FEBUXOSTAT KRKA 80 MG FILMTABLETTA
- febuxostat
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - FEBUXOSTAT 80 MG
A Febuxostat Krka krónikus hyperurikaemia kezelésére javallott olyan állapotokban, amikor a húgysavlerakódás már bekövetkezett (beleértve tophusok és/vagy arthritis urica fennállását vagy kórelőzményét).
A Febuxostat Krka felnőttek kezelésére javallott.
Adagolás
A Febuxostat Krka javasolt per os adagja naponta egyszer 80 mg, étkezéstől függetlenül. Ha a szérumhúgysavszint 2-4 hét elteltével 6 mg/dl (357 µmol/l) felett van, megfontolható naponta egyszer 120 mg Febuxostat Krka adása.
A Febuxostat Krka elég gyorsan hat ahhoz, hogy lehetővé tegye a szérum húgysavszint 2 hét elteltével történő ismételt meghatározását. A kezelés célja a szérumhúgysavszint 6 mg/dl (357 µmol/l) alá történő csökkentése és ezen az értéken tartása.
A köszvény heveny fellángolásának megelőzésére legalább 6 hónapos profilaxis javasolt (lásd 4.4 pont).
Idősek
Idős korban nem szükséges az adagolás módosítása (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
A hatásosságot és biztonságosságot súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance
< 30 ml/perc) nem értékelték teljes körűen (lásd 5.2 pont).
Az enyhe, középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegek adagját nem szükséges módosítani.
Májkárosodás
A febuxosztát hatásosságát és biztonságosságát súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh C stádium) betegeknél nem vizsgálták.
A javasolt adag enyhe májkárosodásban szenvedő betegek számára 80 mg. Kevés adat áll rendelkezésre közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegekről.
Gyermekek és serdülők
A Febuxostat Krka biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A Febuxostat Krka-t szájon át kell szedni, étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd még 4.8 pont).
Szív- és érrendszeri betegségek
A gyógyszerkészítmény kifejlesztése és a gyógyszer engedélyezését követő egyik vizsgálat (CARES) során az előzetesen fennálló jelentős cardiovascularis betegségben (pl. myocardialis infarctus, stroke vagy instabil angina) szenvedő betegek körében febuxosztát-kezelés mellett magasabb volt a fatális kimenetelű cardiovascularis események száma, mint az allopurinol esetében.
A gyógyszer engedélyezését követő további vizsgálatok egyike (FAST) során azonban a febuxosztát nem volt inferior az allopurinolhoz képest sem a fatális kimenetelű, sem a nem fatális kimenetelű cardiovascularis események incidenciáját tekintve.
E betegcsoport kezelése során óvatosan kell eljárni, és a betegeket rendszeresen monitorozni kell. A febuxosztát cardiovascularis biztonságosságával kapcsolatos további részleteket lásd a 4.8 és
5.1 pontban.
Gyógyszerallergia / túlérzékenység
A forgalomba hozatal után ritkán súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciókat, az életet veszélyeztető Stevens–Johnson-szindrómát, toxicus epidermalis necrolysist is beleértve, és akut anaphylaxiás reakciókat/sokkot észleltek. A legtöbb esetben ezek a reakciók a febuxosztát-kezelés első hónapjában léptek fel. Néhány, de nem mindegyik beteg, az allopurinollal kapcsolatos korábbi túlérzékenységről vagy vesekárosodásról számolt be. A súlyos túlérzékenységi reakciók, beleértve az eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS szindróma) néhány esetben lázzal, hematológiai, renalis vagy hepaticus érintettséggel jártak.
A betegeket tájékoztatni kell az allergia/túlérzékenységi reakciók okozta panaszokról és tünetekről, valamint gondosan követni kell a tüneteket (lásd 4.8 pont). A febuxosztát-kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciók lépnek fel, ideértve a Stevens-Johnson- szindromát is, mivel a kezelés korai megszakítása jobb prognózist jelent. Amennyiben a betegnél allergiás/túlérzékenységi reakciók lépnek fel, ideértve a Stevens-Johnson-szindrómát is, valamint akut anaphylaxiás reakciók/sokk lépnek fel, a febuxosztát szedését soha többé nem lehet újrakezdeni ezeknél a betegeknél.
Heveny köszvényes rohamok (köszvény fellángolása)
A febuxosztát-kezelést csak a heveny köszvényes roham teljes megszűnése után szabad elkezdeni. A köszvény heveny fellángolása következhet be a kezelés kezdetén a változó szérumhúgysavszint miatt, ami a szövetekben lerakódott húgysav mobilizálását eredményezi (lásd 4.8 és 5.1 pont). A febuxosztát-
kezelés kezdetekor legalább 6 hónapon keresztül ajánlatos a köszvény heveny fellángolásának megelőzése céljából NSAID-ot vagy kolchicint adni (lásd 4.2 pont).
Ha a febuxosztát-kezelés ideje alatt következik be a köszvény heveny fellángolása, a febuxosztát-kezelést nem szabad abbahagyni. A heveny fellángolást a febuxosztát-kezeléssel
párhuzamosan, az adott beteg számára megfelelő módon kell kezelni. A folyamatos febuxosztát-kezelés csökkenti a heveny fellángolások gyakoriságát és intenzitását.
Xantin-lerakódás
Azoknál a betegeknél, akiknél jelentősen fokozott a húgysavképződés (pl. rosszindulatú daganat és annak kezelése során, Lesch–Nyhan-szindrómában) a vizelet abszolút xantin koncentrációja némely ritka esetben oly mértékben emelkedhet, hogy emiatt lerakódás következhet be a húgyutakban. Mivel a febuxosztáttal nincs tapasztalat, az ilyen populációkban nem ajánlott az alkalmazása.
Merkaptopurin/azatioprin
A febuxosztát adása nem javasolt egyidejűleg merkaptopurinnal/azatioprinnel kezelt betegeknél, mivel a febuxosztát a xantin-oxidáz gátlása révén fokozhatja a merkaptopurin/azatioprin plazmakoncentrációját, ami súlyos toxicitást okozhat. Amennyiben a kombinált kezelést nem lehet elkerülni, a merkaptopurin/azatioprin adagjának a korábban előírt adag 20% -ára vagy annál kevesebbre csökkentése ajánlott a lehetséges hematológiai hatások elkerülése érdekében (lásd 4.5 és 5.3 pont).
A betegeket szorosan monitorozni kell, és a merkaptopurin/azatioprin dózisát később be kell állítani a terápiás válasz értékelése és az esetleges toxikus hatások megjelenése alapján.
Szervátültetésen átesett betegek
Mivel szervátültetésen átesett betegekkel nincs tapasztalat, ezért a febuxosztát alkalmazása az ilyen betegeknél nem javasolt (lásd még 5.1 pont).
Teofillin
Egészséges önkénteseknél a 80 mg-os febuxosztát és a 400 mg-os egyszeri teofillin adag együttadása nem vezetett farmakokinetikai kölcsönhatáshoz (lásd 4.5 pont). A febuxosztát 80 mg-os adagban az egyidejűleg teofillinnel kezelt betegeknek a teofillin-plazmaszint emelkedésének veszélye nélkül adható. Nem áll rendelkezésre adat 120 mg febuxosztát adagra vonatkozóan.
Májbetegségek
Az összevont, III. fázisú klinikai vizsgálatok során enyhe rendellenességeket figyeltek meg a májfunkciós tesztekben a febuxosztáttal kezelt betegeknél (5,0%). Májfunkciós próbák elvégzése javasolt a febuxosztát-kezelés megkezdése előtt, illetve ezt követően is időszakosan a klinikai mérlegelés alapján (lásd 5.1 pont).
Pajzsmirigybetegségek
A hosszú távú, nyílt, kiterjesztett vizsgálatok során emelkedett TSH-szintet (> 5,5 µNE/ml) figyeltek meg olyan betegeknél, akik hosszú távú febuxosztát-kezelést kaptak (5,5%). Körültekintés szükséges, amikor olyan betegnél alkalmazzák a febuxosztátot, akinél a pajzsmirigyműködés megváltozott (lásd 5.1 pont).
Segédanyagok
A Febuxostat Krka laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Merkaptopurin/azatioprin
A febuxosztát hatásmechanizmusa a XO gátlásán alapul, ezért az egyidejű alkalmazás nem javasolt. A febuxosztát által történő XO gátlás ezen gyógyszerek plazma-koncentrációjának megnövekedését eredményezheti, mely mielotoxicitáshoz vezet (lásd 4.4 pont). A febuxosztáttal történő egyidejű alkalmazás esetén a merkaptopurin/azatioprin dózisát a korábban előírt adag 20% -ára vagy annál kevesebbre kell csökkenteni (lásd 4.4 és 5.3 pont).
A javasolt dózismódosítás megfelelőségét, amely a patkányokon végzett preklinikai adatok modellezési és szimulációs elemzésén alapult, egy egészséges önkénteseken végzett klinikai gyógyszer- kölcsönhatási vizsgálat eredményei igazolták, melynek során az alanyok 100 mg azatioprint kaptak önmagában illetve csökkentett dózisú azatioprint (25 mg) febuxosztáttal (40 mg vagy 120 mg) együtt.
Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat más citotoxikus kemoterápia mellett alkalmazott febuxosztáttal nem végeztek. Nincs adat más citotoxikus kezelés során adott febuxosztát biztonságosságáról.
Roziglitazon/ CYP2C8-szubsztrátok
A febuxosztát in vitro a CYP2C8 enzim gyenge inhibitorának bizonyult. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban napi 120 mg febuxosztát együttadása egyszeri 4 mg-os orális roziglitazon adaggal nem gyakorolt hatást a roziglitazonnak és metabolitjának, az N-dezmetil-roziglitazonnak a farmakokinetikájára, ami arra utal, hogy a febuxosztát in vivo nem inhibitora a CYP2C8 enzimnek.
Tehát a febuxosztát együttadása roziglitazonnal vagy más CYP2C8-szubsztráttal várhatóan nem teszi szükségessé egyik vegyület dózisának módosítását sem.
Teofillin
Egy egészséges önkénteseken febuxosztáttal végzett interakciós vizsgálatban azt tanulmányozták, hogy az XO enzim gátlása miatt megemelkedhet-e a keringésben lévő teofillin-szintje, mint arról más XO- gátlók esetében beszámoltak. Ezen vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy napi 80 mg febuxosztát és napi egyszeri 400 mg teofillin együttadásának nem volt hatása a teofillin farmakokinetikájára vagy biztonságosságára. Ezért nem szükséges különleges óvatosság a 80 mg febuxosztát és teofillin egyidejű adásakor. 120 mg-os febuxosztát-adagra vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.
Naproxen és más glükuronidáció-gátlók
A febuxosztát metabolizmusa az uridin-difoszfát-glukuronoziltranszferáz (UGT) enzimektől függ. A glükuronidációt gátló gyógyszerek, mint pl. a NSAID-ok és a probenecid, elméletileg befolyásolhatják a febuxosztát eliminációját. Egészséges egyénekben febuxosztát és naponta kétszer 250 mg naproxen egyidejű alkalmazása azzal járt, hogy emelkedett a febuxosztát expozíció (Cmax 28%, AUC 41% és t½ 26%). A klinikai vizsgálatok során a naproxen vagy más NSAID-ok/COX-2-gátlók alkalmazása nem állt összefüggésben a mellékhatások gyakoriságának klinikai szempontból jelentős mértékű növekedésével.
A febuxosztát egyidejűleg alkalmazható naproxennel és sem a febuxosztát, sem a naproxen adagját nem szükséges módosítani.
Glükuronidáció-induktorok
Az UGT enzimek erős induktorai esetleg fokozhatják a febuxosztát metabolizmusát, és csökkenthetik a hatásosságát. Emiatt a szérum húgysavszintjének ellenőrzése javasolt 1 - 2 héttel a glükuronidációt erőteljesen indukáló gyógyszer bevezetése után. Ezzel szemben, az induktorral végzett kezelés elhagyása a febuxosztát plazmaszint emelkedéséhez vezethet.
Kolhicin/indometacin/hidroklorotiazid/warfarin
A febuxosztát együtt adható kolchicinnel vagy indometacinnal, az adag módosítása sem a febuxosztát, sem az egyidejűleg adott másik hatóanyag esetén sem szükséges.
Nem szükséges módosítani a febuxosztát adagját, ha hidroklorotiaziddal adják együtt.
Nem szükséges módosítani a warfarin adagját, ha febuxosztáttal adják együtt. A febuxosztát (napi egyszer 80 mg vagy 120 mg) és a warfarin együttes alkalmazása egészséges alanyokban nem volt hatással a warfarin farmakokinetikájára. Az INR értéket és a VII. faktor aktivitását sem befolyásolta a febuxosztáttal való együttadás.
Dezipramin/CYP2D6-szubsztrátok
A febuxosztát in vitro a CYP2D6 gyenge inhibitorának bizonyult. Egy egészséges alanyokon elvégzett vizsgálat során a naponta 1×120 mg dózisban adott febuxosztát hatására átlagosan 22%-kal nőtt a CYP2D6-szubsztrát dezipramin AUC-értéke, ami azt jelzi, hogy a febuxosztát in vivo gyenge gátló hatást fejt ki a CYP2D6 enzimre. Ily módon, a febuxosztát és más CYP2D6-- szubsztrátok egyidejű alkalmazása során várhatóan nem szükséges az utóbbiak adagjának módosítása.
Savkötők
Az egyidejűleg bevett, magnézium-hidroxidot és alumínium-hidroxidot tartalmazó savkötők bizonyítottan (kb. 1 órával) késleltetik a febuxosztát felszívódását és 32%-kal csökkentik a Cmax-ot, az AUC értéke azonban nem változik jelentős mértékben. Ezért a febuxosztát alkalmazható savkötők mellett.
Terhesség
A rendelkezésre álló, nagyon korlátozott számú adat nem utal a febuxosztát terhességre vagy a magzatra/újszülöttre gyakorolt káros hatására. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést vagy a szülést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A febuxosztát a terhesség ideje alatt nem alkalmazható.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a febuxosztát kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek során kimutatták, hogy a hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe, és a szoptatott utódok fejlődését hátrányosan befolyásolja. A szoptatott csecsemőt fenyegető kockázat nem zárható ki. A febuxosztát nem alkalmazható a szoptatás ideje alatt.
Termékenység
A reprodukciós állatkísérletek 48 mg/kg/nap adagig nem mutattak a termékenységre gyakorolt, dózisfüggő nemkívánatos eseményeket (lásd 5.3 pont). A Febuxostat Krka humán termékenységre gyakorolt hatása nem ismert.
A febuxosztát alkalmazásával kapcsolatban aluszékonyságot, szédülést, paraesthesiát és homályos látást jelentettek. A betegeknek körültekintően kell eljárniuk mielőtt járművet vezetnének, gépeket kezelnének vagy balesetveszélyes tevékenységekben vennének részt, hogy biztosan meggyőződjenek arról, hogy a Febuxostat Krka nem rontja a teljesítőképességüket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A klinikai vizsgálatokban (4072 beteget kezeltek legalább 10 mg és 300 mg közötti dózissal), a forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatokban (FAST vizsgálat: 3001 beteget kezeltek legalább 80 mg és 120 mg közötti dózissal), és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján leggyakrabban jelentett mellékhatások:) a köszvényes rohamok, májműködési zavarok, hasmenés, hányinger, fejfájás, szédülés, nehézlégzés, bőrkiütés, pruritus, arthralgia, myalgia, végtagfájdalom, oedema és fáradtság. Ezek a mellékhatások súlyosságukat tekintve többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A forgalomba hozatalt követően a febuxosztáttal szemben ritkán súlyos túlérzékenységi reakciókat tapasztaltak, amelyek közül néhány szisztémás tünetekkel járt, és ritkán hirtelen szívhalál esetei is előfordultak.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az alábbiakban azok a gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) és ritka
(≥ 1/10 000 – < 1/1000), a gyógyszerrel összefüggő mellékhatások kerülnek felsorolásra, amelyek febuxosztáttal kezelt betegekben fordultak elő.
Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyossággal szerepelnek.
-
táblázat: Az összevont III. fázisú, hosszú távú, kiterjesztett vizsgálatok, a forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során észlelt mellékhatások
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek RitkaPancytopenia, thrombocytopenia, agranulocytosis*, anaemia# Immunrendszeri betegségek és tünetek RitkaAnaphylaxiás reakció*, gyógyszer-túlérzékenység* Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakoriA vér emelkedett pajzsmirigyserkentőhormon-szintje, hypothyreosis# Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori Homályos látás RitkaRetinalis artéria elzáródása# Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori*** Köszvényes roham Nem gyakoriDiabetes mellitus, hyperlipidemia, csökkent étvágy, testsúlynövekedésRitkaTestsúlycsökkenés, fokozott étvágy, anorexia Pszichiátriai kórképek Nem gyakoriCsökkent libido, álmatlanság RitkaIdegesség, depressziós hangulat#, alvászavar# Idegrendszeri betegségek és tünetek GyakoriFejfájás, szédülésNem gyakoriParaesthesia, hemiparesis, letargia#, aluszékonyság, ízérzés megváltozása, hypaesthesia, hyposmia RitkaAgeusia#, égő érzés# A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Tinnitus Ritka Vertigo# Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakoriPitvarfibrilláció, szívdobogásérzés, EKG elváltozások, arrhythmia#RitkaHirtelen szívhalál* Érbetegségek és tünetek Nem gyakoriMagas vérnyomás, kipirulás, hőhullám RitkaA keringés összeomlása# Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Nehézlégzés Nem gyakoriBronchitis, felső légúti fertőzés, alsó légúti fertőzés#, köhögés, orrfolyás#Ritka Tüdőgyulladás# Emésztőrendszeri betegségek és tünetek GyakoriHasmenés**, hányinger Nem gyakoriHasi fájdalom, gyomortáji fájdalom #, a has felpuffadása, gastro-oesophageális refluxbetegség, hányás, szájszárazság, emésztési panaszok, székrekedés, gyakori székletürítés, flatulencia, gastrointestinális diszkomfort, szájnyálkahártya- fekély, ajakduzzanat #, pancreatitisRitkaGastrointestinalis perforáció #, stomatitis# Máj- és epebetegségek, illetve tünetek GyakoriMájműködési zavarok** Nem gyakori CholelithiasisRitkaHepatitis, sárgaság*, májkárosodás*, cholecystitis# A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei GyakoriBőrkiütés (ideértve a bőrkiütés különböző típusait, melyeket kisebb gyakorisággal jelentettek, lásd lent), pruritusNem gyakoriDermatitis, urticaria, a bőr elszíneződése, bőrelváltozás, petechiák, macularis kiütés, maculopapularis kiütés, papularis kiütés, fokozott verejtékezés, alopecia, ekcéma #, erythema, éjszakai verejtékezés #, psoriasis#, viszketéssel járó kiütés RitkaToxicus epidermalis necrolysis*, Stevens–Johnson- szindróma*, angiooedema*, eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció*, generalizált kiütés (súlyos)*, exfoliatív kiütés, follicularis kiütés, hólyagos kiütés, pustulosus kiütés*,erythematosus kiütés, morbilliform kiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei GyakoriArthralgia, myalgia, végtagfájdalom# Nem gyakori Arthritis, mozgásszervi fájdalom, izomgyengeség, izomgörcs, izomfeszülés, bursitis, ízületi duzzanat #, hátfájás #, muskuloskeletalis merevség#, ízületi merevségRitkaRhabdomyolysis*, rotátorköpeny-szindróma #, polymyalgia rheumatica# Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakoriVeseelégtelenség, vesekövesség, haematuria, pollakisuria, proteinuria, sürgető vizelési inger, húgyúti fertőzés#RitkaTubulointerstitialis nephritis* A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori Erectilis dysfunctio Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók GyakoriOedema, fáradtság Nem gyakoriMellkasi fájdalom, mellkasi szorító érzés, fájdalom#, rossz közérzet#RitkaSzomjúság, forróságérzet# Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakoriVér emelkedett amilázszintje, thrombocytaszám-csökkenés, fehérvérsejtszám-csökkenés, lymphocytaszám-csökkenés, a vérkreatinszint emelkedése, a vérkreatininszint emelkedése, haemoglobinszint csökkenése, a vér karbamidszintjének emelkedése, hypertriglyceridaemia, emelkedett koleszterinszint, csökkent hematokrit, emelkedettlaktát-dehidrogenáz (LDH) -szint, a vér káliumszintjének emelkedése, INR emelkedése#RitkaEmelkedett vércukorszint, megnyúlt aktivált parciális thromboplastin-idő (APTI), vörösvértestszám csökkenés, a vér emelkedett alkalikus-foszfatáz szintje, a vér emelkedett kreatin-foszfokináz szintje* Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem gyakori Contusio# * A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján jelentett mellékhatások
** A kombinált III. fázisú vizsgálatokban a kezelés alatt fellépő nem infekciós eredetű hasmenés és a kóros májműködési vizsgálati eredmények gyakoribbak az egyidejűleg kolchicinnel is kezelt betegeknél.
*** Az egyedi, III. fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatokban észlelt köszvényes rohamok előfordulási gyakoriságát lásd az 5.1 pontban.
# A forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatokban jelentett mellékhatások Kiválasztott mellékhatások leírása
A forgalomba hozatal után ritkán súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciókat (Stevens–Johnson- szindrómát és toxicus epidermalis necrolysist is beleértve) és akut anaphylaxiás reakciókat/sokkot észleltek. A Stevens–Johnson-szindróma és a toxicus epidermalis necrolysis jellemző tünetei a progresszív bőrkiütések, melyek hólyagképződéssel, nyálkahártya léziókkal és szemirritációval társulhatnak A febuxosztáttal kapcsolatos túlérzékenységi reakciók a következő tünetekkel járhatnak: bőrreakciók, melyek beszűrődött maculopapuláris kiütéssel, generalizált vagy exfoliatív kiütéssel, bőrléziókkal, faciális oedemával, lázzal, hematológiai rendellenességekkel (például
thrombocytopéniával és eozinofiliával) és egyszeres vagy többszörös szervi érintettséggel (máj és vese, beleértve a tubulointerstitialis nephritist) jellemezhetők (lásd 4.4 pont).
Köszvényes rohamokat gyakran észleltek a kezelés megkezdése után és az első hónapban.
Ezután a köszvényes rohamok gyakorisága az eltelt idővel arányosan csökkent. A köszvényes roham profilaxisa ajánlott (lásd 4.2 és 4.4 pont)
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - FEBUXOSTAT 80 MG
Farmakoterápiás csoport: Köszvény elleni készítmények, húgysavképződést gátló készítmények, ATC kód: M04AA03.
Hatásmechanizmus
A húgysav emberben a purin-anyagcsere végterméke, keletkezésének lépései: hypoxantin ® xantin ®
húgysav. Ezen átalakulás mindkét lépését a xantinoxidáz (XO) enzim katalizálja. A febuxosztát
2-aril-tiazol származék, mely terápiás hatását, vagyis a szérumhúgysavszint csökkentését a XO szelektív gátlásával fejti ki. A febuxosztát a XO erős hatású, nem purinszelektív gátlószere (NP-SIXO); in vitro gátló hatásának Ki (gátlási konstans) értéke kevesebb, mint egy nanomol. A febuxosztát bizonyítottan erőteljesen gátolja a XO oxidált és redukált formáját is. Terápiás koncentrációban a febuxosztát nem gátol más, a purin- vagy pirimidin-anyagcserében közreműködő enzimeket, nevezetesen a guanin- dezaminázt, a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferázt, az orotát-foszforibozil-transzferázt, az orotidin-monofoszfát-dekarboxilázt vagy a purinnukleozid-foszforilázt.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A febuxosztát hatásosságát három III. fázisú pivotális vizsgálat (a következőkben ismertetett APEX és FACT pivotális vizsgálat, valamint egy további, a CONFIRMS vizsgálat) bizonyította 4101 hyperurikaemiás és köszvényes betegen. Mindegyik III. fázisú pivotális vizsgálatban felülmúlta a febuxosztát az allopurinolt a szérumhúgysavszint csökkentése és szintentartása tekintetében. Az elsődleges hatásossági végpontot az APEX és a FACT vizsgálatokban azoknak a betegeknek az aránya jelentette, akiknek az utolsó 3 havi szérumhúgysavszintje < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) volt. A CONFIRMS elnevezésű III. fázisú kiegészítő vizsgálatban, melynek eredményei csak azt követően váltak hozzáférhetővé, hogy a febuxosztát forgalomba hozatali engedélyét első ízben kiadták, az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akiknek szérumhúgysavszintje az utolsó vizsgálatkor
< 6,0 mg/dl volt. Szervátültetésen átesett betegeket nem vontak be ezekbe a vizsgálatokba (lásd 4.2 pont).
APEX-vizsgálat: Az „Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat” (APEX) egy
III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, 28 hetes vizsgálat volt. Ezerhetvenkét (1072) beteget randomizáltak: placebót (n = 134), napi egyszeri 80 mg febuxosztátot (n = 267), napi egyszeri 120 mg febuxosztátot (n = 269), napi egyszeri 240 mg febuxosztátot (n = 134) vagy allopurinolt (napi egyszeri 300 mg-ot) kaptak azok a betegek [n = 258], akiknél a kiindulási szérumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl illetve
napi egyszeri 100 mg-ot kaptak azok a betegek [n = 10], akiknél a kiindulási szérumkreatinin
-
1,5 mg/dl és ≤ 2,0 mg/dl) kaptak a betegek. A biztonságos adag kiértékelésére 240 mg febuxosztátot (vagyis a javasolt maximális adag kétszerese) alkalmaztak.
Az APEX-vizsgálat bebizonyította, hogy a napi egyszeri 80 mg febuxosztát és a napi egyszeri 120 mg febuxosztát statisztikailag szignifikánsan felülmúlja az allopurinol hagyományos, 300 mg-os (n = 258)/ 100 mg-os (n = 10) adagjait a szérumhúgysavszint 6,0 mg/dl (357 µmol) alá csökkentése terén (lásd 2. táblázat és 1. ábra).
FACT-vizsgálat: A „Febuxostat Allopurinol Controlled Trial” (FACT) egy III. fázisú, randomizált, kettős-vak, multicentrikus, 52-hetes vizsgálat volt. Hétszázhatvan (760) beteget randomizáltak: napi egyszeri 80 mg febuxosztát (n = 256), napi egyszeri 120 mg febuxosztát (n = 251) vagy napi egyszeri 300 mg allopurinol (n = 253) kezelésre.
A FACT-vizsgálat során a febuxosztát napi egyszeri 80 mg-os és napi egyszeri 120 mg-os kezelési módja is statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt a szokványos 300 mg-os dózisban adott allopurinolnál a szérumhúgysavszint 6,0 mg/dl (357 µmol) alá csökkentésében és fenntartásában.
Az elsődleges hatásossági végpont eredményeit a 2. táblázat összegezi:
- táblázat:
Vizsgálat Febuxosztát 80 mg napi egyszer Febuxosztát 120 mg napi egyszer Allopurinol 300 / 100 mg napiegyszer1 APEX 48% * 65% *, # 22% (28 hét) (n = 262) (n = 269) (n = 268) FACT 53%* 62%* 21% (52 hét) (n = 255) (n = 250) (n = 251) Összevont 51%* 63%*, # 22% eredmények (n = 517) (n = 519) (n = 519) 1 A 100 mg napi egyszeri adaggal (n = 10: szérum-kreatininszint > 1,5 – ≤ 2,0 mg/dl) vagy 300 mg napi egyszeri adaggal (n = 509) kezelt betegek eredményeit összevonták az elemzéshez.* p < 0,001 vs. allopurinol, # p < 0,001 vs. 80 mg A febuxosztát azonnal és tartósan csökkentette a szérumhúgysavszintet. A szérumhúgysavszintje 6,0 mg/dl (357 µmol/l) alá csökkent a második heti vizitre, és a kezelés ideje alatt mindvégig ezen a szinten maradt. Az átlagos szérumhúgysavszinteket az idő függvényében, a két III. fázisú pivotális vizsgálat összes terápiás csoportjaira vonatkozóan az 1. ábra szemlélteti.
1. ábra: Átlagos szérumhúgysavszintek összesített eredményei a III. fázisú pivotális vizsgálatokban
Megjegyzés: 509 beteg napi egyszer 300 mg allopurinolt kapott; 10 beteg, akik szérumkreatininszintje
> 1,5 és ≤ 2,0 mg/dl napi egyszer 100 mg allopurinolt kapott (az APEX vizsgálat 268 betege közül 10).
A biztonságos adag kiértékelésére 240 mg febuxosztátot alkalmaztak, ami a javasolt maximális adag kétszerese.
CONFIRMS-vizsgálat: A CONFIRMS-vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, kontrollos, 26-hetes vizsgálat volt, amelynek során köszvényes és hyperuricaemiás betegeknél 40 mg, illetve 80 mg febuxosztát biztonságosságát és hatásosságát értékelték 300 mg, illetve 200 mg allopurinollal összehasonlítva. Kettőezer-kettőtszázhatvankilenc (2269) beteget randomizáltak az alábbi csoportokba: naponta egyszer 40 mg febuxosztát (n = 757), naponta egyszer 80 mg febuxosztát (n = 756), illetve naponta egyszer 300 mg vagy 200 mg allopurinol (n = 756).
A betegek legalább 65%-a szenvedett enyhe – közepesen súlyos vesekárosodásban (szérum kreatininszint 30 - 89 ml/perc). A 26 hetes kezelési periódus alatt kötelező volt a köszvény heveny fellángolásának profilaxisa.
Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a szérumhúgysavszintje < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) volt az utolsó vizsgálatkor, 45% volt a 40 mg febuxosztát, 67% volt a 80 mg febuxosztát és 42% volt az allopurinol (300/200 mg) csoportban.
Elsődleges végpont a károsodott veseműködésű betegek alcsoportjában
Az APEX vizsgálat a hatékonyságot 40 károsodott veseműködésű betegen (azaz a kiindulási szérum kreatininszint > 1,5 és ≤ 2,0 mg/dl) értékelte. A károsodott veseműködésű betegeknél, akiket allopurinolra randomizáltak, az adagot napi egyszer 100 mg-ra korlátozták. A febuxosztát az elsődleges hatásossági végpontot a betegek 44%-ánál (napi egyszeri 80 mg), 45%-ánál (napi egyszeri 120 mg) és 60%-ánál (napi egyszeri 240 mg) érte el, míg ugyanez 0% volt a napi egyszer 100 mg allopurinol- és a placebo-csoportokban.
Nem voltak klinikai szempontból számottevő különbségek a szérumhúgysavszint százalékos csökkenésének mértékében az egészséges alanyok vesefunkciójától függően (58% az ép veseműködésű vs. 55% a nagymértékben károsodott veseműködésű csoportban).
A CONFIRMS vizsgálatban a köszvényes és hyperuricaemiás betegeken egy prospektív analízist tervezetek, amely kimutatta, hogy a febuxosztát a 300 mg, illetve 200 mg allopurinolhoz viszonyítva lényegesen hatékonyabban csökkentette 6,0 mg/dl-es érték alá a szérumhúgysavszintet azoknál a köszvényes betegeknél, akik enyhe – közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedtek (a vizsgált
betegek 65%-a).
Elsődleges végpont a ≥ 10 mg/dl szérum húgysavszintű betegek alcsoportjában
A betegek kb. 40%-ánál (APEX és FACT összevontan) a kiindulási szérumhúgysavszintje ≥ 10 mg/dl volt. Ebben az alcsoportban a febuxosztát elérte az elsődleges hatásossági végpontot (szérumhúgysavszint < 6,0 mg/dl az utolsó 3 vizit alkalmával) a betegek 41%-ánál (napi egyszeri
80 mg), 48%-ánál (napi egyszeri 120 mg) és 66%-ánál ( napi egyszeri 240 mg), míg ugyanez 9% volt a napi egyszeri 300 mg-os /100 mg-os allopurinol csoportban és 0% a placebó csoportban.
A CONFIRMS-vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpontot elérő betegek aránya (szérumhúgysavszint < 6,0 mg/dl az utolsó vizit során) azoknál a betegeknél, akiknél a kindulási szérumhúgysavszint ≥ 10 mg/dl volt, 27% (66/249) volt a napi 40 mg febuxosztáttal kezelt, 49% (125/254) volt a napi 80 mg febuxosztáttal kezelt és 31% (72/230) volt a 300 mg, illetve 200 mg allopurinollal kezelt csoportokban.
Klinikai végeredmények: a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek részaránya APEX vizsgálat: A 8-hetes profilaxisperiódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120 mg-os febuxosztát kezelési csoportban (36%), mint a 80 mg-os febuxosztát (28%), a 300 mg-os allopurinol (23%), valamint a placebo-csoportban (20%). A köszvény fellángolása növekedett a profilaxisperiódus után, és idővel fokozatosan csökkent. A 8. hét és a 28. hét között a vizsgálati alanyok 46-55%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést. A vizsgálat utolsó 4 hetében (24 - 28 hét között) a köszvény heveny fellángolása a vizsgálati alanyok 15%-ánál (febuxosztát 80, 120 mg), 14%-ánál (allopurinol 300 mg) és 20%-ánál (placebo) volt megfigyelhető.
FACT vizsgálat: A 8 hetes profilaxisperiódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120 mg-os febuxosztát kezelési csoportban (36%), mint a 80 mg-os febuxosztát (22%) és a 300 mg-os allopurinol (21%) kezelési csoportokban. A 8 hetes profilaxisperiódus után a köszvény fellángolása növekedett, majd idővel fokozatosan csökkent. A 8. hét és az 52. hét között a vizsgálati alanyok 64 - 70%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést. A vizsgálat utolsó 4 hetében (49 - 52. hét) a köszvény heveny fellángolása a vizsgálati alanyok 6-8%-ánál volt megfigyelhető (febuxosztát 80, 120 mg), illetve 11%-ánál (allopurinol 300 mg) volt megfigyelhető.
A köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló résztvevők aránya (APEX és FACT vizsgálat) számszerűen alacsonyabb volt azokban a csoportokban, amelyekben a vizsgálat kezdete után átlagosan
< 6 mg/dl, < 5 mg/dl vagy < 4 mg/dl szérumhúgysavszintet sikerült elérni, szemben azzal a csoporttal, amelyiknek átlagos szérumhúgysavszintje ≥6 mg/dl volt a kezelés utolsó 32 hetében (a 20 - 24. héttől a 48 - 52. hétig tartó intervallum).
A CONFIRMS-vizsgálat során a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek aránya (a kezelés első napjától a 6. hónap végéig) 31% volt a napi 80 mg febuxosztáttal kezelt és 25% volt az allopurinollal kezelt csoportokban. Nem mutatkozott különbség a 40 mg illetve a 80 mg febuxosztáttal kezelt csoportok között a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek arányában.
Hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses klinikai vizsgálatok
EXCEL vizsgálat (C02-021): Az EXCEL vizsgálat egy 3 éven át tartó, III. fázisú, nyílt, multicentrikus, randomizált, allopurinol kontrollos biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt, azok számára, akik befejezték a pivotális III. fázisú (APEX vagy FACT) vizsgálatot. Összesen 1086 beteget vontak be a vizsgálatba az alábbi csoportokba: naponta egyszer 80 mg febuxosztát (n = 649), naponta egyszer
120 mg febuxosztát (n = 292), illetve naponta egyszer 300 mg vagy 100 mg allopurinol (n = 145). A betegek közel 69%-ánál nem volt szükség a kezelés módosítására a fenntartó kezelés beállításához. Azokat a betegeket, akiknél a szérumhúgysavszint három, egymást követő értéke > 6 mg/dl volt, kizárták a vizsgálatból.
A szérumhúgysavértékeket sikerült mindvégig megfelelő szinten tartani (azaz a kezdeti 80 mg febuxosztáttal kezeltek 91%-ánál és a 120 mg-mal kezeltek 93%-ánál mértek a 36. hónapban < 6 mg/dl szérumhúgysavszinteket).
A 3 év alatt összegyűjtött adatok azt bizonyítják, hogy csökkent a köszvény heveny fellángolásával járó epizódok előfordulási gyakorisága, és a betegek kevesebb mint 4%-a szorult kezelésre heveny
fellángolás miatt (azaz több mint 96%-uk nem szorult kezelésre heveny fellángolás miatt) a 16 - 24. és a 30 - 36. hónapban.
A fenntartó kezelésként napi egyszeri 40 mg febuxosztáttal kezeltek 46%-ánál, a napi egyszeri
120 mg-mal kezeltek 38%-ánál a kezelés kezdetén tapintható, primer tophusok teljesen megszűntek az utolsó vizsgálat idejére.
A FOCUS (TMX-01-005 jelzésű) vizsgálat egy 5 éven át tartó, II. fázisú, nyílt, multicentrikus, biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt, azok számára, akik befejezték a TMX-00-004 jelzésű, 4 hetes, kettős vak febuxosztát-vizsgálatot.
A vizsgálatba 116, olyan beteget vontak be, akik kezdetben napi egyszeri 80 mg febuxosztát-kezelést kaptak. A betegek 62%-ánál nem volt szükség a dózis módosítására a < 6 mg/dl szérumhúgysavszint fenntartásához, és a betegek 38%-ánál volt szükség az adag módosítására a fenntartó kezelés beállításához.
Az utolsó vizsgálatkor < 6 mg/dl (357 µmol/l) szérumhúgysavszinttel rendelkező betegek aránya valamennyi febuxosztáttal kezelt csoportban meghaladta a 80%-ot (81 - 100%).
A III. fázisú klinikai vizsgálatok során enyhe rendellenességeket figyeltek meg a májfunkciós tesztekben a febuxosztáttal kezelt betegeken (5,0%). Ez a gyakoriság hasonló volt az allopurinol kezelés során bejelentetthez (4,2%) (lásd 4.4 pont). Magasabb TSH-szinteket (> 5,5 µNE/ml) figyeltek meg hosszú távon febuxosztáttal kezelt betegeknél (5,5%) és allopurinollal kezelt betegeken is (5,8%) a hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses vizsgálatok során (lásd 4.4 pont).
Forgalomba hozatalt követő hosszú távú klinikai vizsgálatok
A CARES vizsgálat multicentrikus, randomizált, kettős vak, noninferioritási klinikai vizsgálat volt, amely a cardiovacularis (CV) kimeneteleket hasonlította össze olyan, febuxosztáttal, illetve allopurinollal kezelt, köszvényben szenvedő betegek esetében, akiknek kórtörténetében súlyos CV- betegség, így myocardialis infarctus (MI), instabil angina kórházi kezelése, coronaria- vagy cerebralis revaszkularizációs eljárás, kórházi kezelést igénylő tranziens ischemiás roham (TIA), perifériás érbetegség, illetve bizonyítottan mikrovaszkuláris vagy makrovaszkuláris betegséggel járó diabetes szerepelt. A szérumhúgysavszint 6 mg/dl-es érték alá csökkentése céljából a febuxosztát dózisát (függetlenül a vesefunkciótól) 40 mg-tól 80 mg-ig titrálták, az allopurinol dózisát pedig normál veseműködésű és enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél 100 mg-os lépésekben 300 mg-tól 600 mg-ig, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 200 mg-tól 400 mg-ig titrálták. A CARES vizsgálat elsődleges végpontja a MACE (major adverse cardiac events – jelentős kedvezőtlen kardiális események) első előfordulási ideje volt, ami a nem fatális kimenetelű MI, a nem fatális kimenetelű stroke, a CV halálozás és a sürgős coronaria revaszkularizációt igénylő instabil angina kombinációja volt.
Az elsődleges és másodlagos végpontok analízisét intention-to-treat (ITT) elemzés alapján végezték, minden olyan vizsgálati személy bevonásával, akiket randomizáltak, és akik legalább egy adag gyógyszert kaptak a kettős vak vizsgálati elrendezésben.
Összességében a betegek 56,6%-a idő előtt abbahagyta a klinikai vizsgálati kezelést, és a betegek 45%- a nem jelent meg valamennyi viziten.
Összesen 6190 beteget követtek, átlagosan 32 hónapon keresztül, és a kezelés medián időtartama 728 nap volt a febuxosztát csoportban (n=3098) és 719 nap az allopurinol csoportban (n=3092).
Az elsődleges MACE-végpont hasonló gyakorisággal fordult elő a febuxosztáttal és az allopurinollal kezelt csoportokban (a betegek 10,8%-ánál, illetve 10,4%-ánál, hazard ratio [HR] 1,03; a kétoldali, ismétlődő konfidencia intervallum [CI] 0,89-1,21).
A MACE egyes összetevőinek elemzése során a febuxosztát kezelésnél a CV halálozás aránya magasabbnak bizonyult, mint az allopurinolnál (a betegek 4,3%-ánál, illetve 3,2%-ánál, HR: 1,34, 95%-os CI: 1,03-1,73). A febuxosztát- és az allopurinol-csoportokban hasonló volt az előfordulási gyakorisága a többi MACE-eseménynek, azaz a nem fatális kimenetelű MI-nak (a betegek 3,6%-ánál, illetve 3,8%-ánál, HR: 0,93, 95%-os CI: 0,72-1,21), a nem fatális kimenetelű stroke-nak (a betegek
2,3%-ánál, illetve 2,3%-ánál, HR: 1,01, 95%-os CI: 0,73-1,41) és a sürgős revaszkularizációt igénylő instabil anginának (a betegek 1,6%-ánál, illetve 1,8%-ánál, HR: 0,86, 95%-os CI: 0,59-1,26).
Az össz-mortalitási arány is magasabb volt a febuxosztáttal, mint allopurinollal kezelteknél (a betegek 7,8%-ánál, illetve 6,4%-ánál; HR: 1,22; 95%-os CI: 1,01-1,47), ami elsősorban a magasabb CV halálozásból adódott a febuxosztát csoportban (lásd 4.4 pont).
A szívelégtelenség miatti hospitalizáció, az ischemiával nem összefüggő, arrhythmiák miatti kórházi felvételek, a vénás thromboemboliás események és a tranziens ischaemiás rohamok miatti kórházi kezelések előfordulási gyakorisága hasonló volt a febuxosztát és az allopurinol esetében.
A FAST vizsgálat egy prospektív, randomizált, nyílt elrendezésű, vak végpontú vizsgálat volt, amely a febuxosztát cardiovascularis biztonságosságát értékelte az allopurinollal összehasonlítva krónikus hyperuricaemiás betegeknél (olyan állapotokban, amikor a húgysavlerakódás már bekövetkezett) és cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél (tehát legalább 60 éves és legalább egy egyéb cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező betegek). A bevonásra alkalmas betegek allopurinol-kezelést kaptak a randomizáció előtt, és szükség szerint dózismódosítást végeztek a kezelőorvos klinikai megítélése, az EULAR ajánlások és a jóváhagyott adagolás alapján. Az allopurinol bevezető fázis végén a <0,36 mmol/l (<6 mg/dl) szérumhúgysav-szinttel rendelkező, illetve az allopurinol legnagyobb tolerált dózisával vagy legnagyobb engedélyezett dózisával kezelt betegeket 1:1 arányban randomizálták febuxosztát- vagy allopurinol-kezelésre. A FAST vizsgálat elsődleges végpontja az APTC események (az ún. Antiplatelet Trialists’ Collaborative, vagyis a
„Thrombocytaaggregációt gátló kezelést értékelő klinikai vizsgálatot végzők együttműködése” által meghatározott események) bármelyikének első előfordulásáig eltelt idő volt, ezek közé tartozott: i) MI/biomarker-pozitív, nem fatális kimenetelű akut coronaria szindróma (ACS) miatti kórházi felvétel;
ii) nem fatális kimenetelű stroke; iii) cardiovascularis esemény miatti halál. Az elsődleges elemzést a tényleges kezelés időtartama (OT) megközelítés alapján végezték.
Összességében 6128 beteget randomizáltak, 3063-at febuxosztát-kezelésre és 3065-öt allopurinol- kezelésre. Az elsődleges OT elemzésben a febuxosztát non-inferior volt az allopurinolhoz viszonyítva az elsődleges végpont incidenciájának tekintetében, amely 172 febuxosztáttal kezelt betegnél (1,72/100 betegév), illetve 241 allopurinollal kezelt betegnél (2,05/100 betegév) következett be, és a korrigált relatív hazárd (HR) 0,85 volt (95%-os CI: 0,70, 1,03), p<0,001. Azon betegek alcsoportjában, akiknek kórelőzményében MI, stroke vagy ACS szerepelt, az elsődleges végpont OT elemzése nem mutatott szignifikáns különbséget a kezelési csoportok között: a febuxosztát-csoportban 65 betegnél (9,5%), az allopurinol-csoportban 83 betegnél (11.8%) észleltek eseményt; a korrigált relatív hazárd (HR) 1,02 volt (95%-os CI: 0,74–1,42); p=0,202.
A febuxosztát-kezelés nem járt együtt a cardiovascularis eredetű halálozás vagy a bármely okból bekövetkező halálozás megnövekedésével, sem összességében, sem azon betegek alcsoportjában, akiknek kórelőzményében a kiindulást megelőző MI, stroke vagy ACS szerepelt. Összességében a febuxosztát-csoportban alacsonyabb volt a halálesetek száma (62 cardiovascularis eredetű halálozás és 108 bármely okból bekövetkező halálozás), mint az allopurinol-csoportban (82 cardiovascularis eredetű halálozás és 174 bármely okból bekövetkező halálozás).
A febuxosztát-kezelés mellett nagyobb mértékben csökkent a húgysavszint, mint allopurinol-kezelés mellett.
Egészséges egyénekben a febuxosztát maximális plazmakoncentrációja (Cmax) és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) nagysága a dózissal arányosan nőtt 10 mg - 120 mg adagok egyszeri és ismételt adása után. A 120 - 300 mg dózistartományban a febuxosztát
AUC-értékének növekedése meghaladja a dózisnövekedéssel arányos mértéket. Nincs észlelhető akkumuláció, ha a 10 - 240 mg-os adagokat 24 óránként adagolják. A febuxosztát látszólagos, átlagos terminális eliminációs felezési ideje (t½) kb. 5 - 8 óra.
Populációs farmakokinetikai/farmakodinamikai vizsgálatokat 211 hyperurikaemiás és köszvényes, napi egyszeri 40 - 240 mg febuxosztát adagokkal kezelt betegen végeztek. Általában véve, a febuxosztát ezen elemzések alapján becsült farmakokinetikai paraméterei összhangban álltak az egészséges egyéneken meghatározottakkal. Ez azt jelzi, hogy az egészséges alanyokon elvégzett
farmakokinetikai/farmakodinamikai értékelés érvényes a köszvényes betegek populációjára. Felszívódás
A febuxosztát rövid idő alatt (tmax 1,0 - 1,5 óra) és jól (legalább 84%-ban) felszívódik. A napi 80 mg, ill. napi 120 mg adagok egyszeri vagy többszöri adása után a Cmax kb. 2,8 - 3,2 µg/ml, ill. 5,0 - 5,3 µg/ml. Az abszolút biohasznosulást a febuxosztát tabletta formájára vonatkozóan nem vizsgálták.
A napi 80 mg adagot ismételten, a napi 120 mg adagot egyszeri alkalommal szájon át, zsírdús étkezés során bevéve a Cmax sorrendben 49%-kal, ill. 38%-kal, az AUC sorrendben 18%-kal, ill. 16%-kal csökkent. Mindazonáltal, nem észleltek klinikai szempontból számottevő változást a szérum- húgysavkoncentráció százalékos csökkenésében, amikor ezt vizsgálták (80 mg-os adag ismételt alkalmazása). Vagyis a febuxosztát bevételekor nem szükséges tekintettel lenni az étkezésekre.
Eloszlás
Egyensúlyi viszonyok között a febuxosztát látszólagos eloszlási térfogata (Vss/F) 29 - 75 liter 10 - 300 mg- os adagok per os alkalmazása után. A febuxosztát plazmafehérje-kötődése (elsősorban albuminhoz) kb. 99,2%-os, és mértéke a 80 - 120 mg dózistartományban állandó. Az aktív metabolitok plazmafehérje- kötődése 82 - 91%.
Biotranszformáció
A febuxosztát nagymértékben metabolizálódik, az uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz (UDPGT) enzimrendszerben konjugációval, ill. a citokróm P450 (CYP) enzimrendszerben oxidációval. Négy farmakológiai aktivitást hordozó hidroximetabolitot azonosítottak, ezek közül három fordul elő az emberi vérplazmában. Emberi májmikroszomákon végzett in vitro vizsgálatok szerint az oxidációs metabolitok döntően a CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 és CYP2C9 izoenzimek közreműködésével jöttek létre, míg a febuxosztát glükuronid képződéséért elsősorban az UGT 1A1, 1A8 és 1A9 felelős.
Elimináció
A febuxosztát mind hepatikus, mind renális anyagcsereutakon eliminálódik. 14C-izotóppal jelzett febuxosztát szájon át adott 80 mg-os adagjának kb. 49%-át a vizeletből nyerték vissza változatlan formában (3%), a hatóanyag acil-glükuronid származékaként (30%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (13%), valamint további, ismeretlen metabolitok (3%) alakjában. A vizelettel ürülő mennyiségen felül az adag kb. 45%-át nyerték vissza a székletből változatlan febuxosztát (12%), a hatóanyag acil-glükuronidja (1%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (25%), valamint további, ismeretlen metabolitok (7%) formájában.
Vesekárosodás
A febuxosztát 80 mg-os adagját ismételten enyhe, középsúlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedőknek adva a febuxosztát Cmax-értéke nem változott az ép veseműködésű alanyokon mérthez képest. A febuxosztát átlagos össz AUC-értéke kb. 1,8-szorosára nőtt, az ép veseműködésű csoportban mért 7,5 µg•óra/ml-ről a súlyos vesekárosodásban szenvedőkön mért 13,2 µg•óra/ml-re. Az aktív metabolitok Cmax- és AUC-értékei 2-4-szeresig emelkedtek, kölcsönösen. Mindazonáltal, enyhe vagy közepes vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra.
Májkárosodás
A febuxosztát 80 mg-os adagját, enyhén (Child–Pugh A stádiumú) vagy közepesen (Child–Pugh B stádiumú) károsodott májműködésű betegeknek ismételten adva a febuxosztát és metabolitjainak Cmax- és AUC-értékei nem változtak jelentősen az ép májműködésű alanyokon mértekhez képest. Súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek vizsgálatokat.
Életkor
Nem észlelték a febuxosztát és metabolitjai AUC-értékeinek számottevő változásait a febuxosztát ismételten, szájon át adott adagjaival kezelt időseknél, fiatal egészséges alanyokhoz viszonyítva.
Nem
A febuxosztátot ismételten szájon át adva a Cmax-értéke 24%-kal, az AUC-értéke 12%-kal nagyobb volt nőkben, mint férfiakban. Mindazonáltal, a testsúlyra korrigált Cmax- és AUC-értékek mindkét nemben hasonlóak voltak. A beteg neme alapján szükségtelen módosítani a gyógyszeradagot.
Gyógyszerészeti jellemzők - FEBUXOSTAT 80 MG
Tablettamag
Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Hidroxipropil-cellulóz Kroszkarmellóz-nátrium
Víztartalmú kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát
Filmbevonat
Poli(vinil-alkohol) Makrogol 3350 Titán-dioxid (E171) Talkum
Vörös vas-oxid (E172)
14, 28, 56 vagy 84 filmtabletta (PVC/PVDC/PVC//Al) buborékcsomagolásban, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható