LORTANDA 2,5 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - LORTANDA 2,5 MG
-
Hormonreceptor-pozitív, invazív korai emlődaganatban szenvedő, posztmenopauzában lévő nők adjuváns kezelése.
-
Olyan posztmenopauzában lévő nők hormondependens, invazív korai emlődaganatának kiterjesztett adjuváns kezelése, akik előzőleg 5éven keresztül standard adjuváns tamoxifén‑kezelésben részesültek.
-
Előrehaladott, hormondependens emlődaganatban szenvedő posztmenopauzában lévő nők első vonalbeli kezelése.
-
Olyan előrehaladott emlődaganatos nők kezelése, akik természetes vagy mesterséges módon kerültek posztmenopauzális állapotba relapszust vagy a betegség progresszióját követően, és akiket előzőleg antiösztrogén gyógyszerekkel kezeltek.
-
Hormonreceptor-pozitív, HER-2-negatív emlődaganatban szenvedő posztmenopauzában lévő nők neoadjuváns kezelése, amennyiben a kemoterápia nem megfelelő és nem javallott azonnali műtét.
A hatásosságot nem igazolták hormonreceptor-negatív emlődaganatos betegek esetében.
Adagolás
Felnőttek és idősek
A Lortanda ajánlott adagja napi egyszer 2,5mg. Idős betegek esetében nincs szükség dózismódosításra.
Előrehaladott, vagy áttétes emlődaganatban szenvedő betegek esetében a Lortanda-kezelést a nyilvánvaló tumorprogresszióig kell folytatni.
Adjuváns, továbbá kiterjesztett adjuváns terápia esetén a Lortanda-kezelést 5 éven át, vagy a daganat kiújulásáig kell folytatni – aszerint, hogy melyik következik be előbb.
Adjuváns kezelés esetén a szekvenciális terápiás elrendezés (2év letrozol, majd ezután 3év tamoxifén-kezelés) alkalmazása is megfontolandó (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Neoadjuváns terápia esetén a Lortanda-kezelés 4‑8hónapon át folytatható a daganat optimális szuppressziójáig. Ha a beteg nem jól reagál a kezelésre, akkor a Lortanda-kezelést abba kell hagyni, és meg kell beszélni a beteggel a műtéti beavatkozást valamint a további terápiás lehetőségeket.
Gyermekek és serdülők
A Lortanda alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem ajánlott. A letrozol biztonságosságát és hatásosságát 17éves, vagy fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A rendelkezésre álló korlátozott adat alapján az ajánlott dózis nem állapítható meg.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a Lortanda adagolásának módosítására, ha a kreatinin-clearance ≥10ml/perc. Nincs elegendő adat a <10ml/perc kreatinin-clearance értékű veseelégtelenség eseteiről (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos májelégtelenségben szenvedő (Child-Pugh: A vagy B) betegek esetében nincs szükség a Lortanda adagjának módosítására. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről nincs elegendő adat. A súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh: C) betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
A Lortanda filmtablettát étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül szájon át kell alkalmazni.
A kihagyott adagot azonnal be kell venni, amint ez a betegnek eszébe jut. Ha azonban ez akkor történik, amikor már majdnem elérkezik a következő adag bevételének ideje (2‑3órán belül), a kihagyott adagot végleg el kell hagyni, és a betegnek vissza kell térnie a normál adagolási rendhez. Az adagot nem szabad megkétszerezni, mivel az ajánlott napi 2,5mg-ot meghaladó adagok esetében a dózisarányosnál nagyobb szisztémás expozíciót figyeltek meg (lásd 5.2pont).
Menopauzális státusz
Olyan betegek esetén, akiknek nem egyértelmű a menopauzális státusza, a Lortanda-kezelés elkezdése előtt meg kell mérni a luteinizáló hormon- (LH), a folliculusstimuláló hormon- (FSH), és/vagy az ösztradiolszinteket. Kizárólag posztmenopauzás endokrin státuszú nők kaphatnak Lortanda filmtablettát.
Vesekárosodás
A letrozolt nem vizsgálták elegendő számú, 10ml/perc alatti kreatinin-clearance értékkel rendelkező betegnél. Ilyen betegek esetében a Lortanda alkalmazása előtt a lehetséges kockázatokat/előnyöket gondosan mérlegelni kell.
Májkárosodás
Súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh: C) betegek esetében a szisztémás expozíció és a terminális felezési idő hozzávetőleg kétszeresére nőtt az egészséges önkéntesekhez viszonyítva. Ezért ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 5.2 pont).
Csontokra gyakorolt hatások
A letrozol hatásos ösztrogénszint-csökkentő hatóanyag. Azon nők esetében, akiknek a kórelőzményében osteoporosis és/vagy csonttörések szerepelnek, vagy fokozott az osteoporosis kockázata, az adjuváns/kiterjesztett adjuváns terápia megkezdése előtt szabályos csontsűrűség‑vizsgálatot kell végezni oszteodenzitometriával. A letrozol‑kezelés ideje alatt és azt követően a csontritkulás kialakulása szempontjából monitorozni kell őket. El kell kezdeni az osteoporosis szükség szerinti kezelését vagy megelőzését és ezt szoros monitorozás alatt kell tartani. Adjuváns terápia esetén a szekvenciális terápiás elrendezés (2évig letrozol-, majd ezután 3évig tamoxifén‑kezelés) is mérlegelhető, a beteg biztonságossági profiljától függően (lásd 4.2, 4.8, és 5.1pont).
Tendinitis és ínszakadás
Ritkán előfordulhat tendinitis és ínszakadás. A beteg szoros monitorozása és az érintett ín esetében megfelelő intézkedések (pl. immobilizáció) bevezetése szükséges (lásd 4.8 pont).
Egyéb figyelmeztetések
A letrozol egyidejű alkalmazása tamoxifénnel, más antiösztrogénnel, vagy ösztrogén-tartalmú terápiával kerülendő, mivel ezek a hatóanyagok csökkenthetik a letrozol farmakológiai hatását (lásd 4.5 pont).
Laktóz
Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A letrozol metabolizmusa részben a CYP2A6 és CYP3A4 enzimek révén történik. A cimetidin – a CYP450 enzimek gyenge, nem-specifikus gátlószere – nem befolyásolta a letrozol plazmakoncentrációját. Az erős CYP450-gátlók hatása nem ismert.
Jelenleg nincs klinikai tapasztalat a letrozol ösztrogénekkel vagy más daganatellenes gyógyszerrel– a tamoxifént leszámítva ‑ történő együttadásáról. A tamoxifén, más antiösztrogének, vagy ösztrogén‑tartalmú terápiák csökkenthetik a letrozol farmakológiai hatását. Továbbá kimutatták, hogy a tamoxifén és a letrozol egyidejű alkalmazása jelentősen csökkenti a letrozol plazmakoncentrációját. A letrozol és a tamoxifén, vagy más antiösztrogén, illetve ösztrogén egyidejű alkalmazása kerülendő.
A letrozol in vitro gátolja a citokróm P4502A6 izoenzimet és közepes mértékben a 2C19-et is, azonban ennek klinikai jelentősége nem ismert. Ezért óvatosan adható egyidejűleg olyan gyógyszerekkel, amelyek metabolizmusa főként ezen izoenzimektől függ, és amelyek szűk terápiás indexszel rendelkeznek (pl.: fenitoin, klopidogrel).
Perimenopauzális státuszú, vagy fogamzóképes nők
A letrozol kizárólag olyan nők esetében alkalmazható, akiknek posztmenopauzás státusza egyértelműen bizonyított (lásd 4.4 pont). Beszámoltak arról, hogy egyes nők esetében a letrozol-kezelés során helyreállt a petefészek működése, annak ellenére, hogy a kezelés kezdetekor egyértelmű volt a posztmenopauzás státusz, ezért az orvosnak szükség esetén meg kell beszélnie a beteggel a megfelelő fogamzásgátlást.
Terhesség
Humán tapasztalatok alapján, ahol veleszületett rendellenességek izolált esetei fordultak elő (szeméremajkak összenövése, rendellenes genitália), a terhesség alatt alkalmazott letrozol congenitalis malformációkat okozhat. Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).
A letrozol ellenjavallt terhesség ideje alatt (lásd 4.3 és 5.3pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a letrozol és metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Nem zárható ki az újszülötteket/csecsemőket fenyegető kockázat.
A letrozol ellenjavallt a szoptatás ideje alatt (lásd 4.3 pont).
Termékenység
A letrozol farmakológiai hatása, hogy az aromatáz enzim gátlásával csökkenti az ösztrogéntermelést. Menopauza előtt álló nőkben az ösztrogénszintézis gátlása olyan visszacsatolást idéz elő, amely növeli a gonadotrop hormonok (LH, FSH) szintjét. Az emelkedett FSH-szint viszont stimulálja a tüszőnövekedést, és ovulációt válthat ki.
A letrozol kevéssé befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel a letrozol alkalmazása során kimerültséget és szédülést figyeltek meg, továbbá nem gyakran aluszékonyságról is beszámoltak, gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor óvatosság ajánlott.
A biztonságossági jellemzők összefoglalása
A letrozol mellékhatásainak gyakorisága főként a klinikai vizsgálatok során gyűjtött adatokon alapul.
Metasztatizáló emlődaganatban szenvedő betegek letrozol‑kezelése során az esetek körülbelül egyharmadában, míg az adjuváns/kiterjesztett adjuváns kezelésben részesülők körülbelül 80%-ában jelentkeztek mellékhatások. A mellékhatások nagy része a kezelés első néhány hetében lépett fel.
A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások: hőhullámok, hypercholesterinaemia, ízületi fájdalom, kimerültség, fokozott verejtékezés és hányinger.
További fontos mellékhatások, melyek a letrozol alkalmazása során előfordulhatnak: csontokra gyakorolt hatás (pl. osteoporosis és/vagy csonttörések), szív-érrendszeri szövődmények (pl. cerebrovascularis- és thromboemboliás események). A mellékhatások gyakoriság szerinti besorolását lásd az 1. táblázatban.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A letrozol mellékhatásainak gyakorisága főként a klinikai vizsgálatok során gyűjtött adatokon alapul.
A következő, az 1. táblázatban felsorolt mellékhatásokat klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követően jelentették.
1. táblázat
A mellékhatásokat gyakoriság szerint rangsorolva tüntettük fel – a leggyakoribb szerepel elsőként – a következő gyakorisági kategóriáknak megfelelően: nagyon gyakori ≥10%, gyakori ≥1% - ≤10%, nem gyakori ≥0,1% - ≤1%, ritka ≥0,01% - ≤0,1%, nagyon ritka <0,01%, nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |
| Nem gyakori: | húgyúti fertőzés |
| Jó-, rosszindulatú, és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | |
| Nem gyakori: | tumoros fájdalom1 |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori: | leukopenia |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nem ismert: | anaphylaxiás reakciók |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori: | hypercholesterinaemia |
| Gyakori: | étvágytalanság, étvágyfokozódás |
| Pszichiátriai kórképek | |
| Gyakori: | depresszió |
| Nem gyakori: | szorongás (beleértve az idegességet is), ingerlékenység |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | fejfájás, szédülés |
| Nem gyakori: | aluszékonyság, álmatlanság, emlékezetzavar, dysaesthesia (beleértve a paraesthesiát, hypaesthesiát), ízérzés-zavar, cerebrovascularis történések, carpalis alagút szindróma |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |
| Nem gyakori: | szürke hályog, szemirritáció, homályos látás |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |
| Gyakori | palpitatio1 |
| Nem gyakori: | tachycardia, ischaemiás cardialis események (pl. angina jelentkezése, vagy súlyosbodása, műtétet igénylő angina pectoris, myocardialis infarctus és myocardialis ischaemia) |
| Érbetegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori: | hőhullámok |
| Gyakori: | hypertonia |
| Nem gyakori: | thrombophlebitis (beleértve felületes és mélyvénás thrombophlebitist) |
| Ritka: | tüdőembólia, artériás thrombosis, cerebrovascularis infarctus |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori: | dyspnoea, köhögés |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | hányinger, emésztési zavar, székrekedés, hasi fájdalom, hasmenés, hányás |
| Nem gyakori: | szájszárazság, stomatitis1 |
| Máj- és epebetegségek illetve tünetek | |
| Nem gyakori: | hyperbilirubinaemia, sárgaság, a májenzimek szintjének emelkedése |
| Nem ismert: | hepatitis |
| A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori: | fokozott verejtékezés |
| Gyakori: | alopecia, bőrkiütés (pl. erythemás, maculopapularis, psoriatiform, és vesicularis formák), száraz bőr |
| Nem gyakori: | pruritus, urticaria |
| Nem ismert: | angiooedema, toxicus epidermalis necrolysis, erythema multiforme |
| A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori: | ízületi fájdalom |
| Gyakori: | myalgia, csontfájdalom1, osteoporosis, csonttörések, arthritis |
| Nem gyakori | tendinitis |
| Ritka | ínszakadás |
| Nem ismert: | pattanó ujj |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori: | gyakoribb vizelési inger |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | hüvelyi vérzés |
| Nem gyakori: | hüvelyi váladékozás, hüvelyszárazság, emlőfájdalom |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Nagyon gyakori: | kimerültség (beleértve: gyengeség, rossz közérzet) |
| Gyakori: | perifériás ödéma, mellkasi fájdalom |
| Nem gyakori: | általános ödéma, száraz nyálkahártyák, szomjúság, pyrexia |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |
| Gyakori: | testsúlygyarapodás |
| Nem gyakori: | testsúlycsökkenés |
1 Csak áttétes betegség kezelése során bejelentett mellékhatások.
Néhány mellékhatást jelentősen eltérő gyakorisággal jelentettek be adjuváns kezelés során. A következő táblázatok a letrozol- és tamoxifén-monoterápia összehasonlítása, továbbá a szekvenciális letrozol és tamoxifén-kezelés között mutatkozó, statisztikailag szignifikáns különbségekről szolgáltat információt:
2. táblázat: Adjuváns letrozol-monoterápia és tamoxifén-monoterápia összehasonlítása – szignifikánsan különböző gyakoriságú mellékhatások.
| Letrozol, előfordulási arány | Tamoxifén, előfordulási arány | |||
| N=2448 | N=2447 | |||
| A kezelés alatt (medián 5év) | Randomizációt követően bármikor (medián 8év) | A kezelés alatt (medián 5év) | Randomizációt követően bármikor (medián 8év) | |
| Csonttörés | 10,2% | 14,7% | 7,2% | 11,4% |
| Osteoporosis | 5,1% | 5,1% | 2,7% | 2,7% |
| Thromboemboliás események | 2,1% | 3,2% | 3,6% | 4,6% |
| Myocardialis infarctus | 1,0% | 1,7% | 0,5% | 1,1% |
| Endometrium hyperplasia / endometrium carcinoma | 0,2% | 0,4% | 2,3% | 2,9% |
| Megjegyzés: „A kezelés alatt” időszakba az utolsó adag bevétele utáni 30napos időszak is beletartozik. A „Bármikor” időszak magában foglalja a kezelés befejezése vagy felfüggesztése utáni követési időszakot. | ||||
3. táblázat: Szekvenciális kezelés és letrozol-monoterápia összehasonlítása – szignifikánsan különböző gyakoriságú mellékhatások.
| Letrozol-monoterápia | Letrozol → tamoxifén | Tamoxifén → letrozol | |
| N=1535 | N=1527 | N=1541 | |
| 5év | 2év ‑> 3év | 2év ‑> 3év | |
| Csonttörések | 10,0% | 7,7%* | 9,7% |
| Az endometrium proliferatív rendellenességei | 0,7% | 3,4%** | 1,7%** |
| Hypercholesterinaemia | 52,5% | 44,2%* | 40,8%* |
| Hőhullámok | 37,6% | 41,7%** | 43,9%** |
| Hüvelyi vérzés | 6,3% | 9,6%** | 12,7%** |
| * Szignifikánsan kevesebb, mint letrozol-monoterápia során. ** Szignifikánsan több mint letrozol-monoterápia során. Megjegyzés: Bejelentési időszak: a kezelés során, vagy a kezelés leállítását követő 30 napon belül. | |||
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Cardialis mellékhatások
Adjuváns kezelés esetén – a 2. táblázatban bemutatott adatokon felül – a következő mellékhatásokat jelentették letrozol, illetve tamoxifén alkalmazásakor (medián 60 hónapos kezelés +30nap alatt): műtétet igénylő angina (1,0%, ill. 1,0%), szívelégtelenség (1,1%, ill. 0,6%), hypertonia (5,6%, ill. 5,7%), cerebrovascularis történés/transiens ischaemiás attack (TIA) (2,1%, ill. 1,9%).
Kiterjesztett adjuváns (medián 5éves) letrozol-terápia, és (medián 3éves) placebo-kezelés során a következőkről számoltak be: műtétet igénylő angina pectoris (0,8%, ill. 0,6%); újonnan jelentkező, vagy súlyosbodó angina (1,4%, ill. 1,0%); myocardialis infarctus (1,0%, ill. 0,7%); thromboemboliás esemény* (0,9%, ill. 0,3%); stroke/TIA* (1,5%, ill. 0,8%).
A „*”-gal jelölt szövődmények gyakorisága statisztikailag szignifikánsan különböző volt a két terápiás karban.
Csontrendszert érintő mellékhatások
Az adjuváns kezelésnek a csontrendszer biztonságosságára vonatkozó adatait lásd a 2. táblázatban.
A kiterjesztett adjuváns kezelés során szignifikánsan több letrozollal kezelt betegnél következtek be csonttörések (10,4% vs. 5,8%), vagy alakult ki osteoporosis (12,2% vs. 6,4%), mint a placebo‑csoportban. A kezelés medián időtartama 5év volt a letrozol, és 3év a placebo esetében.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - LORTANDA 2,5 MG
Farmakoterápiás csoport: nem-szteroid aromatáz-gátló (az ösztrogén-bioszintézis gátlója); daganatellenes szer, ATC kód: L02BG04.
Farmakodinámiás hatások
Az ösztrogén okozta növekedés-serkentő hatás megszüntetése a tumorválasz előfeltétele olyan esetekben, amelyekben a tumorszövet növekedése az ösztrogén jelenlététől függ, és endokrin kezelést alkalmaznak. Posztmenopauzában lévő nőknél az ösztrogének főként a mellékvese androgénjeit – elsősorban az androszténdiont és a tesztoszteront – ösztronná és ösztradiollá konvertáló aromatáz enzim hatására képződnek. Az ösztrogén-bioszintézis gátlása a perifériás szövetekben és a daganatos szövetben ily módon az aromatáz enzim specifikus gátlásával érhető el.
A letrozol egy nem-szteroid aromatáz-gátló: a citokróm P450 hem részéhez kompetitíven kötődve gátolja az aromatáz enzimet, ezzel csökkentve az ösztrogén bioszintézisét valamennyi szövetben, ahol megtalálható.
Egészséges posztmenopauzában lévő nőknél a letrozol egyszeri, 0,1mg-os, 0,5mg-os, és 2,5mg-os adagja a kiindulási értékhez képest (sorrendben) 75%-kal, 78%-kal, és 78%-kal csökkenti az ösztron és az ösztradiol szérumszintjét. A szuppresszió 48‑78óra múlva alakul ki.
Előrehaladott emlődaganatban szenvedő, posztmenopauzában lévő nőknél, napi 0,1mg – 5mg-os dózisok valamennyi kezelt beteg plazma ösztradiol, ösztron, és ösztron-szulfát koncentrációját 75‑95%-kal csökkentették a kiindulási értékhez képest. Legalább 0,5mg-os dózis alkalmazásakor az ösztron és az ösztron-szulfát értékei kívül estek a mérhetőség határain, jelezve hogy a nagyobb adagok erősebb ösztrogén-szuppressziót okoznak. Az ösztrogén-szuppresszió a kezelés alatt mindvégig és a betegek mindegyikénél fennmaradt.
A letrozol aromatáz‑aktivitást gátló hatása rendkívül specifikus. A mellékvese szteroid képzésének károsodását nem figyelték meg. A letrozol 0,1mg - 5mg-os napi dózisaival kezelt, posztmenopauzában lévő betegeknél nem találtak klinikai szempontból lényeges változásokat a kortizol-, aldoszteron-, 11-deoxikortizol-, 17‑hidroxi‑progeszteron-, és az ACTH-koncentrációkban, illetve a plazma renin aktivitásában. A 0,1mg; 0,25mg; 0,5mg; 1mg; 2,5mg és 5mg-os napi dózisban alkalmazott, 6 illetve 12hetes kezelés után elvégzett ACTH-stimulációs teszt nem jelezte az aldoszteron-, vagy a kortizol-termelés csökkenését. Ily módon, glükokortikoid- és mineralokortikoid‑pótlásra nincs szükség.
A letrozol 0,1mg; 0,5mg és 2,5mg-os egyszeri dózisának adása után, egészséges posztmenopauzában lévő nőknél nem találtak változást az androgének (androszténdion és tesztoszteron) plazmakoncentrációiban, továbbá az androszténdion plazmakoncentrációjában sem 0,1mg -5mg-os napi adagokkal kezelt posztmenopauzában lévő nőknél. Ez azt jelzi, hogy az ösztrogén-biosztintézis blokkolása nem vezet az androgén-prekurzorok akkumulációjához. A letrozol nem befolyásolta sem a betegek LH és FSH plazmaszintjét, sem a TSH-szint, illetve a T4- és T3-felvétel alapján értékelt pajzsmirigyműködést.
Adjuváns kezelés
BIG 1-98 vizsgálat
A BIG 1-98, egy multicentrikus, kettős-vak vizsgálat volt, melybe több mint 8000, posztmenopauzális, hormonreceptor‑pozitív, korai stádiumú emlődaganatos beteget soroltak be random válogatással a következő kezelések egyikére: A – tamoxifén 5éven át; B – letrozol 5éven át; C – tamoxifén 2éven át, majd letrozol 3éven át; D – letrozol 2éven át, majd tamoxifén 3éven át.
Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés (DFS – disease-free survival) volt. Másodlagos végpontok: a távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (TDM – time to distant metastasis); távoli betegségmentes túlélés (DDFS – distant disease-free survival); teljes túlélés (OS – overall survival); szisztémás betegségmentes túlélés (SDFS – systemic disease-free survival); invazív ellenoldali emlőrák és az emlőrák kiújulásáig eltelt idő.
Hatásossági eredmények 26hónapos illetve 60 hónapos medián utánkövetési időtartam mellett
A 4. táblázat adatai az elsődleges alapelemzés (PCA – Primary Core Analysis) eredményeit tükrözik a monoterápiás („A” és „B”) vizsgálati karok, valamint a két gyógyszerváltásos („C” és „D”) kar adatai alapján, 24 hónapos medián kezelés és 26 hónapos medián utánkövetés, továbbá 32 hónapos medián kezelés és 60 hónapos medián utánkövetés után.
Az 5 éves DFS aránya 84% volt letrozol, és 81,4% volt tamoxifén alkalmazásakor.
4. táblázat: Elsődleges alapelemzés (PCA): betegségmentes, ill. összesített túlélés a 26 hónapos medián, ill. a 60 hónapos medián utánkövetési időtartam után (ITT - intention to treat = beválasztás szerinti populáció).
| Elsődleges alapelemzés | ||||||
| Medián utánkövetési idő: 26 hónap | Medián utánkövetési idő: 60 hónap | |||||
| Letrozol N=4003 | Tamoxifén N=4007 | HR1 (95% CI) P-érték | Letrozol N=4003 | Tamoxifén N=4007 | HR1 (95% CI) P-érték | |
| Betegségmentes túlélés (elsődleges végpont) eseményei (a vizsgálati terv meghatározása szerint2) | 351 | 428 | 0,81 (0,70‑0,93) 0,003 | 585 | 664 | 0,86 (0,77‑0,96) 0,008 |
| Összesített túlélés (másodlagos végpont) Halálesetek száma | 166 | 192 | 0,86 (0,70‑1,06) | 330 | 374 | 0,87 (0,75‑1,01) |
HR = relatív hazárd; CI = konfidencia intervallum
1 Log-rang próba, a randomizációs opciók és a kemoterápia alkalmazása/mellőzése szerinti rétegezéssel.
2 DFS események: lokális-regionális recidíva, távoli áttét, invazív daganat kialakulása az ellenoldali emlőben, második primer (nem-emlő) malignitás, halálozás bármely okból korábbi tumoros esemény nélkül.
A monoterápiás karok analízisének hatásossági eredményei 96hónapos medián utánkövetési időtartam mellett
A monoterápiás karok analízise (Monotherapy Arms Analysis - MAA), a letrozol-monoterápia hatásosságának a tamoxifén-monoterápia hatásosságához viszonyított hosszú távú aktualizálását adja (az adjuváns kezelés medián időtartama: 5év) (5.táblázat).
5. táblázat: A monoterápiás karok analízise (MAA): betegségmentes, illetve teljes túlélés a 96hónapos medián követési időtartam mellett (ITT populáció- intention to treat = kezelni szándékozott populáció).
| letrozolN=2463 | tamoxifénN=2459 | kockázati arány1(95% CI) | P-érték | |
| Betegségmentes túlélési esemény (elsődleges végpont)2 | 626 | 698 | 0,87 (0,78‑0,97) | 0,01 |
| Távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (másodlagos végpont) | 301 | 342 | 0,86 (0,74‑1,01) | 0,06 |
| Teljes túlélés (másodlagos végpont) – halálesetek száma | 393 | 436 | 0,89 (0,77‑1,02) | 0,08 |
| Részleges DFS adatok elemzése3 | 626 | 649 | 0,83 (0,74‑0,92) | |
| Részleges OS adatok elelmzése3 | 393 | 419 | 0,81 (0,70‑0,93) | |
| 1 Log-rank teszt, a randomizációs opciók és a kemoterápia alkalmazása/mellőzése szerinti rétegezéssel. 2 DFS események: lokális-regionális recidíva, távoli áttét, invazív daganat kialakulása az ellenoldali emlőben, második primer (nem-emlő) malignitás, halálozás bármely okból korábbi rákos esemény nélkül. 3 A tamoxifén-karban a megfigyeléseket részleges információként kezelték a szelektíven letrozol‑kezelésre történő átállítás napján. | ||||
Szekvenciális kezelések elemzése (STA – Sequential Treatments Analysis)
A STA a BIG 1-98 vizsgálat második számú, elsődleges kérdését kívánja megválaszolni – nevezetesen azt, hogy vajon az egymást követő tamoxifén, majd letrozol-kezelés felülmúlná-e a monoterápiát. Az átváltástól kezdve a DFS, OS, SDFS, és DDFS tekintetében nem voltak szignifikáns különbségek a monoterápiához képest (6. táblázat).
6. táblázat: Szekvenciális kezelések elemzése (STA): a betegségmentes túlélés, ha a letrozol az elsőként alkalmazott endokrin hatóanyag (STA átállított populáció).
| N | Események száma1 | Kockázati arány2 | (97,5% CI) | Cox-modell P-érték | |
| [Letrozol →] Tamoxifén | 1460 | 254 | 1,03 | (0,84‑1,26) | 0,72 |
| Letrozol | 1464 | 249 |
1 A vizsgálati terv meghatározása szerint; beleértve a második primer (nem-emlő) malignitás kialakulását a gyógyszerváltás után / két éven túl.
2 Korrigálva a kemoterápia alkalmazása/mellőzése szerint.
A DFS, OS, SDFS, és DDFS tekintetében a randomizációtól kezdődően elvégzett páronkénti összehasonlítások egyikében sem mutatkozott szignifikáns különbség (7. táblázat).
7. táblázat: Szekvenciális kezelések elemzése a randomizációtól kezdve (STA-R): betegségmentes túlélés (ITT populáció STA-R elemzése).
| Letrozol → Tamoxifén | Letrozol | |
| Betegek száma | 1540 | 1546 |
| Azon betegek száma, akiknél (a vizsgálati terv meghatározása szerinti) DFS események fordultak elő | 330 | 319 |
| Relatív hazárd1 (99% CI) | 1,04 (0,85‑1,27) | |
| Letrozol → Tamoxifén | Tamoxifén2 | |
| Betegek száma | 1540 | 1548 |
| Azon betegek száma, akiknél (a vizsgálati terv meghatározása szerinti) DFS események fordultak elő | 330 | 353 |
| Relatív hazárd1 (99% CI) | 0,92 (0,75‑1,12) | |
| 1 A kemoterápia alkalmazására (igen/nem) korrigálva 2 A tamoxifén-kar 2005-ben történt nyílttá tételét követően 626 (40%) beteget szelektíven kereszteztek letrozolra. | ||
D2407 vizsgálat
A D2407 nyílt, randomizált, multicentrikus, a forgalomba hozatal engedélyezését követő biztonságossági vizsgálat, amelyet az adjuváns letrozol és tamoxifén-kezelés csontok ásványianyag-sűrűségére (BMD) és a szérum lipidprofiljára kifejtett hatásainak összehasonlítására terveztek. Összesen 262 beteget soroltak random válogatással az 5éven át letrozollal, vagy pedig 2éven át tamoxifénnel, majd 3éven át letrozollal kezelt csoportokba.
A 24. hónapban statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott az elsődleges végpont tekintetében: a lumbális gerinc (L2-4 csigolyák) BMD értéke 4,1%-os medián csökkenést mutatott a letrozol esetében, és 0,3%‑os medián növekedést a tamoxifén hatására.
Egyetlen, a kezelés megkezdésekor normális csontsűrűségű beteg sem vált osteoporotikussá a 2éves kezelés során, és csupán egyetlen, kiinduláskor osteopeniás (T-pontszám: -1,9) betegnél alakult ki osteoporosis a terápiás időszakban (központi értékelés alapján).
A teljes csípőtájék csontsűrűségét tekintve, az eredmények a lumbális gerinc esetében észleltekhez hasonlóak, azonban kevésbé kifejezettek voltak.
A csonttörések gyakoriságát tekintve nem volt szignifikáns különbség a kezelések között (15% a letrozol- és 17% a tamoxifén-karban).
Az összkoleszterinszint medián értéke a tamoxifén-karban 6 hónap elteltével 16%-kal csökkent a kiindulási szinthez képest, majd ez a csökkenés mindvégig észlelhető maradt a 24. hónapig esedékes vizitek során. A letrozol-karban az összkoleszterinszintek az idő előrehaladtával viszonylag állandóak voltak, és ez minden egyes vizsgálati időpontban a tamoxifénnek kedvező, szignifikáns különbséget mutatott.
Kiterjesztett adjuváns kezelés (MA-17)
Egy multicentrikus, kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban (MA-17), több mint 5100 posztmenopauzás, receptor-pozitív, vagy ismeretlen receptor-státuszú, primer emlődaganatos, az adjuváns (4,5‑6éves) tamoxifén-terápiát befejezett beteget randomizáltak 5évig tartó letrozol-, vagy placebo-kezelésre.
Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés volt, amit a randomizálás, valamint a lokális‑regionális recidíva, a távoli áttét, vagy az ellenoldali emlőrák legkorábbi megjelenése között eltelt időszakként határoztak meg.
Az első tervezett időközi elemzés –körülbelül 28hónapos medián utánkövetési idő után (a betegek 25%‑át legalább 38 hónapon át követték) kimutatta, hogy a letrozol a placebóhoz képest szignifikánsan, 42%-kal csökkentette az emlődaganat kiújulásának kockázatát (HR: 0,58; 95% CI: 0,45‑0,76; p=0,00003). A letrozol javára mutatkozó előny a nyirokcsomó-státusztól függetlenül megfigyelhető volt. Az teljes túlélésben nem volt szignifikáns különbség (letrozol 51 haláleset, placebo 62 haláleset; HR: 0,82; 95% CI: 0,56‑1,19).
Ennek következtében, az első időközi elemzés után feloldották a vak feltételeket, és nyílt elrendezésben folytatták a vizsgálatot; a placebo-kar betegei számára lehetővé tették, hogy legfeljebb 5évig tartó letrozol-kezelésre váltsanak. A feltételeknek megfelelő (a vak feltételek feloldásakor betegségmentes) betegek több mint 60%-a élt a letrozolra történő átváltás lehetőségével. A végső elemzés 1551, az adjuváns tamoxifén-kezelés befejezését követő, 31 hónapos medián (tartomány: 12‑106) placebo-kezelés után letrozol-kezelésre átváltott nőbeteg adatait dolgozta fel. Az átváltást követő letrozol-kezelés medián időtartama 40hónap volt.
A 62 hónapos medián utánkövetés után elvégzett végső elemzés megerősítette, hogy letrozol hatására szignifikáns mértékben csökken az emlődaganat kiújulásának kockázata.
8. táblázat: Betegségmentes, illetve összesített túlélés (módosított ITT populáció).
| 28 hónapos medián követés1 | 62 hónapon medián követés | ||||||||||
| Letrozol N=2582 | Placebo N=2586 | HR (95% CI)2P-érték | Letrozol N=2582 | Placebo N=2586 | HR (95% CI)2P-érték | ||||||
| Betegségmentes túlélés3 | |||||||||||
| Események | 92 (3,6%) | 155 (6,0%) | 0,58 (0,45‑0,76) 0,00003 | 209 (8,1%) | 286 (11,1%) | 0,75 (0,63‑0,89) | |||||
| 4 éves DFS arány | 94,4% | 89,8% | 94,4% | 91,4% | |||||||
| Betegségmentes túlélés3, a bármely okból bekövetkezett halálozással együtt | |||||||||||
| Események | 122 (4,7%) | 193 (7,5%) | 0,62 (0,49‑0,78) | 344 (13,3%) | 402 (15,5%) | 0,89 (0,77‑1,03) | |||||
| 5 éves DFS arány | 90,5% | 80,8% | 88,8% | 86,7% | |||||||
| Távoli áttétek | |||||||||||
| Események | 57(2,2%) | 93 (3,6%) | 0,61 (0,44‑0,84) | 142 (5,5%) | 169 (6,5%) | 0,88 (0,70‑1,10) | |||||
| Összesített túlélés | |||||||||||
| Halálesetek | 51 (2,0%) | 62 (2,4%) | 0,82 (0,56‑1,19) | 236 (9,1%) | 232 (9,0%) | 1,13 (0,95‑1,36) | |||||
| Halálesetek4 | - - | - - | - - | 2365 (9,1%) | 1706 (6,6%) | 0,78 (0,64‑0,96) | |||||
| HR = relatív hazárd; CI = megbízhatósági intervallum 1 Amikor a vizsgálatot 2003-ban nyílttá tették, a randomizálással kialakított placebo-karban 1551 beteget (a gyógyszerváltás feltételeit teljesítő – vagyis a betegségmentes – alanyok 60%-a) állítottak át letrozolra a randomizációt követő medián 31. hónapban. Az itt bemutatott elemzések figyelmen kívül hagyják a keresztezett elrendezést. 2 Receptor-státusz, nyirokcsomó-státusz, és megelőző adjuváns kemoterápia alapján rétegezve. 3 A betegségmentes túlélés vizsgálati tervben meghatározott eseményei: lokális-regionális recidíva, távoli áttét, vagy ellenoldali emlődaganat. 4 Feltáró elemzés, melynek során a követési időket a gyógyszerváltás napján cenzúráztak (ha történt váltás) a placebo-karban. 5 62 hónap medián utánkövetési idő 6 A gyógyszerváltásig (ha történt) eltelt medián követési idő 37 hónap. | |||||||||||
Az MA-17 csont-alvizsgálatban, amelyben kalciumot és D-vitamint adtak egyidejűleg, a BMD csökkenése a kiindulási értékhez képest nagyobb volt a letrozol-, mint a placebo-kezelés során. Az egyedüli, statisztikailag szignifikáns különbség 2 év után mutatkozott, mégpedig a teljes csípőtájék BMD értékében (ami a letrozol-karban medián 3,8%-kal, míg a placebo-karban medián 2,0%-kal csökkent).
Az MA-17 lipid-alvizsgálatban nem voltak szignifikáns különbségek a letrozol és a placebo között, sem az összkoleszterin, sem bármelyik lipidfrakció tekintetében.
Az aktualizált életminőség-alvizsgálatban nem voltak szignifikáns különbségek a kezelések között a fizikai, vagy a mentális összetevők összpontszámaiban, vagy az SF-36 skála egyetlen dimenziójának pontszámában sem. A MENQOL skála szerint, a placebóhoz képest a letrozol-karban szignifikánsan több nőbeteg szenvedett főként (általában a kezelés első évében) az ösztrogén-deprivációból származó tünetektől – mint a hőhullámok és a hüvelyszárazság. A betegek számára legzavaróbb tünet mind a két vizsgálati karban az izomfájdalom volt, aminek a tekintetében statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott a placebo javára.
Neoadjuváns kezelés
Egy kettős-vak vizsgálatot (P024) 337 posztmenopauzás, emlődaganatban szenvedő nőbeteg bevonásával bonyolítottak le, akiket random besorolással vagy letrozollal (2,5mg), vagy tamoxifénnel 4 hónapon át végzett kezelésre válogattak be. A vizsgálat kezdetén mindegyik beteg tumorstádiuma T2-T4c, N0-2, M0, ER- és/vagy PgR-pozitív volt, továbbá a betegek egyike sem volt alkalmas emlőmegtartó műtétre. A klinikai értékelés alapján, az objektív válasz a letrozol-karban 55%, míg a tamoxifén-karban 36% volt (p<0,001). Ezt a megállapítást következetesen megerősítette az ultrahangvizsgálat (letrozol 35% vs. tamoxifén 25%, p=0,04) és a mammográfia (letrozol 34% vs. tamoxifén 16%, p<0,001) is. Összességében, a letrozol-csoport betegeinek 45%-án, míg a tamoxifén‑csoport 35%-án (p=0,02) került sor emlőmegtartó műtétre. A 4 hónapos preoperatív kezelési időszakban a letrozollal kezelt betegek 12%-ánál, és a tamoxifénnel kezeltek 17%-ánál tapasztalták a betegség progresszióját klinikai értékelés alapján.
Első vonalbeli kezelés
Egy kontrollos, kettős-vak vizsgálat során posztmenopauzás, előrehaladott emlődaganatban szenvedő nők bevonásával, az első vonalbeli kezelésként alkalmazott 2,5mg letrozol- és 20mg tamoxifén‑terápiát hasonlították össze. A letrozol 907 nő esetében hatásosabb volt a tamoxifénnél a progresszióig eltelt idő (elsődleges végpont), az általános objektív válasz, a kezelés kudarcáig eltelt idő, és a klinikai javulás tekintetében.
Az eredményeket a 9. táblázat összegezi:
9. táblázat: Eredmények középértékben 32 havi követés után.
| Változó | Statisztikai paraméterek | LetrozolN=453 | TamoxifénN=454 |
| Progresszióig eltelt idő | Medián | 9,4hónap | 6,0hónap |
| (95%-os CI a mediánra) | (8,9‑11,6hónap) | (5,4‑6,3hónap) | |
| Relatív hazárd | 0,72 | ||
| (95%-os CI a relatív hazárdra) | (0,62‑0,83) | ||
| P<0,0001 | |||
| Objektív válaszarány | CR+PR | 145 (32%) | 95 (21%) |
| (95%-os CI az arányra) | (28‑36%) | (17‑25%) | |
| Esélyhányados | 1,78 | ||
| (95%-os CI az esélyhányadosra) | (1,32‑2,40) | ||
| P=0,0002 | |||
A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb, és a válaszarány szignifikánsan nagyobb volt a letrozol esetében – függetlenül attól, hogy alkalmaztak-e adjuváns antiösztrogén-terápiát, vagy sem. A progresszióig eltelt idő a betegség domináns helyétől függetlenül szignifikánsan hosszabb volt a letrozol esetében. A progresszióig eltelt idő hossza középértékben 12,1hónap volt letrozol, és 6,4hónap tamoxifén alkalmazásakor, lágy szövetekre korlátozódó betegség esetén, míg zsigeri áttétes betegekben (medián) 8,3hónap volt letrozol és 4,6hónap tamoxifén adása esetén.
A vizsgálat elrendezése lehetővé tette a betegek számára, hogy progresszió esetén átváltsanak a másik kezelésre, vagy abbahagyják a vizsgálatot. A betegek kb. 50%-a váltott át az ellentétes terápiás karba, és a 36. hónapig gyakorlatilag befejeződött a gyógyszerváltás. A letrozolról tamoxifénre történő áttérésig eltelt idő medián 17hónap, míg a tamoxifénről letrozolra váltásé 13hónap volt.
Az előrehaladott emlődaganat első vonalbeli terápiájában alkalmazott letrozol-kezelés medián 34hónapos – míg a tamoxifén-kezelés 30 hónapos – összesített túlélést eredményezett (log-rang próba, p=0,53, nem szignifikáns). A letrozol összesített túlélésre kifejtett, előnyös hatásának hiánya a gyógyszerváltásos vizsgálati elrendezéssel magyarázható.
Második vonalbeli kezelés
Két megfelelően kontrollált, a letrozol kétféle (0,5 és 2,5mg-os) adagját megesztrol-acetáttal, és aminoglutetimiddel összehasonlító klinikai vizsgálatot végeztek előrehaladott emlődaganatban szenvedő, posztmenopauzás, korábban antiösztrogénekkel kezelt nőbetegeknél.
A progresszióig eltelt idő nem különbözött szignifikánsan 2,5mg letrozol, ill. a megesztrol-acetát alkalmazásakor (p=0,07). A megesztrol-acetáttal szemben statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a 2,5mg letrozol javára az általános objektív tumorválasz gyakorisága (24% vs. 16%, p=0,04), valamint a terápia kudarcáig eltelt idő tekintetében (p=0,04). Az összesített túlélés nem különbözött szignifikánsan a két vizsgálati karban (p=0,2.)
A másik vizsgálatban a kezelésre reagálók aránya nem különbözött szignifikánsan 2,5mg letrozol, ill. aminoglutetimid alkalmazásakor (p=0,06). A 2,5mg letrozol statisztikailag szignifikánsan felülmúlta az aminoglutetimidet a progresszióig eltelt idő (p=0,008), a kezelés kudarcáig eltelt idő (p=0,003), és az összesített túlélés (p=0,002) tekintetében.
Férfi emlőrák
A letrozol alkalmazását emlődaganatban szenvedő férfiaknál nem tanulmányozták.
Felszívódás
A letrozol gyorsan és tökéletesen felszívódik a tápcsatornából (átlagos abszolút biohasznosulása: 99,9%). A táplálék kismértékben csökkenti a felszívódás sebességét (tmax középértékben: 1óra éhgyomorra vs. 2óra étkezés után; átlag Cmax: 129±20,3nmol/1 éhgyomorra vs. 98,7±18,6nmol/1 étkezés után), azonban a felszívódás mértéke (AUC) nem változik. Az abszorpció sebességére gyakorolt csekély hatást klinikai szempontból nem tekintik lényegesnek, ezért a letrozol az étkezések időpontjaitól függetlenül szedhető.
Eloszlás
A letrozol kb. 60%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, főként albuminhoz (55%). A letrozol koncentrációja a vörösvérsejtekben a plazmaszint kb. 80%-a. 2,5mg C14-izotóppal jelzett letrozol alkalmazása után a plazma radioaktivitásának kb. 82%-át a változatlan vegyület adta. A metabolitok szisztémás expozíciója tehát alacsony. A letrozol szöveti megoszlása gyors és széleskörű. Látszólagos eloszlási térfogata egyensúlyi viszonyok között kb. l,87±0,47l/kg.
Biotranszformáció
A letrozol eliminációjának fő mechanizmusa a farmakológiailag inaktív karbinol metabolittá alakulás (Clm=2,1l/óra), ám ez a máj vérátáramlásához (kb. 90 l/óra) képest viszonylag lassú. A citokróm P4503A4 és 2A6 izoenzimjei alakítják át a letrozolt ezen metabolittá. Az egyéb, kisebb jelentőségű, azonosítatlan metabolitok képződésének, valamint a direkt renalis, illetve széklettel történő kiválasztásnak csekély a szerepe a letrozol eliminációjában. Egészséges, posztmenopauzás önkéntesek esetében 2,5mg C14-izotóppal jelzett letrozol adása után a radioaktivitás 88,2±7,6%-át a vizeletben, 3,8±0,9%-át a székletben mutatták ki az alkalmazást követő két héten belül. A vizeletben kimutatott radioaktivitás legalább 75%-át – ami legfeljebb 216óra alatt ürült (a beadott dózis 84,7±7,8%-a) – a karbinol metabolit glükuronidjának, kb. 9%-ban két azonosítatlan metabolitnak, és 6%-ban a változatlan letrozolnak tulajdonították.
Elimináció
A látszólagos terminális eliminációs felezési idő a plazmában kb. 2‑4nap. Napi 2,5mg adagolása után az egyensúlyi (steady-state) állapot 2‑6hét alatt jön létre. Egyensúlyi állapotban a plazmaszint kb. 7‑szer magasabb, mint egyszeri, 2,5mg-os adag bevétele után, továbbá 1,5-2-szer magasabb az egyszeri dózis adásával elért plazmakoncentráció alapján számított értéknél. Ez arra utal, hogy a napi 2,5mg dózisban adagolt letrozol farmakokinetikája enyhén eltér a lineáristól. Mivel a steady state értékek időben változatlanok maradnak, arra következtethetünk, hogy nem következik be a letrozol folyamatos akkumulációja.
Linearitás/nem-linearitás
A letrozol farmakokinetikája egy, legfeljebb 10mg-os orális dózist követően (dózistartomány 0,01‑30mg), és legfeljebb napi 1,0mg-os dózist követően (dózistartomány 0,1‑5mg) dózisfüggő volt. Egyszeri 30mg-os orális dózist követően, az AUC-értékben a dózisarányosnál kicsit nagyobb emelkedés volt tapasztalható. Ennek oka vélhetőleg a metabolikus eliminációs folyamat telítődése. Az egyensúlyi állapot - minden vizsgált adagolási rend esetén (napi 0,1‑5,0mg) - 1‑2hónap alatt áll be.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az életkornak nem volt hatása a letrozol farmakokinetikájára.
Vesekárosodás
Egy vizsgálatban, amelyben 19 önkéntes vett részt, az egyénenként különböző vesefunkció (24órás kreatinin-clearance 9‑116ml/perc) egyszeri, 2,5mg-os dózis adása után nem volt hatással a letrozol farmakokinetikájára.
A fenti vizsgálaton túl, két kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat (AR/BC2 és AR/BC3 vizsgálat) adatain végeztek kovariáns analízist, a vesekárosodás letrozolra kifejtett hatásának értékelésére. A kalkulált kreatinin‑clearance (ClKr) [AR/BC2 vizsgálat esetében: 19‑187ml/perc; AR/BC3 vizsgálat esetében: 10‑180ml/perc] nem mutatott statisztikailag szignifikáns összefüggést a letrozol minimális plazma szintjei között az egyensúlyi állapotban (Cmin).
Továbbá, az AR/BC2 és AR/BC3 vizsgálatokból származó, második vonalbeli, metasztázisos emlőrák kezelési adatai nem szolgáltattak bizonyítékot a letrozol kreatinin‑clearance‑re vagy a veseműködés-károsodásra gyakorolt mellékhatásairól.
Ezért vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (Clkr ≥10ml/perc) nincs szükség dózismódosításra. Súlyos vesekárosodásban (Clkr <10ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban kevés információ áll rendelkezésre.
Májkárosodás
Egy hasonló, különböző májműködésű alanyok bevonásával elvégzett vizsgálatban, a közepesen súlyos (Child-Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő önkénteseknél az átlagos AUC-érték 37%-kal magasabb volt az egészségesekénél, azonban ez az ép májfunkcióval rendelkező egyéneknél mért tartományon belül maradt. Egy másik vizsgálatban a letrozol farmakokinetikáját egyszeri, orális dózis adása után, 8 májcirrózisban és súlyos (Child-Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő férfi esetében vizsgálták egészséges önkéntesekkel összehasonlítva (n=8): az AUC 95%-kal, a t½ 187%-kal nőtt. Ily módon, a letrozolt súlyos májkárosodásban szenvedőknél körültekintően, és a kockázat/előny adott betegre vonatkozó mérlegelése után kell alkalmazni.
Gyógyszerészeti jellemzők - LORTANDA 2,5 MG
Tablettamag:
Laktóz-monohidrát,
Kukoricakeményítő,
Hipromellóz (2910-es típus),
Mikrokristályos cellulóz,
A-típusú karboximetil-keményítő-nátrium,
Vízmentes kolloid szilícium-dioxid,
Magnézium-sztearát.
Filmbevonat:
Hipromellóz 6 cp,
Titándioxid (E171),
Sárga vas-oxid (E172),
Makrogol 400,
Talkum.
Kiszerelések: 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, vagy 100 filmtabletta (PVC/PVdC//Al) buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).