MABTHERA 1400 MG SZUBKUTÁN OLDATOS INJEKCIÓ
- rituximab
- NORM0
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - MABTHERA 1400 MG
A MabThera gyógyszerforma felnőtteknél Non-Hodgkin-lymphoma esetén javallott:
A MabThera előzetesen nem kezelt, III.-IV. stádiumú, follicularis lymphomában szenvedő betegek
kezelésére javallott, kemoterápiával kombinálva.
A MabThera fenntartó kezelés olyan, follicularis lymphomában szenvedő betegek kezelésére javallott, akik az indukciós terápiára reagáltak.
A MabThera CD20-pozitív, diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin-lymphomás betegek kezelésére javallott CHOP (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizolon) kemoterápiával kombinálva.
A MabThera-t tapasztalt orvos szigorú felügyelete mellett, olyan helyen kell beadni, ahol az újraélesztéshez szükséges minden eszköz azonnal rendelkezésre áll (lásd 4.4 pont).
Minden egyes MabThera dózis beadása előtt egy antipiretikumot és egy antihisztamint (pl. paracetamolt és difenhidramint) tartalmazó premedikációt kell alkalmazni.
Mérlegelni kell a glükokortikoid tartalmú premedikációt, amennyiben a non-Hodgkin-lymphoma kezelése során a MabThera-t nem kombinálják glükokortikoid tartalmú kemoterápiával.
Adagolás
A MabThera szubkután gyógyszerformájának ajánlott dózisa felnőtteknél egy fix dózisú, 1400 mg-ot tartalmazó szubkután injekció, függetlenül a beteg testfelszínétől.
A MabThera szubkután injekciók adásának elkezdése előtt minden betegnek egy teljes dózisú MabThera-t kell beadni intravénás infúzió formájában, a MabThera intravénás formájának alkalmazásával (lásd 4.4 pont).
Amennyiben nem sikerült a betegnél egy teljes dózisú MabThera intravénás infúziót beadni a váltást megelőzően, a MabThera-kezelés következő ciklusait az intravénás formával kell folytatni mindaddig, amíg egy teljes intravénás dózist sikerül beadni.
Ezért a MabThera szubkután formájára történő váltás csak a kezelés második vagy későbbi
ciklusaiban lehetséges.
Fontos ellenőrizni a gyógyszer címkéjét, hogy a beteg biztosan a megfelelő (intravénás vagy
szubkután) gyógyszerformát és hatáserősséget kapja, az orvos által előírtaknak megfelelően.
A MabThera szubkután formája intravénás felhasználásra nem alkalmazható, kizárólag szubkután injekció formájában adható be. Az 1400 mg-os hatáserősség szubkután alkalmazható, kizárólag non-Hodgkin-lymphoma (NHL) kezelésére.
Follicularis non-Hodgkin-lymphoma
Kombinációs kezelés
A MabThera javasolt dózisa kemoterápiával kombinálva a korábban nem kezelt vagy relapszusos/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegek indukciós kezelésére: az első ciklusban 375 mg/testfelszín m2 intravénás MabThera, majd a további ciklusokban egy MabThera fix-dózisú 1400 mg-os szubkután injekció ciklusonként legfeljebb 8 cikluson keresztül.
A MabThera-t minden kemoterápiás ciklus 1. napján, glükokortikoid tartalmú kezelés esetén a kemoterápia glükokortikoid komponensének beadása után kell alkalmazni.
Fenntartó kezelés
-
Korábban nem kezelt follicularis lymphoma
A MabThera szubkután formájának javasolt dózisa fenntartó kezelésként alkalmazva az olyan, korábban nem kezelt follicularis lymphomában szenvedő betegeknél, akik reagáltak az indukciós kezelésre: 1400 mg kéthavonta egyszer alkalmazva (az indukciós terápia utolsó dózisa után
2 hónappal kezdve), a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két éven át (összesen 12 alkalmazás).
-
Relapszusos/refrakter follicularis lymphoma
A MabThera szubkután formájának javasolt dózisa fenntartó kezelésként alkalmazva olyan relapszusos/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegeknél, akik reagáltak az indukciós kezelésre: 1400 mg háromhavonta egyszer alkalmazva (az indukciós terápia utolsó dózisa után
3 hónappal kezdve) a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két éven át (összesen 8 alkalmazás).
Diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin-lymphoma
A MabThera-t CHOP kemoterápiával kell kombinálni. Az ajánlott dózis: az első ciklusban
375 mg/testfelszín m2 intravénás MabThera, majd a további ciklusokban egy MabThera fix-dózisú 1400 mg-os szubkután injekció ciklusonként, összesen 8 cikluson keresztül.
A MabThera-t minden kemoterápiás ciklus 1. napján a CHOP glükokortikoid komponensének intravénás infúziója után kell beadni.
A MabThera biztonságossága és hatásossága nem bizonyított más kemoterápiás kombinációban diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin-lymphoma esetén.
Dózismódosítás a kezelés alatt
Nem ajánlott a MabThera dózisának csökkentése. Ha a MabThera-t kemoterápiával kombinálják, a kemoterápiás gyógyszerek szokásos dóziscsökkentését kell alkalmazni (lásd 4.8 pont).
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
A MabThera biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Idősek
65 éves és annál idősebb betegeknél a dózis módosítására nincs szükség. Az alkalmazás módja
Szubkután injekciók:
A MabThera 1400 mg-os szubkután gyógyszerformáját csak szubkután injekció formájában szabad beadni kb. 5 percen keresztül. A szubkután injekciós tűt csak közvetlenül az injekció beadása előtt szabad ráhelyezni a fecskendőre, hogy elkerülhető legyen a tű eldugulása.
A MabThera szubkután formáját a hasfal bőre alá kell beadni és soha nem szabad olyan területen alkalmazni, ahol a bőr vörös, véraláfutásos, érzékeny, kemény, illetve anyajegyek vagy hegek területén.
Az injekciót csak a hasfalon lehet alkalmazni, mivel nincsen adat az injekció egyéb helyen történő
beadásáról.
A szubkután formával történő MabThera-kezelés során az egyéb szubkután formában alkalmazott
gyógyszereket lehetőleg más területen kell beadni.
Ha az injekció adását megszakítják, azt ugyanazon a területen vagy adott esetben más területen lehet folytatni.
A készítmény hatóanyagával vagy egér fehérjével, hialuronidázzal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Aktív, súlyos fertőzések (lásd 4.4 pont). Súlyosan legyengült immunrendszerű betegek.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
A 4.4 pontban közölt információk a MabThera szubkután gyógyszerformájának jóváhagyott indikációira, a non-Hodgkin-lymphoma kezelésére (1400 mg-os hatáserősség) valamint a Chronicus lymphocytás leukaemia kezelésére (1600 mg-os hatáserősség) vonatkoznak. Az egyéb indikációkra vonatkozó információk a MabThera intravénás formájának alkalmazási előírásában találhatók.
A MabThera szubkután gyógyszerformájának monoterápiaként történő alkalmazása nem ajánlott a
III-IV. stádiumban lévő kemorezisztens, vagy kemoterápia után másodszor vagy többedszer recidiváló folliculáris lymphomában szenvedő betegeknél, mert a heti egyszeri szubkután adagolás biztonságossága nem bizonyított.
Progresszív multifokális leukoencephalopathia
A MabThera alkalmazása a progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) fokozott kockázatával járhat. A betegeknél rendszeres időközönként ellenőrizni kell a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai panaszt vagy tünetet.
Amennyiben a progresszív multifokális leukoencephalopathia gyanúja fennáll, a betegség kizárásáig a további adagolást fel kell függeszteni. A klinikusnak értékelni kell a beteg állapotát és el kell dönteni, hogy a tünetek lehetnek-e a neurológiai diszfunkció jelei, és ha igen, utalhatnak-e esetleg a progresszív multifokális leukoencephalopathiára. Neurológussal történő konzultációt is meg kell fontolni, ha klinikailag indokolt.
Kétséges esetekben további vizsgálatok, így MR-vizsgálat, lehetőleg kontrasztanyaggal, a liquor JC-vírus DNS-tesztje és ismételt neurológiai vizsgálat megfontolandók.
Az orvosnak különösen azokra a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló tünetekre kell figyelnie, amelyeket a beteg esetleg nem vesz észre (pl. kognitív, neurológiai vagy pszichiátriai tünetek). A betegeket is figyelmeztetni kell, hogy tájékoztassák társukat vagy gondviselőjüket a kezelésről, mivel ők felfigyelhetnek olyan tünetekre is, amelyeket a beteg nem észlel.
Amennyiben egy betegnél kialakul a progresszív multifokális leukoencephalopathia, a MabThera alkalmazását véglegesen be kell fejezni.
Legyengült immunrendszerű progresszív multifokális leukoencephalopathiában szenvedő betegeknél az immunrendszer regenerálódását követően stabilizálódást vagy javulást tapasztaltak. Továbbra sem ismert, hogy a progresszív multifokális leukoencephalopathia korai felismerése és a MabThera-kezelés megszakítása hasonlóan stabilizálódáshoz vagy javuláshoz vezet-e.
Infúzióval/alkalmazással kapcsolatos reakciók
MabThera-kezelés során infúzióval/alkalmazással kapcsolatos reakciók fordulhatnak elő. Ezek citokinek és/vagy más kémiai mediátorok felszabadulásával függhetnek össze. Lehetséges, hogy a citokinfelszabadulási szindrómát klinikailag nem lehet megkülönböztetni az akut túlérzékenységi reakcióktól.
Az alábbiakban leírt reakciók, így a citokinfelszabadulási szindróma, a tumorlízis szindróma, valamint az anafilaxiás és túlérzékenységei reakciók nem specifikusan a MabThera beadásának módjával függnek össze és a MabThera mindkét gyógyszerformájával megfigyelhetők.
Beszámoltak súlyos, halálos kimenetelű infúzióval kapcsolatos reakciókról a MabThera intravénás formájának forgalomba hozatalát követő alkalmazása során, amely az első MabThera intravénás infúzió beadásának megkezdése után 30 perc és 2 óra közötti időtartamon belül lépett fel. Ezen reakciókat pulmonális események és néhány esetben gyors tumorlízis, illetve a tumorlízis szindróma jelei, valamint láz, hidegrázás, borzongás, hypotensio, urticaria, angioödéma és más tünetek jellemezték (lásd 4.8 pont).
Súlyos citokinfelszabadulási szindrómára jellemző a súlyos dyspnoe, amelyet gyakran bronchospasmus és hypoxia kísér, ezen kívül előfordul még láz, hidegrázás, borzongás, urticaria és angioödéma. Ez a szindróma együtt járhat a tumorlízis szindróma néhány jellemző tünetével, mint pl. hyperurikaemia, hyperkalaemia, hypocalcaemia, hyperphosphataemia, akut veseelégtelenség, emelkedett laktát-dehidrogenáz (LDH), valamint kísérheti még akut légzési elégtelenség és halál. Az akut légzési elégtelenséget olyan jelenségek is kísérhetik, mint pulmonalis interstitialis infiltráció vagy ödéma, amely a mellkas röntgenen látható. A szindróma gyakran az első infúzió megkezdése után egy-
két órán belül jelentkezik. A kedvezőtlen kimenetel tekintetében fokozott kockázatúak lehetnek azok a betegek, akiknél már előfordult pulmonalis elégtelenség vagy akiknél pulmonalis tumorinfiltráció áll fenn, ezért őket fokozott figyelemmel kell kezelni. Amennyiben súlyos citokinfelszabadulási szindróma fejlődik ki, az infúziót azonnal abba kell hagyni (lásd 4.2 pont) és erőteljes tüneti kezelést kell alkalmazni. Minthogy a klinikai tünetek kezdeti javulását romlás követheti, ezeket a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani mindaddig, amíg a tumorlízis szindróma és a pulmonalis infiltráció megoldódik, vagy kizárható. A jelek és tünetek teljes megszűnése után a továbbkezelt betegeknél ritkán jelentkezett ismételten súlyos citokinfelszabadulási szindróma.
Azokat a betegeket, akiknél a tumor tömege nagy, vagy akiknél a keringő malignus sejtek száma nagy (≥25×109/l) és akiknél ezért fokozott a különösen súlyos citokinfelszabadulási szindróma kockázata, a legnagyobb óvatosággal kell kezelni. Ezeket a betegeket az első infúzió teljes időtartama során nagyon gondos megfigyelés alatt kell tartani. Ilyen betegek esetében megfontolandó az első infúziónál az infúzió sebességének csökkentése vagy a dózis két napra történő elosztása az első ciklusban és minden azt követő ciklusban, ha a lymphocytaszám még nagyobb mint 25 × 109/l.
Fehérjék intravénás alkalmazása során a betegeknél anaphylaxiás és más túlérzékenységi reakciók előfordulását jelentették. A citokinfelszabadulási szindrómával ellentétben a valódi túlérzékenységi reakciók tipikusan az infúzió megkezdése után néhány percen belül jelentkeznek. A túlérzékenységi reakciók kezelésére szolgáló szerek – pl. epinefrin (adrenalin), antihisztaminok és glükokortikoidok – rendelkezésre kell, hogy álljanak a MabThera-kezelés során, hogy azonnal alkalmazhatók legyenek allergiás reakció esetén. Az anaphylaxia klinikai tünetei hasonlónak tűnhetnek a citokinfelszabadulási szindróma klinikai tüneteihez (lásd fent). Túlérzékenységi reakciókat ritkábban közöltek, mint citokinfelszabadulásnak tulajdonítható reakciókat.
További reakciók, amelyeket néhány esetben jelentettek: myocardialis infarctus, pitvarfibrilláció, pulmonalis oedema és akut reverzibilis thrombocytopenia.
Minthogy hypotensió fordulhat elő a MabThera beadásakor, megfontolandó a vérnyomáscsökkentő
kezelés felfüggesztése 12 órával a MabThera beadása előtt.
A MabThera-val kezelt betegek 77%-ánál figyeltek meg valamilyen, az infúzió által kiváltott mellékhatást (beleértve a citokinfelszabadulási szindrómát is, amit hypotensió és bronchospasmus kísért a betegek 10%-ánál), lásd 4.8 pont. Ezek a tünetek általában reverzibilisek, ha az infúziót átmenetileg felfüggesztik, és lázcsillapítót, antihisztamint, illetve alkalmanként oxigént, intravénás sóoldatot vagy bronchustágítót és szükség esetén glükokortikoidokat adagolnak. Lásd fent a citokinfelszabadulási szindrómát, mint súlyos reakciót.
Klinikai vizsgálatokban a MabThera szubkután formájával történő kezelés során a betegek legfeljebb 50%-ánál észleltek az alkalmazással összefüggő reakciókat. A szubkután injekció beadása után
24 órán belül fellépő reakciók közé tartozott az erythema, pruritus, bőrkiütés és az injekció beadási helyén fellépő reakciók, mint fájdalom, duzzanat és bőrpír. Ezek általában enyhék vagy közepesen súlyosak (1-es vagy 2-es fokozatúak) és átmenetiek voltak (lásd 4.8 pont).
Klinikai vizsgálatokban a MabThera szubkután formájával történő kezelés során nagyon gyakoriak voltak a helyi bőrreakciók. A tünetek közé tartozott a fájdalom, duzzanat, induráció, vérzés, erythema, pruritus és bőrkiütés (lásd 4.8 pont). Néhány helyi bőrreakció a MabThera szubkután beadása után több mint 24 óra múlva jelentkezett. A MabThera szubkután injekció beadása után fellépő helyi bőrreakciók többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, és specifikus kezelés nélkül megszűnt.
A MabThera szubkután injekciós kezelés elkezdése előtt minden betegnek be kell adni egy teljes dózisú intravénás MabThera-t, a MabThera intravénás gyógyszerformájának alkalmazásával. Az alkalmazással összefüggő reakciók legnagyobb kockázatát általában az első ciklusnál figyelték meg. A MabThera-kezelés intravénás infúzióval történő kezdése esetén az alkalmazással összefüggő reakciók jobban kézben tarthatók az intravénás infúzió lassításával vagy leállításával.
Amennyiben a váltást megelőzően a betegnél nem sikerült egy teljes dózisú MabThera intravénás infúziót beadni, a MabThera kezelést intravénásan kell folytatni a következő ciklusokban mindaddig, amíg egy teljes intravénás dózist sikerül beadni. Ennek megfelelően a MabThera szubkután formájára történő váltás csak a kezelés második vagy későbbi ciklusaiban lehetséges.
Az intravénás formához hasonlóan a MabThera szubkután injekciót is olyan helyen szabad beadni, ahol az újraélesztéshez szükséges minden eszköz azonnal rendelkezésre áll egy tapasztalt orvos szigorú felügyelete mellett. Minden egyes szubkután MabThera dózis beadása előtt egy analgetikumot/antipiretimukot és egy antihisztamint tartalmazó premedikációt kell alkalmazni.
Mérlegelni kell a glükokortikoid tartalmú premedikációt is.
A MabThera szubkután injekció beadása után a betegeket legalább 15 percen át megfigyelés alatt kell tartani. A túlérzékenységi reakciók fokozott kockázata estén a megfigyelési periódus hosszabb is lehet.
A betegeknek fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy azonnal értesítsék kezelőorvosukat, ha a gyógyszer beadása után bármikor súlyos túlérzékenységi rekcióra vagy citokinfelszabadulási szindrómára utaló tünetek lépnek fel.
Szívbetegségek
Angina pectoris, arrhythmiák, így pitvarlebegés és fibrilláció, szívelégtelenség és/vagy szívinfarktus fordult elő a MabThera-val kezelt betegeknél, ezért szívbetegségben szenvedő és/vagy cardiotoxikus kemoterápiával kezelt betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani.
Hematológiai toxicitás
Bár a MabThera monoterápiában nem myelosuppressiv, óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelése esetén, akiknek a neutrofil száma <1,5×109/l és/vagy a vérlemezke száma <75×109/l, minthogy csekély számú klinikai tapasztalat áll rendelkezésre ezen a betegcsoportra vonatkozóan. A MabThera-t 21 olyan betegnek adták, akik autolog csontvelő transzplantáción estek át és más olyan rizikócsoportba tartozó betegeknek is, akiknek feltételezhetően csökkent volt a csontvelő funkciója.
Ezeknél a betegeknél a MabThera nem váltott ki myelotoxikus hatást.
A MabThera-kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a neutrofil- és a vérlemezkeszámot.
Fertőzések
A MabThera-kezelés során súlyos fertőzések fordulhatnak elő, amelyek halálos kimenetelűek is lehetnek (lásd 4.8 pont). A MabThera nem alkalmazható aktív, súlyos fertőzésben szenvedő betegeknél (pl. tuberkulózis, sepsis és opportunista fertőzések, lásd 4.3 pont).
Fokozott óvatosság ajánlott, ha a MabThera alkalmazását olyan betegeknél mérlegelik, akiknél előfordult visszatérő vagy krónikus fertőzés vagy az alapbetegségükből kifolyólag hajlamosak lehetnek súlyos fertőzésekre (lásd 4.8 pont).
A hepatitis B reaktiválódását, beleértve halálos kimenetelű fulmináns hepatitist is jelentették MabThera-kezelésben részesülő betegeknél. Ezen betegek nagy része citotoxikus kemoterápiában is részesült. A MabThera-kezelés megkezdése előtt minden betegnél el kell végezni a hepatitis B-vírus (HBV) szűrését. A szűrés ki kell, hogy terjedjen legalább a HBsAg-státuszra és a HBcAb-státuszra. Ezek a helyi iránylevek szerint más markerek szűrésével is kiegészíthetők. Aktív hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeket nem szabad MabThera-val kezelni. A hepatitis B-pozitív szerológiájú betegek (vagy HBsAg vagy HBcAb) konzultáljanak hepatológussal a kezelés megkezdése előtt, valamint megfigyelés alatt kell, hogy álljanak és a hepatitis B reaktiválódásának elkerülése érdekében, a helyi orvosi előírásoknak megfelelő ellátásban kell részesülniük.
Nagyon ritkán progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteket jelentettek a MabThera forgalomba hozatalát követően, non-Hodgkin-lymphomában történő alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A betegek többsége a MabThera-t kemoterápiával kombinálva kapta vagy egy hemopoetikus őssejt transzplantáció részeként.
Enterovírusos meningoencephalitist, beleértve halálos kimenetelű eseteket jelentettek a rituximab alkalmazása során.
Fertőzések álnegatív szerológiai vizsgálati eredménye
Mivel a rituximabbal kezelt betegeknél fertőzések álnegatív szerológiai vizsgálati eredményéről számoltak be, a ritka fertőző betegségekre, pl. a nyugat-nílusi vírusfertőzésre és a neuroborreliosisra utaló tüneteket mutató betegek esetén megfontolandó az alternatív diagnosztikai eszközök alkalmazása.
Immunizálás
A MabThera-kezelést követően élő vírus vakcinával történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták non-Hodgkin-lymphomában szenvedő betegeknél. Élő vírust tartalmazó oltóanyagokkal végzett védőoltás nem ajánlott. A MabThera-kezelésben részesülő betegek kaphatnak nem élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat, azonban a nem élő vakcinák alkalmazásakor a válaszarány csökkenhet. Egy nem randomizált vizsgálatban a relapszusos, alacsony malignitású non-Hodgkin-lymphomában szenvedő, intravénás MabThera monoterápiában részesülő betegek közül - kezeletlen, egészséges kontrollokkal összehasonlítva - kevesebben reagáltak a tetanusz emlékeztető antigénnel (16% versus 81%) és a Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigénnel (4% versus 69%, min. kétszeres antitest-titer emelkedést vizsgálva) történő oltásra.
Az antigének egy csoportja (Streptococcus pneumoniae, influenza A, mumpsz, rubeola és bárányhimlő) elleni antitest-titerek kezelés előtti átlaga a MabThera kezelést követően legalább 6 hónapig változatlan maradt.
Bőrreakciók
Súlyos bőrreakciókat, mint toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens–Johnson-szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Ilyen esemény megjelenésekor, amennyiben feltételezhető a MabThera-val való összefüggés, a kezelést végleg abba kell hagyni.
Segédanyagok
Ez a gyógyszer 7,02 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 15 ml oldatot tartalmazó injekciós üvegenként, ami megfelel 0,6 mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
Jelenleg kevés adat áll rendelkezésre a MabThera lehetséges gyógyszerkölcsönhatásaira vonatkozóan. A MabThera együttadása nem volt hatással a fludarabin vagy ciklofoszfamid farmakokinetikájára.
Továbbá, a fludarabinnak és a ciklofoszfamidnak nem volt egyértelmű hatása a MabThera
farmakokinetikájára.
Azoknál a betegeknél, akiknek humán anti-egér antitest- (HAMA) vagy gyógyszer elleni antitest-(ADA) titerük van, allergiás vagy túlérzékenységi reakciók léphetnek fel, ha más diagnosztikus vagy terápiás monoklonális antitestekkel kezelik őket.
Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
A rituximab B-sejt depléciós betegeknél észlelt hosszú retenciós ideje miatt a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a MabThera-kezelés befejezése után további 12 hónapig.
Terhesség
Ismert, hogy az IgG immunglobulinok átjutnak a placentán.
MabThera kezelésben részesülő anyák újszülötteinek B-sejt szintjét klinikai vizsgálatokban nem tanulmányozták. Nincsenek megfelelő és jól kontrollált, terhes nőkön végzett vizsgálatokból származó adatok, azonban átmeneti B-sejt depléciót és lymphocytopeniát jelentettek néhány olyan csecsemő esetében, akik a terhességük során MabThera-val kezelt anyáktól születtek. Hasonló hatásokat észleltek állatkísérletekben is (lásd 5.3 pont). Ezért a MabThera nem adható terhes nőknek, kivéve ha a lehetséges előny meghaladja a potenciális kockázatot.
Szoptatás
A rituximab anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatos korlátozott számú adat szerint az anyatejben mérhető rituximab-koncentráció nagyon alacsony (a relatív csecsemődózis kevesebb mint 0,4%). Néhány utánkövetett eset a szoptatott csecsemők normális növekedését és fejlődését írja le
2 éves korig. Mivel ezek az adatok korlátozottak és a szoptatott csecsemőkre gyakorolt hosszú távú hatások ismeretlenek, az anyáknak a rituximab-kezelés alatt és optimálisan a terápiát követő 6 hónapig nem ajánlott a szoptatás.
Termékenység
Állatkísérletekben a rituximab vagy a rekombináns humán hialuronidáz (rHuPH20) nem gyakorolt negatív hatásokat a reproduktív szervekre.
A MabThera-nak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták, de a farmakológiai hatás és az eddig jelentett mellékhatások arra utalnak, hogy a MabThera nem vagy alig befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Az ebben a pontban található információk a MabThera onkológiai alkalmazására vonatkoznak. Az autoimmun javallatokra vonatkozó információk a MabThera intravénás formájának alkalmazási előírásában találhatók.
A biztonságossági profil összefoglalása
A fejlesztési programban a MabThera szubkután gyógyszerformájának biztonságossági profilja hasonló volt, mint az intravénás formáé, kivéve a helyi bőrreakciókat. A MabThera szubkután gyógyszerformájával kezelt betegeknél nagyon gyakoriak voltak a helyi bőrreakciók, beleértve az injekció beadásának helyén megjelenő reakciókat. A fázis 3 SABRINA (BO22334) vizsgálatban a MabThera szubkután gyógyszerformájával kezelt betegek legfeljebb 20%-ánál jelentettek helyi bőrreakciókat. A MabThera szubkután gyógyszerformáját vizsgáló karon a leggyakrabban előforduló helyi bőrreakció az injekció beadásának helyén fellépő erythema (13%), fájdalom (7%) és oedema (4%) volt. A szubkután adagolást követő mellékhatások enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, kivéve egy beteget, aki 3-as fokozatú helyi bőrreakcióról (injekció beadásának helyén fellépő
bőrkiütés) számolt be az első szubkután MabThera beadását követően (2. ciklus). A helyi bőrreakciók bármely fokozatának előfordulása a MabThera szubkután gyógyszerformáját vizsgáló karon az első szubkután ciklust (2. ciklus) követően volt a leggyakoribb, majd a másodiknál, és az ezt követő injekciók során az előfordulás gyakorisága csökkent.
A MabThera szubkután gyógyszerformájának alkalmazása során jelentett mellékhatások
Két, indukciós és fenntartó (SABRINA BO22334), illetve csak fenntartó (SparkThera BP22333) kezelésben részesülő, follicularis lymphomában szenvedő betegekkel végzett nyílt vizsgálatban tanulmányozták a MabThera szubkután gyógyszerformájával kapcsolatos, az alkalmazással összefüggő heveny reakciók kockázatát. A SABRINA vizsgálatban két betegnél (2%) jelentettek az alkalmazással összefüggő súlyos (legalább 3-as fokozatú) reakciót a MabThera szubkután injekció beadása után. Ezek a mellékhatások a 3-as fokozatú, az injekció beadásának helyén fellépő bőrkiütés, valamint szájszárazság voltak. A SparkThera vizsgálatban nem számoltak be súlyos, az alkalmazással összefüggő reakcióról.
A MabThera intravénás gyógyszerformájának alkalmazása során jelentett mellékhatások
Non-Hodgkin-lymphomában és chronicus lymphocytás leukaemiában szerzett tapasztalatok
A MabThera általános biztonságossági profilja non-Hodgkin-lymphomában és CLL-ben a klinikai vizsgálatokban részt vett betegek adatain, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul. Ezeket a betegeket vagy MabThera monoterápiával (indukciós kezelésként vagy indukciós kezelést követő fenntartó kezelésként) vagy kemoterápiával kombinálva kezelték.
A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a MabThera-kezelésben részesülő betegeknél az infúzióval kapcsolatos mellékhatások, amelyek a betegek többségénél az első infúzió alatt fordultak elő. Az infúzióval kapcsolatos mellékhatások incidenciája a későbbi infúziók során jelentősen csökken, nyolc dózis MabThera-infúzió után kevesebb mint 1%.
A klinikai vizsgálatokban fertőzéses események (főként bakteriális és vírusos) a non-Hodgkin-lymphomás betegek kb. 30–55%-ánál, a CLL-ben szenvedő betegek 30–50%-ánál fordultak elő.
A leggyakoribb jelentett vagy megfigyelt súlyos mellékhatások a következők:
-
infúzióval kapcsolatos mellékhatások (beleértve a citokinfelszabadulási, illetve tumorlízis szindrómát is) lásd 4.4 pont;
-
fertőzések, lásd 4.4 pont;
-
cardiovascularis betegségek, lásd 4.4 pont.
Az egyéb súlyos, jelentett gyógyszermellékhatások között van a hepatitis B reaktiválódása és a progresszív multifokális leukoencephalopathia (lásd 4.4 pont).
A MabThera önmagában történő vagy kemoterápiával kombinált alkalmazása során jelentett mellékhatások gyakoriságát az 1. táblázat foglalja össze. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10 000–<1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
A csak a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások és azok, amelyeknél a gyakoriságot
nem lehet megbecsülni a „nem ismert” gyakoriság alatt kerülnek felsorolásra, lásd lábjegyzetben.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
-
táblázat A klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások MabThera monoterápiás/fenntartó kezelésben vagy kemoterápiával kombinált kezelésben részesült, non-Hodgkin-lymphomában és chronicus lymphocytás leukaemiában szenvedő betegeknél
MedDRA Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Fertőző bakteriális szepszis, súlyos progresszív Enterovirus betegségek és fertőzések, +tüdőgyulladás, vírusfertőzés2, multifokális os parazitafertő- vírusfertőzé- +lázas fertőzés, Pneumocystis leukoenceph meningoenc zések sek,+bronchitis +herpes zoster,+légúti fertőzés, jirovecii-pneumonia alopathia ephalitis2,3 gombás fertőzések, ismeretlen eredetű fertőzések, +akut bronchitis, +sinusitis, hepatitis B1 Vérképzőszervi neutropenia, anaemia, coagulatiós a szérum késői és nyirokrendszeri leukopenia,+lázas +pancytopenia,+granulocytopenia zavarok, aplasztikus IgM-szint átmeneti neutropenia4 betegségek éstünetek neutropenia,+thrombocyto- anaemia,haemolyticus növekedése4 penia anaemia, lymphadeno- pathia Immunrendszeri infúzióval túlérzékenység anaphylaxia tumorlízis- infúzióval betegségek és kapcsolatos szindróma, kapcsolatos tünetek reakciók5, citokinfelsza akut, angioödéma badulási reverzibilis szindróma5, thrombocyt szérumbeteg o-penia5 -ség Anyagcsere- és hyperglykaemia, táplálkozási testtömeg- betegségek és csökkenés, tünetek perifériás ödéma, arcödéma, LDH- emelkedés, hypocalcaemia Pszichiátriai kórképek depresszió,idegesség Idegrendszeri paraesthesia, dysgeusia perifériás cranialis betegségek és hypaesthesia, neuropathia, neuropathia, tünetek agitáció, arcidegbénu egyéb álmatlanság,vasodilatatio, -lás6 érzéskiesések6 szédülés, szorongás Szembetegségek és szemészeti tünetek könnytermelés zavara,conjunctivitis súlyos látásvesztés6 A fül és az egyensúly- tinnitus, fülfájás Hallásvesztés6 érzékelő szerv betegségei és tünetei MedDRA Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Szívbetegségek +myocardialis +balkamra- súlyos Szívelégtele és a szívvel infarctus5és7, elégtelenség, cardialis n-ség5és7 kapcsolatos arrhythmia, +supraventri- betegségek5és tünetek +pitvarfibrilláció, cularis 7 tachycardia, tachycardia, +szívbetegség +ventricularis tachycardia, +angina, +myocardialis ischaemia, bradycardia Érbetegségek és hypertensio, vasculitis tünetek orthostaticus (elsősorban hypotensio, cutan), hypotensio leukocytocla s-ticus vasculitis Légzőrendszeri, Bronchospasmus5, asthma, interstitialis légzési tüdőinfiltrác mellkasi és légzőrendszeri bronchiolitis tüdőbetegség8 elégtelenség ió mediastinalis betegség, mellkasi obliterans, 5 betegségek és fájdalom, tüdőbetegség, tünetek dyspnoe, fokozott hypoxia köhögés, rhinitis Emésztőrendsze ri betegségek és tünetek émelygés hányás, hasmenés, hasi fájdalom, dysphagia, stomatitis, székrekedés, dyspepsia,anorexia, torokirritáció haspuffadás emésztőrend-szeri perforáció8 A bőr és a bőr pruritus, urticaria, izzadás, súlyos alatti szövet bőrkiütés, éjszakai izzadás, bullosus betegségei és +alopecia +bőrbetegség bőrreakciók, tünetei Stevens– Johnson- szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (Lyell- szindróma)8 A csont- és fokozott izomrendszer, izomtónus, valamint a myalgia, kötőszövet arthralgia, betegségei és hátfájdalom, tünetei nyakfájdalom, fájdalom Vese- és húgyútibetegségek és tünetek Veseelégtele nség5 Általános láz, tumorfájdalom, fájdalom az tünetek, az hidegrázás, kipirulás, infúzió helyén alkalmazás asthenia, elesettség, helyén fellépő fejfájás megfázásra reakciók jellemző tünetek, +fáradtság, +hidegrázás, +többszervi elégtelenség5 MedDRA Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Laboratóriumi és egyéb vizsgáltok eredményei csökkent IgG-szint Minden mellékhatás gyakorisága az összes súlyossági fokozatba eső reakció (enyhétől a súlyosig) figyelembe vételével került meghatározásra, kivéve a "+" jelzett mellékhatásokat, amelyeknél csak a súlyos reakciók kerültek beszámításra (≥ 3-as fokozat, NCI common toxicity criteria). A vizsgálatokban megfigyelt legnagyobb gyakoriság került csak megemlítésre. 1 beleértve a reaktiválódást és új fertőzést; gyakoriság R-FC séma alapján a relapszusos/refrakter chronicus lymphocytásleukaemiában2 lásd alább a fertőzések fejezetét is3 a forgalomba hozatal utáni felügyelet során figyelték meg.4 lásd alább a hematológiai mellékhatások fejezetét is5 lásd alább az infúzióval kapcsolatos reakciók fejezetét is. Ritkán halálos kimenetelű eseteket jelentettek.6 a cranialis neuropathia jelei és tünetei. Különböző időpontokban, a MabThera-kezelés befejezése után legfeljebb néhányhónappal fordultak elő.7 főként már meglévő szívbetegségben szenvedő és/vagy cardiotoxikus kemoterápiával kezelt betegeknél voltmegfigyelhető és leginkább az infúzióval kapcsolatos reakciókkal függött össze.8 halálos kimenetelű esetek is előfordultak A következőket mellékhatásként jelentették a klinikai vizsgálatok során, de hasonló vagy kisebb incidenciával fordultak elő a MabThera karokban, mint a kontroll karokban: haematotoxicitás, neutropeniás fertőzés, húgyúti fertőzés, érzészavar, pyrexia.
Az infúzióval kapcsolatos mellékhatásokra gyanús jeleket és tüneteket a betegek több mint 50%-ánál jelentettek a MabThera intravénás forma klinikai vizsgálataiban, ezek főként az első infúziót követően, általában az első egy-két órán belül voltak észlelhetők. A főbb tünetek többek közt láz, hidegrázás és borzongás voltak. Az egyéb tünetek a kipirulás, angioödéma, bronchospasmus, hányás, hányinger, urticaria/bőrkiütés, fáradtság, fejfájás, torokirritáció, rhinitis, pruritus, fájdalom, tachycardia, hypertensio, hypotensio, dyspnoe, dyspepsia, asthenia és a tumorlízis szindróma tünetei voltak.
Infúzióval kapcsolatos súlyos mellékhatások (így bronchospasmus, hypotensio) az esetek legfeljebb 12%-ában fordultak elő. Ezeken kívül néhány esetben jelentettek még myocardialis infarctust, pitvarfibrillációt, tüdőödémát és akutreverzibilis thrombocytopeniát. A korábban meglévő szívbetegségek, így az angina pectoris vagy pangásos szívelégtelenség vagy súlyos cardialis betegségek (szívelégtelenség, myocardialis infarctus, pitvarfibrilláció) rosszabbodását, tüdőödémát, többszervi elégtelenséget, tumorlízis szindrómát, citokinfelszabadulási szindrómát, veseelégtelenséget és légzési elégtelenséget alacsonyabb vagy ismeretlen gyakorisággal jelentettek. Az infúzió beadásával összefüggő reakciók incidenciája jelentősen csökkent a következő infúziók során és a nyolcadik MabThera-t tartalmazó kezelési ciklusig 1% alá csökkent.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Fertőzések
A MabThera B-sejt-depléciót váltott ki a betegek kb. 70–80%-ánál, de ez csak kevés betegnél járt együtt a szérum-immunglobulinszint csökkenésével.
A randomizált vizsgálatok MabThera-t tartalmazó karjában magasabb incidenciával jelentettek lokális Candida fertőzéseket, illetve herpes zostert. Súlyos fertőzéseket a MabThera monoterápiával kezelt betegek kb. 4%-ánál jelentettek. A legfeljebb 2 évig tartó fenntartó MabThera-kezelés során a fertőzéseket, beleértve a 3-as vagy 4-es fokozatú fertőzéseket is, általánosságban nagyobb gyakorisággal figyelték meg az obszervációs csoporthoz képest. A kétéves kezelési periódus alatt a fertőzések tekintetében kumulatív toxicitást nem jelentettek. MabThera-kezelés során ezen kívül más, súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű új vagy kiújult vagy súlyosbodott vírusfertőzéseket is jelentettek. A betegek többsége a MabThera-t kemoterápiával kombinálva vagy egy hemopoetikus őssejttranszplantáció részeként kapta. Ezekre a súlyos vírusfertőzésekre példák a herpes-vírusok (Cytomegalovírus, Varicella zoster és Herpes simplex-vírus), a JC-vírus (progresszív multifokális leukoencephalopathia [PML]), enterovírus (meningoencephalitis) és a hepatitis C-vírus által okozott fertőzések (lásd 4.4 pont). Halálos kimenetelű PML-eseteket, amelyek a betegség progressziója és az
ismételt kezelés után történtek, szintén jelentettek a klinikai vizsgálatokban. A hepatitis B reaktiválódásának eseteit is jelentették, amelynek többsége olyan betegeknél fordult elő, akik a MabThera-t citotoxikus kemoterápiával kombinálva kapták. A már korábban meglévő Kaposi-sarcoma progresszióját figyelték meg MabThera-val kezelt betegeknél. Ezek az esetek nem jóváhagyott indikációkban fordultak elő és a betegek többsége HIV-fertőzött volt.
Hematológiai mellékhatások
A klinikai vizsgálatokban 4 hetes MabThera monoterápia során hematológiai eltérések csak kevés betegnél fordultak elő és általában enyhék és reverzibilisek voltak. Súlyos (3-4-es fokozatú) neutropenia a betegek 4,2%-ánál, súlyos anaemia a betegek 1,1%-ánál és súlyos thrombocytopenia a betegek 1,7%-ánál fordult elő. A legfeljebb 2 évig tartó fenntartó MabThera-kezelés során magasabb incidenciával jelentettek leukopeniát (5% versus 2%, 3-4-es fokozat) és neutropeniát (10% versus 4%, 3-4-es fokozat), mint az obszervációs csoportban. A thrombocytopenia incidenciája alacsony volt (<1%, 3-4-es fokozat) és a kezelési karok között nem volt különbség. A kezelési ciklus alatt a MabThera és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél végzett vizsgálatokban a 3-4-es fokozatú leukopeniát (R-CHOP 88% versus CHOP 79%) és neutropeniát (R-CVP 24% versus CVP 14%,
R-CHOP 97% versus CHOP 88%,) általában magasabb incidenciával jelentették, mint a csak kemoterápiában részesülő betegeknél. Azonban a MabThera és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél észlelt magasabb neutropenia incidencia nem járt együtt a fertőzések és parazitafertőzések incidenciájának növekedésével a csak kemoterápiával kezelt betegekhez képest. Az anaemia incidenciája tekintetében nem volt megfigyelhető különbség. Néhány esetben késői neutropeniát jelentettek, amelyek az utolsó MabThera-infúzió alkalmazása után több mint négy héttel fordultak elő.
A MabThera-val végzett vizsgálatokban Waldenström-féle makroglobulinaemiában szenvedő betegeknél a szérum IgM-szintek átmeneti emelkedését figyelték meg a kezelés megkezdése után, ami hiperviszkozitással és ehhez kapcsolódó tünetekkel járhat együtt. Az átmeneti IgM-szint emelkedés általában 4 hónapon belül, legalább a kezelés megkezdése előtti értékre visszatért.
Cardiovascularis mellékhatások
A MabThera monoterápiával végzett klinikai vizsgálatokban cardiovascularis reakciók a betegek 18,8%-ánál fordultak elő, ezek között a leggyakrabban jelentett esetek a hypotensio és hypertensio volt. Hármas vagy négyes fokozatú arrhythmiát (így ventricularis és supraventricularis tachycardiát) és az infúzió alatt angina pectoris kialakulását jelentették. A fenntartó kezelés során a 3-4-es fokozatú szívbetegségek incidenciája hasonlónak bizonyult a MabThera-val kezelt betegeknél és az obszervációs csoportban. Súlyos mellékhatásként jelentett cardialis események (így pitvarfibrilláció, myocardialis infarctus, balkamra-elégtelenség, myocardialis ischaemia) a MabThera-val kezelt betegek 3%-ánál, míg az obszervációs csoportban a betegek < 1%-ánál fordultak elő. A MabThera és kemoterápia kombinációját értékelő vizsgálatokban a 3-as és 4-es fokozatú szívritmuszavarok, főképpen a supraventricularis arrhythmiák, mint a tachycardia és pitvarlebegés/fibrilláció incidenciája nagyobb volt az R-CHOP-csoportban (14 beteg, 6,9%), mint a CHOP-csoportban (3 beteg, 1,5%).
Ezen arrhythmiák mindegyike vagy a MabThera infúzióval összefüggésben alakult ki, vagy a kialakulásukra hajlamosító körülményekkel társult mint például láz, fertőzés, akut myocardialis infarctus vagy már meglévő légúti vagy cardiovascularis betegség. Más 3-as és 4-es fokozatú cardialis esemény incidenciájában nem volt különbség az R-CHOP és CHOP-csoportok között, beleértve a szívelégtelenséget, a myocardium betegséget és koszorúér-betegség manifesztációját is.
Légzőrendszer
Intersticialis tüdőbetegséggel járó eseteket jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt.
Neurológiai betegségek
A kezelési periódus alatt (indukciós kezelési fázis, R-CHOP-kezelés , legfeljebb 8 cikluson át) négy (2%) R-CHOP-kezelés ben részesült, cardiovascularis kockázati tényezőkkel bíró betegnél alakult ki thromboemboliás cerebrovascularis esemény az első kezelési ciklusban. Az egyéb thromboemboliás történések incidenciájában nem volt különbség a két kezelési csoport között. Ezzel szemben három (1,5%), CHOP-csoportba tartozó betegnél fordult elő cerebrovascularis esemény, mindegyik a követési periódusban.
Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilis posterior leukoencephalopathia (RPLS) eseteket jelentettek. Ennek jelei és tünetei a látászavar, fejfájás, epilepsziás rohamok és tudatzavar, hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai fennálltak, mint pl. az alapbetegség, hypertensio, immunszuppresszív kezelés és/vagy kemoterápia.
Gastrointestinalis betegségek
A non-Hodgkin-lymphoma kezelésére MabThera-t kapó betegeknél emésztőrendszeri perforációt figyeltek meg, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt. Ezekben az esetekben a MabThera-t többnyire kemoterápiával együtt alkalmazták.
IgG-szint
A fenntartó MabThera-kezelést relapszusos/refrakter follicularis lymphomában értékelő klinikai vizsgálatokban az indukciós kezelés után a medián IgG-szintek a normálérték alsó határa alatt voltak (<7 g/l), mind az obszervációs, mind a MabThera csoportban. Az obszervációs csoportban a medián IgG-szint később a normálérték alsó határa fölé emelkedett, míg a MabThera csoportban nem változott. A két éves kezelési periódus alatt végig a MabThera csoportban a betegek 60%-ánál a normálérték alsó határa alatti IgG-szint volt észlelhető, míg az obszervációs csoportban ez az arány lecsökkent (36% 2 év után).
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon ritkán toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens—Johnson-szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt.
Beteg-szubpopulációk –MabThera-monoterápia
Idősek (65 éves és annál idősebb betegek):
A bármilyen fokozatú gyógyszermellékhatások és a 3/4-es fokozatú mellékhatások incidenciája
időseknél és fiataloknál (65 év alatti) hasonló volt.
Nagy tumor tömeg (‘bulky disease’):
Nagy tumor tömeggel bíró betegeknél nagyobb incidenciával fordult elő 3-as és 4-es fokozatú mellékhatás, mint a nem nagy tumor tömegű betegség esetén (25,6%, illetve 15,4%). A bármilyen fokozatú mellékhatások incidenciája hasonló volt a két betegcsoportban.
Ismételt kezelés:
A további, ismételt MabThera-kezelések során mellékhatást észlelő betegek százalékos aránya hasonló volt az első kezelés során mellékhatást észlelt betegek százalékos arányához (bármilyen fokozatú, illetve 3/4-es fokozatú).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A jóváhagyott intravénás MabThera dózisnál nagyobb dózisok alkalmazásával kapcsolatban csak kevés humán klinikai vizsgálati adat áll rendelkezésre. Embereknél ezidáig a legnagyobb vizsgált intravénás MabThera dózis 5000 mg (2250 mg/testfelszín-m2) volt, egy CLL-ben szenvedő betegeknél végzett dóziseszkalációs vizsgálatban. Nem azonosítottak további biztonságossági aggályt.
Túladagolás esetén azonnal le kell állítani az infúziót és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani.
A MabThera szubkután gyógyszerformájával végzett SABRINA vizsgálatban (BO22334) három beteg a szubkután beadandó formulából véletlenül vénásan kapott legfeljebb 2780 mg dózisú rituximabot nemkívánt hatások előfordulása nélkül. Azokat a betegeket, akiknél a gyógyszer túladagolása vagy hibás gyógyszeradagolás fordul elő, szorosan ellenőrizni kell.
A forgalomba hozatalt követően öt esetben jelentettek MabThera túladagolást. Három esetben nem jelentettek nemkívánatos eseményt. A két, jelentett nemkívánatos esemény az 1,8 g rituximab dózis esetén észlelt influenzaszerű tünetek, és a 2 g rituximab dózis esetén jelentett halálos kimenetelű légzési elégtelenség volt.
Farmakológiai tulajdonságok - MABTHERA 1400 MG
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoclonalis antitestek és antitest–gyógyszer-konjugátumok, ATC-kód: L01FA01
A MabThera szubkután gyógyszerformája rekombináns humán hialuronidázt tartalmaz (rHuPH20). Ez egy enzim, amely szubkután beadás során a vele együtt adagolt anyagok eloszlását és felszívódását segíti elő.
Hatásmechanizmus
A rituximab specifikusan kötődik a CD20 transzmembrán antigénhez, amely egy a pre-B és érett B lymphocytákon található nem-glikozilált foszfoprotein. Az antigén a B-sejtes non-Hodgkin-lymphoma típusok több mint 95%-ában expresszálódik.
A CD20 megtalálható mind a normális, mind a malignus B-sejteken, de nem található a hematopoietikus őssejteken, a pro-B-sejteken, a normális plazmasejteken vagy más normális szövetben. Ez az antigén az antitest kötődésekor nem kerül a sejtek belsejébe és nem válik le a sejtfelszínről. A CD20 nem kering a plazmában szabad antigénként és így nem vesz részt az antitesthez való kötődési versenyben.
A rituximab Fab doménje kötődik a B lymphocytákon lévő CD20 antigénhez, míg az Fc domén B-sejt lízishez vezető immun effektor funkciókat aktivál. Az effektor által mediált sejtlízis lehetséges mechanizmusa a komplement-függő citotoxicitás (CDC), ami a C1q kötés eredménye és az antitest-függő celluláris toxicitás (ADCC), amelyet egy vagy több Fcγ receptor közvetít a granulocyták, macrophagok és az NK sejtek felszínén. A B lymphocyták felületén lévő CD20 antigénhez kötődő rituximab apoptosis révén szintén sejthalált indukál.
Farmakodinámiás hatások
A perifériás B-sejt szám a normális alá csökkent az első MabThera dózis befejezése után. Hematológiai malignus betegségekben szenvedő betegeknél a B-sejtszám normalizálódása a kezelés után 6 hónapon belül megkezdődött és általában a terápia befejezése után 12 hónapon belül a normál szintre tért vissza, bár ez néhány betegnél tovább tarthat (legfeljebb 23 hónapos medián normalizálódási idő az indukciós kezelés után). Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél azonnali B-sejt depléciót figyeltek meg a perifériás vérben, a két, 14 nap különbséggel beadott, 1000 mg-os MabThera dózist követően. A perifériás B-sejt szám a 24. héttől kezdett emelkedni és a betegek többségénél a periféria újbóli benépesítésére utaló jelek a 40. héten voltak először megfigyelhetők, függetlenül attól, hogy a MabThera-t monoterápiában vagy metotrexáttal kombinálva kapták.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Klinikai hatásosság és biztonságosság a MabThera szubkután gyógyszerformájával non-Hodgkin-lymphomában
A MabThera szubkután gyógyszerformájával non-Hodgkin-lymphomában szerzett klinikai hatásossági és biztonságossági tapasztalat egy 3. fázisú, follicularis lymphomában szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatból (SABRINA BO22334) és egy 1b fázisú dóziskereső/dózismegerősítő, follicularis lymphomában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatból (SparkThera BP22333) származik. A BP22333 vizsgálat eredményei az 5.2 pontban kerülnek ismertetésre.
BO22334 (SABRINA) klinikai vizsgálat
Egy két részből álló, 3. fázisú, nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kontrollos, nyílt vizsgálatot végeztek korábban nem kezelt follicularis lymphomában szenvedő betegekkel a CHOP vagy CVP kezeléssel kombinált szubkután MabThera gyógyszerforma farmakokinetikai profiljának non inferioritási elemzése, valamint hatásosságának és biztonságosságának vizsgálata céljából CHOP vagy CVP kezeléssel kombinált intravénás MabThera gyógyszerformával összehasonlítva.
Az első rész célkitűzése volt, hogy meghatározzák azt a szubkután rituximab-dózist, amely a szubkután MabThera gyógyszerforma adagolása során az intravénás MabThera gyógyszerformához hasonló Cmin szintet eredményez indukciós kezelés részeként három hetente adagolva (lásd 5.2 pont). Az első részbe korábban nem kezelt, CD20-pozitív, 1, 2 vagy 3a fokozatú follicularis lymphomában szenvedő betegeket (n = 127) választottak be.
A második rész célkitűzése az volt, hogy további hatásossági és biztonságossági adatokat szolgáltasson a szubkután adott rituximabról az intravénás rituximabhoz képest az 1400 mg-os szubkután gyógyszerforma első részben meghatározott dózisának adagolása során. A második részbe korábban nem kezelt, CD20-pozitív, 1, 2 vagy 3a fokozatú follicularis lymphomában szenvedő betegeket (n=283) választottak be.
A teljes vizsgálati terv mindkét részben azonos volt, és a betegeket az alábbi két kezelési csoportba randomizálták:
-
Szubkután MabThera gyógyszerforma (n=205): első ciklus intravénás MabThera gyógyszerforma, majd 7 ciklus szubkután MabThera gyógyszerforma legfeljebb 8 ciklus CHOP- vagy CVP-kemoterápiával kombinálva három hetente adagolva.
Az intravénás MabThera-t standard, 375 mg/testfelszín-m2 dózisban alkalmazták. A szubkután MabThera-t 1400 mg-os fix dózisban alkalmazták.
A legalább részleges választ (PR) mutató betegek továbbléptek a szubkután fenntartó MabThera kezelésre, amelyet 24 hónapon keresztül, 8 hetente egyszer kaptak.
-
Intravénás MabThera gyógyszerforma (n=205): 8 ciklus intravénás MabThera legfeljebb 8 ciklus CHOP- vagy CVP-kemoterápiával kombinálva három hetente adagolva.
Az intravénás MabThera-t standard, 375 mg/testfelszín-m2 dózisban alkalmazták.
A legalább részleges választ (PR) mutató betegek továbbléptek az intravénás fenntartó MabThera kezelésre, amelyet 24 hónapon keresztül 8 hetente egyszer kaptak.
A SABRINA vizsgálat első és második részébe bevont 410 beteg összesített elemzése alapján a fő
hatásossági eredményeket a 2. táblázat mutatja.
-
táblázat SABRINA (BO22334) Hatásossági eredmények (beválasztás szerinti - ITT, intent-to-treat - populáció)
Összesített 1. és 2. rész N=410 Rituximab intravénás gyógyszerforma (n=205) Rituximab szubkután gyógyszerforma (n=205) ORRa Becsült érték 84,9% (n=174) 84,4% (n=173) 95%-os CI [79,2%–89,5%] [78,7%–89,1%] CRR Becsült érték 31,7% (n=65) 32,2% (n=66) 95%-os CI [25,4%–38,6%] [25,9%–39,1%] PFSb PFS események aránya 34,6% (n=71) 31,7% (n=65) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,90 [0,64%–1,26%] ORR - Összesített válaszarány (Overall Response Rate) CRR - Teljes válaszarány (Complete Response Rate)
PFS - Progressziómentes túlélés (Progression-Free Survival) (események aránya, betegség progresszió/relapszus vagy
bármilyen okból bekövetkező halál)
a – az indukció végén
b – a végső analízis idején (medián követési idő 58 hónap)
A feltáró elemzések azt mutatták, hogy a válaszarány tekintetében a BSA (body surface area – testfelszín), a kemoterápia és a nemek szerinti alcsoportok nem különböztek lényegesen a beválasztás szerinti (ITT, intent-to-treat) populációtól.
Immunogenitás
A szubkután MabThera gyógyszerforma fejlesztési programjából származó adatok arra utalnak, hogy az anti-rituximab antitest (ADA) képződése szubkután adagolás során hasonló, mint azt az intravénás adagolás során megfigyelték. A SABRINA vizsgálatban (BO22334) a kezelés hatására kialakuló, illetve fokozódó anti-rituximab antitestek előfordulása alacsony volt, és hasonló volt az intravénás valamint a szubkután csoport esetében (1,9% vs. 2%). A kezelés hatására kialakuló, illetve fokozódó anti-rHuPH20 (rekombináns humán hialuronidáz) antitestek előfordulása az intravénás csoportban 8% volt, míg a szubkután csoportban 15%, és egyetlen, anti-rHuPH20 antitest pozitivitást mutató betegnél sem volt kimutatható neutralizáló antitest pozitivitás.
A követés során mindkét kohorszban az rHuPH20 ellenes antitestet hordozó betegek aránya általában konstans maradt. A szubkután MabThera-kezelés során kialakuló anti-rituximab antitestek (ADA) vagy rHuPH20 ellenes antitestek klinikai relevanciája nem ismert.
Az anti-rituximab vagy az anti-rHuPH20 antitestek jelenléte nem befolyásolta kimutathatóan a biztonságosságot vagy a hatásosságot.
Klinikai hatásosság és biztonságosság non-Hodgkin-lymphomában és chronicus lymphocytás leukaemiában MabThera koncentrátum oldatos infúzióhoz kezelés során.
Follicularis lymphoma
Első kezelés, kemoterápiával kombinálva
Egy nyílt, randomizált vizsgálatban, összesen 322 előzetesen nem kezelt, follicularis lymphomában szenvedő beteget randomizáltak vagy a CVP kemoterápiát három hetente 8 cikluson keresztül kapó csoportba (ciklofoszfamid 750 mg/m2, vinkrisztin 1,4 mg/m2, legfeljebb 2 mg az 1. napon és prednizolon 40 mg/m2/nap az 1.-5. napig) vagy a 375 mg/m2 MabThera-t CVP-vel kombináltan kapó csoportba (R-CVP). A MabThera-t minden kezelési ciklus 1. napján adták. Összesen 321 beteget kezeltek (162 R-CVP, 159 CVP) és vizsgáltak a hatásosság szempontjából. A betegek követésének medián ideje 53 hónap volt. Az R-CVP kezelés szignifikánsan hatásosabb volt, mint a CVP kezelés az elsődleges végpontot, a kezelés hatástalanná válásáig eltelt időt tekintve (27 hónap versus 6,6 hónap p< 0,0001, log-rang próba). A tumorválaszt mutató (CR, CRu, PR) betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt (p< 0,0001 khi-négyzet próba) az R-CVP csoportban (80,9%), mint a CVP csoportban (57,2%). Az R-CVP kezelés szignifikánsan meghosszabbította a betegség progressziójáig vagy a halál bekövetkezéséig eltelt időt, amely 33,6 hónap volt a CVP kezelés során tapasztalt 14,7 hónaphoz képest (p < 0,0001, log-rang próba). Az R-CVP csoportban a válasz medián időtartama 37,7 hónap, míg a CVP csoportban 13,5 hónap volt (p< 0,0001, log-rang próba).
Az össztúlélés tekintetében a két kezelési csoport között észlelt különbség szignifikáns klinikai eltérést mutatott (p = 0,029, centrumonként stratifikált log-rang próba): a túlélési arány az 53. hónapban 80,9% volt az R-CVP kezelésben részesülő betegeknél, a CVP-kezelt betegeknél tapasztalt 71,1%-hoz képest.
Másik három randomizált vizsgálat eredményei, amelyekben a MabThera kezelést CVP-től eltérő kemoterápiás kezeléssel kombinálták (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) szintén jelentős javulást mutattak a válaszarány, az időfüggő paraméterek, valamint az össztúlélés tekintetében. A négy vizsgálat legfontosabb eredményeinek összefoglalása a 3. táblázatban található.
-
táblázat Négy randomizált, 3. fázisú, a különböző kemoterápiákkal kombinált MabThera-kezelés előnyét follicularis lymphomában tanulmányozó vizsgálat legfontosabb eredményeinek összefoglalása
Vizsgálat Kezelés(n) Medián követési idő (hónap) Összesíte tt válasz-arány (%) Teljes válasz (%) Medián TTF/PFS/ EFS(hónap) Össztúlél és(%) M39021 CVP, 159R-CVP, 162 53 5781 1041 Medián TTP: 14,733,6P <0,0001 53 hónap71,180,9P=0,029 GLSG’00 CHOP, 205R-CHOP, 223 18 9096 1720 Medián TTF: 2,6 év Nem érték elp <0,001 18 hónap9095 p=0,016 OSHO-39 MCP, 96R-MCP, 105 47 7592 2550 Medián PFS: 28,8 Nem érték elp <0,0001 48 hónap7487 p=0,0096 FL2000 CHVP-IFN, 183R-CHVP-IFN, 175 42 8594 4976 Medián EFS: 36 Nem érték el P <0,0001 42 hónap8491 p=0,029 EFS – eseménymentes túlélés
TTP – A progresszióig vagy a halálig eltelt idő
PFS – Progressziómentes túlélés
TTF – A kezelés hatástalanná válásáig eltelt idő
Össztúlélés – túlélési arányok az analízisek időpontjában
Fenntartó kezelés
Korábban nem kezelt follicularis lymphoma
Egy prospektív, nyílt, nemzetközi, multicentrikus, 3. fázisú vizsgálatban 1193, korábban nem kezelt, előrehaladott follicularis lymphomában szenvedő beteg kapott R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) vagy R-FCM (n=44) indukciós kezelést a vizsgálóorvos döntése alapján. Összesen 1078 beteg reagált az indukciós kezelésre, akik közül 1018 beteget fenntartó MabThera kezelésre (n=505) vagy megfigyelésre (n=513) randomizáltak. A két kezelési csoport a kiindulási jellemzők és a betegség státuszának tekintetében kiegyensúlyozott volt. A fenntartó MabThera-kezelés a betegség progressziójáig vagy maximum két éven keresztül kéthavonta egyszer adott, egyetlen MabThera
375 mg/testfelszín m2 infúzióból állt.
Az előre meghatározott elsődleges analízist a randomizációtól számított 25 hónapos medián megfigyelési periódust követően végezték el. A fenntartó MabThera-kezelés klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az elsődleges végpont, a vizsgáló által megállapított progressziómentes túlélés (PFS) vonatkozásában a korábban nem kezelt follicularis lymphomában szenvedő betegek megfigyelt csoportjával összehasonlítva (4. táblázat).
Az elsődleges analízis során a MabThera fenntartó kezelés hatására szignifikáns előny mutatkozott a másodlagos végpontok, az eseménymentes túlélés (EFS), a következő lymphoma-elleni kezelésig eltelt idő (TNLT), a következő kemoterápiáig eltelt idő (TNCT), valamint az összesített válaszarány (ORR) vonatkozásában (4. táblázat).
A vizsgálatba beválasztott betegek kiterjesztett követési periódusából származó adatok (medián követési idő 9 év) megerősítették a MabThera fenntartó kezelés hosszútávú előnyét a PFS (progressziómentes túlélés), az EFS (eseménymentes túlélés), a TNLT (következő lymphoma elleni kezelésig eltelt idő ) és a TNCT (következő kemoterápiáig eltelt idő ) tekintetében (4. táblázat)
-
táblázat A MabThera fenntartó kezelés vs. megfigyelés hatásossági eredményeinek áttekintése a protokoll által meghatározott elsődleges analízis során és a 9 éves medián követési idő után (végső analízis)
Elsődleges analízis(medián FU: 25 hónap) Végső analízis(medián FU: 9 év) Megfigyelés N=513 MabThera N=505 Megfigyelés N=513 MabThera N=505 Elsődleges hatásosság Progressziómentes túlélés (medián) NR NR 4,06 év 10,49 év log-rank p-érték <0,0001 <0,0001 Relatív hazárd (95%-os CI) Kockázat csökkenés 0,50 (0,39–0,64)50% 0,61 (0,52–0,73)39% Másodlagos hatásosság Teljes túlélés (medián) NR NR NR NR log-rank p-érték 0,7246 0,7948 Relatív hazárd (95%-os CI)Kockázat csökkenés 0,89 (0,45–1,74)11% 1,04 (0,77–1,40)–6% Eseménymentes túlélés (medián) 38 hónap NR 4,04 év 9,25 év log-rank p-érték <0,0001 <0,0001 Relatív hazárd (95%-os CI) Kockázat csökkenés 0,54 (0,43–0,69)46% 0,64 (0,54–0,76)36% TNLT (medián) NR NR 6,11 év NR log-rank p-érték 0,0003 < 0,0001 Relatív hazárd (95%-os CI) Kockázat csökkenés 0,61 (0,46–0,80)39% 0,66 (0,55–0,78)34% TNCT (medián) NR NR 9,32 év NR log-rank p-érték 0,0011 0,0004 Relatív hazárd (95%-os CI)Kockázat csökkenés 0,60 (0,44–0,82)40% 0,71 (0,59–0,86)39% Összesített válaszarány* 55% 74% 61% 79% p-érték a khi-négyzet tesztből <0,0001 <0,0001 esélyhányados (95%-os CI) 2,33 (1,73–3,15) 2,43 (1,84–3,22) Teljes válaszarány (CR/CRu)* 48% 67% 53% 72% p-érték a khi-négyzet tesztből <0,0001 <0,0001 esélyhányados (95%-os CI) 2,21 (1,65–2,94) 2,34 (1,80–3,03) *A fenntartó kezelés/megfigyelés végén; a 73 hónapos medián utánkövetésen alapuló végső analízis eredményei; FU: follow-up (követési idő); NR: not reachable (a klinikai zárás időpontjában még nem elérhető adat); TNCT: a következő kemoterápiáig eltelt idő ; TNLT: a következő lymphoma-elleni kezelésig eltelt idő.
A fenntartó MabThera-kezelés következetesen előnyös volt minden, előre meghatározott, alcsoportban: nem (férfi, nő), kor (60 év alatti vagy 60 éves és idősebb), FLIPI pontszám (≤ 1, 2 vagy
≥ 3), indukciós kezelés (R-CHOP, R-CVP vagy R-FCM), valamint az indukciós kezelésre adott válasz típusától függetlenül (CR, CRu vagy PR). A fenntartó kezelés előnyének feltáró analízise idős betegeknél (> 70 év) kevésbé kifejezett hatást mutatott, azonban a minták mérete kicsi volt.
Relapszusos/refrakter follicularis lymphoma
Egy prospektív, nyílt, nemzetközi, multicentrikus, 3. fázisú vizsgálatban 465 kiújult/refrakter follicularis lymphomában szenvedő beteget randomizáltak első lépésben CHOP (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizolon; n=231) vagy MabThera plusz CHOP (R-CHOP, n=234) indukciós terápiás csoportba. A két vizsgálati csoport a kiindulási jellemzőket és a betegség státuszát tekintve kiegyensúlyozott volt. Összesen 334 beteg ért el teljes vagy részleges remissziót az indukciós terápiával. Ezeket a betegeket második lépésben fenntartó MabThera terápiás (n=167) vagy obszervációs (n=167) csoportba randomizálták. A fenntartó MabThera-kezelés során a betegek
3 havonta egyetlen 375 mg/testfelszín m2 MabThera-infúziót kaptak a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két évig.
A végső hatásossági analízis minden olyan beteget magában foglalt, aki a vizsgálat mindkét részében randomizációra került. Az indukciós vizsgálati fázisban 31 hónapos medián megfigyelési idő után az R-CHOP szignifikánsan javította a kiújult/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegek kimenetelét a CHOP-kezeléshez viszonyítva. (lásd 5. táblázat).
-
táblázat Indukciós fázis: az R-CHOP és a CHOP kezelés hatásossági eredményeinek összehasonlító áttekintése (31 hónapos medián megfigyelési idő)
CHOP R-CHOP p-érték Kockázatcsökkenés1) Elsődleges hatásosságORR2)CR2)PR2) 74%16%58% 87%29%58% 0,00030,00050,9449 NANA NA 1) Az értékeket a relatív hazárdból számolták.
2) A vizsgáló által értékelt utolsó tumorválasz. A „válasz”-ra vonatkozó „elsődleges” statisztikai teszt a trend
teszt volt, CR versus PR versus nincs válasz (p< 0,0001)
Rövidítések: NA („not available”): nincs adat; ORR („overall response rate”): összesített válaszarány; CR („complete Response”): teljes válasz; PR („partial response”): részleges válasz
A randomizáció során a vizsgálat fenntartó fázisába sorolt betegek esetében a medián megfigyelési idő 28 hónap volt a fenntartó fázis randomizációjától számítva. A fenntartó MabThera-kezelés klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az elsődleges végpont, a PFS tekintetében (a fenntartó fázis randomizációjától a relapszusig, a betegség progressziójáig vagy a halálig eltelt idő), az obszervációs csoporthoz hasonlítva (p<0,0001 log-rang próba). A medián PFS 42,2 hónap volt a fenntartó MabThera csoportban és 14,3 hónap a megfigyelt csoportban. Cox-regressziós analízist alkalmazva a betegség progressziójának vagy a halálnak a kockázata 61%-kal csökkent fenntartó MabThera-kezelés hatására a megfigyelt csoporthoz képest (95%-os CI; 45%–72%). Kaplan–Meier-módszerrel a progressziómentes betegek becsült aránya a 12. hónapban 78% volt a fenntartó MabThera-csoportban, míg a megfigyelt csoportban 57%. Az össztúlélés analízis megerősítette a fenntartó MabThera-kezelés szignifikáns előnyét az obszervációs csoporttal szemben (p = 0,0039 log-rang próba). A fenntartó MabThera-kezelés a halál bekövetkezésének kockázatát
56%-kal csökkentette (95%-os CI; 22%–75%).
-
táblázat Fenntartó fázis: A MabThera hatásossági eredményeinek áttekintése az obszervációs csoporttal szemben (28 hónapos medián megfigyelési idő)
Hatásossági paraméter Az eseményig eltelt medián idő (hónapok)Kaplan–Meier-becslései Kockázatcsökkenés Obszerváció (N=167) MabThera (N=167) Log-rang p-érték Progressziómentes túlélés(PFS) 14,3 42,2 <0,0001 61% Össztúlélés NR NR 0,0039 56% A következő lymphoma- 20,1 38,8 <0,0001 50% kezelésig eltelt idő Betegségmentes túlélés a 16,5 53,7 0,0003 67% Alcsoport-analízis PFS CHOP 11,6 37,5 <0,0001 71% R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 46% CR 14,3 52,8 0,0008 64% PR 14,3 37,8 <0,0001 54% OS CHOP NR NR 0,0348 55% R-CHOP NR NR 0,0482 56% NR nem érték el; a: csak CR-t elért betegekre vonatkozik
A fenntartó MabThera-kezelés előnyét minden elemzett alcsoportban igazolták, tekintet nélkül az indukció során alkalmazott kezelési sémára (CHOP vagy R-CHOP) vagy az indukciós kezelésre adott válasz jellegére (CR vagy PR) (6. táblázat). A fenntartó MabThera-kezelés szignifikánsan megnyújtotta a medián PFS-t, mind a CHOP indukciós terápiára reagáló betegeknél (medián PFS 37,5 hónap versus 11,6 hónap, p< 0,0001), mind az R-CHOP indukcióra reagáló betegeknél (medián PFS 51,9 hónap versus 22,1 hónap, p = 0,0071). Bár az alcsoportok kicsik voltak, a fenntartó MabThera-kezelés szignifikáns előnyt jelentett az össztúlélés szempontjából mind a CHOP, mind az R-CHOP-kezelésre reagáló betegeknél, azonban ezen megfigyelés megerősítésére hosszabb követési időre van szükség.
Diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin-lymphoma
Egy randomizált, nyílt vizsgálatban összesen 399 előzőleg nem kezelt diffúz, nagy B-sejtes lymphomában szenvedő idős beteg (60–80 év) kapott standard CHOP kemoterápiát (ciklofoszfamid 750 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, vinkrisztin 1,4 mg/m2 (legfeljebb 2 mg az első napon) és prednizolon 40 mg/m2/nap az 1–5 napon) háromhetente nyolc cikluson keresztül, vagy MabThera 375 mg/m2 plusz CHOP- (R-CHOP) kezelést. A MabThera-t a kezelési ciklus első napján adták.
A végső hatékonysági analízis magába foglalta az összes randomizált beteget (197 CHOP, 202 R-CHOP), a medián követési időtartam kb. 31 hónap volt. A két kezelési csoport
kiegyensúlyozott volt a kiindulási betegségjellemzők és a betegségstátusz vonatkozásában. A végső analízis igazolta, hogy az R-CHOP-kezelés klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulást váltott ki az eseménymentes túlélés időtartamában (az elsődleges hatásossági paraméter; ahol az esemény halált, a lymphoma relapszusát, vagy progresszióját, vagy egy új antilymphoma kezelés megkezdését jelentette) (p = 0,0001). A Kaplan–Meier-analízis szerint az eseménymentes túlélés becsült medián időtartama 35 hónap volt az R-CHOP-csoportban, míg a CHOP-csoportban csak
13 hónap, ami 41%-os kockázatcsökkenést jelent. A 24. hónapban a becsült össztúlélés 68,2% volt az
R-CHOP-csoportban és 57,4% a CHOP-csoportban. Az össztúlélés időtartamának egy későbbi analízise, amelyet 60 hónapos (medián érték) követés után végeztek igazolta az R-CHOP-kezelés előnyét a CHOP-kezeléshez képest (p=0,0071), 32%-os rizikócsökkenéssel.
Az összes másodlagos paraméter analízise (válaszarányok, progressziómentes túlélés, betegség nélküli túlélés, a hatás időtartama) igazolta az R-CHOP-kezelés előnyét a CHOP-hoz hasonlítva. A teljes válaszarány 8 ciklus után 76,2% volt az R-CHOP-csoportban és 62,4% a CHOP-csoportban (p=0,0028). A betegség progressziójának rizikója 46%-kal, a visszaesés rizikója 51%-kal csökkent.
Minden beteg-alcsoportban (nem, kor, korhoz igazított IPI, Ann Arbor stádium, ECOG, β2 mikroglobulin, LDH, albumin, B-tünetek, nagy tumor tömegű betegség, extranodális helyek, csontvelő érintettség) az eseménymentes túlélés és össztúlélés rizikó aránya (az R-CHOP a CHOP-hoz hasonlítva), 0,83, illetve 0,95 alatt volt. Az R-CHOP-kezelés az eredmények javulását váltotta ki mind a kis-rizikójú, mind a nagy-rizikójú betegeknél a korhoz igazított IPI szerint.
Klinikai laboratóriumi megfigyelések
67 betegből egynél sem észleltek HAMA-képződést. 356 beteg közül 1,1% (4 beteg) volt ADA-pozitív.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a MabThera vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől follicularis lymphomában. Lásd 4.2 pont a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.
Felszívódás
Összehasonlították a rituximab farmakokinetikáját a MabThera egyszeri szubkután 375 mg/m2,
625 mg/m2 és 800 mg/m2 dózisának beadása és egyszeri intravénás 375 mg/m2 dózisának beadása után follicularis lymphomában szenvedő betegeknél. Szubkután alkalmazás után a rituximab felszívódása lassú, a maximális koncentráció a beadás után három nappal mérhető. Populációs farmakokinetikai elemzések alapján a becsült abszolút biohasznosulás 64,6%. A rituximab expozíciója 375 mg/m2 és 800 mg/m2 szubkután dózisok között a dózissal arányosan nőtt. A farmakokinetikai paraméterek, mint pl. a clearance, a megoszlási térfogat és az eliminációs felezési idő hasonló volt a két gyógyszerformánál.
A BP22333 vizsgálat (SparkThera)
A két részből álló 1b fázisú vizsgálatban a MabThera szubkután gyógyszerformájának farmakokinetikáját, biztonságosságát és tolerabilitását tanulmányozták fenntartó kezelésben részesülő follicularis lymphomában szenvedő betegeknél. A második részben az 1400 mg fixdózisú szubkután MabThera-t szubkután injekció formájában fenntartó kezelésként alkalmazták olyan follicularis lymphomában szenvedő betegeknél, akik korábban legalább 1 ciklus intravénás MabThera-t kaptak és reagáltak az intravénás MabThera-val végzett indukciós kezelésre.
A szubkután és az intravénás MabThera gyógyszerformákra a becsült medián Cmax-értékek összehasonlítása a 7. táblázatban látható.
-
táblázat BP22333 vizsgálat (SparkThera): Felszívódás- a szubkután és az intravénás MabThera farmakokinetikai paramétereinek összehasonlítása
MabTheraszubkután MabTheraintravénás Becsült medián Cmax (kéthavonta) µg/ml 201 209 Becsült medián Cmax (háromhavonta) µg/ml 189 184 A szubkután MabThera medián Tmax értéke kb. 3 nap volt, míg az intravénás formánál a Tmax az infúzió végénél vagy ahhoz közel volt mérhető.
A BO22334 vizsgálat (SABRINA)
Az első ciklus intravénás MabThera után fixdózisú 1400 mg-os szubkután MabThera-t 6 cikluson keresztül adagoltak indukciós kezelés részeként, három hetente, kemoterápiával kombinálva korábban nem kezelt follicularis lymphomában szenvedő betegeknek. A 7. ciklusban a szérum rituximab Cmax-értéke hasonló volt a két kezelési karon, a mértani közép- (CV%) érték 250,63 (19,01) μg/ml, illetve 236,82 (29,41) μg/ml volt az intravénás, illetve a szubkután formánál. A mértani közép aránya
(Cmax, SC/Cmax, IV) 0,941 volt (90%-os CI: 0,872–1,015).
Eloszlás/elimináció
A BP22333 és a BO22334 vizsgálatban a Cmin és az AUCτ mértani közép értékeit a 8. táblázat mutatja.
-
táblázat Eloszlás/elimináció - a szubkután és az intravénás MabThera farmakokinetikai paramétereinek összehasonlítása
| BP22333 vizsgálat (SparkThera) | ||||
| Mértani közép Cmin (kéthavonta) µg/ml | Mértani közép Cmin (háromhavonta) µg/ml | Mértani közép AUCτ2. ciklus(kéthavonta) µg×nap/ml | Mértani közép AUCτ2. ciklus(háromhavonta) µg×nap/ml | |
| MabThera szubkutángyógyszerforma | 32,2 | 12,1 | 5430 | 5320 |
| MabTheraintravénás gyógyszerforma | 25,9 | 10,9 | 4012 | 3947 |
| BO22334 vizsgálat (SABRINA) | ||||
| Mértani középCmin-értékek a 8. ciklus dózisának beadása előttµg/ml | Mértani középAUC-értékek a 7. ciklusban µg×nap/ml | |||
| MabThera szubkutángyógyszerforma | 134,6 | 3778 | ||
| MabTheraintravénás gyógyszerforma | 83,1 | 2734 | ||
Háromszázkilencvenkilenc, olyan, follicularis lymphomában szenvedő beteg populációs farmakokinetikai analízise alapján, akik szubkután és/vagy intravénás MabThera-kezelésben részesültek, egyszer vagy többször kaptak MabThera infúziót önmagában vagy kemoterápiával kombinálva, a populációs becsült érték a nem-specifikus clearance-re (CL1) vonatkozóan 0,200 l/nap,
a kezdeti specifikus clearance-re (CL2)– amelyet valószínűleg a B-sejtek vagy a tumorterhelés befolyásolhat – vonatkozóan 0,398 l/nap, illetve a megoszlási térfogat centrális kompartmentjére (V1) vonatkozóan 4,54 l volt. A szubkután MabThera becsült medián terminális eliminációs felezési ideje 34 nap volt (tartomány 18,9 – 87,1 nap). Az elemzett adatcsoport 8163 kvantifikálható mintát tartalmazott 399 olyan betegtől, aki szubkután és/vagy intravénás rituximabot kapott a BO22334 vizsgálatban.
Különleges betegcsoportok
A BO22334 klinikai vizsgálatban összefüggést figyeltek meg a testfelszín mérete, illetve a három hetente adagolt 1400 mg szubkután rituximab és a három hetente adagolt 375 mg/m2 intravénás rituximab expozíciójának aránya között a 7. ciklusban. A Cmin érték arányai 2,29, 1,31, illetve 1,41 volt alacsony, közepes és nagy testfelszín méretekkel rendelkező betegeknél (alacsony testfelszín méret ≤1,70 m2, 1,70 m2 < közepes testfelszín méret <1,90 m2, nagy testfelszín méret ≥1,90 m2). Az ezeknek megfelelő AUCτ arányok 1,66, 1,17, illetve 1,32 voltak.
Nem volt arra utaló adat, hogy a rituximab farmakokinetikáját klinikailag releváns mértékben befolyásolná a kor és a nem.
Anti-rituximab antitestet csak 22 betegnél mutattak ki, amely nem befolyásolta klinikailag releváns mértékben a dinamikus egyensúlyi állapotra jellemző clearance-t.
Gyógyszerészeti jellemzők - MABTHERA 1400 MG
Rekombináns humán hialuronidáz (rHuPH20) hisztidin
hisztidin hidroklorid-monohidrát
α,α-trehalóz-dihidrát metionin
poliszorbát 80 (E433) injekcióhoz való víz
Nem figyeltek meg inkompatibilitást a MabThera szubkután formája és a fecskendőkben található polipropilén vagy polikarbonát anyagok, a rozsdamentes acélból készült felszívásra és beadásra alkalmazott tűk, illetve az előre töltött fecskendők polietilén Luer-csatlakozó zárósapkája között.
Bontatlan injekciós üveg 3 év
Első felbontást követően
Az injekciós üvegből a fecskendőbe felszívott szubkután MabThera 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva 48 órán át, 30 °C-on világos helyen tárolva 8 órán át fizikailag és kémiailag stabil marad.
Mikrobiológiai megfontolások miatt a gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, az elkészítés során validált és ellenőrzötten aszeptikus körülmények szükségesek. A tárolási idő és a beadás előtti feltételek betartása a felhasználó felelőssége.
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.
A gyógyszer kinyitása utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Butil-gumidugóval, alumínium fedőlappal és egy rózsaszín műanyag lepattintható koronggal ellátott,
átlátszó I. típusú injekciós üveg, amely 1400 mg/11,7 ml rituximabot tartalmaz. Egy doboz egy injekciós üveget tartalmaz.
A MabThera steril, tartósítószer-mentes, pirogénmentes oldat, egyszerhasználatos injekciós üvegben található. A MabThera elkészítéséhez steril tűt és fecskendőt kell használni. Az injekciós üvegen egy lehúzható matrica található, melyen feltüntetésre kerül a hatáserősség, az adagolás módja, valamint az indikáció. Ezt a matricát használat előtt el kell távolítani az injekciós üvegről, és rá kell ragasztani a fecskendőre. A fecskendők és más éles orvosi eszközök használatára és megsemmisítésére vonatkozó alábbi utasításokat szigorúan be kell tartani:
-
a tűket és fecskendőket sosem szabad újra felhasználni;
-
a használt tűket és fecskendőket egy speciális, éles eszközök számára kialakított, szúrásbiztos tartályba kell helyezni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.