QINLOCK 50 MG TABLETTA

A QINLOCK előrehaladott gastrointestinalis stromalis tumorban (GIST) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiket korábban legalább három kináz-inhibitorral, köztük imatinibbel már kezeltek.

A QINLOCK-ot a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában tapasztalt orvosnak kell felírnia. Adagolás

Az ajánlott adag 150 mg ripretinib (három 50 mg-os tabletta) naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időpontban, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül bevéve.

Ha a beteg a szokásos bevétel időpontjától számított 8 órán belül kihagyja a QINLOCK egy adagját, arra kell utasítani, hogy a kihagyott adagot a lehető leghamarabb pótolja, majd a következő adagot a tervezett időpontban vegye be. Ha a beteg a szokásos időponthoz képest több mint 8 órával mulaszt el bevenni egy adagot, arra kell utasítani, hogy ne vegye be az elfelejtett adagot, hanem egyszerűen folytassa a következő napon a szokásos adagolási rendet.

A QINLOCK bevételét követően fellépő hányás esetén a betegnek nem szabad pótlásként újabb adagot bevennie, és a következő napon, a szokásos időpontban kell folytatnia az adagolást.

A QINLOCK-kezelést addig kell folytatni, amíg megfigyelhető annak előnyös hatása, vagy amíg elfogadhatatlan toxicitás nem következik be (lásd 4.4 pont).

Az adagolás módosítása

Az egyéni biztonságosság és tolerancia alapján szükség lehet az adagolás megszakítására vagy a dózis csökkentésére. Mellékhatások jelentkezése esetén javasolt a dózist szájon át, naponta egyszer alkalmazott 100 mg-ra csökkenteni.

A QINLOCK-kezelést végleg le kell állítani azoknál a betegeknél, akik nem tolerálják a szájon át, naponta egyszer alkalmazott 100 mg-os dózist. A QINLOCK javasolt dózismódosításait mellékhatások esetén az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat: Mellékhatások esetén javasolt dózismódosítások

   Mellékhatás	Súlyossága	A QINLOCK dózisának módosítása
   Palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma (PPES) (lásd 4.4 és 4.8 pont)	2-es súlyossági fokú	dózissal, függetlenül a javulásig eltelt időtől.
   	3-as súlyossági fokú	28 napon keresztül.
   Hypertensio (lásd 4.4 és4.8 pont)	3-as súlyossági fok	Kezdje újra a kezelést csökkentett dózissal.
   	4-es súlyossági fok	A kezelést végleg abba kell hagyni.
   Bal kamrai systolés dysfunctio (lásd 4.4 és 4.8 pont)	3-as vagy 4-es súlyossági fok	A kezelést végleg abba kell hagyni.
   Arthralgia vagy myalgia(lásd 4.8 pont)	2-es súlyossági fok

   • Függessze fel a kezelést legfeljebb 1-es súlyossági fok vagy a kiindulási állapot eléréséig. Ha 7 napon belül normalizálódik, kezdje újra a kezelést azonos adaggal; más esetben kezdje újra csökkentett adaggal.

   • Vegye fontolóra az adag újbóli növelését, ha a mellékhatás legfeljebb 1-es súlyossági fokú vagy a kiindulási állapotnak megfelelő marad legalább 28 napon keresztül.

   • Ha a PPES kiújul, függessze fel a kezelést legfeljebb 1-es súlyossági fok vagy a kiindulási állapot eléréséig, majd folytassa csökkentett

   • Függessze fel a kezelést legalább 7 napig, vagy a legfeljebb 1-es súlyossági fok vagy a kiindulási állapot eléréséig (legfeljebb 28 napig). Kezdje újra a kezelést csökkentett dózissal.

   • Vegye fontolóra az adag újbóli növelését, ha a mellékhatás legfeljebb 1-es súlyossági fokú vagy a kiindulási állapotnak megfelelő marad legalább

   • Tünetek megjelenése esetén függessze fel a kezelést, amíg a tünetek megszűnnek és a vérnyomás megfelelően kontrollált nem lesz.

   • Ha a vérnyomás legfeljebb 1-es súlyossági foknak megfelelő értéken vagy a kiindulási értéken kontrollált, kezdje újra a kezelést azonos adaggal, egyéb esetben kezdje újra csökkentett adaggal.

   • Ha a 3-as súlyossági fokú hypertensio kiújul, a tünetek megszűnéséig és a vérnyomás megfelelő kontrollálásáig a kezelést szüneteltetni kell.

   • Függessze fel a kezelést legfeljebb 1-es súlyossági fok vagy a kiindulási állapot eléréséig. Ha 7 napon belül normalizálódik, kezdje újra a kezelést azonos adaggal; más esetben kezdje újra csökkentett adaggal.

   • Vegye fontolóra az adag újbóli növelését, ha a mellékhatás legfeljebb 1-es súlyossági fokú vagy

   Mellékhatás	Súlyossága	A QINLOCK dózisának módosítása
   		a kiindulási állapotnak megfelelő marad legalább 28 napon keresztül.időtől.
   	3-as súlyossági fok	28 napon keresztül.
   Egyéb mellékhatások (lásd 4.8 pont)	3-as vagy 4-es súlyossági fok	mellékhatás legalább 28 napon át nem újul ki.kiújul, végleg abba kell hagyni a kezelést.

   • Ha az arthralgia vagy myalgia kiújul, függessze fel a kezelést legfeljebb 1-es súlyossági fok vagy a kiindulási állapot eléréséig, majd folytassa csökkentett dózissal, függetlenül a javulásig eltelt

   • Függessze fel a kezelést legalább 7 napig, vagy a legfeljebb 1-es súlyossági fok vagy a kiindulási állapot eléréséig (legfeljebb 28 napig). Kezdje újra a kezelést csökkentett dózissal.

   • Vegye fontolóra az adag újbóli növelését, ha a mellékhatás legfeljebb 1-es súlyossági fokú vagy a kiindulási állapotnak megfelelő marad legalább

   • Függessze fel a kezelést a legfeljebb 1-es súlyossági fok vagy a kiindulási állapot eléréséig (legfeljebb 28 napig), majd kezdje újra csökkentett adaggal; egyéb esetben véglegesen le kell állítani a kezelést.

   • Vegye fontolóra az adag újbóli növelését, ha a

   • Ha a mellékhatás 3-as vagy 4-es súlyossági fokon

   a Besorolás a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) 4.03. verziója (NCI CTCAE v4.03) szerint.

   Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek

   A CYP3A erős vagy közepesen erős induktorainak egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 és

   4.5 pont). Ha erős vagy közepesen erős CYP3A induktort kell egyidejűleg alkalmazni, a QINLOCK adagolási gyakorisága növelhető az egyidejű alkalmazás időszaka alatt. Erős induktorok esetén a dózis napi egyszeri 150 mg-ról napi kétszeri 150 mg-ra emelhető. Azon betegek esetén, akik naponta kétszer szednek QINLOCK-ot, ha a beteg a szokásos bevétel időpontjától számított 4 órán belül kihagy egy adagot, arra kell utasítani, hogy a kihagyott adagot a lehető leghamarabb pótolja, a következő adagot pedig a tervezett időpontban vegye be. Ha a beteg a szokásos időponthoz képest több mint 4 órával mulaszt el bevenni egy adagot, arra kell utasítani, hogy ne vegye be az elfelejtett adagot, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolási rendet. Ezeknél a betegeknél javasolt az általános hatásosság és biztonságosság szoros monitorozása.

   Különleges betegcsoportok

   Vesekárosodás

   Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag módosítása nem javasolt (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban [kreatinin-clearance (CLcr) < 30 ml/perc] szenvedő betegekre vonatkozóan csak korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre. A QINLOCK javasolt adagját súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nem határozták meg (lásd

   5.2 pont).

   Májkárosodás

   Enyhe (Child–Pugh A), közepesen súlyos (Child–Pugh B) vagy súlyos (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél az adag módosítása nem javasolt. Mivel azonban súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban kevés adat áll rendelkezésre, az ilyen betegeknél az összesített biztonságosságot ajánlott gondosan figyelemmel kísérni.

   Idősek

   A klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket az idős (65 évesnél

   idősebb) és a fiatalabb (65 éves és fiatalabb, valamint a 18 éves és idősebb) betegek között (lásd

   1. pont).

      Gyermekek és serdülők

      A QINLOCK biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében

      nem igazolták (lásd 5.1 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

      Az alkalmazás módja

      A QINLOCK szájon át alkalmazandó.

      A tablettákat minden nap azonos időpontban, étkezés közben vagy attól függetlenül kell bevenni (lásd

   2. pont).

   A gyógyszert felíró orvosnak utasítania kell a beteget, hogy a tablettákat egészben nyelje le, ne rágja szét, ne törje ketté és ne zúzza szét őket. A beteg ne vegye be a tablettákat, ha azok töröttek, repedtek vagy más okból sérültek, mivel ezen változások lehetséges hatásait nem értékelték.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma (PPES)

A ripretinibbel kezelt betegeknél PPES jelentkezett (lásd 4.8 pont). Az esemény súlyosságának megfelelően a ripretinib alkalmazását fel kell függeszteni, majd azonos vagy csökkentett adaggal kell folytatni (lásd 4.2 pont).

Hypertensio

A ripretinib alkalmazása során hypertensiót figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A ripretinib-kezelés nem kezdhető meg, ha a vérnyomás nincs megfelelően kontrollálva. A vérnyomást a klinikai javallat szerint monitorozni kell. Az esemény súlyosságának megfelelően a ripretinib alkalmazását fel kell függeszteni, majd azonos vagy csökkentett adaggal kell folytatni, vagy a kezelést véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 pont).

Szívelégtelenség

A ripretinib alkalmazása során szívelégtelenséget (beleértve a szívelégtelenséget, az akut szívelégtelenséget, az akut balkamrai elégtelenséget és a dyastolés dysfunctiót) figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Az ejekciós frakciót – klinikailag indokolt esetben – echokardiogrammal vagy többszörös kapus (multiple-gated acquisition MUGA) vizsgálattal kell értékelni a ripretinib-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során. 3-as vagy 4-es súlyossági fokú balkamrai systolés dysfunctio esetén a ripretinib alkalmazását végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). A ripretinib biztonságosságát nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél a balkamrai ejekciós frakció kiindulási értéke 50% alatt volt.

Rosszindulatú bőrelváltozások

A ripretinibbel kezelt betegeknél pikkelysejtes bőrdaganatról (cutaneous squamous cell carcinoma, CuSCC) és melanómáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A ripretinib-kezelés megkezdésekor és a kezelés során rutinszerűen bőrgyógyászati vizsgálatokat kell végezni. A gyanús bőrléziókat

kimetszéssel el kell távolítani és el kell végezni dermatopatológiai értékelésüket. A ripretinib

alkalmazását ugyanazzal az adaggal kell folytatni. Sebgyógyulási szövődmények

Nem végeztek hivatalos vizsgálatokat a ripretinib sebgyógyulásra gyakorolt hatásának értékelésére. Sebgyógyulási szövődmények alakulhatnak ki olyan betegeknél, akik a vascularis endothelialis növekedési faktor (vascular endothelial growth factor VEGF) jelátviteli útvonalát gátló gyógyszereket kapnak. Ezért a ripretinib hátrányosan befolyásolhatja a sebgyógyulást.

A ripretinib-kezelést kisebb műtét előtt és után legalább 3 napig, nagyobb műtét előtt és után pedig legalább 5 napig fel kell függeszteni. A megfelelő sebgyógyulás klinikai megítélése alapján a ripretinib műtét után folytatható.

Embryofoetalis toxicitás

Az állatokkal végzett vizsgálatok eredményei azt igazolták, hogy terhes nőknél való alkalmazás esetén a ripretinib magzati károsodást okozhat (lásd 4.6 és 5.3 pont). Javasolt a nőbetegeknek azt tanácsolni, hogy a ripretinib szedése alatt kerüljék a teherbeesést. A ripretinib-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során ellenőrizni kell a fogamzóképes korban lévő nők terhességi státuszát. A fogamzóképes korban lévő nőknek és a fogamzóképes korban lévő női partnerrel rendelkező férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt, és a ripretinib utolsó adagját követően legalább egy hétig (lásd 4.6 és 5.3 pont). A ripretinib fogamzásgátló hatású szteroidokra kifejtett hatását nem vizsgálták. Szisztémás fogamzásgátló szteroidok alkalmazása esetén mechanikus fogamzásgátló módszert is kell alkalmazni.

Fototoxicitás

A ripretinib potenciálisan fototoxikus hatással rendelkezik (lásd 5.3 pont). A ripretinibbel összefüggő fototoxicitás kockázata miatt javasolt a betegeknek azt tanácsolni, hogy kerüljék vagy minimalizálják a közvetlen napfénynek, napozólámpáknak és az ultraibolya sugárzás más forrásainak való kitettséget. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy használjanak védőruházatot (hosszú ujjú ruházat és kalap), magas védőfaktorral (SPF) rendelkező fényvédő készítményeket és hasonló eszközöket.

CYP3A inhibitorok és induktorok

A ripretinib a CYP3A szubsztrátja. A ripretinib és az itrakonazol – egy erős CYP3A és P-glikoprotein (P-gp) inhibitor – egyidejű alkalmazása a ripretinib plazmaexpozíciójának növekedését eredményezte (lásd 4.5 pont). Körültekintően kell eljárni, ha a ripretinibet erős CYP3A és P-gp inhibitorokkal együtt alkalmazzák.

A ripretinib és az erős CYP3A induktor rifampicin egyidejű alkalmazása csökkentette a ripretinib plazmaexpozícióját. Ezért kerülni kell az erős vagy közepesen erős CYP3A induktorok ripretinibbel való hosszú távú alkalmazását (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Fontos információk egyes segédanyagokról

A QINLOCK laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktózintolerantiában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Mind a ripretinib, mind aktív metabolitja, a DP-5439 főként a CYP3A4/5 révén ürül, és a P-gp és az

emlőrák rezisztencia fehérje (Breast Cancer Resistance Protein BCRP) szubsztrátjai.

Más gyógyszerek hatása a ripretinibre

Az erős CYP3A/P-gp inhibitorok hatása

Az itrakonazol (egy erős CYP3A inhibitor) és egy P-gp inhibitor egyidejű alkalmazása a ripretinib Cmax-értékét 36%-kal, az AUC0-∞-értékét pedig 99%-kal növelte. A DP-5439 Cmax-értéke változatlan maradt; az AUC0-∞-értéke 99%-kal nőtt. A CYP3A/P-gp erős inhibitorait (például ketokonazol, eritromicin, klaritromicin, itrakonazol, ritonavir, pozakonazol és vorikonazol) körültekintően kell alkalmazni, és a betegeket megfigyelés alatt kell tartani. Grapefruitlé fogyasztása nem ajánlott.

A CYP3A induktorok hatása

A QINLOCK és az erős CYP3A induktor rifampicin egyidejű alkalmazása a ripretinib Cmax-értékét 18%-kal, az AUC0-∞-értékét 61%-kal csökkentette, míg a DP-5439 AUC0-∞-értékét 57%-kal csökkentette, Cmax-értékét pedig 37%-kal növelte.

A QINLOCK erős CYP3A induktorokkal (például karbamazepin, fenitoin, rifampicin, fenobarbitál és orbáncfű) és közepesen erős CYP3A induktorokkal (például efavirenz és etravirin) való egyidejű alkalmazását ezért kerülni kell. Ha erős vagy közepesen erős CYP3A induktor egyidejű alkalmazására van szükség, a QINLOCK adagolási gyakorisága az egyidejű alkalmazás időszaka alatt növelhető.

Erős induktorok esetén a dózis napi egyszeri 150 mg-ról napi kétszeri 150 mg-ra emelhető. Azon betegek esetén, akik naponta kétszer szednek QINLOCK-ot, ha a beteg a szokásos bevétel időpontjától számított 4 órán belül kihagy egy adagot, arra kell utasítani, hogy a kihagyott adagot a lehető leghamarabb pótolja, a következő adagot pedig a tervezett időpontban vegye be. Ha a beteg a szokásos időponthoz képest több mint 4 órával mulaszt el bevenni egy adagot, arra kell utasítani, hogy ne vegye be az elfelejtett adagot, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolási rendet. A klinikai választ és a tolerálhatóságot monitorozni kell.

Antacidumok hatása

A QINLOCK és egy protonpumpa-gátló, a pantoprazol együttes alkalmazásakor nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbségeket a ripretinib és a DP-5439 plazmaexpozíciójában.

Drogtranszporter-rendszerek

In vitro adatok alapján a BCRP inhibitorokat (például ciklosporin A, eltrombopag) a QINLOCK-kal kombinációban körültekintően kell alkalmazni, mivel előfordulhat, hogy megemelkedik a ripretinib vagy a DP-5439 plazmakoncentrációja.

A ripretinib hatása más gyógyszerekre

CYP izoformaszelektív szubsztrátok

A ripretinib a CYP2C8 gyenge gátlója. A QINLOCK és a repaglinid (a CYP2C8 érzékeny index szubsztrátja) együttes alkalmazása 26%-kal növelte a repaglinid AUC0-∞ értékét. A repaglinid Cmax értéke nem változott, ezért a dózis módosítása nem szükséges.

A QINLOCK midazolámmal (a CYP3A4 érzékeny szubsztrátja) történő együttes alkalmazása nem befolyásolta a midazolám és az 1-hidroxi-midazolám farmakokinetikáját; ezért a QINLOCK CYP3A4 szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazása esetén dózismódosítás nem szükséges.

In vitro a ripretinib és a DP-5439 indukálta a CYP2B6-ot. A ripretinib és a szűk terápiás indexű CYP2B6 szubsztrátok (például efavirenz) egyidejű alkalmazása a hatásosság csökkenéséhez vezethet. In vitro a ripretinib és a DP-5439 csökkentette a CYP1A2 szintjét. A ripretinib és a szűk terápiás indexű CYP1A2 szubsztrátok (például tizanidin) egyidejű alkalmazása emelkedett koncentrációkhoz vezethet, így javasolt a monitorozás.

UGT1A-szubsztrátok

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a ripretinib az UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A7 és UGT1A8 gátlója. A QINLOCK-ot körültekintően kell alkalmazni az UGT1A enzimek klinikai szubsztrátjaival (például bictegravir, kabotegravir, dolutegravir, raltegravir, lamotrigin) kombinálva, mivel az együttes alkalmazás ezeknek a szubsztrátoknak való fokozott expozíciót eredményezhet.

UGT1A-szubsztrátokkal nem végeztek klinikai vizsgálatokat.

Drogtranszporter-rendszerek

Az in vitro vizsgálatok arra utaltak, hogy a ripretinib a P-gp és a BCRP inhibitora. A DP-5439 a P-gp és a BCRP szubsztrátja. A DP-5439 a BCRP, valamint a multidrog és toxin protein-1 (MATE-1) inhibitora.

Azok a gyógyszerek, amelyek szűk terápiás indexű P-gp szubsztrátok (például digoxin, dabigatrán-etexilát), körültekintően alkalmazandók a QINLOCK-kal kombinációban, mivel fennáll az esélye, hogy megemelkedik ezen szubsztrátok plazmakoncentrációja.

A QINLOCK-ot körültekintően kell alkalmazni BCRP szubsztrátokkal (például roszuvasztatin, szulfaszalazin és irinotekán) és MATE-1 szubsztrátokkal (például metformin) kombinációban, mivel a QINLOCK és a BCRP és MATE-1 szubsztrátok egyidejű alkalmazása az expozíció növekedéséhez vezethet. BCRP vagy MATE-1 szubsztrátokkal nem végeztek klinikai vizsgálatokat.

Fogamzóképes korban lévő nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A fogamzóképes korban lévő nőket és a fogamzóképes korban lévő női partnerrel rendelkező férfiakat tájékoztatni kell arról, hogy a QINLOCK magzati károsodást okozhat, és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a kezelés alatt és legalább egy hétig a QINLOCK utolsó adagját követően (lásd

4.4 pont).

A QINLOCK-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során ellenőrizni kell a fogamzóképes korban lévő nők terhességi státuszát.

A QINLOCK fogamzásgátló szteroidokra kifejtett hatását nem vizsgálták. Szisztémás fogamzásgátló szteroidok alkalmazása esetén mechanikus fogamzásgátló módszert is kell alkalmazni.

Terhesség

A ripretinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Hatásmechanizmusa alapján a ripretinib feltehetően magzati károsodást okoz, ha terhesség alatt alkalmazzák; az állatokkal végzett vizsgálatok során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 4.4 és 5.3 pont). A QINLOCK nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a nőbeteg klinikai állapota szükségessé teszi a ripretinibbel végzett kezelést.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a ripretinib vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A QINLOCK-kezelés alatt és az utolsó adag beadását követően legalább egy hétig a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre adatok a ripretinib emberi termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatosan. Az állatokkal végzett vizsgálatok eredményei alapján a QINLOCK-kezelés veszélyeztetheti a férfi és női termékenységet (lásd 5.3 pont).

A QINLOCK kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Egyes betegeknél fáradtságról számoltak be a QINLOCK alkalmazását követően. Ha a beteg fáradtságot tapasztal, ez befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeit.

A biztonságossági profil összefoglalása

Egy III. fázisú, kettős-vak, véletlen besorolásos (2:1), placebokontrollos vizsgálatban (INVICTUS) 129 olyan, előrehaladott GIST-vel diagnosztizált beteget soroltak be véletlenszerűen a QINLOCK (n = 85) vagy a placebo (n = 44) csoportba (lásd 5.1 pont), akiknél korábban legalább 3 jóváhagyott kezelés sikertelen volt. Egy I. fázisú DCC-2618-01-001 vizsgálatba összesen 277, előrehaladott

malignus betegségben szenvedő beteget vontak be, és 218 beteget a 2. fázisban javasolt, napi egyszeri

150 mg-os QINLOCK adaggal kezeltek.

A QINLOCK-kezelés medián időtartama az INVICTUS vizsgálat kettős vak időszakában 5,49 hónap volt.

A QINLOCK-kal kezelt betegeknél az összesített biztonságossági populációban (n = 392) a leggyakrabban megfigyelt mellékhatások (≥ 25%) a következők voltak: fáradtság (51,0%), alopecia (50,8%), nausea (39,8%), myalgia (37,8%), constipatio (37,2%), diarrhoea (32,7%), PPES (29,8%),

testtömegcsökkenés (26,5%) és hányás (25,8%).

A QINLOCK-kal kezelt betegeknél az összesített biztonságossági populációban (n = 392) megfigyelt mellékhatások (≥ 10% – < 25%) a következők voltak: emelkedett lipázszint (23,7%), izomgörcsök (23,7%), arthralgia (21,2%), fejfájás (20,7%), dyspnoe (20,2%), hypertensio (19,4%), száraz bőr

(17,6%), hátfájás (15,6%), köhögés (15,6%), a vér emelkedett bilirubinszintje (14,0%), perifériás

oedema (13,8%), hypophosphataemia (12,2%), végtagfájdalom (12,0%), pruritus (11,0%) és

seborrhoeás keratosis (11,0%).

A QINLOCK-kal kezelt betegeknél az összesített biztonságossági populációban (n = 392) megfigyelt 3-as/4-es súlyossági fokú mellékhatások (≥ 2%) a következők voltak: emelkedett lipázszint (14,8%), anaemia (14,0%), hasi fájdalom (8,2%), hypertensio (6,9%), fáradtság (4,1%), hypophosphataemia

(4,1%), hányás (2,6%), dyspnoe (2,0%), diarrhoea (2,0%) és a vér emelkedett bilirubinszintje (2,0%). A QINLOCK-kal kezelt betegeknél megfigyelt súlyos mellékhatások (≥ 1%) a következők voltak: anaemia (3,8%), dyspnoe (2,3%), hányás (2,0%), nausea (1,8%), fáradtság (1,5%), a vér emelkedett

bilirubinszintje (1,3%), constipatio (1,0%) és izomgyengeség (1,0%).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A QINLOCK általános biztonságossági profilja 392 olyan beteg (összesített biztonságossági populáció) összevont adatain alapul, akik legalább egy adag QINLOCK-ot kaptak. A QINLOCK biztonságossága átfogó értékelésének elsődleges alapját a következő két, előrehaladott malignus betegségben szenvedő felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálat képezte: egy kulcsfontosságú (pivotális), III. fázisú vizsgálat GIST-ben szenvedő felnőtt betegek részvételével, a DCC-2618-03-001 (INVICTUS) vizsgálat (lásd 5.1 pont) és egy nyílt elrendezésű, első humán vizsgálat előrehaladott malignus betegségben szenvedő felnőtt betegek bevonásával (DCC-2618-01-001 vizsgálat).

Az INVICTUS vizsgálat kettős vak szakasza volt a mellékhatások meghatározásának elsődleges alapja. Mellékhatásnak tekintették azokat a kezelés során jelentkező nemkívánatos eseményeket, amelyek legalább 5%-kal nagyobb gyakorisággal fordultak elő a QINLOCK karban a placebo karhoz képest, valamint azokat, amelyek legalább 1,5-szer gyakoribbak voltak a QINLOCK karon, mint az INVICTUS placebo karján. Az INVICTUS vizsgálatban azonosított, kezelés során jelentkező nemkívánatos eseményeket az összesített biztonságossági populációban is értékelték (n = 392). Ezeket az eseményeket a szponzor értékelése alapján tekintették mellékhatásoknak. Ezeket szervrendszerek szerint osztályozzák, és az adott reakció, annak szinonimái és a kapcsolódó állapotok leírására a legmegfelelőbb MedDRA kifejezést alkalmazzák.

A mellékhatások súlyosságát a Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos eseményekre vonatkozó egységes terminológiai kritériumok, CTCAE) alapján értékelték a következők

szerint: 1-es fokú = enyhe, 2-es fokú = mérsékelt, 3-as fokú = súlyos, 4-es fokú = életveszélyes és 5-ös fokú = halálos.

Gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a

gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg), lásd 2. táblázat. Az egyes gyakorisági

kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva.

1. táblázat: Az INVICTUS és a DCC-2618-01-001 vizsgálatban jelentett mellékhatások

   Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
   Nagyon gyakori	Seborrhoeás keratosis
   Gyakori	Melanocytás naevus, bőrpapilloma, pikkelysejtes bőrkarcinómaa, fibrosushistiocytoma
   Nem gyakori	Malignus melanoma
   Endokrin betegségek és tünetek
   Gyakori	Hypothyroidismus
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
   Nagyon gyakori	Hypophosphataemia
   Pszichiátriai kórképek
   Gyakori	Depressio
   Idegrendszeri betegségek és tünetek
   Nagyon gyakori	Fejfájás
   Gyakori	Perifériás szenzoros neuropathia
   Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
   Gyakori	Szívelégtelenségb, tachycardia
   Érbetegségek és tünetek
   Nagyon gyakori	Hypertensioc
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
   Nagyon gyakori	Dyspnoe, köhögés
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
   Nagyon gyakori	Nausea, constipatio, diarrhoea, hányás
   Gyakori	Stomatitis, gyomortáji fájdalom
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
   Nagyon gyakori	Alopecia, PPES, száraz bőr, pruritus
   Gyakori	Hyperkeratosis, maculopapulosus kiütés, generalizált pruritus, acneiformdermatitis
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
   Nagyon gyakori	Myalgia, izomgörcsök, arthralgia, hátfájás, végtagfájdalom
   Gyakori	Izomgyengeség, musculoskeletalis mellkasi fájdalom
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
   Nagyon gyakori	Fáradtság, perifériás oedema
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
   Nagyon gyakori	Testtömegcsökkenés, emelkedett lipázszint, emelkedett bilirubinszint
   Gyakori	Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- (alanin-aminotranszferáz) szint

   aPikkelysejtes bőrkarcinóma (pikkelysejtes bőrkarcinóma, keratoacanthoma, a fej és a nyak pikkelysejtes karcinómája)

   bSzívelégtelenség (szívelégtelenség, akut balkamrai elégtelenség, akut szívelégtelenség, diastolés dysfunctio)

   cHypertensio (hypertensio, emelkedett vérnyomás) Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

   Palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma (PPES)

   Az INVICTUS vizsgálat kettős vak szakaszában a QINLOCK karba bevont 85 beteg közül 19-nél (22,4%) számoltak be PPES-ről, míg a placebo karban egy betegnél sem. A PPES miatt a betegek

   1,2%-ánál leállították az adagolást, 3,5%-uknál megszakították az adagolást, 2,4%-uknál pedig csökkentették az adagot. Mindegyik esemény enyhe vagy közepes súlyosságú volt (58%-ban 1-es és 42%-ban 2-es fokú).

   Az összesített biztonságossági populációban a 392 beteg 29,8%-ánál fordult elő PPES, beleértve a 0,5%-os gyakorisággal előforduló 3-as fokú mellékhatásokat is. Az esemény kialakulásig eltelt medián idő és az első esemény időtartama 8,1 hét (tartomány: 0,3 hét – 112,1 hét), illetve 24,3 hét (tartomány: 0,9 hét – 191,7 hét) volt. További információkért lásd a 4.2 és 4.4 pontot.

   Hypertensio

   Az INVICTUS vizsgálat kettős vak szakaszában a hypertensio magasabb incidenciája (az ok-okozati összefüggéstől függetlenül az összes esemény figyelembevételével) volt megfigyelhető a QINLOCK-kal kezelt betegeknél (15,3%), szemben a placebót kapó betegek 4,7%-ával.

   Az összesített biztonságossági populációban a 392 beteg 19,4%-ánál fordult elő hypertensio, beleértve a 6,9%-os gyakorisággal előforduló 3-as fokú mellékhatásokat is. További információkért lásd a 4.2 és

   4.4 pontot.

   Szívelégtelenség

   Az INVICTUS vizsgálat kettős vak szakaszában szívelégtelenség (az ok-okozati összefüggéstől függetlenül az összes esemény figyelembevételével) a 85, QINLOCK-ot kapó beteg 1,2%-ánál fordult elő. A QINLOCK-kezelésben részesülő 85 beteg 1,2%-ánál a szívelégtelenség miatt az adagolást leállították.

   Az összesített biztonságossági populációban a 392 beteg 1,5%-ánál fordult elő szívelégtelenség, beleértve az 1,0%-os gyakorisággal előforduló 3-as fokú mellékhatásokat is.

   Az összesített biztonságossági populációban 392 betegből 299 beteg esetében végeztek echokardiográfiás vizsgálatot a kiinduláskor és legalább egy időpontban a vizsgálat kezdete után. 3-as fokú csökkent balkamrai ejekciós frakció a 299 beteg 2,0%-ánál fordult elő.

   További információkért lásd a 4.4 pontot.

   Malignus bőrelváltozások

   Az INVICTUS vizsgálat kettős vak szakaszában pikkelysejtes bőrkarcinómáról (az ok-okozati összefüggéstől függetlenül az összes esemény figyelembevételével) a QINLOCK-kal kezelt 85 beteg 5,9%-ánál számoltak be. A placebóval kezelt betegeknél nem számoltak be pikkelysejtes bőrkarcinómáról. További információkért lásd a 4.2 és a 4.4 pontot.

   Az összesített biztonságossági populációban a 392 beteg 8,7%-ánál fordult elő pikkelysejtes bőrkarcinóma, beleértve a 0,5%-os gyakorisággal előforduló 3-as fokú mellékhatásokat is.

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A QINLOCK túladagolása esetére nincs ismert specifikus antidotum.

Túladagolás gyanúja esetén a QINLOCK-kezelést azonnal meg kell szakítani, egészségügyi szakember által meg kell kezdeni a legjobb szupportív kezelést, és a beteget a klinikai stabilizálódásig megfigyelés alatt kell tartani.