METHOFILL 50 MG/ML OLDATOS INJEKCIÓ ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐBEN

A metotrexát az alábbi kórképek kezelésére javallott:

• felnőtt betegek aktív rheumatoid arthritise;

• súlyos, aktív, juvenilis idiopathiás arthritis polyarthritises formái, amikor a nem-szteroid gyulladáscsökkentőkre (NSAID-ok) adott terápiás válasz elégtelen;

• súlyos, makacs, rokkantságot okozó psoriasis, amely nem reagál megfelelően az egyéb olyan terápiákra, mint a fényterápia, PUVA és retinoidok, továbbá súlyos arthritis psoriatica felnőtt betegek esetén;

• enyhe és közepesen súlyos Crohn-betegség, akár monoterápiában, akár kortikoszteroidokkal kombinációban alkalmazva tiopurinokra nem reagáló vagy tiopurinokat nem toleráló felnőtt betegek esetén.

A metotrexátot csak olyan orvosok írhatják fel, akik tapasztalattal rendelkeznek a metotrexát alkalmazásával kapcsolatban, és teljes mértékben ismerik a metotrexát-kezelés kockázatait.

A készítményt általános esetben egészségügyi szakembernek kell beadnia. Amennyiben ezt a klinikai helyzet lehetővé teszi, a kezelőorvos meghatározott esetekben megengedheti, hogy a beteg a subcutan injekciót saját magának adja be. A betegeknek meg kell mutatni és be kell velük gyakoroltatni a megfelelő injekciózási technikát, ha a metotrexátot maguknak fogják beadni. A METHOFILL injekció első beadását közvetlen orvosi felügyelet mellett kell elvégezni.

A metotrexát injekciót hetente egyszer kell beadni.

A betegeket egyértelműen tájékoztatni kell arról a szokatlan tényről, hogy a gyógyszert hetente egyszer kell alkalmazni. Az injekció beadásához tanácsos egy fixen meghatározott, arra alkalmas hétköznapot kijelölni.

A metotrexát eliminációja csökkent mértékű azoknál a betegeknél, akiknél harmadik folyadéktér (ascites, pleuralis folyadékgyülem) is jelen van. Ilyen betegeknél különösen szorosan kell monitorozni a toxicitást, továbbá szükség van a dózis csökkentésére, illetve egyes esetekben a metotrexát alkalmazásának leállítására (lásd 5.2 és 4.4pont).

Fontos figyelmeztetés a METHOFILL (metotrexát) adagolására vonatkozóan

A METHOFILL-t (metotrexát) rheumatoid arthritis, aktív juvenilis idiopathiás arthritis, arthritis psoriatica, psoriasis és Crohn-betegség esetén csak hetente egyszer szabad alkalmazni. Az adagolási hibák a METHOFILL (metotrexát) alkalmazása során súlyos nemkívánatos reakciók kialakulásához vezethetnek, beleértve a halált is. Kérjük, nagyon alaposan olvassa el az alkalmazási előírásnak ezt a pontját.

Adagolás

A javasolt kezdő adag 7,5mg metotrexát hetente egyszer, subcutan alkalmazva. A betegség egyénenként változó aktivitásától, illetve attól függően, hogy a beteg mennyire tolerálja, az adag fokozatosan, heti 2,5mg-onként emelhető. A heti adag általában nem haladhatja meg a 25mg-ot. A 20mg/hét dózist meghaladó adagok mellett azonban jelentősen nő a toxicitás, különösen a csontvelő-szuppresszió mértéke. A kezelésre adott terápiás válasz várhatóan körülbelül 4–8hét után válik érzékelhetővé. A kívánt terápiás hatás elérése után az adagot fokozatosan kell a legalacsonyabb, még hatásos fenntartó adagra csökkenteni.

Adagolás 16éves kor alatti, a juvenilis idiopathiás arthritis polyarthritises formájában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

0,75m²-nél kisebb testfelülettel rendelkező gyermekek nem kezelhetők ezzel a gyógyszerrel. Ha 7,5mg-nál kisebb adag szükséges, akkor másik gyógyszert kell alkalmazni.

A javasolt adag 10–15mg/testfelület m²hetente egyszer, subcutan alkalmazva. A terápiára nem reagáló esetekben a heti dózis legfeljebb heti egyszeri 20mg/testfelület m² mennyiségre emelhető. A dózis emelésekor azonban a beteget gyakrabban szükséges ellenőrizni.

Juvenilis idiopathiás arthritisben (JIA) szenvedő gyermekek/serdülők kezelésekor a betegeket mindig reumatológus szakorvoshoz kell irányítani.

A gyógyszer alkalmazása 3éves kor alatti gyermekeknél nem ajánlott, mivel ebben a populációban a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan csupán elégtelen mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 4.4pont).

A terápia előtt egy héttel ajánlott egy 5–10mg-os tesztdózis beadása parenteralisan, hogy észlelni lehessen az esetleges idioszinkráziás mellékhatásokat. A javasolt kezdő adag 7,5mg metotrexát hetente egyszer, subcutan alkalmazva. Az adagot fokozatosan emelni kell, de általában nem haladhatja meg a heti 25mg-ot a metotrexát dózist. A 20mg/hét dózist meghaladó adagok összefüggésbe hozhatók jelentősen megnövekedett toxicitással, különösen csontvelő-szuppresszióval. A kezelésre adott terápiás válasz általában körülbelül 2–6hét után válik érzékelhetővé. A kívánt terápiás hatás elérése után az adagot fokozatosan kell a legalacsonyabb, még hatásos fenntartó adagra csökkenteni.

Maximális heti dózis

A dózist szükség szerint kell emelni, de a heti 25mg ajánlott maximális adagot általában nem szabad túllépni. Néhány kivételes esetben klinikailag indokolt lehet magasabb adag is, de a heti 30mg metotrexát maximális adagot nem szabad túllépni, mivel jelentős mértékben megnő a toxicitás.

• Indukciós kezelés:

25mg/hét subcutan alkalmazva.

A kezelésre adott válasz körülbelül 8–12hét után várható.

• Fenntartó kezelés:

15mg/hét subcutan alkalmazva.

Gyermekeknél és serdülőknél nincs elegendő tapasztalat ahhoz, hogy a metotrexátot Crohn-betegség kezelésére lehessen ajánlani ebben a populációban.

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a metotrexát fokozott elővigyázatossággal alkalmazandó. Az adagot a következők szerint kell módosítani:

Lásd 4.3pont.

Már meglévő vagy korábbi súlyos májbetegség – különösen alkohol okozta májkárosodás – esetén metotrexát csak fokozott körültekintéssel alkalmazható, illetve előfordulhat, hogy egyáltalán nemalkalmazható. Ha a bilirubinkoncentráció >5mg/dl (85,5mikromol/l), a metotrexát alkalmazása ellenjavallt.

Az ellenjavallatok teljes listáját lásd a 4.3pontban.

Idős betegeknél a kor előrehaladtával kialakuló csökkent máj- és vesefunkció, illetve csökkent foláttartalékok következtében mérlegelni kell az adag csökkentését.

Alkalmazása harmadik folyadéktérrel (pleuralis folyadékgyülem, ascites) rendelkező betegeknél

Mivel a metotrexát felezési ideje a normál érték 4‑szeresére is megnyúlhat azoknál a betegeknél, akiknél harmadik folyadéktér is jelen van, szükségessé válhat a dózis csökkentése, vagy egyes esetekben a metotrexát alkalmazásának leállítása (lásd 5.2 és 4.4pont).

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál.

Az előretöltött fecskendő teljes tartalmát be kell adni az alkalmazás során.

A metotrexát oldatos injekció subcutan adható be.

A kezelés teljes időtartamát a kezelőorvos határozza meg.

A subcutan alkalmazásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.

Megjegyzés:

Szájon át történő beadásról parenteralis beadási módra váltva szükségessé válhat az adag csökkentése, mivel a metotrexát szájon át történő alkalmazása után a gyógyszer biohasznosulása megváltozik.

Az érvényes kezelési irányelveknek megfelelően mérlegelhető a folsavpótlás.

A metotrexát az alábbi esetekben ellenjavallt:

• a hatóanyaggal vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység;

• súlyos fokú májkárosodás (lásd 4.2pont);

• alkoholabúzus;

• súlyos fokú vesekárosodás (a kreatinin-clearance kevesebb mint 30ml/perc, lásd 4.2 és 4.4pont);

• meglévő vérdyscrasiák, így például csontvelő-hypoplasia, leukopenia, thrombocytopenia vagy jelentős anaemia;

• súlyos akut vagy krónikus fertőzések, például tuberkulózis és HIV-fertőzés, illetve egyéb immunhiányos szindrómák;

• szájüregi fekélyek, illetve ismert, aktív gastrointestinalis fekélyek;

• terhesség és szoptatás (lásd 4.6pont);

• élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal történő, egyidejűleg végzett oltás.

A beteget egyértelműen tájékoztatni kell arról, hogy a gyógyszert hetente egyszer, és nem naponta kell alkalmazni.

A kezelésben részesülő betegeket megfelelő megfigyelés alatt kell tartani, mivel így az esetleges toxikus hatások vagy mellékhatások észlelése és értékelése a lehető legrövidebb időn belül megtörténhet. Ezért a metotrexát kizárólag az antimetabolitokkal történő kezelési technikában jártas és tapasztalt szakorvos által vagy annak felügyelete mellett alkalmazható. A súlyos vagy akár halálos kimenetelű toxikus reakciók lehetősége miatt a betegek részére teljes körű tájékoztatást kell nyújtani a kezelés kockázataival és a javasolt óvintézkedésekkel kapcsolatban.

Javasolt vizsgálatok és biztonsági óvintézkedések

Teljes vérkép, kvalitatív vérkép, illetve thrombocyta-, májenzim-, bilirubin- és szérumalbuminszintek meghatározása, mellkasröntgen és vesefunkciós vizsgálatok. Amennyiben klinikailag indokolt, a tuberkulózis és a hepatitis lehetőségét ki kell zárni.

A dózis emelésekor szintén meg kell fontolni a beteg gyakoribb ellenőrzését is. Különösen az idősebb betegeket szükséges a toxicitás korai jeleit keresve rövidebb időközönként vizsgálni.

1. A száj- és a toroknyálkahártya vizsgálata a változások megfigyelése érdekében.

2. Teljes vérkép, kvalitatív vérképpel, illetve thrombocytaszám-meghatározással. A metotrexát látszólag biztonságos adag esetén is okozhat hirtelen vérképzőszervi szuppressziót. Nagymértékű fehérvérsejtszám- vagy thrombocytaszám-csökkenés esetén a gyógyszer alkalmazását azonnal be kell szüntetni, és meg kell kezdeni a megfelelő támogató kezelést. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy jelezzen minden fertőzésre utaló tünetet. A haematotoxikus gyógyszerekkel (pl.: leflunomid) egyidejűleg kezelt betegek vérképét és thrombocytaszámát állandó megfigyelés alatt kell tartani.

3. Májfunkciós vizsgálatok: Nem szabad elkezdeni, illetve le kell állítani a kezelést, ha tartós vagy szignifikáns mértékű kóros eredmények jelentkeznek a májfunkciós tesztekben, a májfibrosis neminvazív vizsgálataiban vagy a májbiopsziákban.

A betegek 13‑20%‑ánál számoltak be a transzaminázok szintjének a normálérték felső határának két- vagy háromszorosára történő átmeneti emelkedéséről. A májenzimszintek tartós emelkedése és/vagy a szérumalbuminszint tartós csökkenése a súlyos hepatotoxicitás jele lehet. Ha a májenzimszintek tartósan megemelkednek, mérlegelni kell az adag csökkentését vagy a kezelés leállítását.

A hisztológiai elváltozásokat, fibrosist és ritkábban májcirrhosist nemfeltétlenül előzi meg a májfunkciós tesztek kóros eredménye. Előfordulnak olyan esetek, amelyben a cirrhosis normál transzaminázszintekkel jár. Ezért a májfunkciós tesztek mellett meg kell fontolni a máj állapotának noninvazív diagnosztikai módszerekkel való monitorozását is. Egyénenként kell dönteni a májbiopsziáról, figyelembe véve a beteg társbetegségeit, kórtörténetét és a biopszia kockázatait. A hepatotoxicitás kockázati tényezői közé tartoznak a korábbi nagymértékű alkoholfogyasztás, a májenzimek tartósan emelkedett szintje, májbetegség a kórelőzményben, örökletes májbetegségek a családi kórelőzményekben, a diabetes mellitus, az elhízás, a korábbi expozíció hepatotoxikus gyógyszerekkel vagy vegyi anyagokkal, valamint hosszas metotrexát-kezelés.

A metotrexát-kezelés ideje alatt egyéb hepatotoxikus gyógyszer nem adható, kivéve, ha az feltétlenül szükséges. Kerülni kell az alkoholfogyasztást (lásd 4.3 és 4.5pont). Egyéb hepatotoxikus gyógyszerek egyidejű szedése esetén szorosabban kell monitorozni a májenzimek szintjét.

Fokozott óvatosság szükséges azon betegeknél, akik inzulindependens diabates mellitusban szenvednek, mivel a metotrexát-kezelés alatt elszigetelt esetekben májcirrhosis alakult ki a transzaminázszintek emelkedése nélkül.

4. A veseműködést vesefunkciós tesztekkel és vizeletvizsgálattal kell ellenőrizni (lásd 4.2 és 4.3pont).

Mivel a metotrexát főként a vesén keresztül választódik ki, veseelégtelenség esetén várhatóan megemelkedik a szérumkoncentrációja, ami súlyos nemkívánatos mellékhatások kialakulásához vezethet.

Amennyiben a betegnél csökkent vesefunkcióra lehet számítani (például idős betegek esetén), gyakoribb ellenőrzésre van szükség. Ez különösen azokra az esetekre vonatkozik, amikor olyan gyógyszereket alkalmaznak egyidejűleg, amelyek befolyásolják a metotrexát kiválasztását, vesekárosodást okoznak (például nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek) vagy vérképzőrendszeri zavarokhoz vezethetnek. A kiszáradás szintén felerősítheti a metotrexát toxikus hatását.

5. A légzőrendszer vizsgálata: Figyelni kell a légzésfunkció romlására utaló tünetekre, és szükség esetén légzésfunkciós vizsgálatot kell végezni. Pulmonalis érintettség esetén gyors diagnózisra van szükség, és abba kell hagyni a metotrexát alkalmazását. A metotrexát-kezelés során kialakuló pulmonalis tünetek (különösen a száraz, improduktív köhögés) vagy az aspecifikus pneumonitis potenciálisan veszélyes elváltozásra utalhat, és a kezelés megszakítását, valamint alapos kivizsgálást tesznek indokolttá. Gyakran eosinophiliával kísért, akut vagy krónikus interstitialis pneumonitis alakulhat ki, illetve jelentettek ezzel összefüggésben bekövetkezett haláleseteket is. Bár a tünetek klinikailag változatosak lehetnek, a metotrexát által okozott tüdőbetegség jellemző tünetei a láz, köhögés, dyspnoe, hypoxaemia és infiltrátum a mellkasröntgenen; a fertőzést ki kell zárni. A metotrexát indukálta tüdőbetegségek nem mindig voltak teljesen reverzibilisek. Ez az elváltozás bármilyen adagolás mellett előfordulhat.

Ezenfelül a reumatológiai és ezzel összefüggő javallatokban alkalmazott metotrexát esetében pulmonalis alveolaris haemorrhagiát jelentettek. Ehhez az eseményhez vasculitis és más kísérő betegségek is társulhatnak. Pulmonalis alveolaris haemorrhagia gyanúja esetén a diagnózis igazolása érdekében azonnali kivizsgálás elvégzése megfontolandó.

6. Az immunrendszerre kifejtett hatásánál fogva a metotrexát gyengítheti a vakcinák által kiváltott válaszreakciót, és befolyásolhatja az immunológiai tesztek eredményét. Különös óvatosság szükséges inaktív, krónikus fertőzések (például herpes zoster, tuberkulózis, hepatitisB vagy C) esetén is, mivel ezek aktiválódhatnak. A metotrexáttal végzett kezelés ideje alatt tilos élő kórokozót tartalmazó vakcinával beoltani a betegeket.

Kis dózisú metotrexáttal kezelt betegeknél malignus lymphomák alakulhatnak ki; ez esetben a kezelést azonnal abba kell hagyni. Amennyiben a lymphoma nem mutatja spontán regresszió jeleit, citotoxikus kezelést kell kezdeni.

Metotrexát- és folsav-antagonisták, például trimetoprim/szulfametoxazol együttes alkalmazásakor ritka esetekben akut megaloblastos pancytopenia fellépését jelentették.

Fényérzékenység

Néhány metotrexátot szedő egyénnél túlzott napégési reakcióban megnyilvánuló fényérzékenységet figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Az intenzív napfénynek vagy UV-sugaraknak való kitettséget kerülni kell, kivéve, ha orvosilag indokolt. A betegeknek megfelelő fényvédelmet kell alkalmazniuk, hogy megvédjék magukat az intenzív napfénytől.

Korábbi besugárzás okozta dermatitis és napégés jelei ismét megjelenhetnek a metotrexát-kezelés során („recallreakciók”). A psoriasisos bőrelváltozások metotrexát és UV-sugárzás együttes alkalmazásának idején súlyosbodhatnak.

A metotrexát eliminációja csökkent mértékű azoknál a betegeknél, akiknél harmadik folyadéktér (ascites, pleuralis folyadékgyülem) is jelen van. Ilyen betegeknél különösen szorosan kell monitorozni a toxicitást, továbbá szükség van a dózis csökkentésére, illetve egyes esetekben a metotrexát alkalmazásának leállítására. A metotrexát-kezelés bevezetése előtt le kell csapolni a pleuralis folyadékgyülemet és az ascitest (lásd 5.2pont).

A kezelés toxikus hatásai miatt hasmenés és stomatitis ulcerosa alakulhat ki, ami a terápia megszakítását teszi szükségessé, ellenkező esetben haemorrhagiás enteritis és bélperforáció okozta halál következhet be.

A folsavat, folinsavat vagy ezek származékait tartalmazó vitamin- vagy egyéb készítmények csökkenthetik a metotrexát hatásosságát.

Psoriasisban csak az egyéb terápiákra nem megfelelően reagáló, súlyos, makacs, rokkantságot okozó kórképek kezelhetők metotrexáttal, és csak abban az esetben, ha a diagnózist biopszia eredménye és/vagy bőrgyógyászati konzílium alapján állították fel.

Encephalopathia/leukoencephalopathia eseteit jelentették metotrexát-kezelésben részesülő onkológiai betegeknél, ezek a kórképek azonban nem zárhatók ki a metotrexáttal kezelt, nem onkológiai betegeknél sem.

Progresszív multifokális leucoencephalopathia (PML)

Progresszív multifokális leucoencephalopathia (PML) eseteiről számoltak be metotrexáttal kezelt betegeknél, különösen más immunszuppresszánsokkal való egyidejű kezelés esetén. A PML halálos kimenetelű lehet, ezért figyelembe kell venni azon immunszuppresszált betegek differenciáldiagnózisánál, akiknek újonnan megjelenő vagy súlyosbodó neurológiai tüneteik vannak.

Termékenység és reprodukció

Termékenység

A metotrexátról azt jelentették, hogy a kezelés során és a kezelés leállítását követő rövid időszakban embernél oligospermiát, menstruációs zavarokat és a menstruáció elmaradását okozza, valamint csökkenti a termékenységet, így alkalmazása során hatással van a hímivarsejtek és a petesejtek képződésére – a jelek szerint e hatások a kezelés leállítása után visszafordíthatóak.

Teratogenitás – reproduktív kockázat

A metotrexát embernél embriotoxikus, vetélést és magzati fejlődési rendellenességeket okoz. Ezért a fogamzóképes nőbetegekkel meg kell beszélni a gyermekvállalásra, a vetélésre, és a veleszületett fejlődési rendellenességekre irányuló hatások lehetséges kockázatait (lásd 4.6 pont). A METHOFILL alkalmazása előtt ki kell zárni a terhességet. Nemileg érett életkorban levő nők kezelése esetén a kezelés során és azt követően még legalább hat hónapig hatékony fogamzásgátlásról kell gondoskodni.

A fogamzásgátlásról férfiakra vonatkozóan a 4.6 pont ad tájékoztatást.

Nátrium

A gyógyszer adagonként kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Gyermekek és serdülők

A METHOFILL nem javasolt 3 év alatti gyermekek számára, mivel a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozóan nincs elegendő adat (lásd 4.2 pont).

A metotrexát májkárosító hatásának valószínűségét fokozza a rendszeres alkoholfogyasztás, illetve egyéb hepatotoxikus gyógyszerek egyidejű szedése (lásd 4.4pont). Az egyidejűleg hepatotoxikus gyógyszerekkel (például leflunomiddal) is kezelt betegeket különös gondossággal kell monitorozni. Figyelembe kell venni ugyanezt a hematotoxikus gyógyszerek (például leflunomid, azatioprin, retinoidok, szulfaszalazin) egyidejű alkalmazásakor is. Leflunomid és metotrexát együttes alkalmazása esetén növekedhet a pancytopenia és a hepatotoxicitás előfordulási gyakorisága. További hematotoxikus gyógyszerek alkalmazása növeli a metotrexát alkalmazásához köthető súlyos hematotoxikus mellékhatások kialakulásának valószínűségét. Metamizol és metotrexát egyidejű alkalmazása fokozhatja a metotrexát hematotoxikus hatását, különösen idős betegek esetén, ezért az egyidejű alkalmazás kerülendő.

Dinitrogén-oxid

A dinitrogén-oxid alkalmazása fokozza a metotrexát folátra gyakorolt hatását, ami nagyobb mértékű toxicitáshoz vezet, mint például súlyos, előre nem jelezhető myelosuppressio és stomatitis. Bár ez a hatás kalcium-folinát adásával csökkenthető, a dinitrogén-oxid és a metotrexát egyidejű alkalmazása kerülendő.

A metotrexáttal és retinoidokkal (például acitretinnel, etretináttal) végzett kombinációs kezelés fokozza a hepatotoxicitás kockázatát.

Az orális antibiotikumok, például a tetraciklinek, a klóramfenikol és a nem felszívódó, széles spektrumú antibiotikumok a bélflóra baktériumainak gátlásával, illetve a bakteriális anyagcsere gátlásával befolyásolhatják a metotrexát enterohepatikus körforgását.

Az antibiotikumok, például a penicillinek, a glikopeptidek, a szulfonamidok, a ciprofloxacin és a cefalotin egyedi esetekben olyan mértékben csökkenthetik a metotrexát renalis clearance-ét, hogy a megnövekedett szérumkoncentráció mellett hematológiai és gastrointestinalis toxicitás alakulhat ki.

A metotrexát kötődik a plazmafehérjékhez, így más, ugyancsak fehérjékhez kötődő gyógyszerek (például szalicilátok, antidiabetikumok, diuretikumok, szulfonamidok, difenil-hidantoinok, tetraciklinek, klóramfenikol, p-amino-benzoesav és a savas kémhatású gyulladáscsökkentők) kiszoríthatják a fehérjekötésből, ezért együttes alkalmazásuk fokozott toxicitáshoz vezethet.

A probenecid és a gyenge szerves savak, például kacsdiuretikumok és pirazolok (fenilbutazon) csökkenthetik a metotrexát kiválasztását, ezáltal várhatóan nő a szérumkoncentrációja, és fokozódik a hematológiai toxicitás. Kis dózisú metotrexát és nem-szteroid gyulladáscsökkentők vagy szalicilátok együttes alkalmazása esetén is fennáll a lehetősége a fokozott toxicitásnak.

Csontvelőt érintő mellékhatásokat okozó gyógyszerekkel (például szulfonamidokkal, trimetoprim-szulfametoxazollal, klóramfenikollal, pirimetaminnal) történő kezelés esetén figyelembe kell venni a kifejezett vérképzési zavarok kialakulásának lehetőségét.

Foláthiányt okozó gyógyszerek (például szulfonamidok, trimetoprim-szulfametoxazol) együttes alkalmazása a metotrexát megnövekedett toxicitásához vezethet. Ezért fokozott körültekintés javasolt, amennyiben már eleve folsavhiány áll fenn.

A folsavat, folinsavat vagy ezek származékait tartalmazó vitamin- vagy egyéb készítmények csökkenthetik a metotrexát hatásosságát.

Általánosságban nem várható a metotrexát toxicitásának fokozódása a Methofill egyéb reuma elleni gyógyszerekkel (például aranyvegyületekkel, penicillaminnal, hidroxiklorokinnal, szulfaszalazinnal, azatioprinnal) történő együttes alkalmazásakor.

Ciklosporin

A ciklosporin fokozhatja a metotrexát hatásosságát és toxicitását. Fokozott a renalis diszfunkció kockázata. Emellett fennáll a túlzott immunszuppresszió és az ehhez társuló szövődmények kialakulásának biológiai valószerűsége.

A metotrexát és szulfaszalazin együttes alkalmazása fokozhatja a metotrexát hatásosságát, ugyanakkor a mellékhatások előfordulását is növeli, mivel a szulfaszalazin gátolja a folsav szintézisét. Ilyen mellékhatásokat azonban, több vizsgálat lefolytatása során csak ritka, egyedi esetekben figyeltek meg.

Merkaptopurin

A metotrexát növeli a merkaptopurin plazmaszintjét. Ezért metotrexát és merkaptopurin együttes alkalmazása esetén dózismódosításra lehet szükség.

Protonpumpagátlók, például omeprazol vagy pantoprazol metotrexáttal történő együttes alkalmazása gyógyszerkölcsönhatásokhoz vezethet. Metotrexát és omeprazol egyidejű alkalmazása késlelteti a metotrexát vesén keresztül történő kiválasztását. A pantoprazollal történő kombinációs alkalmazás egyetlen jelentett esetben gátolta a 7-hidroxi-metotrexát metabolit vesén keresztül történő kiválasztását, ezt izomfájdalom és hidegrázás kísérte.

Teofillin

A metotrexát csökkentheti a teofillin clearance-ét, ezért metotrexáttal történő együttes adásakor a teofillin szintjét monitorozni kell.

A metotrexát-kezelés idején kerülni kell a koffeint vagy teofillint tartalmazó italok (kávé, koffeintartalmú üdítőitalok, fekete tea) túlzott mértékű fogyasztását.

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás nőknél

A nőknek nem szabad teherbe esniük a metotrexát-kezelés alatt, és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a metotrexáttal végzett kezelés ideje alatt és azt követően még legalább 6 hónapig (lásd 4.4pont). A kezelés elindítása előtt a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a metotrexáttal összefüggő fejlődési rendellenességek kockázatáról, és megfelelő eljárásokkal, pl. terhességi teszttel teljes bizonyossággal ki kell zárni a terhesség meglétét. A kezelés ideje alatt a terhességi tesztet klinikailag indokolt esetben (pl. a fogamzásgátlás bármilyen kihagyásakor) meg kell ismételni. A fogamzóképes nőbetegeknek tanácsot kell adni a terhesség megelőzéséről és tervezéséről.

Fogamzásgátlás férfiaknál

Nem ismert, hogy a metotrexát megjelenik-e az ondóban. A metotrexát genotoxicitását állatkísérletekben igazolták, így az ondósejtekre gyakorolt genotoxikus hatás kockázata nem zárható ki teljesen. A korlátozott klinikai adatok nem jelzik a fejlődési rendellenességek vagy a vetélés fokozott kockázatát az apa kis dózisú (30 mg/hét alatti) expozícióját követően. Nagyobb dózisokról nem áll rendelkezésre elegendő adag ahhoz, hogy az apa expozícióját követő fejlődési rendellenességek vagy vetélés kockázata becsülhető legyen.

Óvintézkedésként a nemi életet élő férfi betegeknek vagy nő partnerüknek ajánlott megbízható fogamzásgátlást alkalmazniuk a férfi beteg kezelése során, valamint a metotrexát adásának leállítása után további 3hónapig. A férfiak a kezelés ideje alatt, illetve a metotrexát adásának leállítását követő 3hónapban nem adományozhatnak spermát.

Terhesség

A metotrexát nem onkológiai javallatokban ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Ha a metotrexát-kezelés ideje alatt, illetve az ezt követő 6 hónapban terhesség alakul ki, a beteget orvosi tanácsadásban kell részesíteni, a kezelés miatt a gyermeket érő káros hatások kockázatáról, és ultrahangos vizsgálatokkal kell meggyőződni a normális magzati fejlődésről.

Állatkísérletek során a metotrexát reproduktív toxicitását igazolták, különösen az első trimeszterben (lásd 5.3 pont). A metotrexát embernél igazoltan teratogén; a jelentések szerint magzati halált, vetélést és/vagy veleszületett rendellenességeket okoz (pl. a fejen és az arcon, a szív- és érrendszerben, a központi idegrendszerben és a végtagokon).

A metotrexát embernél erőteljes teratogén hatású, terhesség során bekövetkező expozíció esetén nő a spontán vetélés, a méhen belüli visszamaradott fejlődés, és a veleszületett rendellenességek kockázata.

• A kis dózisú (30 mg/hét alatti) metotrexát-kezelésben részesült, terhes nők 42,5%-ánál jelentettek spontán vetélést, szemben az ugyanolyan betegségben szenvedő, metotrexáttól eltérő gyógyszerekkel kezelt nőknél észlelt 22,5%-os jelentett gyakorisággal.

• A terhességük során kis dózisú (30 mg/hét alatti) metotrexát-kezelésben részesült nőknél élve születés esetén 6,6%-ban jelentkeztek súlyos születési rendellenességek, míg az ugyanolyan betegségben szenvedő, metotrexáttól eltérő gyógyszerekkel kezelt nők élve született újszülöttjeinél 4% volt ez az arány.

A terhesség alatt 30 mg/hét feletti dózisban alkalmazott metotrexátról nem áll rendelkezésre elegendő adat, de a spontán vetélések és veleszületett rendellenességek nagyobb arányára lehet számítani.

Ha a metotrexát-kezelést a fogamzás előtt felfüggesztették, normál terhességekről számoltak be.

Szoptatás

A metotrexát kiválasztódik a humán anyatejbe. Anyatejjel táplált csecsemők esetén a súlyos mellékhatások kockázata miatt a METHOFILL (metotrexát) adása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3pont). Ezért a szoptatást fel kell függeszteni az alkalmazás előtt és annak ideje alatt.

Termékenység

A metotrexát hatással van az ondósejtek és a petesejtek képződésére, és csökkentheti a termékenységet. A metotrexát embernél oligospermiát, menstruációs zavarokat és a menstruáció elmaradását okozza. A jelek szerint ezek a hatások a kezelés leállítása után a legtöbb esetben visszafordíthatóak.

A kezelés során központi idegrendszeri mellékhatások, például fáradtság és szédülés léphetnek fel. A metotrexát kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A biztonságossági profil összefoglalása

A metotrexát legsúlyosabb mellékhatásai közé az alábbiak tartoznak: myelosuppressio, pulmonalis toxicitás, hepatotoxicitás, vesetoxicitás, neurotoxicitás, thromboemboliás események, anafilaxiás sokk és Stevens–Johnson-szindróma.

A metotrexát leggyakrabban megfigyelt (nagyon gyakori) mellékhatásai közé az alábbiak tartoznak: gastrointestinalis problémák, pl. stomatitis, dyspepsia, hasi fájdalom, hányinger, étvágytalanság és kóros májfunkciós eredmények, pl. a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT/ALAT), a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT/ASAT), a bilirubin és az alkalikus foszfatáz megnövekedett szintje. Más, gyakran előforduló (gyakori) mellékhatás a leukopenia, anaemia, thrombopenia, fejfájás, fáradtság, álmosság, pneumonia, interstitialis alveolitis/pneumonitis, amelyhez gyakran eosinophilia társul, szájüregi fekélyek, hasmenés, exanthema, erythema és pruritus.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A legfontosabb mellékhatás a vérképzőrendszer szuppressziója és a gastrointestinalis rendellenességek.

A mellékhatások előfordulási gyakoriság szerinti rendszerezésére az alábbi csoportosítás került alkalmazásra:

nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100); ritka (≥1/10000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10000) és nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nem gyakori: pharyngitis.

Ritka: fertőzés (beleértve az inaktív krónikus fertőzés reaktivációját), sepsis, conjuctivitis.

Nagyon ritka: egyedi esetekben lymphomáról számoltak be, amely számos esetben a metotrexát-kezelés megszakítása után visszafejlődött. Egy nemrégiben elvégzett vizsgálat során nem sikerült megállapítani, hogy a metotrexát növeli‑e a lymphomák incidenciáját.

Gyakori: leukopenia, anaemia, thrombocytopenia.

Nem gyakori: pancytopenia.

Nagyon ritka: agranulocytosis, súlyos csontvelő-depresszió, lymphoproliferativ betegségek (leírását lásd lent).

Nem ismert: eosinophilia.

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: allergiás reakciók, anafilaxiás sokk, hypogammaglobulinaemia.

Nem gyakori: diabetes mellitus kialakulása.

Pszichiátriai kórképek

Nem gyakori: depresszió, zavartság.

Ritka: hangulatingadozások.

Gyakori: fejfájás, fáradtság, álmosság.

Nem gyakori: szédülés.

Nagyon ritka: fájdalom, asthenia vagy paraesthesia/hypaesthesia, az ízérzés zavara (fémes szájíz), görcsrohamok, meningismus, akut asepticus meningitis, paralysis.

Nem ismert: encephalopathia/leukoencephalopathia.

Ritka: látászavarok.

Nagyon ritka: látáskárosodás, retinopathia.

Ritka: pericarditis, pericardialis folyadékgyülem, pericardialis tamponád.

Ritka: hypotensio, thromboembóliás események.

Gyakori: pneumonia, interstitialis alveolitis/pneumonitis, gyakran eosinophilia kíséretében. Potenciálisan súlyos tüdőkárosodásra (interstitialis pneumonitis) utaló tünetek: száraz, improduktív köhögés, légszomj és láz.

Ritka: pulmonalis fibrosis, Pneumocystis jirovecii pneumonia, légszomj és asthma bronchiale, pleuralis folyadékgyülem.

Nem ismert: orrvérzés, pulmonalis alveolaris haemorrhagia.

Nagyon gyakori: stomatitis, dyspepsia, hányinger, étvágytalanság, hasi fájdalom.

Gyakori: szájnyálkahártya-fekélyek, hasmenés.

Nem gyakori: gastrointestinalis fekélyek és vérzés, enteritis, hányás, pancreatitis.

Ritka: gingivitis.

Nagyon ritka: haematemesis, haematorrhea, toxicus megacolon.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek (lásd 4.4pont)

Nagyon gyakori: kóros májfunkciós eredmények (emelkedett GPT [ALAT], GOT [ASAT], alkalikus foszfatáz és bilirubin).

Nem gyakori: cirrhosis, fibrosis és zsíros májdegeneráció, a szérumalbuminszint csökkenése.

Ritka: akut hepatitis.

Nagyon ritka: májelégtelenség.

Gyakori: exanthema, erythema, pruritus.

Nem gyakori: hajhullás, rheumatoid csomók növekedése, bőrfekély, herpes zoster, vasculitis, dermatitis herpetiformis, urticaria, fényérzékenységi reakciók.

Ritka: fokozott pigmentáció, acne, petechia, ecchymosis, allergiás vasculitis.

Nagyon ritka: Stevens–Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (Lyell-szindróma), fokozott pigmentelváltozások a körmökön, akut paronychia, furunculosis, teleangiectasia.

Nem ismert: bőrhámlás / exfoliativ dermatitis.

Nem gyakori: arthralgia, myalgia, osteoporosis.

Ritka: fáradásos törés.

Nem ismert: állkapocs-oszteonekrózis (lymphproliferativ betegségek talaján kialakult).

Nem gyakori: a húgyhólyag gyulladása és kifekélyesedése, vesekárosodás, vizelési zavar.

Ritka: veseelégtelenség, oliguria, anuria, elektrolitzavarok.

Nem ismert: proteinuria.

Nem gyakori: hüvelygyulladás és hüvelyi ulceratio.

Nagyon ritka: libidócsökkenés, impotencia, gynaecomastia, oligospermia, menstruációs zavar, hüvelyi folyás.

Ritka: láz, lassabb sebgyógyulás.

Nagyon ritka: helyi sérülés (steril tályog képződése, lipodisztrófia) az injekció beadásának helyén intramuscularis vagy subcutan alkalmazást követően.

Nem ismert: asthenia, nekrózis az injekció beadásának helyén, oedema.

A mellékhatások megjelenésének gyakorisága és súlyossága az adag nagyságától és az alkalmazás gyakoriságától függ. Tekintettel azonban arra, hogy akár kis adagok mellett is előfordulhatnak súlyos mellékhatások, elengedhetetlen, hogy a beteg rövid időközönként, rendszeresen orvosi kontrollvizsgálaton vegyen részt.

A metotrexát subcutan alkalmazása helyileg jól tolerálható. Csak enyhe fokú helyi bőrreakciók (például égő érzés, erythema, duzzanat, elszíneződés, pruritus, súlyos viszketés, fájdalom) voltak megfigyelhetők, amelyek a kezelés során enyhültek.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Lymphoma/lymphoproliferativ betegségek: lymphoma és más lymphoproliferativ betegségek izolált eseteiről számoltak be, amelyek több esetben enyhültek a metotrexát-kezelés leállítása után.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

a) A túladagolás tünetei

A metotrexát toxicitása főként a vérképzőrendszert érinti.

b) Kezelési intézkedések túladagolás esetén

A kalcium-folinát a metotrexát toxikus mellékhatásainak semlegesítésére szolgáló specifikus antidotum.

Véletlen túladagolás esetén a toxikus metotrexát adag beadásától számított egyórán belül a beadott metotrexáttal azonos vagy annál nagyobb mennyiségű kalcium-folinátot kell beadni intravénásan vagy intramuscularisan. Az adagolást addig kell folytatni, amíg a metotrexát szérumkoncentrációja 10^‑7mol/l alá nem csökken.

Masszív túladagolás esetén a metotrexát és/vagy metabolitjainak a vesetubulusokban történő kicsapódásának megelőzése érdekében megfelelő vízfogyasztásra és a vizelet lúgosítására lehet szükség. A metotrexát kiválasztását sem a haemodialysis, sem a peritonealis dialysis nem javítja. Hatékony metotrexát-clearance-ről számoltak be nagy átáramlási sebességű (high-flux) membránokkal végzett, akut, intermittáló haemodialysis alkalmazásával.