BRIUMVI 150 MG KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ
- ublituximab
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - BRIUMVI 150 MG
A Briumvi a sclerosis multiplex relabáló formáiban (RSM) szenvedő felnőtt betegek kezelésére szolgál, ha a betegség aktivitását klinikai vagy képalkotó jellemzők alapján megerősítették (lásd 5.1 pont).
A kezelést neurológiai betegségek diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvosoknak kell kezdeményezniük és felügyelniük, akik számára elérhető a megfelelő orvosi támogatás a súlyos reakciók, például a infúzióval összefüggő reakciók (infusion-related reactions, IRR-ek) kezelésére.
Az infúzióval összefüggő reakciók premedikációja
Minden egyes infúzió előtt az alábbi két gyógyszerből álló premedikációt kell alkalmazni (szájon át, intravénásan, intramuscularisan vagy subcutan) az IRR-ek gyakoriságának és súlyosságának csökkentése érdekében (az IRR-ek csökkentésére alkalmazott további lépéseket lásd a 4.4 pontban):
-
100 mg metilprednizolon vagy 10-20 mg dexametazon (vagy azzal ekvivalens) minden infúzió előtt körülbelül 30-60 perccel;
-
antihisztamin (pl. difenhidramin) minden infúzió előtt körülbelül 30-60 perccel; Emellett antipiretikummal (pl. paracetamol) történő premedikáció is mérlegelhető.
Adagolás
Első és második dózis
Az első dózist 150 mg-os intravénás infúzióban kell beadni (első infúzió), amelyet 2 héttel később egy 450 mg-os intravénás infúzió követ (második infúzió) (lásd 1. táblázat).
A további dózisok
A további dózisokat egyszeri 450 mg-os intravénás infúzióban kell beadni 24 hetente (1. táblázat). Az első soron következő 450 mg-os dózist az első infúzió után 24 héttel kell beadni.
Az ublituximab minden dózisa között legalább 5 hónapos intervallumot kell hagyni. Az infúzió dózisának módosítása IRR-ek esetén
Életveszélyes IRR-ek
Ha az infúzió alatt életveszélyes vagy egészségkárosodást okozó IRR-re utaló jelek tapasztalhatók, akkor az infúziót azonnal le kell állítani, és a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni. Ezeknél a betegeknél a kezelést végleg le kell állítani (lásd 4.4 pont).
Súlyos IRR-ek
Ha a beteg súlyos IRR-t tapasztal, az infúzió beadását azonnal meg kell szakítani, és a beteget tüneti kezelésben kell részesíteni. Az infúzió csak az összes tünet megszűnése után indítható újra.
Újraindításkor az infúzió sebessége az IRR kialakulásakor fennálló sebesség fele legyen. Ha ez a sebesség tolerálható, akkor a sebesség az 1. táblázatban leírtak szerint növelendő.
Enyhe vagy mérsékelt fokú IRR-ek
Ha a beteg enyhe vagy mérsékelt fokú IRR-t tapasztal, az infúzió beadási sebességét az esemény kialakulásakor a felére kell csökkenteni. Ezt a csökkentett sebességet legalább 30 percig fenn kell tartani. Ha a csökkentett beadási sebesség tolerálható, akkor az infúzió beadási sebessége növelhető az
1. táblázatban leírtak szerint.
Dózismódosítások a kezelés alatt
Nem ajánlott a dóziscsökkentés. Ha IRR miatt a beadás megszakításra vagy az infúzió beadási sebességének csökkentésére kerül sor, akkor az infúzió teljes beadási időtartama növelhető, azonban a teljes dózis nem növelhető.
Elhalasztott vagy kihagyott dózisok
Kihagyott infúzió esetén azt mihamarabb be kell adni; elhalasztott vagy kihagyott dózisok esetén nem szabad várni a következő ütemezett dózisig. A dózisok közötti 24 hetes (legalább 5 hónapos) kezelési időközt fenn kell tartani (lásd 1. táblázat).
Különleges betegcsoportok
55 évnél idősebb felnőttek és idősek
A rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat alapján (lásd 5.1 pont és 5.2 pont) az 55 éven felüli betegeknél nincs szükség dózismódosításra.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél várhatóan nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél várhatóan nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Briumvi biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Hígítás után a Briumvit intravénás infúzióban kell beadni arra kijelölt szerelékkel. Az infúziókat nem szabad intravénás injekcióként vagy bólusban beadni.
-
táblázat: Dózis és beadási terv
Mennyiség és térfogat Infúzió beadási sebessége Beadás időtartama1 Első infúzió 150 mg 250 ml-ben 4 óra Második infúzió(2 héttel később) 450 mg 250 ml-ben 1 óra Következő infúziók(24 hetente egyszer)2 450 mg 250 ml-ben 1 óra -
10 ml/óra sebességgel indítva az első 30 percben
-
20 ml/óra sebességre növelve a következő 30 percben
-
35 ml/óra sebességre növelve a következő órában
-
100 ml/óra sebességre növelve a maradék 2 órában
-
100 ml/óra sebességgel indítva az első 30 percben
-
400 ml/óra sebességre növelve a maradék 30 percben
-
100 ml/óra sebességgel indítva az első 30 percben
-
400 ml/óra sebességre növelve a maradék 30 percben
1 Az infúzió időtartama hosszabb is lehet, ha az infúzió beadásában szünetet kell tartani vagy le kell
lassítani.
2 A „Következő infúziók”-hoz tartozó első dózist a legelső infúzió után 24 héttel kell beadni.
Az intravénás infúzióhoz való oldatot úgy kell elkészíteni, hogy a gyógyszert 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldatot tartalmazó infúziós zsákban hígítjuk az első infúziónál 0,6 mg/ml-es végkoncentrációra, a második és minden további infúziónál pedig 1,8 mg/ml-es végkoncentrációra.
A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
-
-
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Infúzióval összefüggő reakciók (IRR-ek)
Az IRR tünetei közé tartozhat a láz, hidegrázás, fejfájás, tachycardia, hányinger, hasi fájdalom, torokirritáció, erythema és anafilaxiás reakció (lásd 4.8 pont).
A betegeket kortikoszteroid- és antihisztamin-tartalmú premedikációban kell részesíteni az IRR-ek gyakoriságának és súlyosságának csökkentése érdekében (lásd 4.2 pont). Antipiretikum (pl. paracetamol) adása is mérlegelhető. Az ublituximabbal kezelt betegeket megfigyelés alatt kell tartani az infúziók alatt. Az első két infúzió befejezése után a betegeket legalább egy órán át megfigyelés alatt kell tartani. A következő infúzióknál nem szükséges az infúziót követő monitorozás, kivéve, ha IRR-t és/vagy túlérzékenységi reakciót figyeltek meg. Az orvosoknak tájékoztatniuk kell arról a betegeket, hogy az infúzió után akár 24 óráig is előfordulhatnak IRR-ek.
Az IRR-tüneteket észlelő betegeknél alkalmazandó adagolást illetően lásd a 4.2 pontot. Fertőzések
Aktív fertőzésben szenvedő betegeknél a beadást el kell halasztani a fertőzés megszűnéséig.
Beadás előtt javasolt ellenőrizni a beteg immunstátuszát, mert a súlyosan immunkompromittált betegeknél (pl. jelentős neutropenia vagy lymphopenia) ez a kezelés nem alkalmazható (lásd 4.3 és 4.8 pont).
Az ublituximab alkalmazásánál fennáll a súlyos, néha életveszélyes vagy halálos kimenetelű fertőzések lehetősége (lásd 4.8 pont).
A szklerózis multiplex relabáló formáinak (RSM) kontrollos klinikai vizsgálatai során előforduló súlyos fertőzések a legtöbb esetben gyógyultak. Fertőzéssel összefüggésben három haláleset fordult elő, mindegyik az ublituximabbal kezelt betegeknél; a halálhoz vezető fertőzés kanyaró utáni encephalitis, pneumonia, illetve méhen kívüli terhesség utáni műtétet követő petevezeték-gyulladás volt.
Progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML)
Az anti-CD20 antitestekkel kezelt betegeknél nagyon ritkán PML-t okozó John–Cunningham-vírus- (JCV) fertőzést figyeltek meg, amelyek többnyire kockázati tényezőkkel (pl. betegpopuláció, lymphopenia, előrehaladott életkor, kombinált immunszuppresszív terápia) álltak összefüggésben.
A kezelőorvosoknak figyelniük kell a PML korai jeleire és tüneteire, melyek közé tartozhatnak az újonnan kialakuló vagy súlyosbodó neurológiai jelek és tünetek, mivel ezek hasonlóak lehetnek az SM betegség tüneteihez.
PML gyanúja esetén abba kell hagyni az ublituximab alkalmazását. Mérlegelni kell olyan értékelések elvégzését, mint a mágneses rezonanciás képalkotó vizsgálat (Magnetic Resonance Imaging, MRI), lehetőleg kontrasztanyaggal (a kezelés előtti MRI-hez viszonyítva), a cerebrospinális folyadék (CSF) megerősítő vizsgálatát JCV dezoxiribonukleinsavra (DNS) és ismételt neurológiai értékeléseket. A PML igazolása esetén a kezelést végleg abba kell hagyni.
Hepatitis B-vírus (HBV) reaktivációja
Az anti-CD20-antitestekkel kezelt betegeknél egyes esetekben fulmináns hepatitist, májelégtelenséget és halált okozó HBV-reaktivációt figyeltek meg.
A HBV-szűrést minden betegnél el kell végezni a kezelés elkezdése előtt a helyi irányelvek szerint. Az aktív HBV-fertőzésben (azaz a HBsAG- és anti-HB-pozitívitással igazolt aktív fertőzésben) szenvedő betegeknél az ublituximab-kezelés nem javasolt. A pozitív szerológiai lelettel rendelkező betegekről (azaz akik negatívak a HBsAg-re és pozitívak a HB-magantitestre (HBcAb+) vagy akik hordozzák a HBV vírust (pozitívak a felületi antigénre, HBsAg+)) a kezelés megkezdése előtt konzultálni kell májspecialistákkal, továbbá monitorozásra és a helyi terápiás irányelvek szerinti kezelésre van náluk szükség a hepatitisz B reaktivációjának megelőzése érdekében.
Vakcinációk
Az élő vagy élő, legyengített kórokozót tartalmazó vakcinákkal történő immunizáció biztonságosságát a kezelés alatt és után nem vizsgálták, és az élő, legyengített vagy az élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal történő vakcináció nem javasolt a kezelés alatt, illetve a B-sejt-repletio bekövetkeztéig (lásd 5.1 pont).
Minden oltást az immunizációs irányelvek szerint, legalább 4 héttel a kezelés elkezdése előtt kell beadni az élő vagy élő-attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák esetén, és ha lehetséges, legalább 2 héttel a kezelés megkezdése előtt az inaktivált kórokozót tartalmazó vakcinák esetén.
A terhesség alatt ublituximabbal kezelt anyák csecsemőinek vakcinációja
A terhesség alatt ublituximabbal kezelt anyák csecsemőinek élő vagy élő-attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák nem adhatók a B-sejtszám helyreállásának igazolásáig. Ezeknél a csecsemőknél a B-sejt-depletio növelheti az élő vagy élő-attenuált kórokozót tartalmazó vakcinákhoz társuló kockázatokat. Újszülötteknél és csecsemőknél vakcináció előtt javasolt megmérni a CD19-pozitív
B-sejtek számát.
Az inaktivált kórokozót tartalmazó vakcinák az indikációknak megfelelően beadhatók a B-sejtek depletiójának helyreállása előtt. A vakcinára adott immunválasz értékelését, köztük egy szakorvossal történő konzultációt azonban mérlegelni kell annak megállapítása érdekében, hogy kialakult-e protektív immunválasz.
A vakcináció biztonságosságát és időzítését meg kell beszélni a csecsemő kezelőorvosával (lásd 4.6 pont).
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Vakcinációk
Az élő vagy élő-attenuált kórokozót tartalmazó vakcinákkal történő immunizáció biztonságosságát az ublituximab kezelés után nem vizsgálták, és az élő-attenuált vagy az élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal történő vakcináció nem ajánlott a kezelés alatt, vagy a B-sejt-repletióig (lásd 4.4 és
5.1 pont).
Immunszuppresszánsok
Az ublituximabbal egyidejűleg nem javasolt más immunszuppresszáns szer alkalmazása, ez alól csak a
relapszusok tüneti kezelésére adott kortikoszteroidok jelentenek kivételt.
A Briumvi alkalmazásának immunszuppresszáns kezelést követő elkezdésekor, vagy az immunszuppresszáns kezelés Briumvi utáni elindításakor figyelembe kell venni az átfedő farmakodinámiás hatásokat (lásd 5.1 pont Farmakodinámiás hatások). Óvatosan kell eljárni a Briumvi rendelésekor, más betegségmódosító SM-kezelések farmakodinámiás hatásainak figyelembe vételével.
Fogamzóképes nők
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az ublituximab-kezelés alatt, és az utolsó infúzió után még legalább 4 hónapig (lásd alább, valamint az 5.1 és 5.2 pontokat).
Terhesség
Az ublituximab egy immunglobulin G1 altípusú monoklonális antitest, és az immunglobulinokról ismert, hogy átjutnak a placentán.
Az ublituximab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Megfontolandó az élő vagy élő-attenuált kórokozót tartalmazó vakcinákkal történő vakcináció elhalasztása a terhesség során ublituximab-expozícióban részesült anyák újszülötteinél és csecsemőinél. Az ublituximab-expozícióban részesült újszülötteknél és csecsemőknél nem gyűjtöttek B-sejtszámmal kapcsolatos adatokat, és nem ismert a B-sejtek-deplétio feltételezett időtartama újszülötteknél és csecsemőknél (lásd 4.4 pont).
Átmeneti perifériás B-sej-depletióról és lymphocytopeniáról számoltak be a terhesség alatt más
anti-CD20-antitesteknek kitett anyák csecsemőinél.
Pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatoknál reproduktív toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont).
A Briumvi kerülendő terhesség alatt, kivéve, ha a kezelés lehetséges előnye az anya szempontjából meghaladja a lehetséges magzati kockázatot.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az ublituximab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A humán IgG-k ismerten kiválasztódnak az anyatejbe a szülés utáni néhány napban, ami nem sokkal később alacsony koncentrációra csökken; ezért a szoptatott csecsemőre jelentett kockázat nem zárható ki ezen rövid időszak alatt. Ezt követően az ublituximab alkalmazható a szoptatás alatt, ha klinikailag indokolt.
Termékenység
A preklinikai adatok nem tártak fel különleges veszélyt a reproduktív szervekre nézve, a cynomolgus majmok általános toxicitási vizsgálatai alapján (lásd 5.3 pont).
A Briumvi nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalója
A legjelentősebb és gyakran jelentett mellékhatás az IRR (45,3%) és a fertőzés (55,8%). A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 2. táblázat összefoglalja az ublituximab alkalmazásával összefüggésben jelentett mellékhatásokat. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori
(≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), és nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes szervrendszeri és gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő gyakoriság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat: Mellékhatások
MedDRA szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Fertőző betegségekésparazitafertőzések Felső légúti fertőzések, Légúti fertőzések Herpeszvírus- fertőzések,Alsó légúti fertőzések Encephalitis, Meningitis,Meningoencephalitis Vérképzőszervi ésnyirokrendszeribetegségek és tünetek Neutropenia A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei éstünetei Végtagfájdalom Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatosszövődmények Infúzióval összefüggő reakciók1 1 Az infúzió beadását követő 24 órán belül IRR-ként jelentett tünetek leírása az alábbiakban az
„Infúzióval összefüggő reakciók” pontban található. Kiválasztott mellékhatások ismertetése
Infúzióval összefüggő reakciók
Az aktív kontrollos RSM-vizsgálatokban az IRR tünetei közé tartozott a láz, hidegrázás, fejfájás, tachycardia, hányinger, hasi fájdalom, torokirritáció, erythema és az anafilaxiás reakció. Az IRR-ek elsődlegesen enyhe vagy mérsékelt súlyosságúak voltak. Az ublituximabbal kezelt betegeknél az IRR- ek előfordulási aránya 45,3% volt, ahol a legmagasabb incidencia az első infúzió alkalmával fordult elő (40,4%). Az IRR-ek előfordulási gyakorisága 8,6% volt a második infúziónál, ezt követően pedig csökkent. A betegek 1,7%-ánál jelentkeztek olyan IRR-ek, amelyek a kezelés felfüggesztéséhez vezettek. A betegek 0,4%-ánál jelentkeztek olyan IRR-ek, amelyek súlyosak voltak. Nem fordultak elő halálos kimenetelű IRR-ek.
Fertőzés
Aktív kontrollos RSM-vizsgálatokban az ublituximab alkalmazása során a súlyos fertőzést tapasztaló betegek aránya 5,0% volt, míg a teriflunomid-csoportban 2,9%. Az ublituximabbal kezelt betegeknél a fertőzések teljes előfordulási aránya hasonló volt a teriflunomiddal kezelt betegeknél megfigyeltekhez (55,8%, illetve 54,4%). A fertőzések elsősorban enyhe vagy mérsékelt súlyosságúak voltak, és főként a légúti fertőzésekből álltak (többnyire nasopharyngitis és bronchitis). Felső légúti fertőzések az ublituximabbal kezelt betegek 33,6%-ánál fordultak elő, míg a teriflunomiddal kezelt betegek
31,8%-ánál. Alsó légúti fertőzések az ublituximabbal kezelt betegek 5,1%-ánál fordultak elő, míg a teriflunomiddal kezelt betegek 4,0%-ánál.
Laboratóriumi eltérések Immunglobulinok csökkenése
Aktív kontrollos RSM-vizsgálatokban az ublituximabbal történő kezelés az összimmunglobulin-szint csökkenését okozta a vizsgálatok kontrollos időszakában, főként az IgM csökkenésével. Kiinduláskor a normálérték alsó határa (lower limit of normal, LLN) alatti IgG-, IgA- és IgM-értékeket mutató betegek aránya az ublituximabbal kezelt betegeknél sorban 6,3%, 0,6%, illetve 1,1% volt. Kezelést követően az LLN alatti IgG-, IgA- és IgM-értékeket mutató, ublituximabbal kezelt betegek aránya a
96. héten sorrendben 6,5%, 2,4%, illetve 20,9% volt.
Lymphocyták
Aktív kontrollos RSM-vizsgálatokban a lymphocyták átmeneti csökkenését figyelték meg az ublituximabbal kezelt betegek 91%-ánál az 1. héten. A lymphocytaszám-csökkenés a legtöbb esetben egy adott, ublituximabbal kezelt betegnél csak egyszer volt megfigyelhető, és a 2. hétre rendeződött, amikor a betegek csupán 7,8%-a számolt be lymphocytaszám-csökkenésről. Az összes lymphocytaszám-csökkenés intenzitása 1. fokú (< LLN 800 sejt/mm3) és 2. fokú (500-800 sejt/mm3) volt.
Neutrophilszám
Az aktív kontrollos RSM-vizsgálatokban a neutrophilszám LLN érték alá csökkenése volt megfigyelhető az ublituximabbal kezelt betegek 15%-ánál, míg a teriflunomiddal kezelt betegeknél ez 22% volt. A neutrophilszám-csökkenés a legtöbb esetben átmeneti volt (egy adott, ublituximabbal kezelt betegnél csak egyszer volt megfigyelhető), és súlyossága 1. fokú (LLN érték alatti és
1500 sejt/mm3 között) és 2. fokú (1000-1500 sejt/mm3) volt. Az ublituximab-csoportban a betegek körülbelül 1%-ának volt 4. fokú neutropeniája, míg a teriflunomid-csoportban 0%-nak. Egy 4. fokú (< 500 sejt/mm3) neutropeniás, ublituximabbal kezelt beteg szorult granulocytakolónia-stimuláló faktorral történő speciális kezelésre.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Korlátozott mennyiségű klinikai vizsgálati tapasztalat áll rendelkezésre az ublituximab jóváhagyott intravénás dózisánál nagyobb dózisokkal kapcsolatban RSM-ben. Az eddig tesztelt legmagasabb dózis RSM-ben szenvedő betegeknél 600 mg volt (II. fázisú dóziskereső vizsgálat RSM-ben). A
mellékhatások összhangban voltak az ublituximab pivotális klinikai vizsgálataiban tapasztalt biztonságossági profillal.
Túladagolás esetén nincs speciális antidotum; az infúziót azonnal abba kell hagyni, és a beteget megfigyelés alá kell helyezni az IRR-ek megfigyelése céljából (lásd 4.4 pont).
Farmakológiai tulajdonságok - BRIUMVI 150 MG
Farmakoterápiás csoport: szelektív immunszuppresszánsok, ATC kód: L04AG14. Hatásmechanizmus
Az ublituximab egy kiméra monoklonális antitest, amely szelektíven célozza a CD20-at expresszáló sejteket.
A CD20 egy sejtfelszíni antigén, amely megtalálható a pre-B-sejteken, az érett és a memória
B-sejteken, de nem expresszálódik a lymphoid őssejteken és plazmasejteken. Az ublituximab CD20- hoz történő kötődése a CD20+ B-sejtek lízisét váltja ki, elsődlegesen antitestfüggő sejtközvetített citotoxicitással (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC), kisebb mértékben pedig komplementfüggő citotoxicitással (complement-dependent cytotoxicity, CDC). Fc régiójának meghatározott glikozilációs mintázata miatt az ublituximab fokozott affinitást mutat az FcγRIIIa (CD16) iránt és antitestfüggő celluláris citolízist a B-sejtekkel szemben.
Farmakodinámiás hatások
Várt farmakológiás hatásként az ublituximab-kezelés a CD19+-sejtek gyors kimerüléséhez vezet a vérben a kezelés utáni első napon. Ez a kezelési időszak alatt végig fennmaradt. A B-sejtek számának meghatározásához a CD19-et használjuk, mert az ublituximab jelenléte zavarja a CD20 kimutatását a próba során.
A III. fázisú vizsgálatokban az ublituximabbal történő kezelés a CD19+ B-sejtek számának 97%-os medián csökkenését okozta a kiindulási értékekhez képest az első infúziót követően mindkét vizsgálatban, és ez a kimerülési szint az adagolás alatt végig megmaradt.
A III. fázisú vizsgálatokban az ublituximab egyes dózisai között a betegek 5,5%-ánál mutatkozott
B-sejt-repletio (> LLN vagy a kiindulási érték) legalább egy időpontban.
Az utolsó ublituximab infúzió utáni leghosszabb utánkövetési idő a III. fázisú vizsgálatokban azt igazolta, hogy a B-sejt-repletióig eltelt medián idő (a kiindulásra/LLN-re történő visszatérés, amelyik hamarabb bekövetkezik) 70 hét volt.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az ublituximab hatásosságát és biztonságosságát két randomizált, kettős vak, double-dummy, aktív komparátorral végzett klinikai vizsgálatban (ULTIMATE I és ULTIMATE II) értékelték egyforma elrendezésnél RSM-ben szenvedő (2010-es McDonald kritériumok szerint) és az előző két évben igazolt (klinikai és képalkotó jellemzőkkel meghatározott) betegségaktivitású betegeknél. A vizsgálati elrendezés és a vizsgálati populáció kiindulási jellemzőinek összefoglalója a 3. táblázatban található.
A demográfiai adatok és a kiindulási jellemzők kiegyensúlyozottak voltak a két kezelési csoport között. A betegek az alábbi kezeléseket kaphatták: (1) ublituximab 450 mg plusz oralis placebo; vagy
(2) teriflunomid 14 mg plusz placebo infúzió. Az oralis kezelés (aktív vagy placebo) az 1. hét
1. napján kezdődött, és a kezelés a 95. hét utolsó napjáig folytatódott. Az infúziók (aktív vagy placebo)
az 1. hét 1. napján 150 mg-mal kezdődtek, majd a 3. hét 15. napján 450 mg-ra emelkedtek, és
folytatódtak 450 mg-mal a 24. héten, 48. héten és 72. héten.
-
táblázat: Vizsgálati elrendezés, demográfiai és kiindulási jellemzők
Vizsgálat neve 1. vizsgálat(ULTIMATE I) (n = 545) 2. vizsgálat(ULTIMATE II) (n = 544) Vizsgálati elrendezés Vizsgálati populáció RSM-ben szenvedő betegek Kórtörténet szűréskor Legalább két relapszus a megelőző két évben, egy relapszus az előző évben, vagy T1 gadolínium (Gd)-halmozó lézió jelenléte a megelőző évben; EDSS* 0 és 5,5 között, a szélső értékeket isbeleértve Vizsgálat időtartama 2 év Kezelési csoportok A csoport: Ublituximab 450 mg iv. infúzió + oralis placeboB csoport: Teriflunomid 14 mg oralis + iv. infúziós placebo Kiindulási jellemzők Ublituximab 450 mg(n = 271) Teriflunomid 14 mg(n = 274) Ublituximab 450 mg(n = 272) Teriflunomid 14 mg(n = 272) Átlagos életkor (év) 36,2 37,0 34,5 36,2 Életkori határok (év) a beválasztáskor 18-55 18-55 18-55 18-55 Nemek közötti eloszlás (% férfi/% nő) 38,7/61,3 34,7/65,3 34,6/65,4 35,3/64,7 Átlag/medián betegségtartama diagnózis óta (év) 4,9/2,9 4,5/2,5 5,0/3,2 5,0/3,7 Korábban betegségmódosító kezelésben nem részesült betegek (%)** 59,8 59,1 50,7 57,0 A relapszusok átlagos számaaz előző évben 1,3 1,4 1,3 1,2 EDSS átlaga* 2,96 2,89 2,80 2,96 A Gd-fokozó T1-léziókban szenvedő betegek aránya 43,2 42,3 51,8 49,6 * Expanded Disability Status Scale (Kiterjesztett Egészségkárosodási Állapot Skála)
** Azok a betegek, akiket nem kezeltek RSM-gyógyszerrel a randomizációt megelőző 5 évben. A fő klinikai és MR-hatásossági eredményeket a 4. táblázat mutatja.
Ezen vizsgálatok eredményei azt igazolják, hogy az ublituximab szignifikánsan gátolta a relapszusokat és au MR-rel kimutatott szubklinikus betegségaktivitást a 14 mg-os oralis teriflunomidhoz képest.
-
táblázat: Fő klinikai és MR-végpontok az ULTIMATE I és ULTIMATE II vizsgálatok alapján
| 1. vizsgálat(ULTIMATE I) | 2. vizsgálat(ULTIMATE II) | |||
| Végpontok | Ublituximab 450 mg | Teriflunomid 14 mg | Ublituximab 450 mg | Teriflunomid 14 mg |
| Klinikai végpontok1 | ||||
| Éves relapszusráta (Annualised Relapse Rate, ARR) (elsődleges végpont) | 0,076 | 0,188 | 0,091 | 0,178 |
| Relatív csökkenés | 59% (p < 0,0001) | 49% (p < 0,0022) | ||
| A 96. hétig relapszusmentes betegek aránya | 86% | 74% | 87% | 72% |
| A 12 hetes Confirmed Disability Progression (igazolt egészségromlás) eredménnyel rendelkező betegek aránya2,3 | 5,2% ublituximab vs. 5,9% teriflunomid | |||
| Kockázatcsökkenés (egyesítettelemzés)4 | 16% (p < 0,5099) | |||
| NEDA (No Evidence of Disease Activity –igazolt betegségaktivitással nemrendelkező) betegek aránya | 45% | 15% | 43% | 11% |
| (p < 0,0001)7 | (p < 0,0001)7 | |||
| MR-végpontok5 | ||||
| A T1 Gd-fokozó léziók átlagos száma az MR-vizsgálat alapján6 | 0,016 | 0,491 | 0,009 | 0,250 |
| Relatív csökkenés | 97% (p < 0,0001) | 97% (p < 0,0001) | ||
| Az új és/vagy növekvő T2- hiperintenzív léziók átlagos száma MR-vizsgálatonként6 | 0,213 | 2,789 | 0,282 | 2,831 |
| Relatív csökkenés | 92% (p < 0,0001) | 90% (p < 0,0001) | ||
1 A módosított beválasztás szerinti (Modified Intent to Treat, mITT) populáció alapján, amely meghatározás szerint az összes randomizált beteg, aki legalább egy infúziót kapott a vizsgálati készítményből, és egy kiindulási és kiindulás utáni hatásossági értékelésen átesett. ULTIMATE I: ublituximab (n = 271), teriflunomid (n = 274). ULTIMATE II: ublituximab (n = 272), teriflunomid (n = 272).
2 Az 1. vizsgálatból és 2. vizsgálatból prospektíven vegyített adatok: ublituximab (n = 543), teriflunomid (n = 546).
3 Meghatározás szerint legalább 1,0 pontos emelkedés a kiindulási EDSS-pontszámhoz képest a legfeljebb 5,5-es kiindulási pontszámú betegek esetén, vagy legalább 0,5 pontos emelkedés, ha a kiindulási pontszám 5,5-nél nagyobb, Kaplan-Meier-becslés a 96 héten.
4 A kockázati arány alapján.
5 Az MRI-mITT populáció alapján (mITT betegek, akik rendelkeznek kiindulási és kiindulás utáni MR-felvétellel is). ULTIMATE I: ublituximab (n = 265), teriflunomid (n = 270). ULTIMATE II: ublituximab (n = 272), teriflunomid (n = 267).
6 A 96. héten.
7 Nominális p-érték. Immunogenitás
Az RSM-ben szenvedő betegek szérummintáiban megvizsgálták az ublituximab elleni antitestek jelenlétét a kezelési időszakban. Az ublituximabbal kezelt betegek 81%-ánál figyeltek meg pozitív teszteredményt a gyógyszer elleni antitestekre (anti-drug antibodies, ADA) egy vagy több időpontban a 96 hetes kezelési időszakban a klinikai hatásossági és biztonságossági vizsgálatokban. Az ADA általában átmeneti jellegű volt (a 96. héten a betegek 18,5%-a volt pozitív ADA szempontjából).
Neutralizáló aktivitás az ublituximabbal kezelt betegek 6,4%-ánál volt kimutatható. Az ADA vagy a
neutralizáló antitestek jelenlétének nem volt megfigyelhető hatása az ublituximab biztonságosságára vagy hatásosságára.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az ublituximab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a szklerózis multiplex kezelése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Az RSM-vizsgálatokban az ublituximab ismételt intravénás infúziókat követő farmakokinetikáját (pharmacokinetics, PK) kétkompartmentes modellel írták le elsőrendű eliminációval és az IgG1 monoklonális antitestre jellemző PK-paraméterekkel. Az ublituximab expozíciója dózisfüggő módon emelkedett (azaz lineáris farmakokinetikával) a 150-450 mg-os dózistartományban az RSM-ben szenvedő betegeknél. A 150 mg-os ublituximab intravénás infúzióban történő alkalmazása az 1. napon, amelyet 450 mg ublituximab egy órás intravénás infúziója követett a 15. napon, a 24 héten és a
48. héten, a mértani átlagnak megfelelő egyensúlyi állapotú 3000 μg/ml/nap-os AUC-hez (CV= 28%) és 139 μg/ml-es átlagos maximális koncentrációhoz (CV= 15%) vezetett.
Felszívódás
Az ublituximab beadása intravénás infúzióban történik. Más alkalmazási mód esetén nem végeztek vizsgálatokat.
Eloszlás
Az ublituximab populációra vonatkoztatott farmakokinetikai elemzésénél a központi eloszlási térfogat mintegy 3,18 l volt, a perifériás eloszlási térfogat pedig 3,6 l.
Biotranszformáció
Az ublituximab metabolizmusát közvetlenül nem tanulmányozták, mivel az antitestek elsősorban katabolizmussal távoznak (azaz peptidekre és aminosavakra bomlanak).
Elimináció
A 150 mg-os ublituximab intravénás infúzióban az 1. napon történő alkalmazása, majd az ezt követően a 15. napon, 24. héten és 48. héten alkalmazott 450 mg ublituximab után az ublituximab átlagos terminális eliminációs féléletideje mintegy 22 nap volt.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
Az ublituximab farmakokinetikájának tanulmányozására nem végeztek vizsgálatokat gyermekek és 18 év alatti serdülők körében.
> 55 éves felnőttek
Az ublituximabnak nincsenek kijelölt PK-vizsgálatai ≥ 55 éves betegek körében a korlátozott klinikai tapasztalatok miatt (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
Speciális vizsgálatokat nem végeztek az ublituximabbal vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
Az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek részt vettek a klinikai vizsgálatokban. A közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek körében nincsenek tapasztalatok. Mivel azonban az ublituximab nem ürül a vizelettel, a vesekárosodásban szenvedő betegeknél várhatóan nincs szükség dózismódosításra.
Májkárosodás
Speciális vizsgálatokat nem végeztek az ublituximabbal májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Mivel a monoklonális antitestek, mint az ublituximab máj általi metabolizmusa elhanyagolható mértékű, a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a farmakokinetikáját. Ezért a májkárosodásban szenvedő betegeknél várhatóan nincs szükség dózismódosításra..
Gyógyszerészeti jellemzők - BRIUMVI 150 MG
nátrium-klorid nátrium-citrát (E 331)
poliszorbát 80 (E 433)
sósav (a pH beállításához) (E 507) injekcióhoz való víz
Bontatlan injekciós üveg
3 év
Hígított oldat intravénás infúzióhoz
2 °C és 8 °C között a felhasználásra kész oldat 24 órás kémiai és fizikai stabilitását igazolták, ezt követően szobahőmérsékleten pedig 8 óráig marad stabil.
Mikrobiológiai szempontból az elkészített infúziót azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásra kész oldat beadás előtti tárolási időtartamaiért és körülményeiért a felhasználó felel, és ez normál esetben nem lehet hosszabb 24 óránál 2°C – 8 °C-on, ezt követően szobahőmérsékleten pedig 8 óránál, kivéve, ha kontrollált és validált aszeptikus körülmények között végezték a hígítást.
Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem rázható és nem fagyasztható.
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6 ml koncentrátum injekciós üvegben. Kiszerelés: 1 vagy 3 injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
A hígításra vonatkozó utasítások
A Briumvit egészségügyi szakembernek kell elkészítenie aszeptikus technikát alkalmazva. Nem szabad felrázni az injekciós üveget.
A készítmény kizárólag egyszer használatos.
Nem szabad felhasználni az oldatot, ha az elszíneződött, vagy ha idegen részecskéket tartalmaz.
A gyógyszert beadás előtt fel kell hígítani. Az intravénás alkalmazáshoz való oldatot úgy kell elkészíteni, hogy a készítményt 9 mg/ml-es (0,9%-os) izotóniás nátrium-klorid injekciós oldatot tartalmazó infúziós zsákban hígítja.
Az ublituximab és a polivinil-klorid (PVC) vagy poliolefin (PO) zsákok és intravénás szerelékek között nem figyeltek meg inkompatibilitásokat.
Az első infúziónál a hígítás: egy injekciós üvegnyi készítmény adandó egy infúziós zsákhoz (150 mg/250 ml), hogy a végkoncentráció körülbelül 0,6 mg/ml legyen.
A további infúzióknál a hígítás: három injekciós üvegnyi készítmény adandó egy infúziós zsákhoz (450 mg/250 ml), hogy a végkoncentráció körülbelül 1,8 mg/ml legyen.
Az intravénás infúzió kezdete előtt az infúziós zsák tartalmát szobahőmérsékleten (20°C – 25°C) kell tárolni.
Amennyiben az intravénás infúzió teljes mennyisége nem adható be ugyanazon a napon, a maradék oldatot meg kell semmisíteni.
Ártalmatlanítás
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható