GEFITINIB PHARMASCIENCE 250 MG FILMTABLETTA

A Gefitinib Phatmascience monoterápiában javallott olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló, nem kissejtes tüdőkarcinómában (non‑small cell lung cancer, NSCLC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akiknél fennáll az EGFR‑TK (epidermális növekedési faktorreceptor-tirozinkináz) aktiváló mutáció (lásd 4.4pont).

A Gefitinib Pharmascience-kezelést onkoterápiában jártas orvosnak kell bevezetnie és felügyelnie.

Adagolás

A Gefitinib Pharmascience javasolt adagolása naponta egyszer egy 250mg‑os tabletta. Amennyiben kimarad egy adag, ezt a betegnek azonnal be kell vennie, amint eszébe jut. Ha kevesebb mint 12óra van hátra a következő adag bevételéig, nem szabad bevennie az elfelejtett adagot. A beteg ne vegyen be kétszeres adagot (egyszerre két adagot) a kihagyott adag pótlására.

Gyermekek és serdülők

A gefitinib biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A gefitinibnek gyermekeknél és serdülőknél NSCLC indikációban nincs releváns alkalmazása.

Májkárosodás

Cirrhosis következtében közepesen súlyos vagy súlyos (Child‑PughB vagy C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél megemelkedik a gefitinib plazmakoncentrációja. Ezeknél a betegeknél gondosan figyelni kell a mellékhatásokat. A plazmakoncentráció nem emelkedett meg azoknál a betegeknél, akiknél májmetasztázisok következtében magas volt a glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT), az alkalikus-foszfatáz- vagy a bilirubinszint (lásd 5.2pont).

Vesekárosodás

Nem szükséges az adag módosítása vesekárosodásban szenvedő betegeknél, amennyiben a kreatinin‑clearance >20ml/perc. Kevés adat áll rendelkezésre olyan betegekről, akiknél a kreatinin‑clearance ≤20ml/perc, ezért ezeknél a betegeknél elővigyázatosság javasolt (lásd 5.2pont).

Idősek

A betegek életkora alapján nem szükséges adagmódosítás (lásd 5.2pont).

Lassú CYP2D6-metabolizálók

Nem szükséges specifikus adagmódosítás olyan betegeknél, akikről tudott, hogy lassú CYP2D6‑metabolizáló genotípusok, de a mellékhatások tekintetében gondos megfigyelésük szükséges (lásd 5.2pont).

Dózismódosítás toxicitás miatt

A beteg által nehezen elviselhető hasmenés vagy a mellékhatásként jelentkező bőrtünet eredményesen enyhíthető a terápia rövid ideig (legfeljebb 14napig) történő megszakításával, majd ezt követően a 250mg‑os dózis visszaállításával (lásd 4.8pont). Azoknál a betegeknél, akik a terápia megszakítását követően sem tudják tolerálni a kezelést, a gefitinibet le kell állítani és másik kezelési alternatívát kell megfontolni.

Az alkalmazás módja

A tabletta szájon át bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is, minden nap megközelítőleg azonos időben. A tablettát egészben is le lehet nyelni egy kevés vízzel, vagy ha a beteg nem tudja a tablettát egészben lenyelni, a tabletta (nem szénsavas) vízben eloszlatva is bevehető. Más folyadékot nem szabad használni. A tablettát széttörés nélkül kell egy fél pohár ivóvízbe dobni. A poharat időnként keverő mozdulatokkal meg kell forgatni, amíg a tabletta fel nem oldódik (ez akár 20percig is tarthat). A teljes eloszlás után a diszperziót azonnal meg kell inni (azaz 60percen belül). A poharat félpohárnyi vízzel ki kell öblíteni, amit szintén meg kell inni. A diszperzió nazogasztrikus szondán vagy gasztrosztómás tubuson át is beadható.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6pont).

Ha a gefinitibet lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC kezelésére adják, az alkalmazás mérlegelésekor fontos, hogy a tumorszövet EGFR‑mutáció státuszának meghatározását lehetőség szerint minden egyes betegnél elvégezzék. Ha a tumorszövetminta nem értékelhető, akkor a vér- (plazma) mintából nyert keringő tumor‑DNS (circulating tumour DNA; ctDNA) minta is használható.

Az álpozitív és álnegatív eredmények elkerülése érdekében csak erős, megbízható és érzékeny, a tumor és a keringő tumor‑DNS EGFR‑mutáció státuszának meghatározására bizonyítottan alkalmas módszer(ek) használható(k) (lásd 5.1pont).

Intersticiális tüdőbetegség (Interstitial Lung Disease, ILD)

A gefitinibbel kezelt betegek 1,3%‑ánál alakult ki intersticiális tüdőbetegség (ILD), amely kezdetben akut formában jelentkezhet és néhány esetben halálos kimenetelű volt (lásd 4.8pont). Amennyiben a beteg a légzési tünetek súlyosbodását tapasztalja, mint pl. nehézlégzés, köhögés vagy láz jelentkezik, a gefitinib-kezelést meg kell szakítani, és a beteget azonnal ki kell vizsgálni. Amennyiben az intersticiális tüdőbetegséget diagnosztizálják, fel kell függeszteni a gefitinib alkalmazását és a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni.

Egy japán farmakoepidemiológiai esetkontroll vizsgálatban, melyben 3159, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő és gefitinibbel kezelt vagy kemoterápiában részesülő beteget vizsgáltak, 12hétig tartó utánkövetési idővel, az intersticiális tüdőbetegség kialakulására vonatkozóan az alábbi rizikófaktorokat állapították meg (függetlenül attól, hogy a beteg gefitinib- vagy kemoterápiát kapott): dohányzás, gyenge teljesítménystátusz (PS („performance status”) ≥2), CT‑felvétellel igazolt csökkent ép tüdőszövet (≤50%), a közelmúltban (<6hónap) diagnosztizált nem kissejtes tüdőrák, korábban már fennálló intersticiális tüdőbetegség, időskor (≥55év), valamint az egyidejűleg fennálló szívbetegség. A kemoterápiához viszonyítva, a gefitinib esetében az intersticiális tüdőbetegség kialakulásának megnövekedett kockázatát állapították meg, túlnyomórészt a terápia első 4hetes periódusa alatt (korrigált esélyhányados [OR] 3,8; 95%-os CI [konfidencia intervallum] 1,9–7,7), ezután a relatív kockázat alacsonyabb volt (korrigált OR 2,5; 95%-os CI 1,1–5,8). Azon betegeknél, akiknél a gefitinib-kezelés vagy a kemoterápia ideje alatt intersticiális tüdőbetegség alakult ki, nagyobb volt a mortalitás kockázata a következő rizikófaktorok mellett: dohányzás, CT‑felvétellel igazolt csökkent normális tüdőszövet (≤50%), korábban már fennálló intersticiális tüdőbetegség, időskor (≥65év), valamint nagykiterjedésű pleurális adhéziók (≥50%).

Hepatotoxicitás és májkárosodás

Kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket észleltek (beleértve a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT), a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) és a bilirubin szintjének emelkedését), amelyek nem gyakran hepatitisként jelentkeztek (lásd 4.8pont). Beszámoltak májelégtelenség elszigetelt eseteiről, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ezért rendszeres időközönként májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt. A gefitinibet fokozott óvatossággal kell alkalmazni a májfunkciós értékek enyhe vagy közepesen súlyos változása esetén. Súlyos májfunkció-eltérés esetén fontolóra kell venni a terápia felfüggesztését.

Kimutatták, hogy a cirrhosis következtében kialakult májkárosodás a gefitinib plazmakoncentráció megemelkedését eredményezi (lásd 5.2pont).

Interakciók más gyógyszerekkel

A CYP3A4‑induktorok fokozhatják a gefitinib metabolizmusát és csökkenthetik a gefitinib plazmakoncentrációját. Így a CYP3A4‑induktorok (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturátok vagy közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövény-készítmények) egyidejű alkalmazása csökkentheti a kezelés hatékonyságát, ezért kerülendő (lásd 4.5pont).

Egyes lassú CYP2D6‑metabolizáló genotípusú betegeknél egy erős CYP3A4‑inhibitor‑kezelés a gefitinib plazmaszintjének emelkedését eredményezheti. CYP3A4‑inhibitor-kezelés bevezetésekor a beteget gondosan figyelemmel kell kísérni a gefitinib okozta mellékhatások tekintetében (lásd 4.5pont).

Emelkedett INR‑értékről (nemzetközi normalizált arány, international normalised ratio) és/vagy vérzéses eseményekről számoltak be egyes betegeknél, akik egyidejűleg szedtek warfarint és gefitinibet (lásd 4.5pont). Egyidejű warfarin- és gefitinib-terápiában részesülő betegeknél a protrombinidőt, vagy az INR változását rendszeresen ellenőrizni kell.

A gyomor pH‑szintjének szignifikáns tartós emelkedését eredményező gyógyszerek, pl. a protonpumpa-gátlók és a H2‑antagonisták, csökkenthetik a gefitinib biohasznosulását és plazmakoncentrációját, így ezáltal csökkenthetik a kezelés hatékonyságát. A gefitinibbel közel egyidőben, rendszeresen szedett antacidok hasonló hatást eredményezhetnek (lásd 4.5 és 5.2pont).

Azoknak a II.fázisú klinikai vizsgálatoknak az adatai, melyekben a gefitinibet és a vinorelbint együttesen alkalmazták, azt mutatták, hogy a gefitinib fokozhatja a vinorelbin neutropeniás hatását.

Laktóz

A Gefitinib Pharmascience laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktázhiányban és glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik a készítményt.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Az alkalmazással kapcsolatos további óvintézkedések

A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal kérjen orvosi segítséget, amennyiben súlyos vagy tartósan fennálló hasmenést, hányingert, hányást vagy étvágytalanságot tapasztal, mivel ezek indirekt módon dehidrációhoz vezethetnek. Ezeket a tüneteket a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.8pont).

Azokat a betegeket, akiknél keratitisre utaló olyan panaszok és tünetek lépnek fel, mint az akut vagy súlyosbodó szemgyulladás, könnyezés, fényérzékenység, homályos látás, szemfájdalom és/vagy a szem vörössége, azonnal szemész szakorvoshoz kell irányítani.

Ha a keratitis ulcerosa diagnózisa igazolódik, a gefitinib-kezelést meg kell szakítani, és ha a tünetek nem szűnnek meg, vagy a kezelés újrakezdésekor ismét jelentkeznek, fontolóra kell venni a kezelés végleges leállítását.

Egy I/II.fázisú vizsgálatban, amelyben a gefitinib-kezelés és a sugárterápia alkalmazását tanulmányozták újonnan diagnosztizált agytörzsi gliomában vagy részleges rezekción átesett supratentorialis malignus gliomában szenvedő gyermekeknél, a 45bevont betegből 4esetben (1halálos) számoltak be központi idegrendszert érintő haemorrhagiáról. Egy további esetben jelentettek központi idegrendszert érintő haemorrhagiát, egy ependymomában szenvedő gyermeknél, aki gefitinib monoterápiás vizsgálatban vett részt. A cerebralis haemorrhagia megnövekedett kockázatát nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő, gefitinib-kezelésben részesülő felnőtt betegek esetében nem állapították meg.

A gefitinibet szedő betegeknél emésztőrendszeri perforációról számoltak be. Ez a legtöbb esetben egyéb, ismert kockázati tényezőkkel is társult, köztük például szteroidokkal vagy NSAID‑okkal végzett egyidejű gyógyszeres kezeléssel, az anamnézisben szereplő gastrointestinalis fekélyképződéssel, az életkorral, a dohányzással vagy a perforáció helyén lévő bélmetasztázisokkal.

A gefitinib metabolizmusa a citokróm P450 CYP3A4 (túlnyomórészt) és a CYP2D6 izoenzimen keresztül zajlik.

Hatóanyagok, amelyek növelhetik a gefitinib plazmakoncentrációját

In vitro vizsgálatok szerint a gefitinib a p‑glikoprotein (Pgp) szubsztrátja. A rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy ennek az in vitro vizsgálati eredménynek klinikai szempontból jelentősége lenne.

A CYP3A4 működését gátló hatóanyagok csökkenthetik a gefitinib clearance-ét. A CYP3A4 aktivitás erős gátlóinak (pl. ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, proteáz-inhibitorok, klaritromicin, telitromicin) egyidejű alkalmazása növelheti a gefitinib plazmakoncentrációját. Az emelkedés klinikai szempontból releváns lehet, mivel a mellékhatások dózistól és az expozíciófüggőek. Az emelkedés mértéke nagyobb lehet egyes lassú CYP2D6‑metabolizáló genotípusú betegek esetén. Itrakonazollal (erős CYP3A4‑inhibitor) való előzetes kezelés a gefitinib átlag AUC–értékének 80%‑os növekedését eredményezte egészséges önkénteseknél. Erős CYP3A4‑inhibitorokkal való együttes alkalmazás esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a gefitinib okozta mellékhatások tekintetében.

CYP2D6‑inhibitorokkal való együttes alkalmazásról nincsenek adatok, de ezen enzim erős inhibitorai a gefitinib plazmakoncentrációját mintegy kétszeresére emelhetik a gyors CYP2D6‑metabolizáló betegek esetén (lásd 5.2pont). Amennyiben egyidejű erős CYP2D6‑inhibitor-kezelés kerül bevezetésre, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a mellékhatások tekintetében.

Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a gefitinib plazmakoncentrációját

A CYP3A4‑induktorok növelhetik a gefitinib metabolizmusát és csökkenthetik a plazmakoncentrációját, ezzel csökkentve a gefitinib hatásosságát. CYP3A4‑induktor gyógyszerek (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturátok és közönséges orbáncfű/Hypericum perforatum) egyidejű alkalmazását kerülni kell. A rifampicinnel (erős CYP3A4‑induktor) végzett előzetes kezelés egészséges önkénteseknél 83%‑kal csökkentette a gefitinib átlag AUC-értékét (lásd 4.4pont).

A gyomor pH‑értékének szignifikáns, tartós emelkedését eredményező hatóanyagok csökkenthetik a gefitinib plazmakoncentrációját, aminek következtében csökken a gefitinib hatásossága. A nagy dózisban adott, rövid hatású antacidok hasonló hatást eredményezhetnek, ha alkalmazásuk rendszeresen a gefitinib bevételével közel egyidőben történik. A gyomor pH tartós emelkedését (≥5) eredményező dózisban adott ranitidin gefitinibbel együttes alkalmazása a gefitinib átlag AUC‑értékének 47%–os csökkenését eredményezte egészséges önkénteseknél (lásd 4.4 és 5.2pont).

Hatóanyagok, amelyek plazmakoncentrációját a gefitinib módosíthatja

In vitro vizsgálatok szerint a gefitinib korlátozott CYP2D6‑gátló hatással rendelkezik. Egy, betegekkel végzett klinikai vizsgálatban a gefitinibet metoprolollal (CYP2D6‑szubsztrát) alkalmazták együtt. Ez a metoprolol-expozíció 35%‑os emelkedését eredményezte. Ilyen mértékű emelkedés jelentőséggel bírhat a szűk terápiás indexű CYP2D6‑szubsztrátok alkalmazásakor. Amennyiben a gefitinib kapcsán felmerül CYP2D6‑szubsztrátok egyidejű alkalmazása, a CYP2D6‑szubsztrát dózismódosítását meg kell fontolni, különösen azon készítmények esetén, amelyek szűk terápiás tartománnyal rendelkeznek.

A gefitinib in vitro gátolja a BCRP (Brest Cancer Resistance Protein) transzportfehérjét, de ennek klinikai jelentősége nem ismert.

Egyéb lehetséges interakciók

Egyidejűleg warfarint szedő betegeknél, néhány esetben emelkedett INR‑értékről és/vagy vérzéses eseményekről számoltak be (lásd 4.4pont).

Fogamzóképes korú nők

A fogamzóképes korú nőknek azt kell tanácsolni, hogy a kezelés ideje alatt ne essenek teherbe.

Terhesség

Terhes nőknél történő alkalmazásra vonatkozóan nincs adat a gefitinib tekintetében. Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3pont). Embernél a potenciális veszély nem ismert. A Gefitinib Pharmascience‑t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a gefitinib kiválasztódik-e az anyatejbe. A gefitinib és metabolitjai laktáló patkányok tejében akkumulálódtak (lásd 5.3pont). A gefitinib ellenjavallt a szoptatás ideje alatt, ezért a szoptatást fel kell függeszteni a gefitinib-terápia idejére (lásd 4.3pont).

A gefitinib-terápia ideje alatt astheniáról számoltak be. Ezért azok a betegek, akik ilyen tünetet tapasztalnak, fokozott óvatossággal vezessenek gépjárművet, vagy kezeljenek gépeket.

A biztonságossági profil összefoglalása

A III.fázisú, ISEL, INTEREST és IPASS klinikai vizsgálatokból származó összesített adatok alapján (2462, gefitinibbel kezelt beteg), a betegek több mint 20%‑ánál jelentkező, leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatás a hasmenés és a bőrreakciók (köztük bőrkiütés, acne, bőrszárazság és pruritus). A gyógyszermellékhatások rendszerint a kezelés első hónapjában jelentkeznek, és általában reverzibilisek. Megközelítőleg a betegek 8%‑ánál jelentkeztek súlyos gyógyszermellékhatások (általános toxicitási kritériumok/common toxicity criteria [CTC] 3‑as vagy 4‑es fokozat). A betegek megközelítőleg 3%‑a hagyta abba a terápiát valamilyen gyógyszermellékhatás miatt.

Intersticiális tüdőbetegség a betegek 1,3%‑ánál fordult elő, gyakran súlyos formában (CTC 3‑4‑es fokozat). Halálos kimenetelű esetekről is beszámoltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 1.táblázatban bemutatott biztonságossági profil a gefitinib klinikai fejlesztési program és a posztmarketing alkalmazás adatai alapján készült. Az 1. táblázatban a mellékhatásokat gyakorisági kategóriák szerint tüntettük fel a III.fázisú, ISEL, INTEREST és IPASS klinikai vizsgálatok (2462, gefitinib-kezelésben részesülő beteg) összesített adataiból nyert összehasonlítható mellékhatás‑jelentések incidenciája alapján, ahol ez lehetséges volt.

A nemkívánatos hatások előfordulási gyakoriságát a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100‑<1/10); nem gyakori (≥1/1000‑<1/100); ritka (≥1/10000‑<1/1000); nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1.táblázat Mellékhatások

A kóros laboratóriumi értékekkel kapcsolatos gyógyszermellékhatások előfordulási gyakorisága olyan betegek adataiból származik, akiknél a kiindulási ponton a releváns laboratóriumi paraméterek CTC 2‑es vagy annál magasabb fokú eltérése volt tapasztalható.

* Ez a mellékhatás társulhat egyéb, a gefitinib-kezelés során tapasztalt, szárazsággal járó állapottal (főleg bőrreakciók).

** Beleértve az elszigetelt bejelentéseket, amikor a májelégtelenség néhány esetben halálos kimenetelű volt.

Intersticiális tüdőbetegség (interstitial lung disease/ILD)

Az INTEREST vizsgálatban az ILD‑típusú események a gefitinibcsoportban a betegek 1,4%‑ánál (10beteg), míg a docetaxelcsoportban a betegek 1,1%-ánál (8beteg) fordultak elő. Egy ILD‑típusú esemény halálos kimenetelű volt, és ez egy gefitinib-kezelést kapó betegnél lépett fel.

Az ISEL vizsgálatban az ILD‑típusú események előfordulása a teljes vizsgálati populációban megközelítőleg 1% volt mindkét kezelési ágban. Az ILD‑típusú eseményeket túlnyomórészt ázsiai etnikumú betegeknél jelentették. Az ázsiai etnikumú betegek körében az ILD‑típusú események előfordulása 3% volt a gefitinib-, és 4% a placebokezelésben részesülő csoportban. Egy esetben az ILD‑típusú esemény halálos kimenetelű volt, és olyan betegnél következett be, aki placebót kapott.

Egy Japánban végzett posztmarketing ellenőrző vizsgálatban (3350beteg) a gefitinib-kezelésben részesülő betegek körében jelentkező ILD‑típusú események jelentett aránya 5,8% volt. A halálos kimenetelű ILD‑típusú események hányada 38,6% volt.

Egy nyílt elrendezésű, III.fázisú klinikai vizsgálatban (IPASS), amelyet 1217, előrehaladott nem‑kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő beteg bevonásával végeztek Ázsiában, a gefitinibet hasonlították össze a kombinált karboplatin/paklitaxel kemoterápiával, elsővonalbeli terápiaként. Az ILD‑típusú események gyakorisága 2,6% volt a gefitinib, míg 1,4% a karboplatin/paklitaxel kezelési ágban.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A gefitinib túladagolásának nincs specifikus kezelése. Mindazonáltal, I.fázisú klinikai vizsgálatokban legfeljebb 1000mg‑os napi adagokkal is kezeltek néhány beteget. Bizonyos mellékhatások – főleg hasmenés és bőrkiütés – súlyosbodását és előfordulási gyakoriságuk megnövekedését figyelték meg. A túladagolásnak tulajdonított mellékhatások kezelése tüneti, különösen a súlyos hasmenést kell a klinikumnak megfelelően kezelni. Egy vizsgálatban korlátozott számú beteget kezeltek heti 1500‑3500mg adaggal. Ebben a vizsgálatban a gefitinib-expozíció nem nőtt a dózis emelésével, a mellékhatások főként enyhék vagy közepesen súlyosak voltak és megfeleltek a gefitinib ismert biztonságossági profiljának.