DASATINIB TEVA 100 MG FILMTABLETTA

A Dasatinib Teva felnőtt betegek kezelésére javallott az alábbi esetekben:

• újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma pozitív (Ph+), krónikus fázisban levő krónikus myeloid leukaemia (CML).

• krónikus, akcelerált vagy blasztos fázisú CML-ben, olyan betegek számára, akik az előzetes terápiával, többek között imatinib-kezeléssel szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták.

• Ph+ akut lymphoblastos leukaemia (ALL) és lymphoblastos CML-ben, olyan betegek esetében, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták.

A Dasatinib Teva gyermekgyógyászati betegek kezelésére javallott:

• újonnan diagnosztizált, krónikus fázisban levő Ph+ CML (Ph+ CML-CP) esetén, vagy olyan, Ph+ CML-CP-ben szenvedő betegeknél, akiknek a betegsége a korábbi terápiával szemben rezisztens volt, vagy a kezelést – beleértve az imatinibet is – nem tolerálták.

• újonnan diagnosztizált Ph+ ALL esetén, kemoterápiával kombinálva.

A terápiát a leukaemia diagnózisában és kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

Felnőtt betegek

Az ajánlott kezdő adag CML krónikus fázisában naponta egyszer 100mg dazatinib.

Az ajánlott kezdő adag akcelerált, myeloid vagy lymphoid blastos fázisú (előrehaladott fázis) CML‑ben vagy Ph+ ALL-ban naponta egyszer 140mg (lásd 4.4pont).

Gyermekek és serdülők (Ph+ CML-CPés Ph+ ALL)

Gyermekeknél és serdülőknél az adagolás a testtömeg alapján történik (lásd 1. táblázat). A dazatinibet szájon át adják, naponta egyszer, vagy Dasatinib Teva filmtabletta vagy por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformában. A dózist a testtömeg változása alapján 3 havonta, vagy, ha szükséges, még gyakrabban kell újra kiszámítani. A tabletta a 10kg-nál kisebb testtömegű betegek számára nem javasolt, számukra a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma a megfelelő. A dózis emelése vagy csökkentése a beteg terápiára adott egyedi válasza és a tolerálhatóság alapján javasolt. Az 1évesnél fiatalabb betegeknél alkalmazott Dasatinib Teva‑kezeléssel kapcsolatosan nincsenek tapasztalatok.

A Dasatinib Teva filmtabletta és a dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz nem bioekvivalensek. Azok a betegek, akik képesek lenyelni a tablettákat, és át akarnak térni a Dasatinib Teva belsőleges szuszpenzióhoz való porról a Dasatinib Teva tablettára, vagy akik nem tudják a tablettát lenyelni és át akarnak térni a tablettáról a belsőleges szuszpenzióra, ezt megtehetik, feltéve, hogy követik az adott gyógyszerforma megfelelő adagolási ajánlásait.

A Dasatinib Teva tabletta gyermekgyógyászati betegeknél javasolt kezdő napi adagját az 1. táblázat mutatja.

1. táblázat: A Dasatinib Teva tabletta adagolása a Ph+ CML-CP-ben vagy

Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegek számára

^a A tabletta a 10kg‑nál alacsonyabb testtömegű betegeknél nem javasolt. Ezeknél a betegeknél belsőleges szuszpenzióhoz való port kell alkalmazni.

A kezelés időtartama

A klinikai vizsgálatok során a dazatinibbel végzett kezelést Ph+ CML-CP-ben, akcelerált, myeloid vagy lymphoid blastos fázisú (előrehaladott stádiumú) CML-ban vagy Ph+ ALL-ban szenvedő felnőtteknél és Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a betegség progressziójáig vagy addig folytatták, amikor a beteg már nem tolerálta a kezelést. A kezelés leállításának a betegség hosszú távú kimenetelére gyakorolt hatását nem vizsgálták a citogenetikai vagy molekuláris válasz elérése után (beleértve a teljes citogenetikai választ [complete cytogenetic response/CCyR], a jelentős molekuláris választ [major molecular response/MMR] és a mély molekuláris választ jelentő MR4,5-öt is).

A klinikai vizsgálatok során a dazatinib-kezelést Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél folyamatosan, egymást követő kemoterápiás fő kezelési blokkokhoz adva alkalmazták maximum két éves időtartamban. A későbbi őssejt-transzplantációban részesülő betegeknél a Dasatinib Teva a transzplantációt követően még további egy éven keresztül adható.

A javasolt adag eléréséhez a Dasatinib Teva 20mg-os, 50mg-os, 70mg-os, 80mg-os és 100mg-os hatáserősségben áll rendelkezésre. A dózis emelése vagy csökkentése a beteg válasza és toleranciája alapján javasolt.

Dózisemelés

A klinikai vizsgálatok során a CML-es vagy a Ph+ ALL-es felnőtt betegek ajánlott kezdeti adagjának naponta egyszer 140mg-ra (CML krónikus fázisában) vagy naponta egyszer 180mg-ra emelését engedélyezték (előrehaladott CML fázisában vagy Ph+ ALL-ban), azoknál a betegeknél, akiknél a javasolt kezdő adag mellett nem sikerült hematológiai vagy citogenetikai választ elérni.

Az alábbi, 2. táblázatban bemutatott dózisemelés javasolt azoknál a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, akik az érvényben lévő terápiás ajánlások által javasolt időpontban nem érnek el hematológiai-, citogenetikai- és molekuláris válaszreakciót, és tolerálják a kezelést.

2. táblázat: Dózisemelés Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél.

A Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél nem javasolt a dóziseszkaláció, mert ezeknek a betegeknek aDasatinib Teva-t kemoterápiával kombinálva adják.

Dózismódosítás mellékhatások jelentkezésekor

Myelosuppressio

A klinikai vizsgálatok során a myelosuppressiót a vizsgált terápia során alkalmazott hatóanyag adagolásának átmeneti felfüggesztésével, az adag csökkentésével vagy a kezelés megszakításával kezelték. Szükség esetén thrombocyta-, vagy vörösvértest transzfúziót adtak. Haemopoeticus növekedési faktort rezisztens myelosuppressio esetén alkalmaztak.

A felnőtteknél alkalmazandó dózismódosításokra vonatkozó irányelveket a 3. táblázat, míg a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél alkalmazandó irányelveket a 4. táblázat foglalja össze. A Ph+ ALL-ban szenvedő, kemoterápiával kombinált kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegekre vonatkozó irányelveket a táblázatok alatti különálló bekezdések tartalmazzák.

3. táblázat Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén

ANC: abszolút neutrophil sejtszám (absolute neutrophil count)

4. táblázat: Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél

ANC: abszolút neutrophil sejtszám (absolute neutrophil count)

* alacsonyabb tabletta dózis nem áll rendelkezésre

Amennyiben a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a ≥ 3. fokozatú neutropenia vagy thrombocytopenia a teljes haematologiai válasz (CHR) alatt visszatér, a Dasatinib Teva adását meg kell szakítani, és a későbbiekben egy csökkentett dózissal lehet újraindítani. Közepes fokozatú cytopenia és a betegségre adott válasz esetén az átmeneti dóziscsökkentéseket szükség szerint kell elvégezni.

A Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, 1-estől 4-es fokozatig terjedő haematológiai toxicitás előfordulása esetén a dózismódosítás nem javasolt. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia következtében több mint 14 nappal késleltetni kell a következő kezelési blokkot, a Dasatinib Teva-kezelést fel kell függeszteni és a következő kezelési blokk elkezdésekor kell újrakezdeni ugyanannak a dózisnak az alkalmazásával. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia továbbra is fennáll, és a következő kezelési blokkot további 7 nappal késleltetni kell, csontvelővizsgálatot kell végezni a cellularitás és a blast arány meghatározása érdekében. Ha a csontvelő cellularitása <10%, a Dasatinib Teva -kezelést fel kell függeszteni, amíg az ANC >500/mikroliter (0,5 × 10⁹/l) lesz, amely érték elérésekor a kezelést teljes dózisban újra lehet kezdeni. Ha a csontvelő cellularitása >10%, meg lehet fontolni a Dasatinib Teva-kezelés újraindítását.

Nem-haematologiai mellékhatások

Amennyiben a dazatinib közepesen súlyos, 2. fokozatú, nem-haematologiai mellékhatást vált ki, a kezelést a mellékhatás megszűnéséig vagy a kiindulási állapotra való visszatérésig fel kell függeszteni. A kezelést ugyanazzal a dózissal kell folytatni, ha a mellékhatás először fordul elő, illetve csökkentett adaggal kell újra indítani, ha visszatérő mellékhatásról van szó. Amennyiben a dazatinib súlyos, 3-as vagy 4-es fokozatú, nem-hematológiai mellékhatást vált ki, a kezelést a mellékhatás megszűnéséig fel kell függeszteni. Ezt követően a kezelést szükség szerint lehet folytatni, a mellékhatás kezdeti súlyosságától függő csökkentett dózissal. Azoknál a krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegeknél, akik naponta egyszer 100mg-ot kaptak, az adag naponta egyszer 80mg-ra csökkentése, illetve szükség esetén naponta egyszer 80mg-ról naponta egyszer 50mg-ra történő további csökkentése javasolt. Azoknál az előrehaladott CML-ben vagy Ph+ ALL-ban szenvedő betegeknél, akik naponta egyszer 140mg-ot kapnak, az adag naponta egyszer 100mg-ra csökkentése, illetve szükség esetén naponta egyszer 100mg-ról naponta egyszer 50mg-ra történő további csökkentése ajánlott. A CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, nem-haematologiai mellékhatások esetén a fenti, a haematologiai mellékhatások esetén leírt dóziscsökkentési ajánlásokat kell követni. A Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, nem-haematologiai mellékhatások esetén, ha szükséges, a fenti, a haematologiai mellékhatások esetére meghatározott dóziscsökkentési ajánlások szerinti egy szinttel kell csökkenteni a dózist.

Mellkasi folyadékgyülem

Mellkasi folyadékgyülem diagnosztizálásakor a dazatinib-kezelést meg kell szakítani addig, amíg a beteg tünetmentessé nem válik vagy állapota visszatér az alapállapotba. Ha az epizód körülbelül egy héten belül nem javul, vizelethajtók vagy kortikoszteroidok, illetve mindkettő alkalmazását kell mérlegelni (lásd 4.4 és 4.8pont). Az első epizód megszűnése után megfontolandó a dazatinib ugyanazon adagban történő alkalmazása. Az ezt követő epizódok rendeződése után a dazatinib-kezelés csökkentett adagban kezdhető újra. Súlyos (3-as vagy 4-es fokozatú) epizód megszűnését követően a kezelés szükség szerint csökkentett adaggal indítható újra a mellékhatás eredeti súlyosságától függően.

Dóziscsökkentés erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén

Kerülni kell a Dasatinib Teva és az erős CYP3A4-inhibitorok és grépfrútlé egyidejű alkalmazását (lásd 4.5 pont). Lehetőség szerint egy másik, enzimgátló potenciállal nem vagy minimális mértékben rendelkező, egyidejűleg adható gyógyszert kell választani. Ha a Dasatinib Teva-t erős CYP3A4-inhibitorral együtt kell alkalmazni, megfontolandó a dózis alábbiak szerinti csökkentése:

• 140 mg tablettát szedő betegeknél napi 40 mg.

• 100 mg tablettát szedő betegeknél napi 20 mg.

• 70 mg tablettát szedő betegeknél napi 20 mg.

A napi 60 mg‑ot és 40 mg‑ot szedő betegeknél a CYP3A4-inhibitor alkalmazásának abbahagyásáig meg kell fontolni a Dasatinib Teva adagolásának felfüggesztését, vagy az alacsonyabb dózisra való áttérést a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma alkalmazásával. Az inhibitor alkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1 hét kiürülési időszak leteltét, mielőtt a Dasatinib Teva-kezelést újraindítják.

A Dasatinib Teva ezen csökkentett dózisainak alkalmazásával a görbe alatti terület (AUC), előreláthatóan a CYP3A4-inhibitorok nélkül megfigyelhető tartománynak megfelelően módosul, ugyanakkor klinikai adatok nem állnak rendelkezésre az erős CYP3A4-inhibitor-kezelésben részesülő betegek ilyen dózismódosításaira vonatkozóan. Ha a dóziscsökkentés után a beteg nem tolerálja a Dasatinib Teva-t, akkor vagy abba kell hagyni az erős CYP3A4-inhibitor alkalmazását, vagy az inhibitor abbahagyásáig fel kell függeszteni a Dasatinib Teva alkalmazását. Az inhibitor alkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1 hét kiürülési időszak leteltét, mielőtt a Dasatinib Teva dózisát megemelik.

Speciális betegcsoportok

Idősek

Ezeknél a betegeknél nem figyeltek meg klinikailag releváns farmakokinetikai eltéréseket. Időseknél nincs szükség specifikus adagmódosításra.

Májkárosodás

Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő adagot kaphatják. Májkárosodás esetén azonban a dazatinibet fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2pont).

Vesekárosodás

A dazatinibbel nem végeztek klinikai vizsgálatokat csökkent vesefunkciójú betegekkel (az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokból kizárták azokat, akiknél a szérum kreatinin koncentráció meghaladta a normálérték felső határának 3-szorosát, továbbá az imatinib-terápiára nem reagáló vagy azt nem toleráló krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérum kreatinin koncentráció a normálérték felső határának > 1,5-szöröse volt). Mivel a dazatinib és metabolitjainak vese-clearance‑e 4% alatti, veseelégtelenség esetén nem várható a teljestest-clearance csökkenése.

Az alkalmazás módja

A Dasatinib Teva-t szájon át kell alkalmazni.

A konzisztens adagolás fenntartása és a bőrrel való érintkezés kockázatának minimalizálása érdekében a filmtablettákat tilos összetörni, szétvágni vagy összerágni, azokat egészben kell lenyelni. A filmtablettát nem szabad folyadékban szétoszlatni (diszpergálni), mivel a diszpergált tablettát kapó betegeknél az expozíció alacsonyabb, mint azoknál a betegeknél, akik a tablettát egészben nyelik le. A Dasatinib Teva étkezéskor vagy attól függetlenül is bevehető, de következetesen vagy reggel vagy este kell bevenni (lásd 5.2pont). A Dasatinib Teva por belsőleges szuszpenzióhoz elérhető azon betegek számára is, akik nem tudják a tablettákat lenyelni. A Dasatinib Teva-t nem szabad grépfrúttal vagy grépfrútlével bevenni (lásd 4.5 pont).

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Klinikailag releváns interakciók

A dazatinib a citokróm P450 (CYP) 3A4 enzim szubsztrátja és inhibitora. Ezért fennáll az interakciók kialakulásának lehetősége, ha olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyek elsősorban a CYP3A4 útján metabolizálódnak vagy befolyásolják annak aktivitását (lásd 4.5pont).

Dazatinib és a CYP3A4 enzimet erősen gátló gyógyszerek vagy hatóanyagok (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) egyidejű alkalmazása növelheti a dazatinib-expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4 inhibitorok egyidejű adása nem javasolt (lásd 4.5pont).

Dazatinib és a CYP3A4 aktivitását indukáló gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum, más néven közönséges orbáncfű tartalmú gyógynövénykészítmények) együttadása számottevően csökkenthetik a dazatinib expozíciót, potenciálisan fokozva a terápia sikertelenségének kockázatát. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegek számára más, gyengébb CYP3A4 enziminduktor hatású gyógyszert kell választani (lásd 4.5pont).

Dazatinib és egy CYP3A4 szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4 szubsztrát expozíciót. Ezért elővigyázatosan kell eljárni dazatinib és szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátok pl. asztemizol, terfenadin, ciszaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy az ergot-alkaloidok, (ergotamin, dihidroergotamin) egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5pont).

Dazatinib és hisztamin-2 (H2) antagonisták (pl. famotidin) vagy protonpumpa-inhibitorok (pl. omeprazol), vagy alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid együttadása csökkentheti a dazatinib expozíciót. Ezért H2 antagonisták és protonpumpa-inhibitorok alkalmazása nem javasolt, az alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid tartalmú készítményeket pedig 2órával a dazatinib beadása előtt vagy 2órával a beadás után kell alkalmazni (lásd 4.5pont).

Speciális betegcsoportok

Egy, egyszeri dózist értékelő farmakokinetikai vizsgálat alapján, az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő adagot kaphatják (lásd 5.2pont). Tekintettel ennek a klinikai vizsgálatnak a korlátozottságára, fokozott elővigyázatosság szükséges, ha a dazatinibet májkárosodásban szenvedő betegeknek adják.

Fontos mellékhatások

Myelosuppressio

A dazatinibbel végzett kezelés anaemia, neutropenia és thrombocytopenia kialakulásával jár. Ezek előfordulása gyakoribb és korábbi az előrehaladott stádiumú CML-es vagy Ph+ ALL-es betegeknél, mint a CML krónikus fázisában. Az előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ban szenvedő, monoterápiában alkalmazott dazatinib-kezelésben részesülő felnőtt betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni a kezelés első két hónapjában hetenként, majd ezt követően havonta, vagy ahogyan az klinikailag indokolt. A CML krónikus fázisában lévő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél 2hetenként teljes vérkép vizsgálatot kell végezni 12héten keresztül, majd azt követően 3havonként, vagy ahogyan ez klinikailag indokolt. A Ph+ ALL-ban szenvedő, kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib-kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni minden kemoterápiás kezelési blokk kezdete előtt, és akkor, ha az klinikailag indokolt. A kemoterápiás kezelés konszolidációs szakaszaiban a teljes vérképvizsgálatot a felépülésig minden 2. nap el kell végezni (lásd 4.2 és 4.8pont). A myelosuppressio rendszerint reverzíbilis, és általában jól reagált a dazatinib-kezelés átmeneti felfüggesztésére vagy a dózis csökkentésére.

Vérzés

A krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegek (n = 548) közül 5, dazatinibet kapó betegnél fordult elő 3-as vagy 4-es fokozatú haemorrhagia. Az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő, a dazatinib javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 1%-ánál fordult elő súlyos központi idegrendszeri (CNS) haemorrhagia. Egy eset fatális kimenetelű volt, és 4-es CTC (Common Toxicity Criteria) fokozatú thrombocytopeniával járt. 3-as vagy 4-es fokozatú gastrointestinalis haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő betegek 6%-ánál fordult elő, ezek általánosságban a kezelés megszakítását és transzfúzió adását tették szükségessé. Egyéb 3‑as vagy 4-es fokozatú haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő betegek 2%-ánál következett be. A legtöbb vérzéssel kapcsolatos mellékhatás ezeknél a betegeknél jellemzően 3-as vagy 4-es fokozatú thrombocytopeniával járt (lásd 4.8pont). Továbbá az in vitro és in vivo thrombocyta vizsgálatok arra utalnak, hogy a dazatinib-kezelés reverzíbilisen befolyásolja a thrombocyta aktivációt.

Körültekintően kell eljárni, ha a betegek thrombocyta-funkció gátló vagy antikoaguláns gyógyszeres kezelésre szorulnak.

Folyadékretenció

A dazatinib alkalmazása folyadékretencióval jár. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett, fázis III klinikai vizsgálatban 3-as vagy 4-es fokozatú folyadékretenciót jelentettek 13betegnél (5%) a dazatinibbel kezelt, és 2betegnél (1%) az imatinibbel kezelt csoportban, minimum 60hónapos utánkövetés után (lásd 4.8pont). A krónikus fázisú CML-ben szenvedő, dazatinibbel kezelt összes beteg közül súlyos folyadékretenció alakult ki a dazatinibet a javasolt dózisban kapó betegek (n = 548) közül 32betegnél (6%). Az előrehaladott stádiumú CML‑ben vagy Ph+ ALL-ban szenvedő, a dazatinib javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban 3-as vagy 4-es fokozatú folyadékretenció alakult ki a betegek 8%-ánál, ezen belül súlyos pleuralis és pericardialis folyadékgyülemet jelentettek a betegek sorrendben 7%, illetve 1%-ánál. Ezen betegek közül 3-as vagy 4-es fokozatú pulmonalis oedemáról és pulmonalis hypertoniáról a betegek 1%-ánál számoltak be.

Azoknál a betegeknél, akiknél pleuralis folyadékgyülem kialakulására utaló tünetek lépnek fel, mint pl. dyspnoe vagy száraz köhögés, mellkasröntgen vizsgálatot kell végezni. 3-as vagy 4-es fokozatú pleuralis folyadékgyülem esetén thoracocentesis és oxigénterápia válhat szükségessé. A folyadékretencióval járó mellékhatásokat jellemzően szupportív terápiával, többek között diuretikumok és szteroidok rövidtávú adásával kezelik (lásd 4.2 és 4.8pont). A 65éves és idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő pleuralis folyadékgyülem, dyspnoe, köhögés, pericardialis folyadékgyülem és pangásos szívelégtelenség, mint a fiatalabb betegeknél, ezért náluk szoros monitorozásra van szükség. Chylothorax eseteket is jelentettek olyan betegeknél, akik pleuralis folyadékgyülemtől szenvedtek (lásd 4.8 pont).

Pulmonalis artériás hypertonia (PAH)

PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be a dazatinib-kezeléssel összefüggésben (lásd 4.8pont). A beszámolók szerint ezekben az esetekben előfordult, hogy a PAH akár több mint egy évvel a dazatinib-terápia megkezdése után alakult ki.

A dazatinib-terápia elkezdése előtt a betegeknél ki kell vizsgálni a cardiopulmonalis alapbetegség okozta panaszokat és tüneteket. A kezelés megkezdésekor echokardiográfiás vizsgálatot kell végezni minden olyan betegnél, akinél szívbetegség tünetei jelentkeznek, és mérlegelni kell ennek elvégzését azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a szív vagy tüdőbetegség kockázata. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése után dyspnoe és fáradtság jelentkezik, ki kell vizsgálni a gyakori kórokokat, úgymint pleurális folyadékgyülem, tüdőödéma, anaemia vagy pulmonális infiltrátum. A nem hematológiai mellékhatások ellátására vonatkozó ajánlások (lásd 4.2pont) szerint a kivizsgálás alatt a dazatinib adagját csökkenteni kell, vagy a terápiát átmenetileg meg kell szakítani. Ha nem találnak megfelelő magyarázatot vagy ha az adag csökkentése vagy az adagolás megszakítása nem hoz javulást, PAH diagnózisára kell gondolni. A diagnosztizálás során az elfogadott gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. Amennyiben a PAH megerősítést nyer, a dazatinib-kezelést véglegesen le kell állítani. A kontrollvizsgálatok során az elfogadott gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. A dazatinibbel kezelt PAH betegeknél a dazatinib-terápia abbahagyása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg.

QT-megnyúlás

In vitro adatok arra utalnak, hogy a dazatinib potenciálisan megnyújtja a kamra repolarizációs idejét (QT-intervallum) (lásd 5.3pont). Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-lel kapcsolatos fázis III vizsgálatban, minimum 60hónapig követett, dazatinibbel kezelt 258, és imatinibbel kezelt 258beteg közül mindkét csoportban 1betegnél (< 1%) számoltak be mellékhatásként QTc‑megnyúlásról. A QTcF kiinduláshoz viszonyított medián változása 3,0msec volt a dazatinibbel, és 8,2msec az imatinibbel kezelt betegeknél. Mindkét csoportban 1betegnél (< 1%) fordult elő 500msec-ot meghaladó QTcF. A dazatinibbel kezelt 865, leukaemiás beteggel végzett fázis II klinikai vizsgálatokban a QTc-intervallum kiindulási értéktől való átlagos eltérés 4-6msec-nak bizonyult, Fridericia módszert (QTcF) alkalmazva; a felső 95%-os konfidencia intervallum a kiindulási értéktől való átlagos eltérésekre < 7msec volt (lásd 4.8pont).

A 2182betegből, akik a klinikai vizsgálatokban dazatinibet kaptak, a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló 15betegnél (1%) jeleztek mellékhatásként QTc-megnyúlást. Közülük huszonegy betegnél (1%) a QTcF > 500msec volt.

A dazatinibet elővigyázatosan kell alkalmazni olyan betegeknek, akiknél QTc-megnyúlás már jelen van vagy kialakulhat. Ezek közé tartoznak a hypokalaemiás vagy hypomagnesaemiás betegek, illetve a veleszületett, megnyúlt QT-szindrómában szenvedők, továbbá azok, akik antiaritmiás gyógyszereket vagy más, QT-megnyúláshoz vezető gyógyszereket szednek, továbbá a nagy kumulatív dózisú antraciklin-kezelésben részesülő betegek. A hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát a dazatinib‑kezelés megkezdése előtt korrigálni kell.

Cardialis mellékhatások

A dazatinibet egy, 519, újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő, korábban szívbetegséggel diagnosztizált beteg bevonásával elvégzett, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték. A dazatinibet szedő betegeknél cardialis mellékhatásként pangásos szívelégtelenségről/szívműködési zavarról, pericardialis folyadékgyülemről, arrhythmiákról, palpitatiókról, QT‑megnyúlásról és myocardialis infarctusról (beleértve a fatális kimenetelű eseteket is) számoltak be. A cardialis mellékhatások gyakoribbak voltak a rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, valamint azoknál, akiknek anamnézisében szívbetegség szerepelt. A rizikófaktorokkal rendelkező (pl. hypertoniás, hyperlipidaemiás, diabeteses) betegeknél, valamint azoknál, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepel (pl. korábbi percutan coronaria intervenció, dokumentált ischaemiás szívbetegség) szoros megfigyelés szükséges a cardialis dysfunctio jelei és tünetei szempontjából (pl. mellkasi fájdalom, légszomj és fokozott verejtékezés).

Ha ezek a klinikai jelek vagy tünetek jelentkeznek, az orvosnak meg kell szakítania a dazatinib alkalmazását. A tünetek megszűnése után a dazatinib-kezelés újraindítása előtt funkcionális vizsgálatot kell végezni. A dazatinib-kezelés újraindítása az eredeti dózissal történhet enyhe/közepesen súlyos mellékhatások esetén (≤ 2-es fokozat), súlyos mellékhatások (≥ 3-as fokozat) jelentkezésekor pedig csökkentett dózissal (lásd 4.2pont). A kezelést folytató betegek állapotát rendszeres időközönként ellenőrizni kell.

A klinikai vizsgálatokba nem vontak be kezeletlen vagy súlyos cardiovasculáris betegségben szenvedő betegeket.

Thromboticus microangiopathia (TMA)

A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok thromboticus microangiopathiával (TMA) társulnak, beleértve a dazatinibbel kapcsolatban jelentett egyedi eseteket is (lásd 4.8 pont). Ha egy dazatinibet kapó betegnél TMA-ra utaló laboratóriumi vagy klinikai eltérések fordulnak elő, a dazatinib-kezelést fel kell függeszteni, és a TMA-ra irányuló, alapos kivizsgálást kell végezni, beleértve az ADAMTS13 aktivitás és az anti-ADAMTS13 antitest meghatározását is. Ha magas anti-ADAMTS13 antitestszint mellett az ADAMTS13 aktivitás alacsony, akkor a dazatinib-kezelést nem szabad újrakezdeni.

Hepatitis B reaktiváció

A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR‑ABL tirozin-kináz inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amelynek következtében májtranszplantációra került sor vagy a beteg halálához vezetett.

A dazatinib-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelésben jártas szakorvossal kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegek esetében (beleértve az aktív betegséget is), valamint azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV fertőzés. A dazatinib‑kezelést igénylő HBV hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, az aktív HBV fertőzés jelei és tünetei tekintetében (lásd 4.8pont).

A növekedésre és a fejlődésre gyakorolt hatások gyermekgyógyászati betegeknél

A dazatinib gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálataiban az imatinib rezisztens/intoleráns Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, és a korábban még nem kezelt Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél legalább 2éves kezelés után a kezeléssel összefüggő, a csontok növekedéséhez és fejlődéséhez társuló mellékhatásokról számoltak be 6 (4,6%) betegnél, amelyek közül egy intenzitása súlyos volt (3. fokozatú növekedési zavar). A 6 esetbe késői epiphysis porc záródás, osteopenia, növekedési zavar és gynaecomastia esetek tartoztak (lásd 5.1 pont). Ezeket az eredményeket nehéz egy olyan krónikus betegséggel összefüggésben értelmezni, mint például a CML, ezért hosszú távú követés szükséges.

A kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib vizsgálatokban, amelyeket gyermekgyógyászati betegekkel végeztek, az újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél legfeljebb 2 éves kezelés után, a kezeléssel összefüggő, a csontok növekedésével és fejlődésével kapcsolatos nemkívánatos eseményekről 1 (0,6%) betegnél számoltak be. Ez az eset egy 1. fokozatú osteopenia volt.

Klinikai vizsgálatokban a dazatinibbel kezelt gyermekgyógyászati betegeknél a növekedés visszamaradását figyelték meg (lásd 4.8 pont). Legfeljebb 2 éves kezelést követően csökkenő tendenciát figyeltek meg a várható testmagasságban, ami ugyanolyan mértékű volt, mint az önmagában alkalmazott kemoterápia alkalmazásakor, de ez nem befolyásolta a várható testtömeget és a BMI-t, és nem volt összefüggésben hormonális eltérésekkel vagy más laboratóriumi paraméterekkel. Gyermekgyógyászati betegeknél a csontnövekedés és a fejlődés monitorozása ajánlott.

Segédanyagok

Laktóz

Ez a gyógyszer 131,3mg laktóz-monohidrátot tartalmaz egy 100mg-os napi adagban, és 183,8 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz a 140mg-os napi adagban (két 70mg-os tabletta). Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, tehát gyakorlatilag „nátriummentesnek” mondható.

Hatóanyagok, amelyek növelhetik a dazatinib plazmakoncentrációját

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a dazatinib a CYP3A4 enzim szubsztrátja. Dazatinib és a CYP3A4 aktivitását potenciálisan gátoló gyógyszerek vagy hatóanyagok (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) együttes alkalmazása növelheti a dazatinib expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4 gátló szerek szisztémás adása nem javasolt (lásd 4.2 pont).

In vitro kísérletek alapján, klinikailag releváns koncentrációknál a dazatinib plazmaproteinekhez való kötődése kb. 96%. Nem történtek vizsgálatok annak értékelésére, hogy a dazatinib interakcióba lép-e egyéb, proteinekhez kötődő gyógyszerekkel. A kiszorítás mértéke és annak klinikai jelentősége nem ismert.

Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a dazatinib plazmakoncentrációját

Amikor a dazatinibet 8napon át esténként beadott 600mg rifampicin, egy erős CYP3A4 induktor után alkalmazták, a dazatinib AUC-je 82%-kal csökkent. A CYP3A4 aktivitását indukáló egyéb gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum, más néven közönséges orbáncfű tartalmú gyógynövény-készítmények,) is fokozhatják a dazatinib metabolizmusát és csökkenthetik plazmakoncentrációját. Ezért erős CYP3A4 induktorok dazatinibbel való egyidejű adása nem javasolt. Azoknak a betegeknek, akiknek indokolt rifampicin vagy egyéb CYP3A4 induktorok alkalmazása, más, gyengébb enziminduktor hatású gyógyszert kell adni. A gyenge CYP3A4-induktor dexametazon dazatinibbel való egyidejű alkalmazása megengedett. A dazatinib görbe alatti területe (AUC) a dexametazon egyidejű alkalmazásával az előreláthatóan hozzávetőlegesen 25%-kal csökken, ami klinikai szempontból valószínűleg nem jelentős.

Hisztamin-2 antagonisták és protonpumpa inhibitorok

A gyomorsav termelés hosszútávú gátlása H2 antagonistákkal vagy protonpumpa inhibitorokkal (pl. famotidin és omeprazol) valószínűleg csökkenti a dazatinib expozíciót. Egy, egészséges önkéntesekkel végzett egyszeri adagolású vizsgálatban, a dazatinib egyszeri dózisa előtt 10órával adott famotidin 61%-kal csökkentette a dazatinib expozíciót. Amikor egy, 14egészséges önkéntessel végzett vizsgálatban, 22órával a 4napig alkalmazott 40mg omeprazol dózist követően egyszeri dózisban adtak 100mg dazatinibet, dinamikus egyensúlyi állapotban a dazatinib AUC 43%-os és a Cmax érték 42%-os csökkenését tapasztalták. A dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek H2 antagonisták vagy protonpumpa inhibitorok helyett megfontolandó antacidok adása (lásd 4.4pont).

Antacidok

Nem-klinikai adatok azt igazolják, hogy a dazatinib oldékonysága pH-függő. Egészséges önkénteseknél alumínum-hidroxid/magnézium-hidroxid savkötők és dazatinib egyidejű adása 55%-kal csökkentette az egyszeri dazatinib dózis AUC-ját és 58%-kal a Cmax-ot. Azonban, ha az antacidokat 2órával az egyszeri dazatinib dózis beadása előtt alkalmazták, nem volt megfigyelhető számottevő változás sem a dazatinib koncentrációjában, sem az expozícióban. A savkötőket tehát 2órával a dazatinib beadása előtt vagy 2órával azt követően kell alkalmazni (lásd 4.4pont).

Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját a dazatinib megváltoztathatja

Dazatinib és egy CYP3A4 szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4 szubsztrát expozíciót. Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban egyszeri 100mg dazatinib dózis sorrendben 20, illetve 37%-kal emelte az ismert CYP3A4 szubsztrát szimvasztain AUC értékét, valamint a Cmax expozíciót. Nem zárható ki, hogy többszörös dazatinib adag után a hatás nagyobb. Ezért az ismerten szűk terápiás indexszel rendelkező CYP3A4 szubsztrátokat (pl. asztemizol, terfenadin, ciszaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy az ergot-alkaloidok [ergotamin, dihidroergotamin]) fokozott körültekintéssel kell alkalmazni a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknél (lásd 4.4pont).

In vitro adatok alapján fennáll a potenciális interakció veszélye az olyan CYP2C8 szubsztrátokkal, mint pl. a glitazonok.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Az aktív nemi életet élő férfiaknak és a fogamzóképes korban lévő nőknek is hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt.

Terhesség

Humán tapasztalatok alapján a dazatinib terhesség alatt történő alkalmazása feltehetően kongenitális malformációkat okoz a magzatnál, beleértve a velőcső-záródási rendellenességeket és káros farmakológiai hatásokat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont).

A Dasatinib Teva-t nem szabad terhesség alatt adni, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a dazatinibbal végzett kezelést. Amennyiben a Dasatinib Teva-t terhesség során alkalmazzák, a beteget fel kell világosítani a magzatot érintő esetleges kockázatokról.

Szoptatás

A dazatinib humán vagy állati anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban elégtelen/korlátozott mértékű információ áll rendelkezésre. Fiziko-kémiai, és a rendelkezésre álló farmakodinámiás/toxikológiai adatok azt igazolják, hogy a dazatinib kiválasztódik az anyatejbe, ezért az anyatejjel táplált csecsemőt érintő kockázatot nem lehet kizárni.

A dazatinib‑kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Az állatkísérletekben a hím és nőstény patkányok fertilitását nem befolyásolta a dazatinib kezelés (lásd 5.3pont). Az orvosoknak és más egészségügyi szakembereknek tanácsadásban kell részesíteniük a megfelelő életkorú férfi betegeket a Dasatinib Teva fertilitásra gyakorolt hatásaival kapcsolatban, ide értve a spermatárolás lehetőségének megfontolását is.

A dazatinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a dazatinib-kezelés alatt olyan mellékhatások léphetnek fel, mint a szédülés vagy homályos látás. Ezért gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor óvatosság ajánlott.

A biztonságossági profil összefoglalása

Az alábbiakban ismertetett adatok a klinikai vizsgálatokban tesztelt összes vizsgált dózisban tükrözik a monoterápiában alkalmazott dazatinib expozíciót (N=2900), beleértve 324, újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő felnőtt beteget, 2388, imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, krónikus vagy előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt beteget és 188 gyermekgyógyászati beteget is.

A 2712, akár krónikus fázisú vagy előrehaladott stádiumú CML-ben, illetve Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 19,2 hónap volt (tartomány: 0‑93,2hónap). Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett randomizált vizsgálatban a kezelés medián időtartama megközelítőleg 60hónap volt. Az 1618, krónikus fázisú CML-ben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 29 hónapnak bizonyult (tartomány: 0‑92,9hónap). Az 1094, előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 6,2hónap volt (tartomány: 0,1‑93,2 hónap). A gyermekgyógyászati vizsgálatokban résztvevő 188 betegnél a kezelés medián időtartama 26,3 hónap volt (tartomány: 0‑99,6 hónap). A 130, krónikus fázisú CML-ben szenvedő, dazatinibbel kezelt gyermekgyógyászati beteg alcsoportjában a kezelés medián időtartama 42,3 hónap volt (tartomány: 0,1‑99,6 hónap).

A dazatinibbel kezelt betegek többsége tapasztalt mellékhatásokat a terápia során valamikor. A 2712, dazatinibbel kezelt, felnőtt betegből álló teljes populációból 520 beteg (19%) észlelt a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat.

A dazatinib általános biztonságossági profilja a Ph+ CMLCP-ben szenvedő gyermekgyógyászati populációban hasonló volt a felnőtt populációban észlelthez, tekintet nélkül a gyógyszerformára, azzal a kivétellel, hogy pericardialis folyadékgyülemről, pleuralis folyadékgyülemről pulmonalis oedemáról vagy pulmonalis hypertoniáról nem számoltak be a gyermekgyógyászati populációban. A 130, dazatinibbel kezelt, krónikus stádiumú CML-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteg közül 2-nél (1,5%) tapasztaltak a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A kóros laboratóriumi értékek kivételével az alábbi mellékhatásokat jelentették a monoterápiában alkalmazott dazatinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján (5. táblázat). A mellékhatások osztályozása szervrendszer és gyakoriság szerint történt. A gyakoriság definíciói az alábbiak: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

5. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása

^a Többek között csökkent étvágy, korai jóllakottság, fokozott étvágy.

^b Többek között központi idegrendszeri vérzés, agyi haematoma, agyi haemorrhagia, extradurális haematoma, intracraniális haemorrhagia, haemorrhagiás stroke, subarachnoidális haemorrhagia, subdurális haematoma és subdurális haemorrhagia.

^c Többek között emelkedett agyi nátriuretikus peptidszint, kamrai diszfunkció, balkamra diszfunkció, jobbkamra diszfunkció, szívelégtelenség, akut szívelégtelenség, krónikus szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia, congestiv cardiomyopathia, diasztolés diszfunkció, csökkent ejekciós frakció és kamrai elégtelenség, balkamra elégtelenség, jobbkamra elégtelenség és ventricularis hypokinesis.

^d A gastrointestinalis vérzés és a központi idegrendszeri vérzés kivételével, mivel ezek a mellékhatások az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, illetve az idegrendszeri betegségek és tünetek között szerepelnek.

^e Többek között gyógyszer okozta eruptió, erythema, erythema multiforme, erythrosis, exfoliativ bőrkiütés, generalizált erythema, genitális bőrkiütés, meleg okozta bőrkiütés, milia, miliaria, psoriasis pustulosa, bőrkiütés, erythematosus bőrkiütés, folliculáris bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, macularis bőrkiütés, maculo-papularis bőrkiütés, papularis bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, pustularis bőrkiütés, vesicularis bőrkiütés, a bőr exfoliatiója, bőr irritáció, toxikus cutan eruptio, urticaria vesiculosa és vasculitises bőrkiütés.

^f A forgalomba hozatalt követően, egyedi esetekben Stevens-Johnson szindrómáról számoltak be. Nem lehetett megállapítani, hogy ezek a mucocutan mellékhatások a Dasatinib Teva-al vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel álltak közvetlen összefüggésben.

^g Csont- és izomrendszeri fájdalmat jelentettek a kezelés alatt vagy annak befejezése után.

^h A gyermekgyógyászati vizsgálatokban jelentett gyakoriság: gyakori.

ⁱ Gravitációs oedema, lokális oedema, perifériás oedema.

j Conjunctivalis oedema, szem ödéma, szemduzzanat, szemhéj ödéma, arcödéma, ajaködéma, macula oedema, szájödéma, orbitalis oedema, periorbitalis oedema, az arc feldagadása.

^k Folyadék-túlterhelés, folyadékretenció, gastrointestinalis oedema, generalizált oedema, oedema, szívbetegség miatti oedema, perinephricus folyadékgyülem, beavatkozást követő oedema, visceralis oedema.

^l Genitális duzzanat, oedema az incisio helyén, genitalis oedema, penis oedema, penis duzzanat, scrotalis oedema, bőrduzzanat, testicularis duzzanat, vulvovaginalis duzzanat.

* További részletekért lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások”pontot

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Myelosuppressio

A dazatinib-kezelés anaemiával, neutropeniával és thrombocytopeniával hozható összefüggésbe. Ezek előfordulása korábban következik be és sokkal gyakoribb előrehaladott fázisú CML-ben vagy Ph+ ALL-ban, mint krónikus fázisú CML-ben (lásd 4.4pont).

Vérzés

Petechia és epistaxis jelentkezésétől a 3-as vagy 4-es fokozatú gastrointestinalis haemorrhagia és a központi idegrendszerben fellépő vérzés kialakulásáig terjedő, gyógyszerrel összefüggő vérzéssel járó mellékhatásokról számoltak be dazatinibet szedő betegeknél (lásd 4.4pont).

Folyadékretenció

Különböző mellékhatásokat, például a szuperficiális ödémával vagy anélkül jelentkező pleuralis folyadékgyülemet, ascitest, pulmonalis oedemát és pericardialis folyadékgyülemet együttesen „folyadékretencióként” lehet leírni. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben végzett vizsgálatban a minimum 60hónapos követés után a dazatinibbel összefüggő folyadékretenció mellékhatások közé tartozott a pleuralis folyadékgyülem (28%), a szuperficiális ödéma (14%), a pulmonalis hypertonia (5%), a generalizált oedema (4%) és a pericardialis folyadékgyülem (4%). Pangásos szívelégtelenségről/cardialis dysfunctióról és pulmonalis oedemáról a betegek < 2%-ánál számoltak be. A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem (összes fokozat) időtartam szerinti kumulatív aránya 10% volt a 12. hónapban, 14% a 24. hónapban, 19% a 36. hónapban, 24% a 48. hónapban, és 28% volt a 60. hónapban. Összesen 46, dazatinibbel kezelt betegnek volt recidív pleuralis effusiója. Tizenhét betegnél jelentkezett 2 különálló pleuralis folyadékgyülem mellékhatás, 6-nál alakult ki 3mellékhatás, 18‑nál 4–8 mellékhatás, és 5-nek volt több mint 8epizódja.

Az első, dazatinibbel összefüggő 1-es vagy 2-es fokozatú pleuralis effusióig eltelt medián időtartam 114hét volt (tartomány: 4–299 hét). Azon betegek közül, akiknek pleuralis effusiójuk volt kevesebb, mint 10%-nak volt súlyos (3-as vagy 4-es fokozatú), dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyüleme. A ≥ 3-as fokozatú, dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem első előfordulásáig eltelt medián időtartam 175hét volt (tartomány: 114‑274hét). A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem medián időtartama (összes fokozat) 283nap volt (~40hét).

A pleuralis folyadékgyülem rendszerint reverzíbilis volt, és a dazatinib-kezelés megszakításával, valamint diuretikumok alkalmazásával vagy egyéb, megfelelő szupportív kezelésekkel kezelhetőnek bizonyult (lásd 4.2 és 4.4pont). A gyógyszerrel összefüggő pleuralis folyadékgyülem kialakulása esetén a dazatinibbel kezelt betegek (n = 73) közül 45-nél (62%) szakították meg az adagolást, és 30-nál (41%) csökkentették az adagot. Ezen kívül 34 (47%) kapott diuretikumokat, 23 (32%) kapott kortikoszteroidokat, és 20 (27%) kapott kortikoszteroidokat, és diuretikumokat is. Kilenc (12%) beteg esett át terápiás mellkaspunkción.

A dazatinibbel kezelt betegek hat százaléka hagyta abba a kezelést gyógyszerrel összefüggő pleuralis folyadékgyülem miatt. A pleuralis folyadékgyülem nem rontotta azt, hogy a betegek terápiás választ legyenek képesek elérni. Az adagolás megszakítása vagy a dózis módosítása ellenére azon, dazatinibbel kezelt betegek közül, akiknek pleuralis effusiójuk volt, 96% ért el cCCyR-t, 82% ért el MMR-t, és 50% ért el MR4,5‑öt.

A krónikus fázisú CML-ben és előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ban szenvedő betegekre vonatkozó további információkért lásd a 4.4pontot.

Chylothorax eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik pleuralis folyadékgyülemtől szenvedtek. A chylothorax néhány esetben a dazatinib-kezelés abbahagyása, félbeszakítása vagy a dózis csökkentése után rendeződött, de a legtöbb esetben kiegészítő kezelésre is szükség volt.

Pulmonalis artériás hypertonia (PAH)

A dazatinib-expozícióval összefüggő PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be. A beszámolók szerint ezekben az esetekben előfordult, hogy a PAH a dazatinib-terápia megkezdését követően, akár több mint egy évvel a kezelés után alakult ki. A dazatinib-kezelés alatt bejelentett PAH eseteknél a betegek gyakran egyéb gyógyszereket is szedtek egyidejűleg, vagy a daganatos megbetegedésen kívül más betegségük is volt. Egyes PAH betegeknél a dazatinib-terápia megszakítása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg.

QT-megnyúlás

Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett fázis III vizsgálatban a dazatinibbel kezelt betegek közül 1 (< 1%) esetében fordult elő 500msec-ot meghaladó QTcF, minimum 12hónapos követés után (lásd 4.4pont). Minimum 60hónapos követés után újabb betegeknél nem számoltak be 500msec-ot meghaladó QTcF előfordulásáról.

A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett 5, fázis II klinikai vizsgálatban 865, naponta kétszer 70mg dazatinibet kapó betegnél végeztek EKG vizsgálatot a kiinduláskor majd a kezelés közben rendszeres időközönként az előre meghatározott időpontokban, amelyek eredményét központilag olvasták le. A QT-szakaszt Fridericia-szerint korrigálták a szívfrekvenciára. A 8. napon minden adag bevételét követő időpontban a QTcF szakasz kiinduláshoz viszonyított közepes változása 4–6msec volt, 7msec-ot meghaladó felső 95%-os konfidencia intervallummal. A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatokban a dazatinibet kapó 2182beteg közül 15 (1%) esetében számoltak be mellékhatásként QTc megnyúlásról. Huszonegy betegnél (1%) észleltek 500msec-ot meghaladó QTcF értéket (lásd 4.4pont).

Cardialis mellékhatások

Azokat a betegeket, akik a szívbetegségek szempontjából rizikófaktorokkal rendelkeznek vagy kórtörténetükben ilyen betegség szerepel, szoros megfigyelés alatt kell tartani a szívműködési zavar jelei és tünetei vonatkozásában, állapotukat folyamatosan felül kell vizsgálni és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.4pont).

Hepatitis B reaktiváció

A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B re‑aktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4pont).

A fázis III, dózis-optimalizációs vizsgálatban a krónikus fázisú CML-ben szenvedő, a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegeknél (medián kezelési idő 30hónap) a pleuralis folyadékgyülem és a pangásos szívelégtelenség/szívműködési zavar előfordulási aránya kisebb volt azon betegeknél, akiket naponta egyszer 100mg dazatinibbel kezeltek, mint azoknál, akik naponta kétszer 70mg dazatinibet kaptak. Myelosuppressiót is kisebb gyakorisággal jelentettek a napi egyszeri 100mg-os terápiás csoportban (lásd lentebb Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései). A napi egyszeri 100mg-os csoportban a kezelés medián időtartama 37hónap volt (tartomány 1–91hónap). A napi egyszeri 100mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett, kiválasztott mellékhatások kumulatív arányait a 6a táblázat mutatja.

6a táblázat: Egy fázis III, dózis-optimalizációs vizsgálatban jelentett, kiválasztott mellékhatások (imatinib-intoleráns vagy -rezisztens, krónikus fázisú CML)^a

^a A fázis III, dózis-optimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 100mg-os kezdő adagot kapó populációból (n = 165) jelentették.

A fázis III, dózis-optimalizációs vizsgálatban előrehaladott CML-ben és Ph+ ALL-ban szenvedő betegeknél a medián kezelési idő 14hónap volt az akcelerált fázisú CML-es, 3 hónap a myeloid blastos CML-es, 4 hónap a lymphoid blastos CML-es és 3 hónap a Ph+ ALL-es betegeknél. A napi egyszeri 140mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett, kiválasztott mellékhatásokat a 6b táblázat mutatja. A napi kétszeri 70mg-os adagolást szintén vizsgálták. A napi egyszeri 140mg-os adagolás hasonló hatásossági profilt mutatott, mint a napi kétszeri 70mg-os, de kedvezőbb volt a biztonságossági profilja.

6b táblázat: Válogatás a fázis III, dózis-optimalizációs vizsgálatban jelentett mellékhatásokból: előrehaladott fázisú CML és Ph+ ALL^a

^a A fázis III, dózis-optimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 140mg-os kezdő adagot kapó populációból (n = 304) jelentették a vizsgálat 2. évben végzett utolsó kontrollvizsgálatakor.

^b Többek között ventriculáris dysfunctio, szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia, congestiv cardiomyopathia, diastolés dysfunctio, csökkent ejectiós frakció és kamrai elégtelenség.

Ezen kívül két, további vizsgálatban összesen 161 Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati beteg részvételével is vizsgálták a kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinibet. A pivotális vizsgálatban 106 gyermekgyógyászati beteg részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott, folyamatos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben. Egy szupportív vizsgálatban 55 gyermekgyógyászati betegből 35 részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott szakaszos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben (két hét kezelés után egy vagy két hét szünet), és 20 beteg részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott folyamatos adagolási rend szerinti dazatinib -kezelésben. A 126, Ph+ ALL-ban szenvedő, folyamatos adagolási rend szerinti dazatinibbel kezelt gyermekgyógyászati betegcsoportban a kezelés medián időtartama 23,6 hónap volt (tartomány: 1,4 – 33 hónap).

A 126, folyamatos adagolási rend szerint kezelt, Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati beteg közül 2-nél (1,6%) tapasztaltak a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat. E két gyermekgyógyászati vizsgálat során a folyamatos adagolási rend szerint kezelt betegeknél ≥10%-os gyakorisággal előforduló jelentett mellékhatásokat a 7. táblázat mutatja. Kiemelendő, hogy ebben a betegcsoportban pleuralis folyadékgyülemet 7 betegnél (5,6%) jelentettek, ezért ezt a táblázat nem

tartalmazza.

7. táblázat: A Ph+ ALL-ban szenvedő, kemoterápiával kombinációban alkalmazott, folyamatos adagolási rend szerinti dazatinib kezelésben részesülő gyermekgyógyászatibetegek ≥10%-ánál jelentett mellékhatások (n = 126)^a

^a A 2. pivotális vizsgálatban a 106 betegből 24 legalább egyszer kapott belsőleges szuszpenzióhoz való por gyógyszerformát, és közülük 8 kizárólag belsőleges szuszpenzióhoz való por gyógyszerformát kapott.

Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései

Haematologia

A fázis III vizsgálatban újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegeknél 3-as vagy 4-es fokozatú laboratóriumi eltéréseket jelentettek, minimum 12hónapos követés után, a dazatinibet szedő betegek esetében, úgymint: neutropenia (21%), thrombocytopenia (19%), és anaemia (10%). Minimum 60hónapos követés után a neutropenia, a thrombocytopenia és az anaemia kumulatív aránya sorrendben 29%, 22% és 13% volt.

A dazatinibbel kezelt, 3-as vagy 4-es fokozatú myelosuppressiót mutató, újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegek állapota az adagolás rövid megszakítása és/vagy dóziscsökkentés után általában normalizálódott, a kezelést a betegek 1,6%-ánál kellett véglegesen leállítani, minimum 12hónapos követés után. Minimum 60hónapos utánkövetés elteltével a kezelés 3-as vagy 4-es fokozatú myelosuppressio miatti végleges leállításának kumulatív aránya 2,3% volt.

A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló CML-es betegeknél a cytopeniák (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia) a CML állandó velejárói. Jóllehet a cytopeniák előfordulása egyértelműen függött a betegség stádiumától is. A 3-as és 4-es fokozatú haematológiai eltérések gyakorisága a 8. táblázatban található.

8. táblázat: CTC 3-as és 4-es fokozatú haematológiai laboratóriumi eltérések a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatokban^a

^a A fázis III, dózis-optimalizációs vizsgálat eredményeit a vizsgálat 2. évben végzett utolsó kontrollvizsgálatakor jelentették.

^b A CA180-034 vizsgálat eredményi a napi egyszeri 100mg-os javasolt kezdő dózis mellett.

^c A CA180-035 vizsgálat eredményi a napi egyszeri 140mg-os javasolt kezdő dózis mellett.

CTC fokozatok: neutropenia (3-as fokozat: ≥ 0,5 – < 1,0 × 10⁹/l, 4-es fokozat: < 0,5 × 10⁹/l); thrombocytopenia (3-as fokozat: ≥ 25 – < 50 × 10⁹/l, 4-es fokozat: < 25 × 10⁹/l); anaemia (hemoglobin 3-as fokozat ≥ 65 – < 80 g/l, 4-es fokozat < 65 g/l).

A napi egyszeri 100mg-os adaggal kezelt betegek között a kumulatív 3-as vagy 4-es fokozatú cytopeniák aránya hasonló volt a 2. és 5. évben, többek között: neutropenia (35% vs. 36%), thrombocytopenia (23% vs. 24%) és anaemia (13% vs. 13%).

Azon betegek állapota, akiknél 3-as vagy 4-es fokozatú myelosuppressio alakult ki, ez rendszerint gyorsan rendeződött az adagolás átmeneti felfüggesztését és/vagy a dózis csökkentését követően és a kezelés végleges leállítása csak a betegek 5%-ánál vált szükségessé. A legtöbb beteg a myelosuppressio további jele nélkül folytatta a kezelést.

Biokémia

Újonnan diagnosztizált krónikus CML-ben szenvedő, dazatinibbel kezelt betegeknél 3-as vagy 4-es fokozatú hypophosphataemiát az esetek 4%-ában jelentettek, valamint a transzaminázok, a kreatinin és a bilirubin szintjének 3-as vagy 4-es fokozatú emelkedéséről a betegek kevesebb, mint 1%‑ánál számoltak be, minimum 12hónapos követés után. Minimum 60hónapos követés után a 3-as vagy 4‑es fokozatú hypophosphataemia kumulatív aránya 7% volt, a 3-as vagy 4-es fokozatú kreatinin- és bilirubinszint-emelkedés 1%-nak bizonyult, a 3-as vagy 4-es fokozatú transzaminázszint-emelkedés pedig 1% maradt. Ezen biokémiai laboratóriumi paraméterek miatt egy esetben sem kellett megszakítani a dazatinib-kezelést.

2éves utánkövetés

A transzaminázok és a bilirubin szintjének 3-as vagy 4-es fokozatú emelkedését a krónikus fázisú CML-es (rezisztens vagy imatinibet nem toleráló) betegek 1%-ánál jelentették, de ezek szintjének emelkedéséről gyakrabban (1–7%) számoltak be előrehaladott CML és Ph+ ALL esetén. Az eltérések általában jól kezelhetőek voltak a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával. A fázis III, dózis-optimalizációs vizsgálatban krónikus fázisú CML esetén a transzaminázok és a bilirubin szintjének 3-as vagy 4-es fokozatú emelkedését jelentették a betegek ≤ 1%-ánál; az előfordulási arány hasonlóan alacsony volt a négy kezelt csoportban. A fázis III, dózis-optimalizációs vizsgálatban előrehaladott fázisú CML és Ph+ ALL esetén minden kezelt csoportban a betegek 1–5%-ánál jelentették a transzaminázok és a bilirubin szintjének 3-as vagy 4-es fokozatú emelkedését.

A kiinduláskor normál kalciumszinttel rendelkező, dazatinibbel kezelt betegek mintegy 5%-ánál mértek, 3-as vagy 4-es fokozatú átmeneti hypocalcaemiát a klinikai vizsgálat valamely szakaszában. Általánosságban kijelenthető, hogy nem volt összefüggés a csökkent kalciumszint és a klinikai tünetek között. A 3-as vagy 4-es fokozatú hypocalcaemia gyakran jól befolyásolható volt per os kalciumpótlással.

3-as vagy 4-es fokozatú hypocalcaemiát, hypokalaemiát és hypophosphataemiát a CML minden fázisában szenvedő betegnél jelentettek, ugyanakkor fokozott gyakorisággal számoltak be erről a myeloid vagy lymphoid blasztos fázisú CML-es és Ph+ ALL-es betegeknél. A kreatininszint 3-as vagy 4-es fokozatú emelkedését jelentették a krónikus fázisú CML-es betegek < 1%-ánál, míg az előrehaladott fázisú CML-es betegeknél ennél nagyobb gyakorisággal, 1‑4%-ban fordult elő.

Gyermekek és serdülők

A Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a dazatinib monoterápia alkalmazásakor a biztonságossági profil összehasonlítható volt a felnőtteknél észlelt biztonságossági profillal. A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib biztonságossági profilja konzisztens volt a felnőtteknél alkalmazott dazatinib ismert biztonságossági profiljával, és a kemoterápia várt hatásaival, kivéve, hogy a gyermekgyógyászati betegeknél alacsonyabb volt a pleuralis folyadékgyülem előfordulási aránya, mint a felnőtteknél.

A gyermekgyógyászati CML vizsgálatokban a laboratóriumi eltérések aránya konzisztens volt a laboratóriumi paraméterek felnőtteknél ismert profiljával.

A gyermekgyógyászati ALL vizsgálatokban a laboratóriumi eltérések aránya konzisztens volt a laboratóriumi paraméterek felnőtteknél ismert profiljával egy akut leukemiában szenvedő, kemoterápiás kezelésben részesülő beteg kontextusában.

Speciális betegcsoportok

A dazatinib biztonságossági profilja ugyan időseknél a fiatalabb populációéhoz hasonló volt, a 65éves, valamint idősebb betegek nagyobb valószínűséggel tapasztalják az olyan, gyakran jelentett mellékhatásokat, mint a fáradtság, pleuralis folyadékgyülem, dyspnoe, köhögés, a tápcsatorna alacsonyabb szakaszairól származó vérzés és az étvágyzavar, továbbá ugyancsak nagyobb valószínűséggel tapasztalnak kevésbé gyakran jelentett mellékhatásokat, mint például hasi distensiót, szédülést, pericardialis folyadékgyülem, pangásos szívelégtelenséget és testtömeg-csökkenést, ezért náluk szoros ellenőrzés szükséges (lásd 4.4pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A dazatinib túladagolásával szerzett tapasztalatok a klinikai vizsgálatok izolált eseteiből származnak. A legnagyobb mértékű, egy héten keresztül szedett, napi 280mg dazatinib bevételével járó túladagolásról két betegnél számoltak be, amely mindkét esetben jelentős trombocytaszám csökkenéssel járt. Mivel a dazatinib 3-as vagy 4-es fokozatú myelosuppressióval társul (lásd 4.4pont), azokat a betegeket, akik az ajánlottnál magasabb dózist vesznek be, szoros megfigyelés alatt kell tartani a myelosuppressio tekintetében, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.