ENVARSUS 0,75 MG RETARD TABLETTA

Felnőtt vese- vagy máj-allograft recipienseknél az átültetett szerv kilökődésének megelőzése.

Felnőtt betegeknél az egyéb immunszuppresszív gyógyszerrel történő kezelésre rezisztens allograft-rejekció kezelése.

Az Envarsus a takrolimusz napi egyszeri adagolású orális gyógyszerformulációja. A

takrolimusz-kezelés megfelelően képzett és a szükséges eszközökkel rendelkező szakember által végzett gondos monitorozást igényel. Csak az immunszuppresszív terápiában és a transzplantált betegek kezelésében jártas orvosok írhatják fel ezt a gyógyszert és változtathatják meg a megkezdett immunszuppresszív terápiát.

A takrolimusz azonnali és nyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerformái között a gondatlanságból, véletlen, vagy orvosi felügyelet nélkül végrehajtott váltás nem biztonságos. Ez, a takrolimusz szisztémás expozíciójának klinikailag jelentős különbözőségéből fakadóan graftkilökődéshez vagy a mellékhatások, beleértve az elégtelen vagy a túlzott immunszuppressziót, gyakoriságának növekedéséhez vezethet. A betegeket a takrolimusznak mindig egyféle gyógyszerformájával kell kezelni, a megfelelő napi adagolási protokoll szerint, és a gyógyszerforma váltása vagy a terápiás rend megváltoztatása csak a transzplantációban jártas szakorvos felügyelete alatt végezhető (lásd 4.4 és

4.8 pont). A takrolimusz szisztémás expozíciójának állandó szinten tartása érdekében bármilyen alternatív gyógyszerformára történő váltást követően gyógyszerszint-monitorozást kell végezni és az adagot módosítani kell.

Adagolás

Az alábbiakban ajánlott kezdő adagolás csupán csak irányelvnek tekinthető. A takrolimusz alkalmazása rutinszerűen más immunszuppresszív szerekkel együtt történik, a posztoperatív időszak kezdetén. Adagja a választott immunszuppresszív protokolltól függően változhat.

Az Envarsus adagolása minden egyes beteg esetén a kilökődés és a tolerabilitás klinikai értékelésén kell alapuljon, amit a vérszint monitorozása segít (lásd alább, „Terápiás gyógyszerszint-monitorozás”). Ha a kilökődés klinikai jelei nyilvánvalóak, akkor meg kell fontolni az immunszuppresszív protokoll megváltoztatását.

Mivel a takrolimusz alacsony clearance-ű vegyület, ezért adagolási protokolljának módosítása után eltart néhány napig, amíg beáll az egyensúlyi állapot.

A graftkilökődés megakadályozása érdekében az immunszuppressziót fenn kell tartani, ezért a per os

kezelés időtartamára vonatkozó korlát nem adható.

Az Envarsus adagja a transzplantációt követő időszakban általában csökken. Az átültetést követően a beteg állapotában bekövetkező változások megváltoztathatják a takrolimusz farmakokinetikáját, és ez az adagolás további módosításait teheti szükségessé.

Kihagyott adag

Az elfelejtett adagot mihamarabb, még aznap be kell venni. A következő napon nem szabad kétszeres

adagot bevenni.

Vesetranszplantátum kilökődésének profilaxisa

Az Envarsus-terápiát napi 0,17 mg/ttkg adaggal kell kezdeni, amit naponta egyszer, reggel kell bevenni. A gyógyszer alkalmazását a műtét befejezését követő 24 órán belül el kell kezdeni.

Májtraszplatátum kilökődésének profilaxisa

Az Envarsus-terápiát napi 0,11–0,13 mg/ttkg adaggal kell kezdeni, amit naponta egyszer, reggel kell bevenni. A gyógyszer alkalmazását a műtét befejezését követő 24 órán belül el kell kezdeni.

Allograft beültetés után Prograf-fal vagy Advagraf-fal kezelt betegek átállítása Envarsus-ra

Az Envarsus nem felcserélhető azonos dózisok alapján más takrolimusz tartalmú gyógyszerekkel (azonnali hatóanyag-leadású vagy retard).

Allograft transzplantált betegeknek, akik fenntartó kezelésként napi kétszer kapnak (azonnali hatóanyag-leadású) Prograf-ot vagy (naponta egyszer adandó) Advagraf-ot, a napi egyszeri adagolású Envarsus-ra való átállításhoz a teljes napi dózist 1:0,7 (mg:mg) arányban kell átszámítani. Ennélfogva, az Envarsus fenntartó adagjának 30%-kal alacsonyabbnak kell lennie a Prograf vagy az Advgraf adagjánál.

Azoknál a stabil betegeknél, akiket az azonnali hatóanyag-leadású (naponta kétszer adandó) takrolimuszról (naponta egyszer adandó) Envarsusra állítottak át a teljes napi dózis 1:0,7 (mg:mg) arányú átszámolása alapján, a takrolimusz átlagos szisztémás expozíció (AUC0-24) hasonló volt, mint azonnali hatóanyag-leadású takrolimusz alkalmazásakor. A takrolimusz mélyponti szintje (C24) és a szisztémás expozíció (AUC0-24) közötti összefüggés az Envarsus alkalmazásakor hasonló, mint azonnali hatóanyag-leadású takrolimusz alkalmazása esetén. A betegek Advagraf-ról Envarsus-ra történő átállításával nem végeztek vizsgálatokat. Mindazonáltal, egészséges önkéntesektől származó adatok amellett szólnak, hogy ugyanaz az átváltási arány alkalmazható, mint a Prograf-ról Envarsus-ra történő átállításkor.

Amikor azonnali hatóanyag-leadású takrolimusz készítményekről (pl. Prograf kapszuláról) vagy Advagraf retard kapszuláról váltanak Envarus-ra, az átállás előtt, valamint az átállást követő két héten belül meg kell mérni a takrolimusz mélyponti szintjét. A hasonló szisztémás expozíció gyógyszerváltás utáni fenntartása érdekében a dózist módosítani kell. Megjegyzendő, hogy a fekete bőrű betegeknek a kitűzött mélyponti szintek eléréséhez nagyobb takrolimusz adagra lehet szükségük.

Átállítás ciklosporinról takrolimuszra

Óvatosan kell eljárni, amikor a betegek ciklosporin-alapú kezelését takrolimusz-alapú kezelésre állítják át (lásd 4.4 és 4.5 pont). A ciklosporin és a takrolimusz egyidőben történő alkalmazása nem javasolt. A takrolimusz-terápia csak a ciklosporin vérkoncentrációjának és a beteg klinikai állapotának figyelembe vétele után kezdhető el. Az adagolást mindaddig el kell halasztani, amíg a ciklosporin emelkedett koncentrációban van jelen a vérben. A gyakorlatban a takrolimusz-kezelést a ciklosporin adásának leállítása után 12-24 órával lehet elkezdeni. Az átállítás után a ciklosporin vérszintjét továbbra is ellenőrizni kell, mivel ez hatással lehet a ciklosporin clearance-ére.

Az allograft rejekció kezelése

A rejekciós epizódok kezelésére a takrolimusz adagok emelését, kiegészítő kortikoszteroid-kezelést, valamint mono-/poliklonális ellenanyagok rövid ciklusú adását egyaránt alkalmazzák. Ha toxicitás jeleit észlelik, pl. súlyos mellékhatások (lásd 4.8 pont) az Envarsus adagjának csökkentésére lehet szükség.

Az allograft rejekció kezelése vese- vagy májátültetés után

Egyéb immunszuppresszív szerekről a napi egyszeri takrolimuszra történő áttéréskor a kezelést a vese-vagy májátültetés, illetve a transzplantátum kilökődésének profilaxisa esetén ajánlott kezdő per os adaggal kell kezdeni.

Terápiás gyógyszerszint-monitorozás

Az adagolásnak minden egyes beteg esetén elsősorban a kilökődés és a tolerabilitás klinikai

értékelésén kell alapulnia, amit a takrolimusz teljes vér mélyponti szintjének monitorozása segít.

Az adagolás optimális beállításához többféle immunoassay módszer áll rendelkezésre a takrolimusz teljes vér-koncentrációjának meghatározására. A klinikai gyakorlatban kapott individuális értékek és a szakirodalomban publikált értékek összehasonlítását körültekintően és az alkalmazott

vizsgálómódszerek ismeretében kell megítélni. A jelenlegi klinikai gyakorlatban a teljes vér-szintjét immunoassay módszerek alkalmazásával monitorozzák. A takrolimusz mélyponti szintje és szisztémás expozíciója (AUC0-24) között szoros, továbbá az azonnali hatóanyag-leadású gyógyszerforma és az Envarsus esetében hasonló az összefüggés.

A takrolimusz mélyponti vérszintjét a transzplantációt követő időszakban monitorozni kell. A takrolimusz mélyponti vérszintjét az Envarsus bevételét követő mintegy 24 óra elteltével, közvetlenül a következő adag bevétele előtt kell meghatározni. A takrolimusz mélyponti vérszintjét takrolimusz készítményekről történő átváltás, dózismódosítás, az immunszuppresszív kezelés megváltoztatása, illetve az olyan anyagok egyidejű alkalmazása után is szorosan monitorozni kell, amelyek megváltoztathatják a takrolimusz teljes vér-szintjét (lásd 4.5 pont). A vérszint-ellenőrzés gyakoriságának a klinikai igényeken kell alapulnia. Mivel a takrolimusz egy alacsony clearance-ű hatóanyag, ezért az Envarsus adagolási protokolljának módosítása után eltarthat néhány napig, amíg beáll a megcélzott egyensúlyi állapot.

A klinikai vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy a betegek többsége sikerrel kezelhető, ha a takrolimusz mélyponti vérszintje 20 ng/ml alatt tartható. A teljes vér-szint értékelésekor figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát. A klinikai gyakorlatban a mélyponti vérszintek az átültetést követő korai szakaszban általában 5-20 ng/ml között voltak a vesetranszplantált betegek esetén, és 5-15 ng/ml-es tartományban voltak az ezt követő fenntartó kezelések alatt.

Különleges betegcsoportok

Idős betegek (65 év felett)

Jelenleg nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy időskorúaknál az adagolást módosítani kellene.

Májkárosodás

A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a takrolimusz mélyponti vérszintjének javasolt

céltartományban történő tartása érdekében dóziscsökkentésre válhat szükségessé.

Vesekárosodás

Mivel a takrolimusz farmakokinetikáját a veseműködés nem befolyásolja (lásd 5.2 pont), dózismódosításra nincs szükség. A takrolimusz nephrotoxikus potenciálja miatt azonban mégis szükséges a vesefunkció gondos monitorozása (a szérum kreatinin koncentrációjának rendszeres mérése, a kreatinin-clearance kiszámítása és az ürített vizelet mennyiségének ellenőrzése).

Rassz

A kaukázusi rasszhoz viszonyítva, a fekete bőrű betegeknek nagyobb takrolimusz adagra lehet szükségük hasonló mélyponti szintek eléréséhez. A klinikai vizsgálatok során a naponta kétszer adott Prograf-ról Envarsus-ra történő átváltáskor 1:0,85 (mg:mg) arányú dóziskonverziót végeztek.

Nem

Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a férfi és nő betegek különböző dózisokat igényelnek

hasonló mélyponti szintek eléréséhez.

Gyermekek és serdülők

Az Envarsus biztonságosságát és hatékonyságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja

Az Envarsus a takrolimusznak egy napi egyszeri alkalommal adagolt, per os alkalmazott gyógyszerformulációja. Az Envarsus per os napi adagját naponta egyszer, reggel javasolt bevenni. A tablettákat egészben, folyadékkal (lehetőleg vízzel) kell lenyelni, közvetlenül a buborékcsomagolásból történő kivételt követően. A maximális felszívódás elérése érdekében az Envarsus-t rendszerint éhgyomorra kell bevenni (lásd 5.2 pont).

A betegeket tájékozatni kell arról, hogy ne vegyék be a nedvességmegkötőt.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Egyéb makrolidekkel szembeni túlérzékenység.

Gyógyszeralkalmazási hibákat, például a takrolimusz azonnali vagy nyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerformulációinak – gondatlanságból, véletlen vagy orvosi felügyelet nélküli helyettesítéséből adódó hibákat figyeltek meg. Ez súlyos nemkívánatos eseményekhez vezetett, mint például graftkilökődés vagy olyan más mellékhatás megjelenése, amely lehet akár a takrolimusz alacsony- vagy magasszintű expozíciójának következménye. A beteget a takrolimusznak mindig egyféle gyógyszerformulációjával kell kezelni, a megfelelő napi adagolási protokoll szerint, és a gyógyszerformuláció vagy a terápiás rend megváltoztatása csak a transzplantációban jártas szakorvos szoros felügyelete alatt végezhető (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Egyéb immunszuppresszív szerekkel végzett kezeléssel szemben rezisztens felnőtt betegeknél az allograftkilökődés kezelésével kapcsolatosan az Envarsus retard készítménnyel jelenleg nincsenek klinikai adatok.

A transzplantátum felnőtt szív-, tüdő-, hasnyálmirigy- vagy bél allograft recipiensekben történő kilökődésének profilaxisára vonatkozóan az Envarsus-szal jelenleg még nincsenek klinikai adatok.

A poszttranszplantációs periódus elején a következő paraméterek rutinszerű monitorozása szükséges: vérnyomás, EKG, neurológiai status, látás, éhomi vércukorszint, elektrolitszintek (különösen a kálium), máj- és vesefunkciós vizsgálatok eredményei, haematológiai és véralvadási paraméterek és plazmaproteinek meghatározása. Klinikailag is jelentős eltérések esetén, meg kell fontolni az immunszuppresszív kezelés módosítását.

Anyagok, amelyekkel kölcsönhatás léphet fel

CYP3A4-inhibitorokat és -induktorokat – a súlyos mellékhatásokat, például kilökődést vagy toxicitást okozó potenciális gyógyszerkölcsönhatások miatt – kizárólag transzplantációban jártas szakorvossal folytatott konzultációt követően szabad együttesen alkalmazni takrolimusszal (lásd 4.5 pont).

CYP3A4-inhibitorok

A CYP3A4-inhibitorok együttes alkalmazása megnövelheti a takrolimusz vérszintjét, ami súlyos mellékhatásokhoz vezethet, többek között nephrotoxicitáshoz, neurotoxicitáshoz és QT- megnyúláshoz. Javasolt elkerülni az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ritonavir, kobicisztát, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, telitromicin, klaritromicin vagy jozamicin) és a takrolimusz együttes alkalmazását. Amennyiben az együttes alkalmazás mégis elkerülhetetlen, a takrolimusz vérszintjét az első néhány naptól kezdve rendszeresen monitorozni kell egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, a takrolimusz dózisának esetleges módosítása érdekében, az egyenletes takrolimusz-expozíció fenntartásához. A beteg veseműködését, EKG-ját (a QT-intervallumot is beleértve), valamint klinikai állapotát szintén szorosan monitorozni kell.

A dózis módosításáról a betegek egyéni állapota alapján kell dönteni. Már a kezelés megkezdésekor is azonnali dóziscsökkentésre lehet szükség. (lásd 4.5 pont).

Ehhez hasonlóan a CYP3A4-inhibitorok leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusára, amelynek hatására a takrolimusz vérszintje a terápiás szint alá csökkenhet, ezért ilyen esetekben a transzplantációban jártas szakorvosnak szorosan monitoroznia és felügyelnie kell a beteget.

CYP3A4-induktorok

A CYP3A4-induktorokkal való együttes alkalmazás csökkentheti a takrolimusz vérszintjét, amelynek hatására potenciálisan megnövekedhet az átültetett szerv kilökődésének a kockázata. Javasolt elkerülni a takrolimusz erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin) való együttes alkalmazását. Amennyiben az együttes alkalmazás mégis elkerülhetetlen, a takrolimusz vérszintjét az első néhány naptól kezdve rendszeresen monitorozni kell egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, a takrolimusz dózisának esetleges módosítása érdekében, az egyenletes takrolimusz-expozíció fenntartásához. A graftfunkciót szintén szorosan monitorozni kell (lásd

Metabolikus kölcsönhatások

A szisztémásan hozzáférhető takrolimuszt a hepatikus CYP3A4 metabolizálja. Van bizonyíték CYP3A4 által a bélfalban zajló gastrointestinalis metabolizmusra is. Olyan gyógyszerek vagy gyógynövénykészítmények egyidejű használata, melyekről ismert, hogy gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et, befolyásolhatja a takrolimusz metabolizmusát, és ezzel növelheti vagy csökkentheti a takrolimusz vérszintjét. Ehhez hasonlóan az ilyen termékek vagy gyógynövénykészítmények leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusának sebességére, ezáltal pedig a takrolimusz vérszintjére.

A farmakokinetikai vizsgálatok arra az eredményre jutottak, hogy a CYP3A4-inhibitorokkal együtt alkalmazott takrolimusz vérszintjének növekedését főként a takrolimusz gastrointestinalis metabolizmusának gátlása miatt megnövekedett orális biohasznosulás okozza. A hepaticus clearance- re gyakorolt hatása kevésbé hangsúlyos.

A takrolimusz vérszintjét, a graftfunkciót, a QT-megnyúlást (EKG-val), a vesefunkciót és más mellékhatásokat, ideértve például a neurotoxicitást, különösen ajánlatos szorosan ellenőrizni egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, ha egyidejűleg olyan hatóanyagok kerülnek alkalmazásra, amelyek képesek megváltoztatni a CYP3A4 metabolizmust. A hasonló takrolimuszexpozíció fenntartásához szükséges lehet a takrolimusz dózisának módosítása, vagy a takrolimusz adásának megszakítása (lásd 4.2 és 4.4 pont). A betegeket abban az esetben is szorosan monitorozni kell, amikor a takrolimuszt több olyan gyógyszerrel alkalmazzák együtt, amelyek hatással vannak a CYP3A4-re, emiatt pedig növelhetik vagy csökkenthetik a takrolimuszexpozíciót.

A takrolimuszra hatást kifejtő készítményeket az alábbi táblázatban soroljuk fel. A példaként felsorolt gyógyszerek közötti kölcsönhatások listája nem teljes körű, ezért a takrolimusszal együttesen alkalmazott minden gyógyszernél el kell olvasni az alkalmazási előírást, és meg kell ismerni a metabolikus és az interakciós útvonalakat, a potenciális kockázatokat és az együttes alkalmazás során szükséges speciális eljárásokat.

A takrolimuszra hatást kifejtő készítmények

A takrolimusz és az mTOR-gátlók együttes alkalmazása megnövelheti a thromboticus microangiopathia (beleértve a thromboticus thrombocytopeniás purpurát és a haemolyticus uraemiás szindrómát) kockázatát (lásd 4.4 pont).

Kerülni kell a jelentős káliumbevitelt vagy a káliummegtakarító diuretikumok (pl. amilorid, triamteren vagy spironolakton) alkalmazását, mivel a takrolimusz-kezelés összefüggésbe hozható hyperkalaemia kialakulásával, vagy fokozhatja a már fennálló hyperkalaemiát (lásd 4.4 pont). Körültekintéssel kell eljárni, ha a takrolimuszt más, a szérum káliumszintjét növelő szerekkel, például trimetoprimmel és kotrimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) adják együtt, mivel a trimetoprimról ismert, hogy káliummegtakarító diuretikumként hat, mint az amilorid. A szérumkálium-szint szoros monitorozása javasolt.

A takrolimusz hatása más gyógyszerkészítmények metabolizmusára

A takrolimusz ismert CYP3A4-inhibitor; ezért a takrolimusz olyan gyógyszerekkel való együttes alkalmazása, amelyekről ismert, hogy azokat a CYP3A4 metabolizálja, befolyásolhatja ezeknek a gyógyszereknek a metabolizmusát.

Takrolimusz egyidejű alkalmazásakor a ciklosporin felezési ideje megnő. Emellett szinergista/additív nefrotoxikus hatás is felléphet. Ezért a ciklosporin és a takrolimusz egyidejű alkalmazása nem ajánlott, és óvatosan kell eljárni, ha olyan betegeknek adnak takrolimuszt, akit korábban ciklosporint kaptak (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Kimutatták, hogy a takrolimusz emeli a fenitoin vérszintjét.

Mivel a takrolimusz csökkentheti a szteroid-alapú fogamzásgátlók clearance-ét, ami megnövekedett hormonexpozícióhoz vezet, ezért különös gonddal kell eljárni a fogamzásgátló módszer megválasztásakor.

Takrolimusz és sztatinok közötti interakciókról korlátozott ismeret áll rendelkezésre. A klinikai adatok arra utalnak, hogy a sztatinok farmakokinetikája takrolimusszal való együttes alkalmazáskor jórészt változatlan.

Állatkísérletes adatok azt mutatták, hogy a takrolimusz csökkentheti a pentobarbitál és az antipirin clearance-ét és megnöveli felezési idejüket.

Mikofenolsav

Körültekintően kell eljárni a kombinációs terápia ciklosporin alkotóeleméről takrolimuszra történő váltásakor, mivel a ciklosporin gátolja a mikofenolsav enterohepaticus recirkulációját, míg a takrolimusz nem rendelkezik ilyen hatással, ezáltal változás következhet be a

mikofenolsav-expozícióban. Azok a gyógyszerek, amelyek befolyásolják a mikofenolsav enterohepaticus ciklusát, csökkenthetik a mikofenolsav plazmaszintjét és hatásosságát. Indokolt lehet a mikofenolsav terápiás szintjének monitorozása, amikor ciklosporinról takrolimuszra váltanak, illetve fordítva.

Klinikailag káros hatásokat eredményező további kölcsönhatások

Az immunszuppresszív szerek befolyásolhatják a védőoltásra adott reakciót, és előfordulhat, hogy a takrolimusz-kezelés alatt beadott oltások kevésbé lesznek hatásosak. Kerülni kell az élő, attenuált vakcinák alkalmazását (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Terhesség

Nőktől származó adatok azt mutatják, hogy a takrolimusz átjut a placentán. Az újszülötteknél fennáll a hyperkalaemia kockázata (pl. az előfordulás újszülötteknél 7,2%, azaz 111-ből 8), amely általában spontán rendeződik. Ha nincs biztonságosabb alternatíva, és ha az ismert előnyök meghaladják a magzatra gyakorolt potenciális kockázatot, akkor terhes nők esetén megfontolható a

takrolimusz-kezelés. In utero expozíció esetén a takrolimusz potenciális (különösen a vesére gyakorolt) nemkívánatos hatásai miatt ajánlott az újszülött monitorozása.

Engedélyezés utáni, beavatkozással nem járó biztonságossági vizsgálat [EUPAS37025] eredményei Egy engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálatban a Nemzetközi Transzplantációs Terhességi Nyilvántartásban (Transplant Pregnancy Registry International – TPRI) szereplő 2905 terhességet elemezve értékelték ki a terhesség kimenetelét takrolimusszal kezelt nők (383 prospektív eset, köztük 247 vese- és 136 májtranszplantáción átesett beteg), illetve alternatív immunszuppresszív kezelést kapott nők esetében. A korlátozott mennyiségű adat (289 prospektíven jelentett, az első trimeszterben takrolimusznak kitett terhesség) alapján a vizsgálat eredményei nem jelezték a súlyos fejlődési rendellenességek fokozott kockázatát. A takrolimusszal kezelt nők esetében az alternatív immunszuppresszánsokhoz képest a spontán abortusz nagyobb prevalenciáját figyelték meg. A vesetranszplantáción átesett betegek körében a preeclampsia prevalenciája is nagyobb volt takrolimusz-kezelés esetén. Összességében azonban nem volt elegendő bizonyíték arra, hogy következtetést lehessen levonni ezeknek a kimeneteleknek a kockázatáról. A terhesség alatt takrolimusszal kezelt vese- és májtranszplantáción átesett betegek körében az élve született csecsemők 45–55%-a koraszülött volt, és 75–85%-uk a terhességi korának megfelelő születési súlyú volt.

Hasonló eredményeket figyeltek meg más immunszuppresszánsok esetében is, azonban a

következtetések levonását a korlátozott mennyiségű bizonyíték akadályozta.

Patkányoknál és nyulaknál a takrolimusz embrio-foetalis toxicitást az anyára toxikus dózisban okoz (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

A humán adatok igazolják, hogy a takrolimusz kiválasztódik az anyatejbe. Mivel az újszülöttre gyakorolt káros hatások nem zárhatók ki, az Envarsus-kezelést kapó nők nem szoptathatnak.

Termékenység

A takrolimusznak a férfi termékenységre gyakorolt negatív hatását figyelték meg patkányokon, amely a hímivarsejtek csökkent számában és motilitásában mutatkozott meg (lásd 5.3 pont).

Az Envarsus kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A takrolimusz látási és idegrendszeri zavarokat okozhat. Ez a hatás fokozódhat, ha az Envarsus-t alkohollal együtt alkalmazzák.

A biztonságossági profil összefoglalása

A takrolimusz alkalmazása során leggyakrabban jelentett (a betegek több mint 10%-ánál előforduló) mellékhatások a tremor, a vesekárosodás, a hyperglykaemiás állapotok, a diabetes mellitus, a hyperkalaemia, a fertőzések, a hypertensio és az insomnia.

Mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások előfordulásának gyakoriságát a következők szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 –<1/100); ritka (≥1/10 000 –<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

A takrolimuszt szedő betegeknél gyakran megnő a fertőzések (vírus, baktérium, gomba vagy protozoon) kockázata. A már meglévő fertőzések lefolyása súlyosbodhat. Mind általános, mind helyi fertőzések előfordulhatnak.

CMV-fertőzés, BK vírus által okozott nephropathia, továbbá JC vírus által okozott progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteit jelentették immunszuppresszánsokkal, köztük takrolimusszal kezelt betegeknél.

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Immunszuppresszív kezelésben részesülő betegeknél fokozott a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata. A takrolimusz-kezeléssel kapcsolatban leírtak jóindulatú valamint rosszindulatú daganatokat, köztük EBV-hoz kapcsolódó lymphoproliferatív kórképeket, malignus Bőrelváltozásokat és Kaposi-sarcomát is.

Immunrendszeri betegségek

Allergiás és anafilaktoid reakciókat figyeltek meg a takrolimuszt kapó betegeknél (lásd 4.4 pont).

Gyógyszeralkalmazási hibákat, beleértve a takrolimusz azonnali vagy nyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerformuláinak – gondatlanságból, véletlen vagy orvosi felügyelet nélküli – helyettesítéséből adódó hibákat figyeltek meg. Ehhez kapcsolódóan számos esetben számoltak be a transzplantátum kilökődéséről.

A vesetranszplantált, Envarsus-szal kezelt betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb (a betegek legalább 2%-ánál jelentkező) mellékhatások a következők voltak: tremor, diabetes mellitus, a vér emelkedett kreatininszintje, húgyúti fertőzés, hypertonia, BK-vírus fertőzés, vesekárosodás, hasmenés, különféle szerek okozta toxicitás és toxikus nephropathia – amelyek előfordulása ismert az ezen csoportba tartozó, immunszuppresszív kezelésben részesülő betegeknél. Összességében úgy tűnik, hogy a vizsgálati gyógyszerrel gyanított ok-okozati összefüggésben álló mellékhatás-profilban nincs számottevő különbség a napi egyszeri adagolású Envarsus, illetve az azonnali hatóanyag-leadású takrolimusz kapszula (Prograf) alkalmazása esetén.

Májtranszplantált, Envarsus-szal kezelt betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb (a betegek legalább 2%-ánál jelentkező) mellékatások a következők voltak: tremor, fejfájás, kimerültség, hyperkalaemia, hypertonia, veseelégtelenség, a vér emelkedett kreatininszintje, szédülés, hepatitis C, izomgörcsök, tinea fertőzés, leukopenia, sinusitis és felső légúti fertőzés - amelyek előfordulása ismert az ezen csoportba tartozó, immunszuppresszív kezelésben részesülő betegeknél. A vesetranszplantált betegeknél tapasztaltakhoz hasonlóan úgy tűnik, hogy a gyanított gyógyszerfüggő mellékhatás-profil tekintetében nincs jelentős különbség a napi egyszeri adagolású Envarsus-szal, illetve azonnali hatóanyag-leadású takrolimusz kapszulával (Prograf) történő kezelés között.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A túladagolásról kevés tapasztalat áll rendelkezésre. A takrolimusszal kapcsolatban több esetben beszámoltak véletlenszerű túladagolásáról, melynek főbb tünetei a következők voltak: tremor, fejfájás, hányinger és hányás, fertőzések, uticaria, letargia, emelkedett vérkarbamid-nitrogén- és szérumkreatinin-szint és alanin-aminotranszferáz aktivitás.

A takrolimusz túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén általános szupportív intézkedéseket és tüneti kezelést kell alkalmazni.

A nagy molekulatömeg, rossz vízoldékonyság, az igen erős vörösvértest- és proteinkötődés miatt, a takrolimusz feltehetőleg nem dializálható. Egyes betegeknél, akiknél a plazmakoncentráció igen magas volt, a haemo- vagy diafiltráció hatásosan csökkentette a toxikus koncentrációkat. Per os intoxikáció esetén gyomormosás és/vagy adszorbensek (pl. aktív szén) használata hatásos lehet, ha röviddel a beadás után alkalmazzák.

Meg kell azonban jegyzeni, hogy az Envarsus túladagolásával kapcsolatban közvetlen tapasztalat nem áll rendelkezésre.