TOMUDEX 2 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ

Előrehaladott colorectalis daganat palliatív kezelésére.

A Tomudex ciszplatinnal vagy oxaliplatinnal kombinációban olyan inoperábilis, malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegek kezelésére javasolt, akik korábban nem részesültek kemoterápiában.

Tomudex monoterápia

Felnőttek

A Tomudex adag kiszámítása a testfelszín figyelembevételével történik. A javasolt adag 3mg/m² intravénásan, egyszeri, rövid intravénás infúzióval, 50‑250ml 0,9%‑os izotóniás NaCl oldatban vagy 5%‑os dextróz (glükóz) oldatban. Az infúzió szokásos időtartama 15perc. A Tomudex‑hez az infúziós zsákban egyéb gyógyszer nem keverhető. Ha nem mutatkoznak a toxicitás jelei, a kezelés háromhetenként ismételhető.

A dózis 3mg/m² fölé növelése ellenjavallt, mivel nagyobb dózis az életveszélyes, illetve a fatális toxicitás megnövekedett előfordulásával társult.

A kezelés megkezdése előtt és minden egyes későbbi kezelést megelőzően teljes vérkép vizsgálatot (beleértve a kvalitatív vérképet és a thrombocytaszámot), és a máj transzaminázok, szérum bilirubin és szérum kreatininszint vizsgálatát kell elvégezni. A kezelés megkezdése előtt a teljes fehérvérsejt számnak meg kell haladnia a 4000/mm³, a neutrophil számnak a 2000/mm³, a thrombocytaszámnak pedig a 100000/mm³ értéket. Toxicitás esetén a következő tervezett adag nem adható be a toxikus tünetek regressziójáig. Ez különösen érvényes a gastrointestinális toxicitásra (diarrhoea illetve mucositis), valamint a haematologiai toxicitásra (neutropenia illetve thrombocytopenia), melyeknek teljesen meg kell szűnniük, mielőtt a kezelés folytatása megengedett lenne. Azoknál a betegeknél, akiknél toxicitás tünetei jelentkeznek, legalább hetenként teljes vérkép vizsgálatot kell végezni a haematológiai toxicitás észlelésére.

A korábbi kezelés során tapasztalt legnagyobb fokú („worst grade”) gastrointestinális és haematológiai toxicitás alapján és feltéve, hogy a toxicitás jelei tökéletesen megszűntek, a későbbi kezelésnél a következő Tomudex dóziscsökkentések javasoltak:

* 25%‑os dóziscsökkentés: a 3. WHO fokozatú haematológiai toxicitás (neutropenia vagy thrombocytopenia) jeleit mutató, vagy a 2. WHO fokozatú gastrointestinális toxicitás (diarrhoea, illetve mucositis) jeleit mutató betegeknél.

* 50%‑os dóziscsökkentés: a 4. WHO fokozatú hematológiai toxicitás (neutropenia vagy thrombocytopenia) jeleit mutató, vagy a 3. WHO fokozatú gastrointestinális toxicitás (diarrhoea, illetve mucositis) jeleit mutató betegeknél.

Amennyiben egyszer Tomudex dóziscsökkentésre került sor, a későbbiek során mindig a csökkentett dózist kell alkalmazni.

A kezelést abba kell hagyni bármely 4. WHO fokozatú gastrointestinális toxicitás (diarrhoea, illetve mucositis) vagy 3. WHO fokozatú gastrointestinális toxicitással társuló 4. WHO fokozatú haematológiai toxicitás esetén. Az ilyen toxicitás jeleit mutató betegeket az ilyenkor szokásos azonnali támogató kezelésben kell részesíteni, beleértve többek között az iv. folyadékbevitelt és vérkészítmények adását. Ezen kívül a preklinikai vizsgálati adatok arra utalnak, hogy célszerű megfontolni leukovorin (folinsav) adását. Egyéb folsav‑antagonistákkal kapcsolatos klinikai tapasztalatok alapján hatóránként 25mg/m² leukovorin adható intravénásan a tünetek megszűnéséig. Ezen betegeknél a Tomudex további alkalmazása nem ajánlott.

Alapvető a dóziscsökkentési séma betartása, mivel az életveszélyes és fatális toxicitás veszélye nő, ha a dózist nem csökkentik, vagy a kezelést nem hagyják abba megfelelő módon.

Kombináció ciszplatinnal

Tomudex – ciszplatin kombináció alkalmazásakor a ciszplatint minden esetben a Tomudex infúziót követően kell beadni. A ciszplatin ajánlott dózisa 80mg/m², 1-2 órán át tartó intravénás infúzióban adagolva. Toxicitás jelentkezésekor, akárcsak a Tomudex esetében, a következő esedékes dózis beadását el kell halasztani a toxicitás jeleinek elmúltáig. Fontos a betegek megfelelő hidrálása a ciszplatin beadása előtt és az adagolást követően. Szükség lehet antiemetikus terápia alkalmazására is. A fentiekre és egyéb adagolási, alkalmazási útmutatásokra vonatkozóan a ciszplatin Alkalmazási előírásában leírtakat kell figyelembe venni.

Kombináció oxaliplatinnal

Tomudex – oxaliplatin kombináció alkalmazásakor az oxaliplatint minden esetben 45perccel a Tomudex infúziót követően kell beadni. Az oxaliplatin ajánlott dózisa 130mg/m², 2órán át tartó intravénás infúzióban adagolva. Toxicitás jelentkezésekor, akárcsak a Tomudex esetében, a következő esedékes dózis beadását el kell halasztani a toxicitás jeleinek elmúltáig.

Különösen dysaesthesia/paraesthesia vagy hányás fellépte esetén csak a tünetek teljes elmúltával szabad folytatni a kezelést. Az észlelt legsúlyosabb toxicitási fokozatot alapul véve, és feltéve, hogy a toxicitási tünetek teljes mértékben elmúltak, a további kezelés céljára az alábbi oxaliplatin dóziscsökkentés javasolt:

* 25%‑os dóziscsökkentés: 3. WHO fokozatú diarrhoea, rekurrens, az antiemetikus terápia ellenére fellépő 3. WHO fokozatú hányás, 3. vagy 4. WHO fokozatú haematológiai toxicitás, 7napnál hosszabb ideig fennálló, fájdalommal illetve funkciókieséssel járó dysaesthesia/paraesthesia (melynek visszatértekor a dózis tovább redukálandó 80mg/m²‑re), vagy a következő ciklusig fennálló, fájdalommal vagy funkciókieséssel nem járó dysaesthesia/paraesthesia jeleit mutató betegek esetén.

* 50%‑os dóziscsökkentés: rekurrens, az antiemetikus terápia ellenére fellépő 4. WHO fokozatú hányás jeleit mutató betegek esetén.

Amennyiben egyszer dóziscsökkentésre került sor, a későbbiek során mindig a csökkentett dózist kell alkalmazni.

Amennyiben a betegnél az oxaliplatin infúzió beadása alatt vagy azt követően néhány órán belül akut laryngopharyngeális dysaesthesia lép fel, a következő alkalommal az oxaliplatint 6 órán át tartó infúzióban kell beadni.

Az oxaliplatin kezelést félbe kell szakítani bármely 4. WHO fokozatú gastrointestinális toxicitási tünet (diarrhoea vagy mucositis), illetve a következő ciklusig fennálló, fájdalommal vagy funkciókieséssel járó dysaesthesia/paraesthesia fellépte esetén.

Az egyéb adagolási és alkalmazási útmutatásokra vonatkozóan az oxaliplatin alkalmazási előírásában leírtakat kell figyelembe venni.

Idősek

Dózis és alkalmazás a felnőtteknél leírtak szerint. Azonban egyéb citotoxinokhoz hasonlóan, a Tomudex idős betegeknél óvatosan adandó (lásd 4.4pont).

Gyermekek

A készítmény biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták, ezért a Tomudex adása gyermekeknek nem javasolt.

Vesekárosodás

Ha a beteg szérum kreatininszintje az első vagy bármely későbbi kezelések előtt eltér a normáltól, a kreatinin‑clearance értékét meg kell mérni, vagy ki kell számítani.

Normál szérum kreatininszintű betegeknél, amikor a szérum kreatininszint nem korrelál jól a kreatinin‑clearance‑szel (olyan faktorok következtében, mint életkor vagy testtömeg‑csökkenés), ugyanezt az eljárást kell alkalmazni.

Ha a kreatinin‑clearance ≤ 65ml/perc, a következő dózismódosítás javasolt:

Dózismódosítás veseelégtelenség fennállása esetén

Kreatinin‑clearance	Dózis a 3,0mg/m2 százalékában	Dózis intervallum
> 65ml/perc	Teljes dózis	3hetente
55‑65ml/perc	75%	4hetente
25‑54ml/perc	50%	4hetente
<25ml/perc	A kezelés ellenjavallt	-

A súlyos vesekárosodás fennállása esetén a készítmény alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont is).

Májkárosodás

Enyhe‑közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem javasolt a dózis módosítása. Azonban, mivel a gyógyszer egy része a széklettel választódik ki (lásd 5.2pont) és mivel ezek a betegek általában rossz prognózisú csoportot képeznek, az enyhe‑közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelését különös gonddal kell végezni (lásd 4.4pont).

A Tomudex hatását még nem tanulmányozták súlyos májkárosodásban, klinikai sárgaságban vagy dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeken, így a gyógyszer alkalmazása ezen betegeknél csoportnál nem javasolt.

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• A Tomudex nem adható terhes nőnek, olyan nőbetegnek, aki a kezelés során teherbe eshet, továbbá szoptató nőknek. A Tomudex‑kezelés megkezdése előtt a terhesség kizárandó (lásd 4.6pont).

• Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin‑clearance <25ml/perc) a Tomudex alkalmazása ellenjavallt.

• Tomudex alkalmazásával egyidejűleg Leukovorin (folinsav) adása vagy folsavat tartalmazó vitaminkészítmények szedése ellenjavallt (lásd 4.5pont).

Javasolt, hogy a Tomudex kizárólag kemoterápiában, illetve a kemoterápiával összefüggő toxicitás kezelésében jártas orvos által vagy felügyelete alatt kerüljön alkalmazásra. A kezelésben részesített betegeket megfelelő módon ellenőrizni kell, hogy az esetleges toxikus hatások és mellékhatások (különösen a hasmenés) azonnal észlelhetők és kezelhetők legyenek (lásd 4.2pont).

Az egyéb ilyen típusú citotoxikus készítményekhez hasonlóan, a csökkent csontvelő funkciójú, rossz általános állapotú, illetve radioterápia előtt álló betegek kezelése esetén elővigyázatosság szükséges.

Az idősebb betegek fogékonyabbak a Tomudex toxikus hatásaira. Mivel a vesefunkció az életkor előrehaladtával csökken, és a raltitrexed plazma‑clearance‑e a veseműködés romlása esetén csökkent mértékű, ezért idős betegeknél fennáll a raltitrexed akkumulációjának kockázata.

Maximális figyelmet kell fordítani a mellékhatások, különösen a gastrointestinális toxicitás (diarrhoea vagy mucositis), valamint a myelosuppressio (neutropenia, thrombocytopenia, infectio) megfelelő monitorozására, és a dózist ennek megfelelően kell csökkenteni és/vagy kihagyni.

Mivel a Tomudex egy része a széklettel választódik ki (lásd 5.2pont), az enyhe‑közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor különös gonddal kell eljárni.

A Tomudex‑kezelés súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem javasolt.

Terhesség/Fogamzásgátlás

Abban az esetben, ha a partnerek bármelyike Tomudex‑kezelésben részesül, a terhesség a kezelés során, valamint a kezelés megszüntetését követően legalább 6hónapig kerülendő (lásd még 4.3 és 4.6pont).

A Tomudex citotoxikus készítmény, amelyet az ilyen készítményeknél alkalmazott szokásos gyakorlat szerint kell kezelni (lásd 6.6pont).

Segédanyag

Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Leukovorin (folinsav), folsav és ezeket a hatóanyagokat tartalmazó vitaminkészítmények a Tomudex‑kezelést közvetlenül megelőző időszakban illetve a kezelés alatt nem adhatók, mivel befolyásolhatják a Tomudex hatását.

A klinikai vizsgálatok nem bizonyították jelentős farmakokinetikai kölcsönhatások fennállását a raltitrexed és az oxaliplatin között.

A raltitrexed változatlan formában, főként a vesék útján eliminálódik. Ezért nephrotoxikus szerek, pl. ciszplatin egyidejű adagolása potenciálisan a raltitrexed elhúzódó clearance‑ét okozhatja. Ez a kombináció óvatosan alkalmazandó. Ha mégis szükség van rá, a kreatinin-clearance szigorú ellenőrzése mellett végzendő.

A Tomudex 93%‑ban kötődik fehérjéhez, és míg a fehérjéhez hasonlóan magas arányban kötődő gyógyszerekkel potenciálisan képes kölcsönhatásra lépni, in vitro nem figyeltek meg warfarinnal való kettős helyettesítési („displacement”) reakciót. Az adatok arra utalnak, hogy aktív tubularis szekréció hozzájárulhat a raltitrexed renalis excretiójához, ami azt jelzi, hogy a raltitrexed esetleg kölcsönhatásba léphet egyéb, aktívan kiválasztódó gyógyszerekkel, mint például a nem-szteroid gyulladásgátló szerekkel (NSAID‑ok). Azonban, a klinikai vizsgálatok biztonságossági adatbázisának az átvizsgálása során nem találtak arra utaló bizonyítékot, hogy a Tomudex és a NSAID‑ok, a warfarin, vagy egyéb gyakran alkalmazott gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor a betegeknél klinikailag szignifikáns interakció lépett volna fel.

Terhesség

A Tomudex terhesség idején, vagy olyan nőbetegnek, aki a kezelés során teherbe eshet, nem adható (lásd 4.3 és 5.3pontok). A Tomudex‑kezelés megkezdése előtt a terhességet ki kell zárni.

Ha a partnerek bármelyike Tomudex‑kezelésben részesül, a terhesség kerülendő. A fogamzást hatékony fogamzásgátlással javasolt a kezelés befejezése után legalább további 6 hónapon át kerülni.

Szoptatás

A Tomudex nem adható szoptató nőknek (lásd 4.3pont).

Termékenység

Patkányokkal végzett fertilitás vizsgálatok arra utalnak, hogy a raltitrexed károsíthatja a hímek termékenységét. A fertilitás az adagolás befejezését követő 3hónap múlva tért vissza a normál állapotba.

Férfiak a kezelés alatt és a kezelés befejezését követő hat hónapig kerüljék a gyermeknemzést.

Az aktív szexuális életet élő nők és férfiak a fent említett időszakokban alkalmazzanak hatásos fogamzásgátló módszereket.

A Tomudex beadása után rossz közérzet és asthenia fordulhat elő, és amíg ezek a tünetek nem szűnnek meg, ez hátrányosan befolyásolhatja a gépkocsivezetési és a munkavégzési képességet.

Egyéb citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan a Tomudex is okozhat mellékhatásokat. Ezek alapvetően a vérképzőrendszert, a májenzimeket és a gastrointestinális traktust érintő reverzíbilis változásokból állnak.

Az 1. sz. táblázat tartalmazza a Tomudex‑kezeléssel kapcsolatban előforduló lehetséges mellékhatásokat.

Ebben a fejezetben a mellékhatások előfordulásának gyakoriságát a következők szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 –<1/100); ritka (≥1/10000 –<1/1000); nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. sz. táblázat:Szervrendszerek és gyakoriság szerint csoportosított mellékhatások, melyek előrehaladott colorectalis carcinomában szenvedő betegek Tomudex‑kezelése során fordultak elő

^a Leukopeniát (különösen neutropeniát), anaemiát és thrombocytopeniát írtak le külön‑külön vagy együttesen, melyek rendszerint enyhék vagy közepes fokúak és a kezelést követő első vagy második héten jelentkeznek, majd a harmadik hétre megszűnnek.

^b Súlyos (3. és 4. WHO fokozatú) leukopenia (különösen neutropenia) és 4. WHO fokozatú thrombocytopenia is előfordulhat, amely életveszélyes vagy fatális lehet, különösen, ha a gastrointestinális toxicitás tüneteivel társul.

^c A hányinger és a hányás általában enyhe fokú (1. és 2. WHO fokozatú), amely rendszerint a Tomudex‑kezelést követő első héten fordul elő és antiemetikumokra reagál.

^d A diarrhoea többnyire enyhe vagy közepes mértékű (1. és 2. WHO fokozatú) és Tomudex adását követően bármikor előfordulhat. Azonban súlyos (3. és 4. WHO fokozatú) diarrhoea is előfordulhat, amelyhez hematológiai szuppresszió, elsősorban leukopenia (különösen neutropénia) társulhat.

A toxicitás mértékétől függően a kezelés leállítása vagy a dózis csökkentése válhat szükségessé (lásd 4.2pont).

^e A hasmenés és a hányás súlyos is lehet, amely kezelés hiányában kiszáradáshoz, hypovolaemiához és veseelégtelenséghez vezethet.

^f Spontán mellékhatás jelentésekből származó információk.

^g A gastrointestinalis vérzés nyálkahártya gyulladással és/vagy thrombocytopeniával társulhat.

^h A Tomudex adását követő héten jelentkező asthenia és láz rendszerint közepes vagy enyhe lefolyású és reverzíbilis volt. Súlyos asthenia is előfordulhat, amely rosszulléttel és influenzaszerű tünetekkel társulhat.

ⁱ Az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) és glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) szintek általában tünetmentesek, és kezelés nélkül megszűnnek, hacsak nem társulnak az alapbetegségként szereplő malignitás progressziójával.

A fenti mellékhatások többsége 1‑es vagy 2‑es fokozatú volt. A betegek 5%‑ánál vagy ennél nagyobb arányban előforduló, 3‑as vagy 4‑es fokozatú mellékhatások a következők voltak: a hányinger, hányás kimerültség és dyspnoe.

A betegek 5%‑ánál vagy ennél nagyobb arányban előforduló, 3‑as vagy 4‑es fokozatú laboratóriumi rendellenességek a következők voltak: neutropenia (16%) és leukopenia (7%).

A fenti mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt (CTC 1‑es vagy 2‑es fokozatú). A betegek 5%‑ánál vagy ennél nagyobb arányban előforduló, 3‑as vagy 4‑es fokozatú gyógyszer mellékhatások a következők voltak: asthenia, anorexia, GPT emelkedés, hányinger, neutropenia, leukopenia és diarrhoea.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat az V.függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Nincs klinikailag bizonyított antidotum. Figyelmetlenségből bekövetkező vagy véletlen túladagoláskor a preklinikai adatok leukovorin adásának megfontolását javasolják. Az egyéb folsav‑antagonisták terén szerzett klinikai tapasztalatokból kiindulva a leukovorin javasolt adagja hatóránként 25mg/m² iv. Minél hosszabb a Tomudex és a leukovorin beadása között eltelt idő, annál kevésbé képes ellensúlyozni a toxicitást.

A túladagolás tünetei általában a gyógyszer adásakor előforduló mellékhatások súlyos megjelenési formái képében jelentkeznek. Ezért a betegeket gondosan ellenőrizni kell gastrointestinális és a hematológiai toxicitás jelentkezésének irányában. A toxicitás tüneti kezeléssel és standard szupportív terápiával kezelendő.