (78,0; 92,7) (95%-os CI) 91,3) MR4, 3 éves K-M, % 89,5 (70,9; 96,5) 68,7 (48,0; 85,2 (51,9; 96,2) 80,7 (69,4; 88,1) (95%-os CI) 82,5) Az adatgyűjtés lezárásának dátuma: 2020. november 23.Rövidítések: Ph+ = Philadelphia-kromoszóma-pozitív; CP = krónikus fázis; CML = krónikus myeloid leukaemia; K-M = Kaplan–Meier; N = betegszám; CI = konfidenciaintervallum; MCyR = major citogenetikai válasz;CCyR = teljes citogenetikai válasz; MMR = major molekuláris válasz; MR4 = ≥ 4 log csökkenés a BCR-ABL transzkriptumokban a standardizált kiindulási értékhez képest; MR4,5 = ≥ 4,5 log csökkenés a BCR-ABL transzkriptumokban a standardizált kiindulási értékhez képest.A kumulatív megerősített MCyR kritériumai: A választ 2 egymást követő, legalább 28 nap különbséggel végzett értékeléssel igazolják. Azon betegek minősülnek reszpondernek, akik legalább 52 hétig fenn tudják tartani a kiindulási választ, vagy a kiinduláshoz képest javul a válaszuk. A kiinduláskor részleges citogenetikai választ (PCyR) adó betegeknek a kezelés során CCyR-t kell elérniük ahhoz, hogy citogenetikai reszpondernek minősüljenek. A legalább MMR-t és a kiindulásinál mélyebb molekuláris választ elérő betegek megerősített CCyR-t elérőknek minősülnek.A kumulatív citogenetikai válasz kritériumai: a major citogenetikai válasz, benne a teljes (0% Ph+ metafázis a csontvelőből vagy <1% pozitív sejtek a fluoreszcens in situ hibridizációból [FISH]) vagy a részleges (1% – 35%) citogenetikai válasszal. A citogenetikai válaszok a Ph+ metafázisok százalékos arányán alapulnak a ≥ 20 metafázisos sejtek között, mindegyik csontvelőmintában. A FISH-analízis (≥ 200 sejt) akkor volt használható a CCyR értékelésére, ha nem állt rendelkezésre ≥ 20 metafázisos sejt. Az érvényes csontvelő- vagy FISH-analízis nélküli és a legalább MMR-t elérő betegeket CCyR-t elérőként értékelték.A kumulatív molekuláris válasz kritériumai: Az MMR, MR4 és MR4,5 meghatározása sorrendben ≤ 0,1%, ≤ 0,01% és≤ 0,0032% BCR-ABL/ABL arány a nemzetközi skála szerint (ez sorrendben ≥ 3, ≥ 4 és ≥ 4,5 log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint sorrendben legalább 10 000, 10 000 és 32 000 ABL-transzkriptummal.
a Érvényes kiindulási értékeléssel rendelkező betegeket (N) foglal magában. A legrövidebb követési időtartam (az utolsó betegnek adott első dózistól az adatok lezárásáig terjedő időtartam) 36 hónap.
b Köztük választ elérő, illetve fenntartó betegekkel (N).
c Köztük a legalább 1 dózis bozutinibet kapott betegekkel (N).
A kezelés esemény nélküli abbahagyásának versengő kockázata szerint módosított MMR, MR4 és MR4,5 kumulatív incidenciája a 5. ábrán látható.
5. ábra – A molekuláris válasz kumulatív incidenciája (CP értékelhető populáció)
A kezelésenként elért molekuláris válaszokat a 13. táblázat ismerteti.
-
táblázat – Elért molekuláris válaszok
Ph+ CP CMLkorábban1 TKI-vel kezelt Ph+ CP CMLkorábban2 TKI-vel kezelt Ph+ CP CMLkorábban3 TKI-vel kezelt Teljes Ph+ CP CMLkohorsz A kiinduláskor MMR N = 25 N = 28 N = 26 N = 79 nélküli betegeka MMR, % (95%-os CI) 76,0 (54,9; 64,3 (44,1; 38,5 (20,2; 59,4) 59,5 (47,9; 70,4) 90,6) 81,4) A kiinduláskor MR4 N = 37 N = 38 N = 37 N = 112 nélküli betegeka MR4, % (95%-os CI) 70,3 (53,0; 55,3 (38,3; 32,4 (18,0; 49,8) 52,7 (43,0; 62,2) 84,1) 71,4) A kiinduláskor MR4.5 N = 42 N = 46 N = 43 N = 131 nélküli betegeka MR4.5, % (95%-os CI) 54,8 (38,7; 43,5 (28,9; 30,2 (17,2; 46,1) 42,7 (34,1; 51,7) 70,2) 58,9) A kiinduláskor MMR-rel rendelkező betegekaMélyebb MR, % (95%-os CI) N = 2185,7 (63,7;97,0) N = 2766,7 (46,0;83,5) N = 2263,6 (40,7; 82,8) N = 7071,4 (59,4; 81,6) Az adatgyűjtés lezárásának dátuma: 2020. november 23.Rövidítések: Ph+ = Philadelphia-kromoszóma-pozitív; CP = krónikus fázis; CML = krónikus myeloid leukaemia; N = betegszám; CI = konfidenciaintervallum; MMR = major molekuláris válasz; MR = molekuláris válasz;MR4 = ≥ 4 log csökkenés a BCR-ABL transzkriptumokban a standardizált kiindulási értékhez képest; MR4,5 = ≥ 4,5 log csökkenés a BCR-ABL transzkriptumokban a standardizált kiindulási értékhez képest.a Érvényes kiindulási értékeléssel rendelkező betegeket (N) foglal magában. Ahhoz, hogy reszpondernek minősüljön, a beteg válaszának a kiinduláshoz képest javulnia kell. A molekuláris válasz kritériumai: Az MMR, MR4 és MR4,5 meghatározása sorrendben ≤ 0,1%, ≤ 0,01% és ≤ 0,0032% BCR-ABL/ABL-arány a nemzetközi skála szerint (ez sorrendben ≥ 3, ≥ 4 és ≥ 4,5 log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint sorrendben legalább 10 000, 10 000 és 32 000 ABL-transzkriptummal. A CP-betegek állapota a kezelés során nem progrediált AP vagy BP CML-re.
AP CML-betegek
A Ph+ AP CML-betegeknél a kezelés időtartamának mediánja 22,1 hónap (tartomány: 1,6–
50,1 hónap) volt, az 1 éves (52 hét) kumulatív megerősített OHR 75,0% (95%-os CI: 19,4; 99,4) volt, akárcsak a kumulatív CCyR-arány, és mind a 3 betegnél fennmaradt a CCyR.
A kiindulási BCR-ABL mutációk szerinti válasz
A CP-kohorszban tíz betegnél figyeltek meg mutációkat a kiinduláskor (A365V, E453K, E255K, E255V, Q252H, L298V [mindegyik esetében n = 1], Y253F és G250E [mindkettő esetében n = 2]). A CP-kohorszban egy betegnél azonosítottak F359I mutációt a vizsgálat 8. napján. Az AP-kohorszban egy betegnél azonosítottak 2 mutációt (F311L és L387F) a kiinduláskor. A CP-kohorszban a mutációval rendelkező betegek közül molekuláris választ 4/11 (36,4%) betegnél figyeltek meg; egy E255V mutációval rendelkező beteg ért el MMR-t, és három F359I, Y253F és A365V mutációval rendelkező beteg ért el MR4,5-t. Az AP-kohorsz mutációkkal rendelkező betege nem ért el semmilyen választ.
Gyermekek és serdülők
A Bosulif hatásosságát gyermekek és serdülők esetében a BCHILD vizsgálat („A bozutinib I/II. fázisú vizsgálata újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú vagy rezisztens/intoleráns Ph+ CML-lel élő gyermekeknél és serdülőknél”) során értékelték.
A BCHILD vizsgálat egy I/II. fázisú, multicentrikus, nemzetközi, egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat, amelyet azért végeztek, hogy meghatározzák a naponta egyszer szájon át alkalmazott bozutinib javasolt dózisát az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú Ph+ CML-lel (ND CML) vagy Ph+ CML-lel élő gyermekeknél és serdülőknél (1 és < 18 év között), akik korábban már legalább egy TKI-kezelést kaptak (R/I CML), valamint kiértékeljék és előzetesen megbecsüljék a biztonságosságot, a tolerálhatóságot és a hatásosságot, valamint értékeljék a bozutinib farmakokinetikáját ebben a betegpopulációban.
Gyermekek és serdülők újonnan diagnosztizált CP Ph+ CML-lel
A Bosulif hatásosságát újonnan diagnosztizált CP Ph+ CML-lel (CP1L) élő gyermekek és serdülők esetében a BCHILD vizsgálat során értékelték. A II. fázisú dóziskiterjesztéses részben 30, ND CML-lel élő beteg kapott bozutinibet naponta egyszer 300 mg/m2 dózisban. A teljes túlélés utánkövetésének medián időtartama a teljes kohorszban (N = 30) 21,91 (1,08, 45,11) hónap volt ND CML-lel élő betegek esetén, a kezelés medián időtartama pedig 13,68 (0,20, 43,70) volt. A kumulatív citogenetikai és molekuláris válaszok összefoglalását bármely időpontra vonatkozóan az ND CML-lel élő betegeknél a 15. táblázat mutatja be. A válaszadók között egy betegnél szűnt meg a CCyR és MCyR.
Az értékelhető ND-betegek körében (ABL-kópiaszám ≥ 10 000) 81,08% (95%-os CI: 64,2, 97,7)
rendelkezett ≤ 10% BCR-ABL aránnyal a 3. hónapban, és 62,5% (95%-os CI: 38,8, 86,2) rendelkezett
≤ 1% BCR-ABL aránnyal a 6. hónapban.
Nem történt halálozás az ND-kohorszban, és nem történt progresszió AP-be vagy BP-be.
Imatinib-rezisztens vagy -intoleráns CP Ph+ CML-lel élő gyermekek és serdülők
A Bosulif hatásosságát rezisztens vagy intoleráns Ph+ CML-lel élő gyermekek és serdülők esetében a BCHILD vizsgálat során értékelték.
Az I. fázisú dóziseszkalációs részben 28, R/I CML-lel élő beteg kapott bozutinibet naponta egyszer 300 és 400 mg/m2 közötti dózisban. A II. fázisú szakaszba 6 beteget vontak be (400 mg/m2).
-
táblázat – A CML-lel élő betegek demográfiai jellemzői
1. fázis(300 mg/m2)(N = 6) 1. fázis(350 mg/m2)(N = 11) 1. fázis(400 mg/m2)(N = 11) 2. fázis, CP1L(300 mg/m2)(N = 30) 2. fázis, R/I(400 mg/m2)(N = 6) Életkor (év), n (%) ≥ 1 - < 6 2 (33,3) 2 (18,2) 0 2 (6,7) 0 ≥ 6 - < 12 3 (50,0) 4 (36,4) 3 (27,3) 10 (33,3) 1 (16,7) ≥ 12 - < 18 1 (16,7) 5 (45,5) 8 (72,7) 18 (60,0) 5 (83,3) Medián (tartomány) 8,50 (1, 17) 11,00 (4, 17) 15,00 (6, 17) 12,50 (5, 17) 14,50 (11, 16) Nem, n (%) Férfi 5 (83,3) 4 (36,4) 7 (63,6) 18 (60,0) 4 (66,7) Nő 1 (16,7) 7 (63,6) 4 (36,4) 12 (40,0) 2 (33,3) Rassz, n (%) Fehér bőrű 0 5 (45,5) 7 (63,6) 22 (73,3) 4 (66,7) Fekete bőrű vagy afroamerikai 0 1 (9,1) 1 (9,1) 5 (16,7) 1 (16,7) Ázsiai 0 1 (9.1) 3 (27,3) 1 (3,3) 1 (16,7) Amerikai indián vagy alaszkaiőslakos 0 0 0 0 0 Hawaii őslakos vagy egyéb csendes-óceániszigetlakó 0 0 0 2 (6,7) 0 Ismeretlen 6 (100,0) 4 (36,4) 0 0 0 Etnicitás, n(%) Spanyolvagy latin-amerikai 0 0 2 (18,2) 7 (23,3) 0 Nem spanyol vagy latin-amerikai 0 8 (72,7) 9 (81,8) 23 (76,7) 6 (100,0) Ismeretlen 6 (100,0) 3 (27,3) 0 0 0 A teljes túlélés utánkövetésének medián időtartalma a teljes 1. fázisú részben (N = 28) 29,27 hónap (15,21; 85,88), a 2. fázisú részben (N = 6) pedig 9,66 (2,00; 15,54) volt. A kezelés medián időtartama
az 1. fázisú részben 17,26 hónap (0,30 és 60,85 közötti tartomány), valamint a 2. fázisú részben
9,64 hónap (1,97; 15,54) volt.
A kumulatív citogenetikai és molekuláris válaszok összefoglalását bármely időpontra vonatkozóan a CML-lel élő betegeknél a 15. táblázat mutatja be. Az I. fázisú részben a válaszadók között három betegnél szűnt meg a CCyR és 2 betegnél szűnt meg az MCyR. Az 1. fázisú részben az MMR megtartásának valószínűsége a 18. hónapnál 92,3% (95%-os CI: 56,6; 98,8) volt.
Nem történt AP-be vagy BP-be progresszió.
-
táblázat: A rezisztens vagy intoleráns Ph+ CML-lel élő gyermek és serdülők hatásossági eredményei
| Összes 1. fázis (R/I)(N = 28) | 2. fázis, CP1L(300 mg/m2)(N = 30) | 2. fázis, R/I(400 mg/m2)(N = 6) | |
| Kumulatív MCyR, n% (95%-os CI) | 24 (85,7)(67,3; 96,0) | 26 (86,7)(69,3; 96,2) | 6 (100,0)(54,1; 100,0) |
| Kumulatív CCyR, n% (95%-os CI) | 23 (82,1)(63,1; 93,9) | 25 (83,3)(65,3; 94,4) | 6 (100,0)(54,1; 100,0) |
| MCyR nélküli betegek a kiinduláskor, N | 4 | Nem releváns | 1 |
| MCyR, n% (95%-os CI) | 3 (75,0)(19,4; 99,4) | Nem releváns | 1 (100,0)(2,5, 100,0) |
| CCyR nélküli betegek a kiinduláskor, N | 9 | Nem releváns | 2 |
| CCyR, n% (95%-os CI) | 7 (77,8)(40,0; 97,2) | Nem releváns | 2 (100,0)(15,8; 100,0) |
| Kumulatív MMR, n% (95%-os CI) | 16 (57,1)(37,2, 75,5) | 13 (43,3)(25,5, 62,6) | 4 (66,7)(22,3, 95,7) |
| Kumulatív MR4, n% (95%-os CI) | 6 (21,4)(8,3; 41,0) | 5 (16,7)(5,6; 34,7) | 1 (16,7)(0,4; 64,1) |
| Kumulatív MR4.5, n% (95%-os CI) | 5 (17,9)(6,1; 36,9) | 0 (0,0)(0,0; 11,6) | 0 (0,0)(0,0; 45,9) |
Rövidítések: CCyR = teljes citogenetikai válasz; CI = konfidencia intervallum; CML = krónikus myeloid leukaemia; CP = krónikus fázis; MCyR = major citogenetikai válasz; MMR = major molekuláris válasz; MR = molekuláris válasz; N = betegszám; n = események száma; Ph+ = Philadelphia-kromoszóma-pozitív; R/I = rezisztens vagy intoleráns.
A bozutinib farmakokinetikáját szájon át, étkezés közben történő adást követően mérték fel CML-ben szenvedő felnőtt betegeknél, és hacsak másképp nincs jelezve, mértani átlag (% CV) formában adták meg.
Felszívódás
Egyszeri bozutinib (500 mg) dózis étkezés közben történő bevételét követően egészséges vizsgálati alanyoknál az abszolút biohasznosulás 34% volt. A felszívódás viszonylag lassú volt. A csúcskoncentráció kialakulásához szükséges időtartam (tmax) mediánja 6 óra múlva alakult ki. A bozutinib az AUC-értékének dózisarányos növekedését mutatja a 100-600 mg-os dózistartományban. A bozutinib felnőttekre vonatkozó PK-paraméterei több vizsgálat összesített adatainak populációs PK-elemzéséből származnak. A bozutinib egyensúlyi állapotbeli Cmax-értéke 127 ng/ml (31%),
Cmélyponti-értéke 68 ng/ml (39%) és AUC-értéke 2370 ng×h/ml (34%) volt, több dózis szájon át alkalmazott Bosulif 400 mg után. A bozutinib egyensúlyi állapotbeli Cmax-értéke 171 ng/ml (38%), Cmélyponti-értéke 91 ng/ml (42%) és AUC-értéke 3150 ng×h/ml (38%) volt, több dózis szájon át alkalmazott Bosulif 500 mg után.
Nem találtak klinikailag szignifikáns különbséget a bozutinib farmakokinetikájában a bozutinib tabletta vagy ép kemény kapszula gyógyszerforma azonos dózisban, teltgyomri állapotban történő alkalmazását követően. A bozutinib kemény kapszula tartalmát almaszósszal vagy joghurttal elkeverve a teltgyomri, egészséges felnőtt résztvevőknél a bozutinib ép kemény kapszulával összemérhető PK-t eredményezett.
A bozutinib oldhatósága pH-függő, és felszívódása a gyomor pH-értékének emelkedésével csökken (lásd 4.5 pont).
Az étel hatása
A bozutinib Cmax-értéke 1,8-szeresére, az AUC-értéke pedig 1,7-szeresére növekedett, amikor a bozutinib tablettát nagy zsírtartalmú étellel adták egészséges alanyoknak, összehasonlítva az éhomi adagolással. Egy másik vizsgálatban a bozutinib kemény kapszula táplálékkal történő adagolása körülbelül 1,5–1,6-szer magasabb expozíciót eredményezett, mint éhomi állapotban alkalmazva.
Eloszlás
Egyszeri intravénás 120 mg bozutinib-dózis beadását követően egészséges vizsgálati alanyoknál a bozutinib eloszlási térfogatának átlagértéke (variációs koefficiens % [CV]) 2331 (32) l volt, amely arra utalt, hogy a bozutinib kiterjedten oszlik el az extravascularis térben.
A bozutinib nagymértékű plazmafehérje-kötődést mutatott in vitro (94%) és egészséges vizsgálati alanyoknál ex vivo (96%), és a kötődés mértéke nem volt koncentrációfüggő.
Biotranszformáció
In vitro és in vivo vizsgálatok jelzik, hogy a bozutinib (intakt hatóanyag) emberben legfőképpen a májban metabolizálódik. A bozutinib egyszeri és ismételt dózisainak (400–500 mg) humán adagolását követően a fő keringő metabolitok közé tartozott az oxideklorinált (M2) és az N-dezmetilált (M5) bozutinib a bozutinib N-oxiddal (M6), mint minor keringő metabolittal. Az N-demetilált metabolit szisztémás expozíciója 25%-a, míg az oxideklorinált metabolité 19%-a volt az anyavegyületének.
Mind a 3 metabolit a bozutinib aktivitásának ≤ 5%-ával rendelkezett az Src-transzformált fibroblaszt, felületi tapadást nem mutató (anchorage independent) proliferációs vizsgálatban. A székletben a bozutinib és az N-dezmetil-bozutinib volt a fő gyógyszereredetű komponens. Humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok azt jelezték, hogy a bozutinib metabolizmusában szerepet játszó fő citokróm P450 izoenzim a CYP3A4, és gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok kimutatták, hogy a ketokonazol és a riampicin jelentős hatással van a bozutinib farmakokinetikájára (lásd 4.5 pont). A bozutinib metabolizmusát nem figyelték meg 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, illetve 3A5 CYP izoenzimek esetében.
Elimináció
Egészséges egyéneknek egyszeri intravénás 120 mg bozutinib-dózis az átlagos (%CV) eliminációs felezési idő 35,5 (24) óra, az átlagos (%CV) clearance érték (61,9 (26) l/h volt. Egy per os bozutinibbel végzett tömeg-egyensúly vizsgálatban 9 nap alatt átlagosan a teljes dózis 94,6%-át nyerték vissza. A fő kiürülési út a széklet volt (a dózis 91,3%-a), míg a vizelettel a dózis 3,29%-a ürült ki. A dózis 75%-át 96 órán belül nyerték vissza. Az intakt bozutinib vizelettel történő kiürülése alacsony mértékű volt, a dózis kb. 1%-át tette ki mind egészséges alanyokban, mind előrehaladott malignus szolid tumoros betegségben szenvedőknél.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Egy étkezés közben adott 200 mg-os bozutinib-dózist értékeltek 18, májkárosodásban szenvedő betegből (Child–Pugh A, B és C stádium) álló kohorszban, valamint 9, illesztett paraméterekkel rendelkező egészséges alanynál. A bozutinib plazma-Cmax-értéke a Child–Pugh A stádiumú betegeknél 2,4-szeresére, a Child–Pugh B stádiumú betegeknél 2-szeresére, míg a Child–Pugh C stádiumú betegeknél 1,5-szeresére emelkedett. A bozutinib plazma-AUC-értéke az előző sorrendben 2,3-szeres, 2-szeres és 1,9-szeres mértékben emelkedett. A bozutinib t1/2-értéke májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges alanyokéhoz képest emelkedést mutatott.
Vesekárosodás
Egy vesekárosodásban szenvedő betegeket tanulmányozó vizsgálatban egyszeri 200 mg bozutinibet adtak étkezés közben 26, enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanynak, és 8, egyéb paraméterekben hozzájuk hasonló, egészséges önkéntesnek. A vesekárosodást a (Cockroft–Gault képlettel kiszámított) CrCl alapján határozták meg: <30 ml/perc esetén súlyos vesekárosodás, 30-50 ml/perc esetén közepesen súlyos vesekárosodás, 50-80 ml/perc esetén pedig enyhe vesekárosodás. A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál az AUC 35%-kal, illetve a súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál az AUC 60%-kal magasabb volt, mint az egészséges önkéntesek esetében. A maximális expozíció, a Cmax 28%-kal volt magasabb a közepesen súlyos, és 34%-kal volt magasabb a súlyos vesekárosodásban szenvedő csoportokban. Az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem növekedett a bozutinib-expozíció. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél a bozutinib eliminációs felezési ideje hasonló volt, mint az egészséges alanyoknál.
A vesekárosodás miatti dózismódosítások e vizsgálat eredményein, valamint a bozutinib 200–600 mg közti dózistartományában ismert lineáris farmakokinetikáján alapultak.
Életkor, nem, rassz
Ezen demográfiai tényezők hatásainak értékelésére nem végeztek formális vizsgálatokat. A Ph+ leukaemiás, a malignus szolid tumoros betegek, illetve az egészséges alanyok populációs farmakokinetikai analízisei azt mutatják, hogy az életkornak, a nemnek és a testtömegnek nincs klinikailag jelentős hatása. A populációs farmakokinetikai analízisek az ázsiai betegeknél 18%-kal alacsonyabb clearence-értéket mutattak, ami a bozutinib-expozíció (AUC) kb. 25%-os növekedésének felel meg.
Gyermekek és serdülők
A bozutinib farmakokinetikáját 41 újonnan diagnosztizált vagy rezisztens/intoleráns, 1 – < 18 éves gyermeknél és serdülőnél értékelték a naponta egyszer, szájon át, étkezés közben alkalmazott
300 mg/m2 és 400 mg/m2 közötti dózistartományban. Gyermekeknél és serdülőknél a medián tmax-értéket a bevétel után körülbelül 3 órával (tartomány: bevétel után 1–8 órával) mérték. Az expozíció dózisarányosan 100 – 600 mg között nőtt. Az AUCtau mértani átlaga a 300 mg/m2és a 400 mg/m2 kohorsz között beleesett az adott, újonnan diagnosztizált és rezisztens vagy intoleráns
Ph+ CML javallatnak megfelelő felnőtt dózisszintek mértani átlag AUCtau tartományába (± 20%), azonban a felnőttekhez képest a Cmax és a clearance értéke magasabb volt, a Cmin értéke pedig alacsonyabb volt gyermekek és serdülők esetén.
Gyógyszerészeti jellemzők - BOSULIF 100 MG
Tablettamag
Mikrokristályos cellulóz (E460) Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Poloxamer 188
Povidon (E1201) Magnézium-sztearát (E470b)
Filmbevonat
Bosulif 100 mg filmtabletta
Poli(vinil-alkohol) Titán-dioxid (E171) Makrogol 3350 Talkum (E553b) Sárga vas-oxid (E172)
Bosulif 400 mg filmtabletta
Poli(vinil-alkohol) Titán-dioxid (E171) Makrogol 3350 Talkum (E553b) Sárga vas-oxid (E172)
Vörös vas-oxid (E172)
Bosulif 500 mg filmtabletta
Poli(vinil-alkohol) Titán-dioxid (E171) Makrogol 3350 Talkum (E553b) Vörös vas-oxid (E172)
Bosulif kemény kapszula
Mannit (E421)
Mikrokristályos cellulóz (E460) Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Poloxamer 188
Povidon (E1201) Magnézium-sztearát (E470b)
Bosulif kemény kapszula héja
Zselatin
Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172)
A kemény kapszula nyomtatótintája
Sellak (E904) Propilénglikol (E1520)
Ammóniaoldat, koncentrált (E527) Fekete vas-oxid (E172)
Kálium-hidroxid (E525)
Filmtabletta
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
Kemény kapszula
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Filmtabletta
Fehér, nem átlátszó, 3 rétegű PVC/ACLAR/PVC buborékcsomagolás átszakítható réteggel lezárt hátoldallal, amely 14 db vagy 15 db tablettát tartalmaz.
Bosulif 100 mg filmtabletta
Mindegyik dobozban 28 db, 30 db vagy 112 db tabletta található.
Bosulif 400 mg filmtabletta
Mindegyik dobozban 28 db vagy 30 db tabletta található.
Bosulif 500 mg filmtabletta
Mindegyik dobozban 28 db vagy 30 db tabletta található. Kemény kapszula:
Nagy denzitású polietilén (HDPE) tartály és polipropilén (PP) zárókupak hőindukciós lezárással (heat induction seal, HIS).
Bosulif 50 mg kemény kapszula
30 db kemény kapszulát tartalmazó tartály, dobozban.
Bosulif 100 mg kemény kapszula
150 db kemény kapszulát tartalmazó tartály, dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható