ERIBULIN EVER PHARMA 0,44 MG/ML OLDATOS INJEKCIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ERIBULIN 0,44 MG/ML
Az Eribulin EVER Pharma olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél az előrehaladott betegségre kapott legalább egy kemoterápiás kúra után progresszió lépett fel (lásd 5.1 pont). Az adjuváns kezelésként vagy metasztatikus emlőrák kezelésére alkalmazott korábbi terápiának antraciklint és taxánt kellett tartalmaznia, kivéve, ha a beteg nem volt alkalmas ezekre a kezelésekre.
Az Eribulin EVER Pharma irreszekábilis liposarcomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére is javallott, akik előrehaladott vagy metasztatikus betegségükre korábban antraciklint tartalmazó terápiában részesültek (kivéve, ha ez nem volt alkalmazható) (lásd 5.1 pont).
Az Eribulin EVER Pharma-t daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas szakorvosnak kell elrendelnie. A gyógyszert csak megfelelő képesítésű egészségügyi szakember adhatja be.
Adagolás
Felhasználásra kész oldat formájában az eribulin javasolt dózisa 1,23mg/m2, amelyet intravénásan, 2–5perc alatt kell beadni minden 21 napos ciklus 1. és 8. napján.
Megjegyzés:
Az EU‑ban az ajánlott adag a hatóanyag (eribulin) bázis formájára vonatkozik. Az adott betegnek beadandó adagot a felhasználásra kész, 0,44mg/ml eribulint tartalmazó oldat hatáserőssége és az 1,23mg/m2 javasolt dózis alapján kell kiszámítani. Az alábbiakban szereplő dóziscsökkentési ajánlások is a felhasználásra kész oldat hatáserőssége alapján adják meg a beadandó eribulin-dózist.
A pivotális vizsgálatokban, a vonatkozó publikációkban, valamint bizonyos egyéb régiókban – például az Egyesült Államokban és Svájcban – a vegyület só formáján (eribulin-mezilát) alapul az ajánlott adag.
A betegek hányingert vagy hányást tapasztalhatnak. Meg kell fontolni antiemetikumok, köztük kortikoszteroidok profilaktikus adását.
Az adag elhalasztása a terápia során
Az Eribulin EVER Pharma 1. és 8. napon történő beadását az alábbi okok bármelyike miatt el kell halasztani:
- Abszolút neutrophilszám (ANC) <1 x 109/l
- Thrombocytaszám <75 x 109/l
- 3-as vagy 4-es fokú, nem hematológiai toxicitás.
Dóziscsökkentés a terápia során
Az ismételt kezelés során javasolt dóziscsökkentést az alábbi táblázat mutatja be.
Dóziscsökkentési javaslatok
| Az eribulin korábbi alkalmazása után jelentkezett mellékhatás | Az eribulin javasolt dózisa |
| Hematológiai: | |
| ANC <0,5×109/l, 7napnál hosszabb ideig | 0,97mg/m2 |
| ANC <1×109/l mértékű neutropenia lázzal vagy fertőzéssel | |
| Thrombocytopenia 25×109/l alatti vérlemezkeszámmal | |
| Thrombocytopenia 50×109/l alatti vérlemezkeszámmal, amely vérzéssel szövődött vagy vér-, illetve thrombocyta-traszfúziót igényel | |
| Nem hematológiai: | |
| Bármilyen 3‑as vagy 4‑es fokú mellékhatás az előző ciklus során | |
| A fent megadott bármelyik hematológiai vagy nem hematológiai mellékhatás kiújulása | |
| A dózis 0,97mg/m2‑re csökkentése ellenére | 0,62mg/m2 |
| A dózis 0,62mg/m2‑re csökkentése ellenére | Megfontolandó a kezelés abbahagyása |
Az eribulin dózisát annak lecsökkentése után nem szabad visszaemelni.
Májkárosodás
Metasztázis okozta májkárosodás
Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek (Child‑PughAstádium) részére az eribulin ajánlott dózisa 0,97mg/m2, amelyet intravénásan, 2‑5perc alatt kell beadni egy 21napos ciklus 1. és 8.napján. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek (Child‑PughBstádium) részére az eribulin ajánlott adagja 0,62mg/m2, amelyet intravénásan, 2‑5perc alatt kell beadni egy 21napos ciklus 1. és 8.napján.
A súlyos fokú májkárosodást (Child‑PughC) nem vizsgálták, de amennyiben az eribulint ilyen betegeknél alkalmazzák, várhatóan jelentősebb dóziscsökkentésre lesz szükség.
Cirrhosis okozta májkárosodás
Ezt a betegcsoportot nem vizsgálták. A fenti dózisok alkalmazhatók enyhe és közepes fokú májkárosodásban, de gyakori ellenőrzés javasolt, mivel a dózis ismételt módosítására lehet szükség.
Vesekárosodás
Néhány közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegnél (kreatinin-clearance <50ml/perc) emelkedett lehet az eribulin-expozíció, és az adag csökkentésére lehet szükség. Minden vesekárosodásban szenvedő betegnél óvatosság és a mellékhatások gyakori ellenőrzése javasolt. (Lásd 5.2 pont)
Idősek
A beteg életkora alapján nincs specifikus dózismódosítási javaslat (lásd 4.8 pont).
Gyermekek és serdülők
Az Eribulin EVER Pharma-nak gyermekeknél és serdülőknél emlőrák javallata esetén nincs releváns alkalmazása.
Az Eribulin EVER Pharma-nak gyermekeknél és serdülőknél lágyszöveti sarcoma esetén nincs releváns alkalmazása (lásd 5.1 pont)
Az alkalmazás módja
Az Eribulin EVER Pharma intravénásan alkalmazandó. A dózis hígítható legfeljebb 100ml 9mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval. 5%-os glükóz oldatos infúzióval nem hígítható. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A beadás előtt gondoskodni kell megfelelő perifériás vénás hozzáférésről vagy átjárható centrális kanülről. Nincs rá bizonyíték, hogy az eribulin-mezilát hólyagképződést vagy irritációt okozna. Extravasatio esetén tüneti kezelést kell alkalmazni. A citotoxikus gyógyszerek kezelésére vonatkozó információk a 6.6 pontban találhatók.
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
- Szoptatás.
Hematológia
A myelosuppressio dózisfüggő, és elsősorban neutropenia formájában nyilvánul meg (lásd 4.8 pont). A teljes vérkép ellenőrzését minden betegnél el kell végezni az eribulin minden egyes adagjának beadása előtt. Az eribulin-kezelést csak olyan betegeknél szabad megkezdeni, akiknél az abszolút neutrophilszám legalább 1,5×109/l, a thrombocytaszám pedig több mint 100×109/l.
Lázas neutropenia az eribulinnal kezelt betegek kevesebb mint 5%-ánál fordult elő. A lázas neutropeniában, súlyos neutropeniában vagy thrombocytopeniában szenvedő betegeket a 4.2 pontban ismertetett ajánlásoknak megfelelően kell kezelni.
Azok a betegek, akiknél a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) szintje meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, nagyobb előfordulási gyakorisággal tapasztaltak 4-esfokú neutropeniát és lázas neutropeniát. A normálérték felső határának másfélszeresét meghaladó bilirubinszinttel rendelkező betegeknél szintén nagyobb a 4-esfokú neutropenia és a lázas neutropenia előfordulási gyakorisága, bár az adatok korlátozottak.
Lázas neutropenia, neutropeniás sepsis, sepsis és szeptikus sokk halálos kimenetelű eseteit jelentették.
A súlyos neutropenia az orvos megítélése szerint, a vonatkozó iránymutatásoknak megfelelően kezelhető granulocyta-kolónia-stimuláló faktor (G-CSF) alkalmazásával, vagy azzal egyenértékű terápiával (lásd 5.1 pont).
Perifériás neuropathia
Gyakran ellenőrizni kell a betegeknél, hogy fennállnak-e perifériás motoros és szenzoros neuropathia jelei. Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása az adag beadásának elhalasztását vagy a dózis csökkentését teszi szükségessé (lásd 4.2 pont).
Klinikai vizsgálatokban előzetesen már fennálló, 2‑esnél súlyosabb fokú neuropathiában szenvedő betegek nem vehettek részt. Az előzetesen fennálló, 1‑es vagy 2‑esfokú neuropathiában szenvedő betegeknél azonban nem volt valószínűbb új tünetek kialakulása vagy a meglévő tünetek súlyosbodása, mint azoknál, akiknél a vizsgálatba való belépés időpontjában nem állt fenn ez az állapot.
QT-szakasz-megnyúlás
Az EKG 26beteg bevonásával végzett, nem kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálata során QT‑szakasz megnyúlást figyeltek meg a 8.napon, függetlenül az eribulin-koncentrációtól, míg az 1.napon nem figyeltek meg QT‑szakasz-megnyúlást. Javasolt a beteg EKG‑ellenőrzése, amennyiben a terápiát olyan betegnél kezdik meg, aki pangásos szívelégtelenségben vagy bradyarrhythmiában szenved, akit egyidejűleg a QT‑időt ismerten megnyújtó gyógyszerekkel – például az Ia vagy a III.csoportba tartozó antiarrhythmiás szerekkel – is kezelnek, illetve akinél elektrolitzavarok állnak fenn. Az Eribulin EVER Pharma-kezelés megkezdése előtt a hypokalaemiát, a hypocalcaemiát és a hypomagnesaemiát rendezni kell, és ezeket az elektrolitokat a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell. Az eribulin alkalmazását veleszületett hosszú QT‑szindrómában szenvedő betegek esetén kerülni kell.
Segédanyagok
Eribulin EVER Pharma kevesebb, mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Ez a készítmény 39,5mg alkoholt (etanolt) tartalmaz mililiterenként.
2ml-es injekciós üveg
Ez a készítmény 79mg alkoholt (etanolt) tartalmaz injekciós üvegenként. A készítmény 2mililiterében található alkoholmennyiség kevesebb mint 2ml sörnek vagy 1ml bornak felel meg.
3 ml-es injekciós üveg
Ez a készítmény 118,5mg alkoholt (etanolt) tartalmaz injekciós üvegenként. A készítmény 3mililiterében található alkoholmennyiség kevesebb mint 3ml sörnek vagy 1ml bornak felel meg.
A készítményben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz.
Az eribulin főként (legfeljebb 70%‑a) az epével választódik ki. A folyamatban részt vevő transzportfehérje nem ismert. Az eribulin nem szubsztrátja az emlőrák rezisztencia proteinnek (breast cancer resistance protein, BCRP), a szerves anion- (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), a multidrug rezisztencia protein- (MRP2, MRP4) és az epesó-export pumpa- (BSEP) transzportereknek.
Gyógyszer-gyógyszer interakció nem várható a CYP3A4‑gátlókkal és -induktorokkal. Az eribulin-expozíciót (AUC és Cmax) nem befolyásolta a CYP3A4- és P‑glikoprotein (Pgp) gátló ketokonazol, valamint a CYP3A4‑induktor rifampicin.
Az eribulin hatásai más gyógyszerek farmakokinetikájára
In vitro adatok azt mutatják, hogy az eribulin a CYP3A4 fontos gyógyszermetabolizáló enzim gyenge inhibitora. In vivo adatok nem állnak rendelkezésre. Óvatosság és a nemkívánatos események monitorozása ajánlott olyan szűk terápiás indexű hatóanyagok egyidejű alkalmazásakor, melyek eliminációja főként CYP3A4‑mediált metabolizmus útján megy végbe (például alfentanil, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz, takrolimusz).
Az eribulin releváns klinikai koncentrációkban nem gátolja a CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 vagy 2E1CYP‑enzimeket.
Releváns klinikai koncentrációkban az eribulin nem gátolta a BCRP-, OCT1-, OCT2-, OAT1-, OAT3‑, OATP1B1- és OATP1B3‑transzporter-mediált aktivitást.
Terhesség
Az eribulin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az eribulin patkányoknál embriotoxikus, fötotoxikus és teratogén. Az Eribulin EVER Pharma-t nem szabad alkalmazni terhesség alatt, kivéve, ha egyértelműen szükséges, és miután gondos mérlegelték a kezelés előnyeit az anya, és kockázatot a magzat szempontjából.
Fogamzóképes korban lévő nőknek feltétlenül fel kell hívni a figyelmét arra, hogy kerüljék el a teherbeesést, mialatt ők vagy férfi partnerük Eribulin EVER Pharma-t kap, valamint hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és azt követően még 3 hónapig.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az eribulin, illetve metabolitjai kiválasztódnak -e a humán vagy állati anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni, ezért ezt a gyógyszert tilos szoptatás időszakában alkalmazni (lásd 4.3 pont).
Termékenység
Patkányoknál és kutyáknál tesztikuláris toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3pont). Férfibetegeknek a kezelés előtt tanácsot kell kérniük a hímivarsejtek konzerválásával kapcsolatosan, mert fennáll az eribulin‑terápia miatti irreverzibilis nemzőképtelenség lehetősége.
Az Eribulin EVER Pharma okozhat olyan mellékhatásokat – például fáradtságot és szédülést –, amelyek kis vagy közepes mértékben befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket, ha fáradtnak érzik magukat vagy szédülnek.
A mellékhatásprofil összefoglalása
Az Eribulin EVER Pharma alkalmazásával összefüggésben álló, leggyakrabban jelentett mellékhatások a neutropenia, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia és társuló fertőzések formájában megnyilvánuló csontvelő-szuppresszió. Újonnan kialakult perifériás neuropathiáról, illetve a már fennálló perifériás neuropathia rosszabbodásáról is beszámoltak. A jelentett nemkívánatos hatások között szerepelnek az étvágytalanság, hányinger, hányás, hasmenés, obstipatio és stomatitis formájában megnyilvánuló gastrointestinalis toxicitások. Az egyéb nemkívánatos hatások közé tartozik a fáradékonyság, alopecia, emelkedett májenzimszintek, sepsis és musculoskeletalis fájdalom szindróma.
Mellékhatások táblázatos felsorolása
Amennyiben másként nincs jelezve, az alábbi táblázat azoknál az emlőrákban és lágyrészsarcomában szenvedő betegeknél megfigyelt mellékhatások gyakorisági arányait mutatja be, akik a II. és III. fázisú vizsgálatok során az ajánlott adagot kapták.
A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥1/100 ‑ <1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ <1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő gyakorisági sorrendben kerülnek megadásra. Ahol 3-as vagy 4-es súlyossági fokú reakciók fordultak elő, ott fel vannak tüntetve a tényleges teljes gyakoriságok, valamint a 3-as vagy 4-es súlyossági fokú reakciók gyakorisága is megadásra került.
| Szervrendszeri kategória | Mellékhatások – minden súlyossági fok | |||
| Nagyon gyakori (%‑os gyakoriság) |
Gyakori (%‑os gyakoriság) |
Nem gyakori (%‑os gyakoriság) |
Ritka vagy nem ismert | |
| Fertőző betegségek és parazita-fertőzések | Húgyúti fertőzés (8,5%) (3‑as/4‑es fokú: 0,7%) Pneumonia (1,6%) (3‑as/4‑es fokú: 1,0%) Oralis candidiasis Oralis herpes Felső légúti fertőzés Nasopharyngitis Rhinitis Herpes zoster | Sepsis (0,5%) (3‑as/4‑es fokú: 0,5%)a Neutropeniás sepsis (0,2%) (3‑as/4‑es fokú: 0,2%)a Szeptikus sokk (0,2%) (3‑as/4‑es fokú: 0,2%)a | ||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Neutropenia (53,6%) (3‑as/4‑es fokú: 46,0%) Leukopenia (27,9%) (3‑as/4‑es fokú: 17,0%) Anaemia (21,8%) (3‑as/4‑es fokú: 3,0%) | Lymphopenia (5,7%) (3‑as/4‑es fokú: 2,1%) Lázas neutropenia (4,5%) (3‑as/4‑es fokú: 4,4%)a Thrombocytopenia (4,2%) (3‑as/4‑es fokú: 0,7%) | *Dissze-minált intravascu-laris coagulatiob | |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Csökkent étvágy (22,5%) (3‑as/4‑es fokú: 0,7%)d | Hypokalaemia (6,8%) (3‑as/4‑es fokú: 2,0%) Hypomagnesaemia (2,8%) (3‑as/4‑es fokú: 0,3%) Dehydratio (2,8 %) (3‑as/4‑es fokú: 0,5%)d Hyperglykaemia Hypophosphataemia Hypocalcaemia | ||
| Pszichiátriai kórképek | Insomnia Depresszió | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Perifériás neuropathiac (35,9%) (3‑as/4‑es fokú: 7, 3%) Fejfájás (17,5%) (3‑as/4‑es fokú: 0,7%) | Dysgeusia Szédülés (9,0%) (3‑as/4‑es fokú: 0,4%)d Hypaesthesia Letargia Neurotoxicitás | ||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Fokozott könnyezés (5,8%) (3‑as/4‑es fokú: 0,1%)d Conjunctivitis | |||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | Vertigo Tinnitus | |||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Tachycardia | |||
| Érbetegségek és tünetek | Hőhullámok Tüdőembolia (1,3%) (3‑as/4‑es fokú: (1,1%)a | Mélyvénás thrombosis | ||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Dyspnoe (15,2%)a (3‑as/4‑es fokú: 3,5%)a Köhögés (15,0%) (3‑as/4‑es fokú: 0,5%)d | Oropharyngealis fájdalom Epistaxis Rhinorrhoea | Interstitialis tüdőbetegség (0,2%) (3‑as/4‑es fokú: 0,1%) | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hányinger (35,7%) (3‑as/4‑es fokú: 1,1%)d Székrekedés (22,3%) (3‑as/4‑es fokú: 0,7%)d Hasmenés (18,7%) (3‑as/4‑es fokú: 0,8%) Hányás (18,1%) (3‑as/4‑es fokú: 1,0%) | Hasi fájdalom Stomatitis (11,1%) (3‑as/4‑es fokú: 1,0%)d Szájszárazság Dyspepsia (6,5%) (3‑as/4‑es fokú: 0,3%)d Gastrooesophagealis reflux betegség Haspuffadás | Szájüregi fekély Pancreatitis | |
| Máj- és epebetegségek,illetve tünetek | Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (7,7%) (3‑as/4‑es fokú: 1,4%)d Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz -szint (7,6%) (3‑as/4‑es fokú: 1,9%)d Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint (1,7%) (3‑as/4‑es fokú: 0,9%)d Hyperbilirubinaemia (1,4%) (3‑as/4‑es fokú: 0,4%) | Hepatotoxicitás (0,8%) (3‑as/4‑es fokú: 0,6%) | ||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Alopecia | Kiütés (4,9%) (3‑as/4‑es fokú: 0,1%) Pruritus (3,9%) (3‑as/4‑es fokú: 0,1%)d Körömelváltozások Éjszakai izzadás Száraz bőr Erythema Hyperhidrosis Palmo-plantaris erythrodysaesthesia (1,0%) (G3/4: 0,1%)d | Angiooedema | **Stevens–Johnson- szindróma / toxicus epidermalis necrolysisb |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Arthralgia és myalgia (20,4%) (3‑as/4‑es fokú: 1,0%) Hátfájás (12,8%) (3‑as/4‑es fokú:1,5%) Végtagfájdalom (10,0%) (3‑as/4‑es fokú: 0,7%)d | Csontfájdalom (6,7%) (3‑as/4‑es fokú: 1,2,%) Izomgörcsök (5,3%) (3‑as/4‑es fokú: 0,1%)d Csont- és izomrendszeri fájdalom A mellkas csont- és izomrendszerének fájdalma Izomgyengeség | ||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Dysuria | Haematuria Proteinuria Veseelégtelenség | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Kimerültség/gyengeség (53,2%) (3‑as/4‑es fokú: 7,7%) Láz (21,8%) (3‑as/4‑es fokú: 0,7%) | Nyálkahártya-gyulladás (6,4%) (3‑as/4‑es fokú: 0,9%)d Perifériás oedema Fájdalom Hidegrázás Mellkasi fájdalom Influenzaszerű megbetegedés | ||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Testsúlycsökkenés (11,4%) (3‑as/4‑es fokú: 0,4%)d | |||
a Köztük 5-ös fokú események.
b Spontán jelentésekből származó adatok
c A következő preferált kifejezések tartoznak bele: perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia, polyneuropathia, paraesthesia, perifériás szenzoros neuropathia, perifériás szenzomotoros neuropathia és demyelinizációs polyneuropathia.
d 4-es fokú esemény nem volt.
* Ritka
** Gyakoriság nem ismert
Összességében a biztonságossági profil az emlőrákban és a lágyrészsarcomában szenvedő betegpopulációkban hasonló volt.
Kiválasztott mellékhatások ismertetése
Neutropenia
Az észlelt neutropenia reverzibilis volt és nem kumulatív, a mélypontig eltelt átlagos idő 13nap volt és a súlyos neutropenia (<0,5×109/l) megszűnéséig eltelt átlagos időtartam 8nap volt.
Hét napnál tovább fennálló 0,5×109/l alatti neutrophilszám az emlőrákban szenvedő, az EMBRACE‑vizsgálat során eribulinnal kezelt betegek 13%‑ánál fordult elő.
A sarcomás populációban a 404beteg közül 151‑nél (37,4% az összes súlyossági fokot belevéve), ezzel szemben az emlőrákos populációban 1559beteg közül 902‑nél (57,9% az összes súlyossági fokot belevéve) jelentettek neutropeniát a kezelésből eredő nemkívánatos eseményként (Treatment Emergent Adverse Event, TEAE). A TEAE és a neutrophilszám kóros laborértékének előfordulási gyakorisága összevontan 307/404 (76,0%) volt a sarcomás, és 1314/1559 (84,3%) az emlőrákos populációban. A kezelés medián időtartama 12,0hét volt a sarcomás betegeknél, és 15,9hét az emlőrákos betegeknél.
Lázas neutropenia, neutropeniás sepsis, sepsis és septicus sokk végzetes kimenetelű eseteit jelentették. Az 1963 emlőrákos és lágyrészsarcomás beteg közül, akik klinikai vizsgálatok során eribulint kaptak az ajánlott dózisban, egy-egy esetben lépett fel végzetes kimenetelű neutropeniás sepsis (0,1%) és lázas neutropenia (0,1%). Ezenkívül, 3esetben lépett fel sepsis (0,2%) és egy esetben septicus sokk (0,1%), melyek végzetes kimenetelűek voltak.
A súlyos neutropenia kezelhető G‑CSF alkalmazásával vagy az orvos megítélése szerint ezzel egyenértékű terápiával, a vonatkozó iránymutatásoknak megfelelően. Az emlőrák javallatban végzett két III.fázisú vizsgálat során eribulinnal kezelt betegek 18%‑a (305.vizsgálat), illetve 13%‑a (301.vizsgálat) kapott G‑CSF‑t. A sarcoma javallatban végzett III.fázisú vizsgálat során (309.vizsgálat) az eribulinnal kezelt betegek 26%‑a kapott G‑CSF‑t.
A neutropenia az eribulin-kezelésben részesülő betegek kevesebb, mint 1%‑ánál vezetett a kezelés abbahagyásához.
Disseminalt intravascularis coagulatio
Disseminalt intravascularis coagulatio eseteiről számoltak be, jellemzően neutropeniával és/vagy szepszissel összefüggésben.
Perifériás neuropathia
Az 1559emlőrákos beteg esetében az eribulin-kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás a perifériás neuropathia volt (3,4%). A 2‑es fokú perifériás neuropathia kialakulásáig eltelt idő mediánja 12,6hét volt (4ciklust követően). A 404sarcomás beteg közül 2beteg hagyta abba az eribulinnal végzett kezelést perifériás neuropathia miatt. A 2‑es fokú perifériás neuropathia kialakulásáig eltelt idő mediánja 18,4hét volt.
Az emlőrákos betegek 7,4%‑ánál, a sarcomás betegeknek pedig 3,5%‑ánál alakult ki 3‑as vagy 4‑es fokú perifériás neuropathia. Klinikai vizsgálatok során az előzetesen már fennálló neuropathiában szenvedő betegeknél ugyanolyan valószínűséggel alakultak ki új, vagy súlyosbodtak a meglévő tünetek, mint azoknál, akiknél a vizsgálatba való belépés időpontjában nem állt fenn ez az állapot.
Az előzetesen már fennálló 1‑es és 2‑es fokú perifériás neuropathiában szenvedő emlőrákos betegeknél a kezelés által okozott 3‑as fokú perifériás neuropathia gyakorisága 14% volt.
Hepatotoxicitás
Az eribulin-kezelés előtt normális/kóros májenzimszintekkel rendelkező néhány betegnél az eribulin-kezelés megkezdésével kialakult májenzimszint-emelkedésről számoltak be. Ezek az emelkedések a betegek többségénél az eribulin-kezelés korai szakaszában, az 1‑2.ciklusban alakultak ki, és bár a legtöbb beteg esetében valószínűleg a máj eribulin-kezeléshez való alkalmazkodásának jeleként, nem pedig jelentős májtoxicitásnak vélik, hepatotoxicitást szintén jelentettek.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az eribulin javasolt dózisával kezelt 1559 beteg részvételével végzett vizsgálatok során 283 beteg (18,2%) volt 65 éves vagy idősebb. A sarcomás betegek 404 főből álló populációjában 90, eribulinnal kezelt beteg (22,3%) volt 65 éves vagy idősebb. Az eribulin biztonságossági profilja idős betegeknél (65 évesek és idősebbek) hasonló volt a 65 évesnél fiatalabb betegeknél tapasztalthoz, kivéve az astheniát/fáradtságérzést, amelyek az életkorral emelkedő tendenciát mutattak. Idős populációban nem javasolt a dózis módosítása.
Májkárosodás
Azok a betegek, akiknél a GPT (ALAT) vagy a GOT (ASAT) szintje meghaladta a normálérték felső határának háromszorosát, nagyobb előfordulási gyakorisággal tapasztaltak 4‑es fokú neutropeniát és lázas neutropeniát. A normálérték felső határának másfélszeresét meghaladó bilirubinszinttel rendelkező betegeknél szintén nagyobb a 4‑es fokú neutropenia és a lázas neutropenia előfordulási gyakorisága, bár az adatok korlátozottak (lásd még 4.2 és 5.2pont).
Gyermekek és serdülők
Három nyílt elrendezésű vizsgálatot folytattak (113., 213. és 223. sz. vizsgálat) refrakter vagy kiújult szilárd tumorban vagy lymphomában szenvedő gyermek- vagy serdülőkorú betegnél, de a központi idegrendszeri (CNS) tumor esetén a betegeket kizárták (lásd 5.1 pont).
A monoterápiában alkalmazott eribulin biztonságosságát 43 gyermek- és serdülőkorú betegnél értékelték, akik legfeljebb 1,58mg/m2 dózist kaptak a 21 napos ciklus 1. és 8. napján (113. és 223. sz. vizsgálat). Az eribulin irinotekánnal való együttes alkalmazásának biztonságosságát is értékelték 40 gyermek- és serdülőkorú betegnél, akik 1,23mg/m2 eribulin t kaptak a 21 napos ciklus 1. és 8. napján és 20 vagy 40mg/m2 irinotekánt a 21 napos ciklus 1 5. napján, vagy 100 vagy 125mg/m2 dózist a 21 napos ciklus 1. és 8. napján (213. sz. vizsgálat).
A leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a 113. sz. vizsgálatban (I. fázis) a következők voltak: fehérvérsejtek számának csökkenése, lymphociták számának csökkenése, aneamia és neutrofilek számának csökkenése.
A leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a 213. sz. vizsgálatban (I/II. fázis) a következők voltak: neutropenia (I. fázis), valamint hasmenés és neutropenia (II. fázis).
A leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a 223. sz. vizsgálatban (II. fázis) a következők voltak: neutropenia, aneamia és fehérvérsejtek számának csökkenése.
A monoterápiában vagy irinotekán-hidrokloriddal együttesen alkalmazott eribulin biztonsági profilja ebben a gyermek- és serdülőkori populációban megfelelt bármelyik vizsgálati készítmény felnőtt populációban ismert biztonsági profiljának.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Egy túladagolásos esetben a beteg véletlenül 7,6mg eribulint kapott (a tervezett dózis körülbelül négyszeresét) és ezt követően a 3. napon túlérzékenységi reakció (3-as fokú), a 7. napon pedig neutropenia (3-as fokú) alakult ki nála. Szupportív kezelés mellett mindkét mellékhatás elmúlt.
Az eribulin túladagolásra nincs ismert antidotum. Túladagolás esetén a beteget szorosan monitorozni kell. A túladagolás kezelésének részét kell képezzék a jelentkező klinikai manifesztációk kezelésére szolgáló, szupportív orvosi beavatkozások.
Farmakológiai tulajdonságok - ERIBULIN 0,44 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: Egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01XX41
Az eribulin-mezilát a mikrotubulusok dinamikus átrendeződésének inhibitora, amely a daganatellenes szerek halikondrin osztályába tartozik. A Halichondria okadai nevű tengeri szivacsból izolált természetes anyag, a halikondrin B szerkezetileg egyszerűsített szintetikus analógja.
Az eribulin gátolja a mikrotubulusok növekedési fázisát anélkül, hogy hatással lenne a rövidülési fázisra, valamint a tubulint működésképtelen aggregátumokká szekvesztrálja. Az eribulin tubulin alapú mitózisgátló mechanizmus útján fejti ki hatásait, ami a G2/M sejtciklus gátlásához, a mitotikus orsók kialakulásának megakadályozásához, és a hosszas és irreverzibilis mitózisgátlás után végső soron apoptotikus sejthalálhoz vezet.
Klinikai hatásosság
Emlőrák
Az eribulin hatásosságát emlőrákban elsősorban két randomizált, III.fázisú összehasonlító vizsgálat támasztja alá.
A pivotális III.fázisú EMBRACE vizsgálatba (305.vizsgálat) bevont 762betegnek lokálisan recidivált vagy metasztatikus emlőrákja volt, és korábban legalább két, de maximum öt, antraciklint és taxánt tartalmazó (kivéve, ha ellenjavallt volt) kemoterápiás kúrában részesültek. Feltétel volt, hogy a betegnél az utolsó kemoterápiás kúra után 6hónapon belül progresszió lépett fel. A betegek HER2‑státusza a következő volt: 16,1% pozitív, 74,2% negatív és 9,7% nem ismert, míg a betegek 18,9%‑a háromszorosan negatív volt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták eribulinra vagy az orvos választása szerinti kezelésre (treatment of physician’s choice, TPC), amely 97%‑ban kemoterápiából (26% vinorelbin, 18% gemcitabin, 18% kapecitabin, 16% taxán, 9% antraciklin, 10% más kemoterápia), illetve 3%‑ban hormonális kezelésből állt.
A vizsgálat elsődleges végpontja olyan összesített túlélési (overall survival, OS) eredménnyel teljesült, amely az események 55%‑ának bekövetkezésekor értékelve statisztikailag szignifikáns mértékben jobb volt az eribulin-csoportban, mint a TPC-csoportban.
Ezt az eredményt megerősítette az események 77%‑ánál elvégzett aktualizált összesített túlélési elemzés.
305. vizsgálat - Aktualizált összesített túlélés (ITT-populáció)
AZ ÉLETBEN LÉVŐ BETEGEK ARÁNYA 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Hatásossági paramétereribulin(n = 508)TPC(n=254)Összesített túlélés Események száma 386 203 Medián (hónapok) 13,2 10,5 Relatív hazárd (95%-os CI)a 0,805 (0,677; 0,958) Névleges P-érték (longrang-próba) 0,014baCox-féle arányos hazard modell bA földrajzi helyzet és Her2/neu státusz és a kapecitabin korábbi alkalmazása szerint rétegezve r
| Idő(hónapok) | |||||||
| KOCKÁZATNAK KITETT BETEGEK SZÁMA | |||||||
| eribulin | 508 | 406 | 274 | 142 | 54 | 11 | 0 |
| TPC | 254 | 178 | 106 | 61 | 26 | 5 | 0 |
Független értékelés szerint a progessziómentes túlélés (PFS) medián időtartama az eribulin esetében 3,7hónap volt, szemben a TPC-karon tapasztalt 2,2hónappal (HR: 0,865, 95%‑os CI: 0,714; 1,048, p=0,137). Azoknál a betegeknél, akiknél a terápiás válasz értékelhető volt, az objektív válaszarány a RECIST-kritériumok alapján az eribulin-karon 12,2% (95%‑os CI: 9,4%; 15,5%), ezzel szemben a TPC‑karon 4,7% (95%‑os CI: 2,3%; 8,4%) volt a független értékelés szerint.
A betegek taxánra rezisztens és nem rezisztens csoportjában egyaránt megfigyelték az összesített túlélésre gyakorolt pozitív hatást. Az összesített túlélés aktualizálása során a HR az eribulin versus TPC esetében 0,90 (95%‑os CI: 0,71; 1,14) volt az eribulin javára a taxán-rezisztens betegeknél és 0,73 (95%‑os CI: 0,56; 0,96) a taxánra nem rezisztens betegek esetében.
A kapecitabinnal korábban még nem kezelt és a kapecitabinnal előzőleg már kezelt betegeknél egyaránt megfigyelték az összesített túlélésre gyakorolt pozitív hatást. Az aktualizált összesített túlélés elemzése az eribulin-csoportban túlélési előnyt mutatott a TPC‑csoporthoz képest mind a kapecitabinnal előzőleg kezelt betegeknél (HR: 0,787 (95%‑os CI 0,645; 0,961), mind a kapecitabinnal korábban még nem kezelt betegeknél (HR: 0,865, 95%‑os CI: 0,606; 1,233).
A kevesebb terápiás vonallal kezelt metasztatikus emlőrákban végzett második III. fázisú vizsgálat, a 301.számú vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálat volt, amelyet lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő betegekkel (n=1102) végeztek az eribulin monoterápia OS és PFS, mint elsődleges összetett végpontok tekintetében mutatott hatásosságának értékelésére kapecitabin monoterápiával összehasonlítva. A betegek legfeljebb három korábbi kemoterápiás kúrát kaptak, köztük egy antraciklint és egy taxánt is, valamint az előrehaladott betegség kezelésére legfeljebb két kemoterápiás kúrát; a 0korábbi kemoterápiában részesültek százalékos aránya 20,0%, az 1korábbi kemoterápiában részesülteké 52,0%, míg a 3korábbi kemoterápiában részesülteké 27,2%. A betegek HER2‑státusza a következő volt: 15,3% pozitív, 68,5% negatív és 16,2% nem ismert, míg a betegek 25,8%‑a háromszorosan negatív volt.
301. vizsgálat - Aktualizált összesített túlélés (ITT-populáció)
TÚLÉLŐK ARÁNYA 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Eribulin(n = 554)Kapecitabin(n = 548) Események száma 446 459
| Idő(hónap) | ||||||||||||||||||||||||||||||
| KOCKÁZATNAK KITETT BETEGEK SZÁMA | ||||||||||||||||||||||||||||||
| Eribulin | 554 | 530 | 505 | 464 | 423 | 378 | 349 | 320 | 268 | 243 | 214 | 193 | 173 | 151 | 133 | 119 | 99 | 77 | 52 | 38 | 32 | 26 | 22 | 15 | 13 | 9 | 7 | 2 | 2 | 0 |
| Kapecitabin | 548 | 513 | 466 | 426 | 391 | 352 | 308 | 277 | 242 | 214 | 191 | 175 | 155 | 135 | 122 | 108 | 81 | 62 | 42 | 33 | 27 | 23 | 17 | 13 | 12 | 10 | 2 | 2 | 1 | 0 |
A független értékeléssel megállapított progessziómentes túlélés hasonló volt az eribulin- és a kapecitabin-csoportban, a medián túlélési idő az előbbiben 4,1hónap, míg az utóbbiban 4,2hónap volt (HR 1,08; [95%‑os CI: 0,932; 1,250]). A független értékeléssel megállapított objektív válaszarány szintén hasonló volt az eribulin- és a kapecitabin-csoportban; 11,0% (95%‑os CI: 8,5; 13,9) az eribulin-csoportban és 11,5% (95%‑os CI: 8,9; 14,5) a kapecitabin-csoportban.
A 305. és 301.vizsgálat eribulin- és kontrollcsoportjában részt vevő HER2‑negatív és HER2‑pozitív betegek összesített túlélési adatai az alábbiakban láthatók:
| Hatásossági paraméter | 305. vizsgálat - aktualizált összesített túlélés az ITT‑populációban | |||
| HER2-negatív | HER2-pozitív | |||
| Eribulin(n=373) | TPC(n=192) | Eribulin(n=83) | TPC(n=40) | |
| Események száma | 285 | 151 | 66 | 37 |
| Hónapok medián száma | 13,4 | 10,5 | 11,8 | 8,9 |
| Relatív hazárd (95%‑os CI) | 0,849 (0,695; 1,036) | 0,594 (0,389; 0,907) | ||
| p-érték (lograng-próba) | 0,106 | 0,015 | ||
| Hatásossági paraméter | 301. vizsgálat - aktualizált összesített túlélés az ITT‑populációban | |||
| HER2-negatív | HER2-pozitív | |||
| Eribulin(n=375) | Kapecitabin(n=380) | Eribulin(n=86) | Kapecitabin(n=83) | |
| Események száma | 296 | 316 | 73 | 73 |
| Hónapok medián száma | 15,9 | 13,5 | 14,3 | 17,1 |
| Relatív hazárd (95%‑os CI) | 0,838 (0,715; 0,983) | 0,965 (0,688; 1,355) | ||
| p‑érték (lograng-próba) | 0,030 | 0,837 | ||
Megjegyzés: a 305. és 301.vizsgálatban nem szerepelt egyidejű anti‑HER2 terápia.
Liposarcoma
Liposarcoma javallatban az eribulin hatásosságát a pivotális, III.fázisú sarcoma vizsgálat (309.vizsgálat) támasztja alá. Ebben a vizsgálatban olyan betegek (n=452) vettek részt, akik lokálisan kiújult, inoperábilis és/vagy metasztatikus lágyrészsarcoma kétféle altípusa – leiomyosarcoma vagy liposarcoma – egyikében szenvedtek. A betegek legalább két korábbi kemoterápiás kúrát kaptak, amelyek egyikének antraciklin tartalmúnak kellett lennie (kivéve, ha ellenjavallt volt).
Feltétel volt, hogy a betegnél az utolsó kemoterápiás kúra után 6hónapon belül progresszió lépett fel. A betegeket 1:1arányban randomizálták 1,23mg/m2 eribulinra, amelyet 21napos ciklus 1. és 8.napján alkalmaztak, vagy 850mg/m2, 1000mg/m2 vagy 1200mg/m2 dakarbazinra (az adagot a vizsgálatot végző orvos határozta meg a randomizáció előtt), amelyet 21naponta alkalmaztak.
A 309.vizsgálatban az eribulin-karra randomizált betegeknél az OS statisztikailag szignifikáns mértékű javulását figyelték meg, a kontroll karhoz viszonyítva. Ez az OS medián értékében (13,5hónap az eribulinnal kezelt betegeknél vs. 11,5hónap a dakarbazinnal kezelt betegeknél) bekövetkezett 2hónapos javulásában nyilvánult meg. A progressziómentes túlélésben vagy az összesített válaszarányban nem volt szignifikáns különbség a kezelési karok között az összesített populációban.
Az eribulin kezelési hatásainak meghatározása a liposarcomás betegekre (45% differenciálatlan, 37%myxoid/kereksejtes és 18% pleomorf a 309.vizsgálatban) korlátozódik, és az OS és PFS előre tervezett alcsoportelemzésén alapul. Előrehaladott vagy metasztatikus leiomyosarcomában szenvedő betegeknél nem volt különbség az eribulin és a darkarbazin között a hatásosság tekintetében.
| 309. vizsgálat Liposarcoma alcsoport | 309. vizsgálat Leiomyosarcoma alcsoport | 309. vizsgálat ITT‑populáció | ||||
| Eribulin (n=71) | Dakarbazin(n=72) | Eribulin (n=157) | Dakarbazin(n=152) | Eribulin (n=228) | Dakarbazin(n=224) | |
| Összesített túlélés | ||||||
| Események száma | 52 | 63 | 124 | 118 | 176 | 181 |
| Hónapok medián száma | 15,6 | 8,4 | 12,7 | 13,0 | 13,5 | 11,5 |
| Relatív hazárd (95%‑os CI) | 0,511 (0,346‑0,753) | 0,927 (0,714‑1,203) | 0,768 (0,618‑0,954) | |||
| Névleges p‑érték | 0,0006 | 0,5730 | 0,0169 | |||
| Progressziómentes túlélés | ||||||
| Események száma | 57 | 59 | 140 | 129 | 197 | 188 |
| Hónapok medián száma | 2,9 | 1,7 | 2,2 | 2,6 | 2,6 | 2,6 |
| Relatív hazárd (95%‑os CI) | 0,521 (0,346‑0,784) | 1,072 (0,835‑1,375) | 0,877 (0,710‑1,085) | |||
| Névleges p‑érték | 0,0015 | 0,5848 | 0,2287 | |||
309. vizsgálat – Összesített túlélés a liposarcoma alcsoportban
Eribulin
| A TÚLÉLÉS VALÓSZÍNŰSÉGE | Dakarbazin | |||||||||||||
| Idő(hónapok) | ||||||||||||||
| KOCKÁZATÁNAK KITETT BETEGEK SZÁMA: | ||||||||||||||
| Eribulin | 71 | 63 | 51 | 43 | 39 | 34 | 30 | 20 | 15 | 12 | 7 | 4 | 2 | 0 |
| Dakarbazin | 72 | 59 | 42 | 33 | 22 | 17 | 12 | 11 | 6 | 3 | 2 | 0 | 0 | 0 |
309. vizsgálat – Progressziómentes túlélés a liposarcoma alcsoportban
Eribulin
| A TÚLÉLÉS VALÓSZÍNŰSÉGE | Dakarbazin | |||||||
| Idő(hónapok) | ||||||||
| KOCKÁZATÁNAK KITETT BETEGEK SZÁMA | ||||||||
| Eribulin | 71 | 28 | 17 | 12 | 9 | 3 | 1 | 0 |
| Dakarbazin | 72 | 15 | 5 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 |
Gyermekek és serdülők
Emlőrák
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az eribulin tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az emlőrák javallatban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Lágyszöveti sarcoma
Az eribulin hatásosságát három nyílt elrendezésű vizsgálatban érékelték, de a hatásosság nem volt megállapítható:
A 113.sz. vizsgálat egy I.fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, dóziskereső vizsgálat volt, amely refrakter vagy kiújult szervi tumorban és lymphomában szenvedő gyermek- vagy serdülőkorú betegeknél vizsgálta az eribulint, de a központi idegrendszer (CNS) tumorait kizárták. A vizsgálatba összesen 22gyermek- és serdülőkorú beteget (korcsoport: 3‑17év) vontak be és kezeltek. A betegek 3dózisszinten kaptak intravénás eribulint (0,97, 1,23 és 1,58mg/m2) a 21 napos ciklus 1. és 8.napján. A maximálisan tolerálható dózist (MTD)/II.fázisban javasolt dózist (RP2D) 1,23mg/m2 adagban állapították meg a 21napos ciklus 1. és 8.napján.
A 223.sz. vizsgálat egy II.fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálat volt, amely refrakter vagy kiújult rhabdomyosarcomában (RMS), nem rhabdomyosarcoma lágyszöveti sarcomában (NRSTS) vagy Ewing-sarcomában (EWS) szenvedő gyermek- vagy serdülőkorú betegeknél vizsgálta az eribulin biztonságosságát és elsődleges működését. 21gyermek- és serdülőkorú beteget (korcsoport: 2‑17év) vontak be és kezeltek eribulinnal 1,23mg/m2 adaggal intravénásan a 21napos ciklus 1. és 8.napján (113.sz. vizsgálat RP2D dózisa). Egyetlen beteg sem ért el megerősített részleges választ (PR) vagy teljes választ (CR).
A 213.sz. vizsgálat egy I/II.fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálat volt, amely az eribulin irinotekán-hidrokloriddal együttes alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát vizsgálta relabáló/refrakter szilárd tumorban és lymphomában szenvedő gyermek- vagy serdülőkorú betegeknél, de a központi idegrendszer (CNS) tumorait kizárva (I.fázis), illetve a kombinált kezelés hatásosságát vizsgálta relabáló/refrakter RMS‑ben, NRSTS‑ben és EWS‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél (II.fázis). A vizsgálatba összesen 40gyermek- és serdülőkorú beteget vontak be és kezeltek. Az I.fázisban 13gyermek- és serdülőkorú beteget kezeltek (korcsoport: 4‑17év); az eribulin RP2D értékét 1,23mg/m2 adagban állapították meg a 21napos ciklus 1. és 8.napján és irinotekán-hidrokloriddal kombinálták 40mg/m2 dózisban a 21napos ciklus 1‑5.napján. A II.fázisban 27gyermek- és serdülőkorú beteget (korcsoport: 4–17év) vontak be és kezeltek RP2D dózissal. Három betegnél erősítettek meg PR‑t (1‑1 beteg az RMS, NRSTS és EWS hisztológiai kohorszból). Az objektív válaszarány (ORR) 11,1% volt.
A három gyermek- és serdülőkori vizsgálatban nem figyeltek meg a biztonságosságra vonatkozó új jeleket (lásd 4.8pont), bár tekintettel a betegpopuláció kis méretére, nem lehet szilárd következtetéseket levonni.
Eloszlás
Az eribulin farmakokinetikáját gyors eloszlási fázis jellemzi, amelyet körülbelül 40órás átlagos terminális felezési idővel egy elnyújtott eliminációs fázis követ. Eloszlási térfogata nagy (az átlagok tartománya 43‑114l/m2).
Az eribulin gyengén kötődik plazmafehérjékhez. Az eribulin plazmafehérje kötődése (100‑1000ng/ml) humán plazmában a 49% és 65% közötti tartományba esett.
Biotranszformáció
14C‑eribulin betegeknek történt beadása után a változatlan eribulin volt a fő keringő vegyülettípus a plazmában. A metabolitok koncentrációi az anyavegyület kevesebb, mint 0,6%‑ot tették ki, ami megerősíti, hogy az eribulinnak nincsenek jelentősebb humán metabolitjai.
Elimináció
Az eribulin clearance‑e alacsony (az átlagok tartománya 1,16‑2,42l/h/m2). Heti alkalmazás mellett nem figyelhető meg az eribulin jelentős akkumulációja. A farmakokinetikai tulajdonságok a 0,22‑3,53mg/m2‑es eribulin dózistartományban nem dózis- vagy időfüggőek.
Az eribulin elsősorban az epével választódik ki. A kiválasztódásában szerepet játszó transzportfehérje jelenleg nem ismert. In vitro preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az eribulint a Pgp transzportálja. Ugyanakkor azt is kimutatták, hogy az eribulin klinikailag jelentős koncentrációkban in vitro nem Pgp‑gátló. Továbbá a Pgp‑gátló ketokonazol egyidejű alkalmazása in vivo nem befolyásolja az eribulin expozíciót (AUC és Cmax). Az in vitro vizsgálatok azt is jelezték, hogy az eribulin nem szubsztrátja a szerves kation transzporter1‑nek (OCT1).
14C‑eribulin betegeknek történt adása után az adag körülbelül 82%‑a választódott ki a széklettel és 9% a vizelettel, ami azt jelzi, hogy a renalis clearance nem jelentős útja az eribulin eliminációjának.
A teljes radioaktivitás legnagyobb részét a változatlan eribulin tette ki a székletben és a vizeletben.
Májkárosodás
Egy vizsgálat során értékelték az eribulin farmakokinetikáját májmetasztázisok miatt enyhe (Child‑PughA; n=7) és közepesen súlyos (Child‑PughB; n=4) májkárosodásban szenvedő betegek esetében. A normál májműködésű betegekhez (n=6) képest az eribulin-expozíció enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél 1,8‑szeresére, közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegnél pedig 3‑szorosára emelkedett. Az eribulin enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknek 0,97mg/m2‑es dózisban, és közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek 0,62mg/m2‑es dózisban történt beadása valamelyest magasabb eribulin-expozíciót eredményezett, mint amely normál májműködésű betegnél 1,23mg/m2‑es dózis beadása után létrejött. Az eribulin alkalmazását súlyos májkárosodásban (Child‑PughC) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Cirrhosis miatt májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem végeztek vizsgálatot. Az adagolásra vonatkozó ajánlást lásd a 4.2pontban.
Vesekárosodás
Néhány közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegnél fokozott eribulin-expozíciót észleltek nagymértékű interindividuális változékonyság mellett. Az eribulin farmakokinetikáját egy I.fázisú vizsgálat során értékelték, amelybe normál veseműködésű (kreatinin-clearance: ≥80ml/perc; n=6), közepes fokú (30‑50ml/perc; n=7) vagy súlyos fokú (15‑<30ml/perc; n=6) vesekárosodásban szenvedő betegeket vontak be. A kreatinin-clearance‑et a Cockcroft‑Gault-képlettel határozták meg. Közepes és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél 1,5‑szer (90%‑os CI: 0,9‑2,5) magasabb dózis-normalizált AUC(0‑inf)‑értéket figyeltek meg. A kezelésre vonatkozó ajánlásokat lásd a 4.2pontban.
Gyermekek és serdülők
Eribulin plazmakoncentrációjára vonatkozó mintákat vettek le 83refrakter/relabáló és kiújult szilárd tumorban és limphomában szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegtől (korcsoport: 2‑17 év), akik eribulin-kezelést kaptak a 113., 213. és 223. sz. vizsgálatban. Az eribulin farmakokinetikája összevethető volt az STS‑ben és más tumortípusokban szenvedő felnőtt betegekkel. Az eribulin expozíciója a gyermek- és serdülőkorú betegeknél hasonló volt a felnőtt betegeknél tapasztalt expozícióval. Az egyidejűleg adagolt irinotekán nem volt hatással az eribulin farmakokinetikájára a refrakter/relabáló és kiújult szilárd tumorban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél.
Gyógyszerészeti jellemzők - ERIBULIN 0,44 MG/ML
vízmentes etanol
injekcióhoz való víz
sósav (a pH beállításához)
nátrium-hidroxid (a pH beállításához)
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
Felbontatlan injekciós üveg
3 év.
Felbontás utáni felhasználhatósági időtartam
Az Eribulin EVER Pharma 0,44mg/ml oldatos injekció hígítatlan oldatának kémiai és fizikai stabilitása természetes fényviszonyok mellett, fecskendőben 15-25°C-on legfeljebb 8 órán át, 2°C–8°C között pedig 32órán át igazolt.
Az Eribulin EVER Pharma 0,44mg/ml oldatos injekció (0,012mg/ml–0,18mg/ml eribulin 9mg/ml (0,9%) nátrium-kloridban) hígított oldatának kémiai és fizikai stabilitása természetes fényviszonyok mellett 15-25°C‑on legfeljebb 8órán át, 2°C–8°C között pedig legfeljebb 48órán át igazolt, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2°C‑8°C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.
Legfeljebb 30°C-on tárolandó.
A gyógyszer első felbontás vagy hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
2ml oldatot tartalmazó 5ml‑es injekciós üveg, fluorpolimer bevonattal borított brómbutil gumidugóval és borítólemezzel ellátott lepattintható alumíniumkupakkal lezárva, dobozban.
3ml oldatot tartalmazó 5ml‑es injekciós üveg, fluorpolimer bevonattal borított brómbutil gumidugóval és borítólemezzel ellátott lepattintható alumíniumkupakkal lezárva, dobozban.
Kiszerelés: 1 vagy 6 db injekciós üveget tartalmazó doboz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Az Eribulin EVER Pharma citotoxikus daganatellenes gyógyszer, és mint minden toxikus vegyületet, óvatosan kell kezelni. Kesztyű, védőszemüveg és védőruházat viselése javasolt. Ha az oldat érintkezésbe kerül a bőrrel, szappannal és vízzel azonnal és alaposan le kell mosni. Ha nyálkahártyára kerül, a területet alaposan le kell öblíteni vízzel. Az Eribulin EVER Pharma-t csak a citotoxikus szerek kezelésében megfelelő képzettséggel rendelkező személyzet készítheti el és adhatja be. Várandós nő nem dolgozhat ezzel a készítménnyel.
Aszeptikus technika alkalmazásával az Eribulin EVER Pharma legfeljebb 100ml‑re hígítható 9mg/ml‑es (0,9%‑os) nátrium-klorid oldatos injekcióval. Beadást követően ajánlott átöblíteni az infúziós szereléket 9mg/ml‑es (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval, annak érdekében, hogy a teljes dózis beadásra kerüljön. Nem keverhető más gyógyszerekkel, és nem hígítható 5%‑os glükóz oldatos infúzióban.
Ha a készítmény beadásához adagolótüskét alkalmaz, akkor tekintse meg az eszköz gyártója által mellékelt használati utasítást. Eribulin EVER Pharma injekciós üvegek 13mm‑es dugóval vannak ellátva. A kiválasztott eszköznek kompatibilisnek kell lennie a kis injekciós üvegekhez való dugókkal.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két kereszt)
-
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3.§-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).