ZOLEDRONSAV PHARMACENTER 4 MG/5 ML KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ
- zoledronic acid
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ZOLEDRONSAV 4 MG/5 ML
- Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő felnőtt betegek csontrendszert érintő eseményeinek (patológiás törések, csigolyakompresszió, a csont besugárzása vagy műtéte, ill. tumor indukálta hypercalcaemia) megelőzésére.
- Tumor indukálta hypercalcaemia (TIH) kezelése felnőtt betegeknél.
A betegeknek a zolendronsavat csak az intravénás biszfoszfonátok alkalmazásában jártas egészségügyi szakember írhatja fel és adhatja be. A Zoledronsav Pharmacenter-rel kezelt betegeknek oda kell adni a betegtájékoztatót és a betegeknek szóló emlékeztető kártyát.
Adagolás
Előrehaladott,csontotisinvolváló,rosszindulatúdaganatosbetegségekbenszenvedő betegekcsontrendszertérintőeseményeinekmegelőzése
Felnőttekésidősek
Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésére az ajánlott dózis 4 mg zoledronsav 3–4 hetenként.
A betegeknek per os napi 500 mg kalciumpótlást és 400 NE D-vitamint is kell kapniuk.
A csontáttétes betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése céljából történő kezeléséről hozott döntéskor tekintetbe kell venni, hogy a kezelés hatásának kialakulása 2-3 hónap.
ATIHkezelése
Felnőttekésidősek
Hypercalcaemiában (az albuminra korrigált szérum kalciumszint ≥ 12,0 mg/dl vagy 3,0 mmol/l) az ajánlott adag egy egyszeri 4 mg-os zoledronsav dózis.
Vesekárosodás
TIH:
A TIH-ben és egyúttal súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek Zoledronsav Pharmacenter-kezelése csak a várható előny és kockázat mérlegelése után jöhet szóba. A klinikai vizsgálatok során kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérum kreatininszintje a 400 µmol/l vagy 4,5 mg/dl értéket meghaladta. Nincs szükség dózismódosításra azon TIH-es betegek esetében, akik szérum kreatininszintje 400µmol/l vagy 4,5 mg/dl alatt van (lásd 4.4 pont).
Előrehaladottcsontotisinvolváló,rosszindulatúdaganatosbetegségekbenszenvedő betegek csontrendszertérintőeseményeinekmegelőzése:
Myeloma multiplexben vagy szolid tumorokból eredő metasztatikus csontelváltozásokban szenvedő betegek Zoledronsav Pharmacenter-kezelésének megkezdésekor meg kell határozni a szérum kreatininszintet és a kreatinin-clearance-et. A kreatinin-clearance a Cockcroft-Gault képlet segítségével számolható ki a szérum kreatininből. A Zoledronsav Pharmacenter nem javasolt azon betegek számára, akiknek a kezelés megkezdése előtt súlyos vesekárosodásuk volt – aminek az e populációra vonatkozó definíciója: kreatinin-clearance < 30 ml/perc.
A zoledronsav klinikai vizsgálatai során kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérum kreatininszintje meghaladta a 265 µmol/l vagy 3,0 mg/dl értéket.
Azoknak a csontmetasztázisokban szenvedő betegeknek az esetében, akiknek a kezelés megkezdése előtt enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásuk volt – aminek az e populációra vonatkozó definíciója: kreatinin-clearance 30–60 ml/perc – a következő zolendronsav adagok javasoltak (lásd még 4.4 pont).
| Kiindulási kreatinin-clearance (ml/perc) | Javasolt zoledronsav dózis* |
| > 60 | 4,0 mg zoledronsav |
| 50–60 | 3,5 mg* zoledronsav |
| 40–49 | 3,3 mg* zoledronsav |
| 30–39 | 3,0 mg* zoledronsav |
*A dózisokat 0,66 (mg × óra/l) AUC (kreatinin-clearance=75 ml/perc) célérték feltételezésével számolták ki. A károsodott veseműködésű betegeknél csökkentett adagok alkalmazásával várhatóan ugyanolyan AUC érhető el, mint a 75 ml/perc kreatinin-clearance-ű betegek esetében.
A kezelés megkezdését követően a Zoledronsav Pharmacenter minden egyes adagjának beadása előtt meg kell mérni a beteg szérum kreatininszintjét, és a veseműködés romlása esetén a kezelést fel kell függeszteni. A klinikai vizsgálatokban a vesefunkció romlását az alábbiak jelentették:
- normál kiindulási szérum kreatininszintű (< 1,4 mg/dl vagy < 124 µmol/l) betegek esetében, ha a növekedés 0,5 mg/dl vagy 44 µmol/l;
- kóros kiindulási szérum kreatininszintű (> 1,4 mg/dl vagy > 124 µmol/l) betegek esetében, ha a növekedés 1,0 mg/dl vagy 88 µmol/l.
Klinikai vizsgálatokban a zoledronsav-kezelést csak akkor kezdték újra, amikor a kreatininszint már nem haladta meg 10%-kal a kiindulási értéket (lásd 4.4 pont). A zoledronsav-kezelést a terápia megszakítása előtt adott adaggal kell újrakezdeni.
Gyermekek és serdülők
A zoledronsav biztonságosságát és hatásosságát 1–17 éves gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.1 pontban találhatók, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat.
Azalkalmazásmódja
Intravénás alkalmazás.
A 100 ml-ben tovább hígított (lásd 6.6 pont) Zoledronsav Pharmacenter 4 mg/5 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátumot egyszeri intravénás infúzióban, legalább 15 perc alatt kell beadni.
Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkentett zoledronsav adagok alkalmazása javasolt (lásd fent „Adagolás” és 6.3 pont).
Útmutatás aZoledronsav Pharmacentercsökkentettadagjainakazelkészítéséhez
Szívja fel a koncentrátum megfelelő mennyiségét, szükség szerint:
-
4,4 ml-t a 3,5 mg-os adaghoz
- 4,1 ml-t a 3,3 mg-os adaghoz
- 3,8 ml-t a 3,0 mg-os adaghoz
A koncentrátum felszívott mennyiségét 100 ml steril 0,9%-os (m/v) nátrium-klorid vagy 5%-os (m/v) glükóz oldattal kell tovább hígítani. Az adagot egyszeri intravénás infúzióban kell beadni, amely nem tarthat 15 percnél rövidebb ideig.
A Zoledronsav Pharmacenter koncentrátumot nem szabad kalciumot vagy más, két vegyértékű kationt tartalmazó infúziós oldattal, mint például Ringer-laktát oldattal keverni, és egyszeri intravénás oldatként, külön infúziós szereléken át kell beadni.
A betegeket a Zoledronsav Pharmacenter alkalmazása előtt és azt követően kellően hidrált állapotban kell tartani.
-
A készítmény hatóanyagával, más biszfoszfonáttal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.
-
Szoptatás (lásd 4.6 pont).
Általánosmegfontolások
A Zoledronsav Pharmacenter alkalmazása előtt meg kell állapítani, hogy a betegek megfelelően hidráltak-e.
A szívelégtelenség kockázatának kitett betegek túlzott hidrálását kerülni kell.
A hypercalcaemiával kapcsolatos standard metabolikus paramétereket, mint a szérum kalcium-, foszfát- és magnéziumszint a Zoledronsav Pharmacenter-kezelés megkezdése után gondosan monitorozni kell. Ha hypocalcaemia, hypophosphataemia vagy hypomagnesaemia lép fel, rövid távú kiegészítő kezelésre lehet szükség. A kezeletlen hypercalcaemiás betegek vesefunkciója általában bizonyos mértékben beszűkült, ezért megfontolandó a vesefunkció gondos monitorozása.
A Zoledronsav Pharmacenter-rel kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg zoledronsavat vagy más biszfoszfonátot tartalmazó gyógyszerrel kezelni, mert ezen szerek együttes hatásai még nem ismertek.
Veseelégtelenség
Vesekárosodásban szenvedő és TIH-es betegek esetében gondosan mérlegelni kell, hogy vajon a Zoledronsav Pharmacenter-kezelés potenciális terápiás előnye felülmúlja-e a lehetséges kockázatot.
Csontmetasztázisban szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek preventív kezelésésének eldöntésekor figyelembe kell venni, hogy a kezelés hatása 2–3 hónappal a kezelés megkezdése után érvényesül.
A zoledronsav-kezeléssel kapcsolatban is beszámoltak vesekárosodásról. A dehidráció, illetve a kezelés előtt fennálló vesekárosodás, a Zoledronsav Pharmacenter és más biszfoszfonátok többszörös kezelési ciklusa, valamint más nefrotoxikus gyógyszerek alkalmazása olyan tényezők, amelyek hozzájárulhatnak a vesefunkció romlásához. Habár a 4 mg-os zoledronsav adag 15 percnél hosszabb idejű beadásával a kockázat csökkentett, vesekárosodás így is bekövetkezhet. A 4 mg zoledronsav kezdő adagjának vagy egyszeri adagjának alkalmazása után vesekárosodásról, veseelégtelenségig történő progresszióról, illetve dialízisről számoltak be. Néhány beteg esetében szérum kreatininszint emelkedés is előfordult a csontrendszert érintő események prevenciójára adott zoledronsav ajánlott adagjainak krónikus alkalmazásakor, habár sokkal ritkábban.
A zoledronsav minden egyes adagjának beadása előtt meg kell határozni a betegek szérum kreatininszintjét. Azoknál a csontmetasztázisos betegeknél, akiknek enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásuk van, a kezelés megkezdése a zoledronsav kisebb adagjaival javasolt.
A zolendronsav alkalmazása felfüggesztendő azon betegek esetében, akiknél a kezelés ideje alatt a veseműködés romlása következik be. A kezelés csak akkor kezdhető el újra, amennyiben a szérum kreatininszint már nem haladja meg 10%-kal a kiindulási értéket. A Zoledronsav Pharmacenter-kezelést a terápia megszakítása előtti dózissal kell újrakezdeni.
A zoledronsav veseműködésre gyakorolt potenciális hatását figyelembe véve, mivel nem rendelkezünk kellő adattal a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan (klinikai vizsgálatokban szérum kreatinin ≥400μmol/l vagy ≥4,5mg/dl a TIH-es, illetve ≥265μmol/l vagy ≥3,0mg/dl a csontmetasztázisos daganatos betegeknél), illetve a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) vonatkozó farmakokinetikai adatok is korlátozottak, a Zoledronsav Pharmacenter-kezelés a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt.
Májelégtelenség
Mivel a súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban csak kevés klinikai adat áll rendelkezésre, erre a betegcsoportra vonatkozóan specifikus ajánlások nem adhatók.
Osteonecrosis
Állkapocsosteonecrosis
A zoledronsavval kezelt betegeknél nem gyakran az állkapocs osteonecrosisáról (ONJ) számoltak be a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően. A forgalomba hozatalt követően nyert tapasztalat és a szakirodalom azt mutatja, hogy gyakrabban számolnak be ONJ-ről a daganat típusától függően (előrehaladott emlőrák, myeloma multiplex). Egy vizsgálatban igazolták, hogy az ONJ gyakrabban jelent meg myelomában szenvedő betegeknél, mint más daganatos megbetegedések esetén (lásd 5.1 pont).
Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben, kivéve az orvosi szükséghelyzeteket. A kísérő kockázati tényezőkkel bíró betegeknél a biszfoszfonát-kezelés előtt fogászati vizsgálat és megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat felmérés javasolt.
Az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni az ONJ-kialakulás egyéni kockázatának meghatározásánál:
-
A biszfoszfonátok hatékonysága (a nagyon hatékony vegyületek esetében nagyobb a kockázat), a beadási mód (a parenterális beadás esetében nagyobb a kockázat) és a kumulatív dózis
-
Rák, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás.
-
Egyidejű kezelések: kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok (lásd 4.5 pont), a nyak és fej sugárterápiája, kortikoszteroidok.
-
Fogbetegség az anamnézisben, gyenge szájhigiénia, periodontális betegség, invazív fogászati beavatkozások (pl. foghúzások) és rosszul illeszkedő protézis
Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzésk elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzen minden, a Zoledronsav Pharmacenter-kezelés alatt jelentkező szájüregi tünetet, mint például a fogmozgást, fájdalmat vagy duzzanatot, vagy nem gyógyuló fekélyeket, vagy váladékozást.
A kezelés alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad végezni, és kerülni kell a zoledronsav-kezeléshez egészen közeli időszakot. Azon betegek esetében, akiknek a biszfoszfonát kezelés alatt állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a szájsebészeti beavatkozás ronthatja az állapotot. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy amennyiben fogászati bevatkozásra van szükség, a biszfoszfonát kezelés megszakítása csökkenti-e az állkapocs osteonecrosis kockázatát.
Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs osteonecrosis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. A zoledronsav-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot rendeződik, és ahol lehetséges, a fokozott kockázati tényezők csökkennek.
Más anatómiai lokalizációk osteonecrosisa
Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokkal kezelt betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik.
Ezenkívül egyéb helyek, mint a csípő és a femur osteonecrosisának egyes eseteit is jelentették, főleg Zoledronsav Pharmacenter-rel kezelt felnőtt daganatos betegeknél.
Csont-ésizomrendszerifájdalom
A forgalomba hozatalt követően súlyos és esetenként a munkavégzést akadályozó csont-, ízületi- és/vagy izomfájdalomról számoltak be zolendronsavval kezelt betegek esetében. Azonban ezek a bejelentések nem voltak gyakoriak. A tünetek megjelenéséig eltelt idő a kezelés megkezdésétől számított egy nap – több hónap között változott. A legtöbb beteg tünete enyhült, miután a kezelést abbahagyták. A betegek egy részében a tünetek visszatértek a zoledronsav vagy más biszfoszfonát újbóli alkalmazásának hatására.
Afemuratípusostörései
A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kis trochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését.
A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy fennáll-e részleges femur-törés.
Hypocalcaemia
Hypocalcaemiát jelentettek zoledronsavval kezelt betegeknél. A súlyos hypocalcaemia eseteihez kapcsolódóan szívritmuszavarokat és neurológiai mellékhatásokat (beleértve a convulsiókat, hypaesthesiát és tetaniát is) jelentettek. Kórházi ápolást igénylő súlyos hypocalcaemia eseteit jelentették. Egyes esetekben a hypocalcaemia életveszélyes lehet (lásd 4.8 pont). Óvatosság ajánlott, ha a zoledronsavat olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek ismerten hypocalcaemiát okoznak, mivel szinergista hatásuk lehet, ami súlyos hypocalcaemiát eredményez (lásd 4.5 pont). A zoledronsav-kezelés megkezdése előtt a szérum kalciumszintet meg kell mérni, és a hypocalcaemiát korrigálni kell. A betegeket megfelelő kalcium- és D-vitamin-pótlásban kell részesíteni.
A Zoledronsav Pharmacenter nátriumot tartalmaz
A gyógyszerkészítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként,
azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Ha azonban a beadás előtt a Zoledronsav Pharmacenter hígítása konyhasó-oldattal (0,9%-os (m/V) nátrium-klorid oldat) történik, akkor a nátrium dózisa nagyobb lehet.
A klinikai vizsgálatokban a zoledronsavat az általánosan használt daganatellenes szerekkel, diuretikumokkal, antibiotikumokkal és fájdalomcsillapítókkal adták együtt anélkül, hogy klinikailag megállapítható interakciókat észleltek volna. A zoledronsav alig kötődik plazmafehérjékhez és invitro nem gátolja a humán P450 enzimeket sem (lásd 5.2 pont), de erre vonatkozó klasszikus klinikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Biszfoszfonátok aminoglikozidokkal, kalcitoninnal vagy kacsdiuretikumokkal történő együttadása esetén óvatosság ajánlott, mert ezen hatóanyagcsoportok tagjai additív hatásúak lehetnek és a kelleténél tartósabb, alacsonyabb szérum kalciumszintet eredményezhetnek (lásd 4.4 pont).
Óvatosság szükséges, ha a Zoledronsav Pharmacenter-t más, potenciálisan nephrotoxicus gyógyszerrel együtt alkalmazzák. Külön figyelmet kell fordítani a kezelés alatt esetleg kialakuló hypomagnesaemiára is.
Myeloma multiplexes betegeknél a vesekárodás kockázata megnőhet, ha a zolendronsavat talidomiddal adják együtt.
A Zoledronsav Pharmacenter és anti-angiogen gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatosság javasolt, mivel ezen gyógyszerek együttes alkalmazásakor az állkapocs osteonecrosisának (ONJ) gyakoribb előfordulását tapasztalták.
Terhesség
Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a zoledronsav tekintetében. Az állatokon végzett vizsgálatokban a zoledronsav reprodukciós toxicitást mutatott (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális veszély nem ismert. A Zoledronsav Pharmacenter-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni. A fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék a teherbeesést.
Szoptatás
Nem ismeretes, vajon a zoledronsav kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Zoledronsav Pharmacenter ellenjavallt szoptató anyáknak (lásd 4.3 pont).
Termékenység
A zoledronsav szülő és F1 generáció fertilitására gyakorolt, potenciális mellékhatásait patkányoknál értékelték. Az eredmény fokozott farmakológiai hatásokat mutatott, amelyek vélhetően a vegyületnek a csontrendszeri kalcium-metabolizációt gátló hatásával függnek össze, mely az ellés körüli időszakban hypocalcaemiát, ami biszfoszfonát csoporthatás, valamint dystociát és a vizsgálat korai befejezését eredményezte. Így ezek az eredmények eleve kizárták a zoledronsav humán fertilitásra gyakorolt pontos hatásának a meghatározását.
Az olyan mellékhatások, mint a szédülés és a somnolencia befolyásolhatják a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért a Zoledronsav Pharmacenter alkalmazása mellett gépjárművet vezetni vagy gépeket kezelni csak óvatosan lehet.
Abiztonságosságiprofilösszefoglalása
A zoledronsav alkalmazását követő 3 napon belül gyakran számoltak be akut fázis reakcióról, melynek tünetei közé tartozik a csontfájdalom, láz, fáradtság, arthralgia, myalgia, hidegrázás és az arthritis, bekövetkező ízületi duzzanattal. Ezek a tünetek rendszerint néhány napon belül elmúlnak (lásd a kiválasztott mellékhatások leírását).
Az alábbiak a zoledronsav alkalmazásával járó, fontos azonosított kockázatok az engedélyezett indikációkban:
beszűkült veseműködés, az állkapocs osteonecrosisa, akut fázis reakció, hypocalcaemia, pitvarfibrilláció, anaphylaxia, intersticiális tüdőbetegség. Ezeknek az azonosított kockázatoknak a gyakoriságait az 1. táblázat mutatja.
Amellékhatásoktáblázatosfelsorolása
Az 1. táblázatban feltüntetett mellékhatások adatai túlnyomórészt a 4 mg zoledronsavval végzett krónikus kezelés klinikai vizsgálataiból és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származnak:
1. táblázat
A mellékhatások a gyakoriság csökkenő sorrendjében vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| Vérképzőszerviésnyirokrendszeribetegségekéstünetek | ||
| Gyakori: | Anaemia | |
| Nem gyakori: | Thrombocytopenia, leukopenia | |
| Ritka: | Pancytopenia | |
| Immunrendszeribetegségek éstünetek | ||
| Nem gyakori: | Túlérzékenységi reakció | |
| Ritka: | Angioneuroticus oedema | |
| Pszichiátriaikórképek | ||
| Nem gyakori: | Szorongás, alvászavar | |
| Ritka: | Zavartság | |
| Idegrendszeribetegségekéstünetek | ||
| Gyakori: | Fejfájás | |
| Nem gyakori: | Szédülés, paraesthesia, ízérzési zavarok, hypaesthesia, hyperaesthesia, tremor, somnolencia | |
| Nagyon ritka: | Convulsiók, hypaesthesia és tetania (hypocalcaemia következtében) | |
| Szembetegségekésszemészetitünetek | ||
| Gyakori: | Conjunctivitis | |
| Nem gyakori: | Látászavar, scleritis és szemüregi gyulladás | |
| Ritka: | Uveitis | |
| Nagyon ritka: | ,Episcleritis | |
| Szívbetegségekés aszívvelkapcsolatostünetek | ||
| Nem gyakori: | Hypertonia, hypotonia, pitvarfibrilláció, ájuláshoz vagy a keringés összeomlásához vezető hypotonia | |
| Ritka: | Bradycardia, szívritmuszavar (hypocalcaemia következtében) | |
| Légzőrendszeri,mellkasiésmediastinalisbetegségekéstünetek | ||
| Nem gyakori: | Dyspnoe, köhögés, bronchoconstrictio | |
| Ritka: | Intersticiális tüdőbetegség | |
| Emésztőrendszeribetegségek éstünetek | ||
| Gyakori: | Hányinger, hányás, csökkent étvágy | |
| Nem gyakori: | Diarrhoea, obstipatio, hasi fájdalom, dyspepsia, stomatitis, szájszárazság | |
| Abőrésa bőralattiszövetbetegségeiéstünetei | ||
| Nem gyakori: | Viszketés, bőrkiütés (beleértve az erythemás és maculosus exanthemát), izzadékonyság | |
| Acsont-ésizomrendszer,valaminta kötőszövetbetegségeiéstünetei | ||
| Gyakori: | Csontfájdalom, myalgia, arthralgia, generalizált fájdalom | |
| Nem gyakori: | Izomgörcsök, az állkapocs osteonecrosisa | |
| Nagyon ritka: | A külső hallójárat és egyéb anatómiai lokalizációk, mint a femur és a csípő osteonecrosisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás) | |
| Vese-éshúgyútibetegségek éstünetek | ||
| Gyakori: | Vesekárosodás | |
| Nem gyakori: | Akut veseelégtelenség, haematuria, proteinuria | |
| Ritka: | Szerzett Fanconi-szindróma | |
| Nem ismert: | Tubulointerstitialis nephritis | |
| Általánostünetek,azalkalmazás helyénfellépőreakciók | ||
| Gyakori: | Láz, influenzaszerű tünetek (beleértve: fáradtság, hidegrázás, gyengélkedés és kipirulás) | |
| Nem gyakori: | Asthenia, peripheriás oedema, a beadás helyének reakciói (beleértve: fájdalom, irritatio, duzzanat, induratio), mellkasi fájdalom, súlygyarapodás, anaphylaxiás reakció/sokk, urticaria | |
| Ritka: | Arthritis és ízületi duzzanat, mint az akut fázis reakció tünete | |
| Laboratóriumiésegyébvizsgálatokeredményei | ||
| Nagyon gyakori: | Hypophosphataemia | |
| Gyakori: | A vér kreatinin- és ureaszint emelkedése, hypocalcaemia | |
| Nem gyakori: | Hypomagnesaemia, hypokalaemia | |
| Ritka: | Hyperkalaemia, hypernatraemia | |
A kiválasztottmellékhatásokleírása:
Beszűkült veseműködés
A zoledronsavval összefüggésben veseműködési zavarról számoltak be. Egy előrehaladott, csontot is involváló rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzését célzó regisztrációs vizsgálatból gyűjtött biztonsági adatok összesített elemzésében a zoledronsav kezeléssel várhatóan kapcsolatba hozható vesekárosodás nemkívánatos események (mellékhatások) gyakorisága a következőképpen alakult: myeloma multiplex (3,2%), prosztatarák (3,1%), mellrák (4,3%), tüdő és más szolid tumorok (3,2%).
A veseműködés romlásának lehetőségét esetlegesen növelő tényezők közé tartozik a dehydratio, a már meglévő beszűkült veseműködés, a zoledronsav vagy egyéb biszfoszfonátok több cikluson keresztül történő alkalmazása, valamint a nephrotoxicus gyógyszerek egyidejű alkalmazása vagy az aktuálisan ajánlottnál rövidebb infúziós időtartam. A 4 mg zoledronsav kezdő dózisa vagy egy egyszeri dózis után a betegeknél a veseműködés romlásáról, veseelégtelenségig történő progresszióról és dialízisről számoltak be (lásd 4.4 pont).
Az állkapocsosteonecrosisa
Túlnyomórészt a csont reszorpcióját gátló gyógyszerekkel, például zoledronsavval kezelt daganatos betegeknél az állkapocs osteonecrosisáról számoltak be (lásd 4.4 pont). Közülük sok beteg kemoterápiát és kortikoszteroidokat is kapott, és esetükben helyi fertőzés tünetei álltak fenn, beleértve az osteomyelitist. A jelentett esetek nagy részt foghúzáson, vagy más szájsebészeti beavatkozáson átesett daganatos betegekre vonatkoztak.
Pitvarfibrilláció
Egy 3 évig tartó randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban, amely az évenként egyszeri 5 mg zoledronsav placebóhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát értékelte a postmenopausális osteoporosis (PMO) kezelése során, a pitvarfibrilláció teljes előfordulási gyakorisága 2,5% volt az 5mg zoledronsavat kapó betegeknél (3862-ből 96), és 1,9% volt a placebóval kezelt betegeknél (3852-ből 75). A súlyos nemkívánatos pitvarfibrillációs események aránya 1,3% volt az 5 mg zoledronsavval kezelt betegeknél (3862-ből 51), és 0,6% volt a placebóval kezelt betegeknél (3852-ből 22). Az ebben a vizsgálatban észlelt aránytalanságot más, zoledronsavval végzett vizsgálatokban nem észlelték, beleértve azt is, amelyben 4 mg zoledronsavat 3-4 hetente adták onkológiai betegeknek. A pitvarfibrillációnak az ebben az egyetlen klinikai vizsgálatban észlelt emelkedett előfordulási gyakorisága mögött álló mechanizmus nem ismert.
Akut fázis reakció
Ez a gyógyszer okozta mellékhatás olyan tünetek összességéből áll, mint a láz, a myalgia, a fejfájás, a végtagfájdalom, a hányinger, a hányás, a hasmenés, arthralgia és az arthritis, bekövetkező ízületi duzzanattal. Kialakulásának ideje az infúziót követő ≤ 3 nap, és a reakcióra szokták még az „influenzaszerű” vagy az „adagolás utáni” tünetegyüttes kifejezést használni.
Atípusosfemur-törések
A forgalomba hozatalt követően az alábbi reakciókról számoltak be (gyakoriságuk ritka):
Atípusos subtrochanter és diaphysealis femur-törések (biszfoszfonát csoport-mellékhatás).
Hypocalcaemiával összefüggő mellékhatások
A hypocalcaemia egy fontos azonosított kockázat a zoledronsav elfogadott indikációiban. Mind a klinikai vizsgálati, mind a forgalomba hozatalt követő esetek áttekintése alapján elegendő bizonyíték van annak alátámasztására, hogy a zoledronsav-kezelés és a bejelentett hypocalcaemiás események, valamint a következményes szívritmuszavar kialakulása között összefüggés van. Továbbá bizonyíték van a hypocalcaemia és a következményes neurológiai esetek – convulsiók, hypaesthesia és tetánia – közötti összefüggésre is (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez
fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen
kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a
hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A zoledronsav akut túladagolásával kapcsolatos klinikai tapasztalat korlátozott. Legfeljebb 48 mg-os zoledronsav dózisok tévedésből történő alkalmazásáról számoltak be. Gondosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akik az ajánlottnál nagyobb adagokat kaptak (lásd 4.2 pont), mivel a veseműködés károsodását (beleértve a veseelégtelenséget is) és a szérum elektrolitszintek (köztük a kalcium, foszfor és magnézium) eltéréseit észlelték. Hypocalcaemia esetén kalcium-glükonát infúziókat kell alkalmazni, ha az klinikailag indokolt.
Farmakológiai tulajdonságok - ZOLEDRONSAV 4 MG/5 ML
Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonátok
ATC kód: M05BA08
A zoledronsav a biszfoszfonátok hatóanyagcsaládba tartozik, és elsősorban a csontra hat. Az osteoclastok csontreszorpciós tevékenységének gátlószere.
A biszfoszfonátok csontra gyakorolt szelektív hatása a mineralizált csonthoz való erős affinitásukon alapszik, azonban a pontos molekuláris mechanizmus, mely az osteoclast tevékenység gátlásához vezet még nem ismert. Hosszútávú állatkísérletekben a zoledronsav gátolja a csontreszorpciót anélkül, hogy az újraképződést, a mineralizációt vagy a csont mechanikai tulajdonságait károsan befolyásolná.
A csontreszorpciót erősen gátló hatása mellett a zoledronsav számos daganatellenes hatással is rendelkezik, amelyek hozzájárulnak a csontmetasztázisok kezelésében elért hatékonyságához. Preklinikai vizsgálatokban az alábbi tulajdonságait mutatták ki:
-Invivo: Az osteoclast okozta csontreszorpció gátlása, ami megváltoztatva a csontvelő mikrokörnyezetét kedvezőtlenebbé teszi a daganatsejtek növekedését, antiangiogen hatás, fájdalomcsökkentő hatás.
-Invitro: Az osteoblast proliferáció gátlása, a tumorsejtekre gyakorolt direkt citosztatikus és pro-apoptotikus hatás, más daganatgátló szerekkel való szinergista citosztatikus hatás, antiadhéziós/inváziós aktivitás.
Előrehaladott,csontotisinvolváló,rosszindulatúdaganatosbetegségekbenszenvedőbetegekcsontrendszertérintőeseményeinekmegelőzésérevégzettklinikaivizsgálatieredmények
Az első, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban prostatacarcinomás betegekben a 4mg zoledronsavat placebóval hasolították össze, a csontrendszert érintő események (Skeletal Related Events, SREs) prevencióját vizsgálva. A 4 mg zoledronsav a placebóval szemben szignifikánsan csökkentette a legalább egy, csontrendszert érintő eseményt (SRE) elszenvedő betegek arányát, >5hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette az egy betegre egy év alatt jutó események incidenciáját - a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4mg zoledronsav csoportban 36%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A 4 mg zoledronsavval kezelt betegek fájdalom növekedése kisebb mértékű volt a placebó csoportban beszámoltakhoz képest, a különbség a 3., 9., 21., és 24. hónapban szignifikánssá vált. Kevesebb 4 mg zoledronsavval kezelt beteg szenvedett patológiás törést is. A kezelés hatása kevésbé volt kifejezett a blastos laesiokat mutató betegekben. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 2. táblázat mutatja.
Egy második, szolid daganatokat (emlő- és prostatacarcinomát nem) felölelő vizsgálatban a 4mg zoledronsav szignifikánsan csökkentette az SRE-t mutató betegek arányát, > 2 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav csoportban 30,7%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 3.táblázat mutatja.
2.táblázat: A hatásosság eredményei (hormonkezelésben részesülő prostatacarcinomás betegek)
| SRE (+TIH) | Törések* | Acsontirradiációskezelése | ||||
| 4 mg zoledronsav | placebo | 4 mg zoledronsav | placebo | 4 mg zoledronsav | placebo | |
| N | 214 | 208 | 214 | 208 | 214 | 208 |
| Az SRE-s betegek aránya (%) | 38 | 49 | 17 | 25 | 26 | 33 |
| p-érték | 0,028 | 0,052 | 0,119 | |||
| Az SRE-ig eltelt medián idő (nap) | 488 | 321 | NÉ | NÉ | NÉ | 640 |
| p-érték | 0,009 | 0,020 | 0,055 | |||
| Skeletalis morbiditási ráta | 0,77 | 1,47 | 0,20 | 0,45 | 0,42 | 0,89 |
| p-érték | 0,005 | 0,023 | 0,060 | |||
| A többszörös események kockázatának csökkenése** (%) | 36 | - | NA | NA | NA | NA |
| p-érték | 0,002 | NA | NA | |||
* Beleértve a csigolya- és nem-csigolyafrakturákat.
** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt).
NÉ Nem érte el.
NA Nem alkalmazható.
3.táblázat: A hatásosság eredményei (szolid tumorok, emlő- és prostatacarcinomát nem felölelve)
-
SRE (+TIH) Törések* Acsontirradiációskezelése 4 mg zoledronsav placebo 4 mg zoledronsav placebo 4 mg zoledronsav placebo N 257 250 257 250 257 250 Az SRE-s betegek aránya (%) 39 48 16 22 29 34 p-érték 0,039 0,064 0,173 Az SRE-ig eltelt medián idő (nap) 236 155 NÉ NÉ 424 307 p-érték 0,009 0,020 0,079 Skeletalis morbiditási ráta 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89 p-érték 0,012 0,066 0,099 A többszörös események kockázatának csökkenése** (%) 30,7 - NA NA NA NA p-érték 0,003 NA NA
* Beleértve a csigolya- és nem-csigolyafrakturákat.
** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt).
NÉ Nem érte el.
NA Nem alkalmazható.
Egy randomizált, kettős vak III. fázisú vizsgálatban a 4 mg zoledronsav hatását minden 3–4 hétben adott 90 mg pamidronáttal vetették össze a legalább egy csontlaesios myeloma multiplexben vagy emlőcarcinomában szenvedő betegek esetében. Az eredmények azt mutatták, hogy a 4 mg zoledronsav éppoly hatásos volt az SRE prevenciójában, mint a 90 mg pamidronát. A multiplex eseményanalízis a pamidronáttal kezeltekkel összevetve szignifikáns rizikócsökkenést (16%) mutatott a 4 mg zoledronsavval kezelt betegek esetében. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 4.táblázat mutatja.
4.táblázat: A hatásosság eredményei (emlőcarcinomában és myeloma multiplexben szenvedő betegek)
| SRE (+TIH) | Törések* | Acsontirradiációskezelése | ||||
| 4 mg zoledronsav | 90 mg pamidronát | 4 mg zoledronsav | 90 mg pamidronát | 4 mg zoledronsav | 90 mg pamidronát | |
| N | 561 | 555 | 561 | 555 | 561 | 555 |
| Az SRE-s betegek aránya (%) | 48 | 52 | 37 | 39 | 19 | 24 |
| p-érték | 0,198 | 0,653 | 0,037 | |||
| Az SRE-ig eltelt medián idő (nap) | 376 | 356 | NÉ | 714 | NÉ | NÉ |
| p-érték | 0,151 | 0,672 | 0,026 | |||
| Skeletalis morbiditási ráta | 1,04 | 1,39 | 0,53 | 0,60 | 0,47 | 0,71 |
| p-érték | 0,084 | 0,614 | 0,015 | |||
| A többszörös események kockázatának csökkenése** (%) | 16 | - | NA | NA | NA | NA |
| p-érték | 0,030 | NA | NA | |||
* Beleértve a csigolya- és nem-csigolyafrakturákat.
** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt).
NÉ Nem érte el.
NA Nem alkalmazható.
A 4 mg zoledronsavat vizsgálták ezenkívül egy kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban is, amelybe 228 olyan beteget vontak be, akiknek emlőkarcinóma következtében kialakult, bizonyított csontmetasztázisuk volt. A vizsgálatban a 4 mg zoledronsavnak a csontrendszert érintő eseményekre (SRE) gyakorolt hatását vizsgálták. Az SRE arány: az SRE-k összes száma (kivéve a hypercalcaemiát, és a korábbi törésekre korrigálva) osztva a teljes kockázati időtartammal. A betegeket egy éven keresztül négyhetente 4 mg zoledronsavval vagy placeboval kezelték. A betegeket egyenlő arányban sorolták a zoledronsav-kezelést, illetve a placebo csoportokba.
Az SRE arány (esemény/emberév) 0,628 volt a zoledronsav és 1,096 a placebo szedése mellett. Azon betegek aránya, akiknél legalább egy SRE fellépett (hypercalcaemia kivételével) 29,8% volt a zoledronsav-kezelést kapó csoportban, szemben a placebo csoportban mért 49,6%-kal (p=0,003).
Az első SRE kialakulásáig eltelt idő mediánértékét a zoledronsavval kezelt csoportban a vizsgálat végéig nem érték el, és az jelentősen hosszabb volt, mint placebo mellett (p=0,007). A 4 mg zoledronsav egy többszörös esemény elemzés alapján 41%-kal csökkentette az SRE-k kialakulásának kockázatát (kockázat arány=0,59, p=0,019) a placebohoz viszonyítva.
A zoledronsavval kezelt csoportban a placebohoz viszonyítva (1. ábra) a fájdalom-pontszámok statisztikailag szignifikáns javulását (rövid fájdalom teszttel [Brief Pain Inventory, BPI] mérve) a negyedik héten és a vizsgálat során minden további időpontban tapasztalták. A fájdalom-pontszám a zoledronsav esetében következetesen a kiindulási érték alatt volt, és a fájdalomcsökkenést az analgetikus-pontszám csökkenése kísérte.
1. ábra: A BPI pontszám átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva. A statisztikailag szignifikáns különbségek jelölve vannak (*p< 0,05) a két kezelés (4 mg zoledronsav vs. placebo) összehasonlításának céljából.
placebo ∆
zoledronsav
Vizsgálati idő (hetek)
CZOL446EUS122/SWOG vizsgálat
Ebben a megfigyeléses vizsgálatban az volt az elsődleges cél, hogy megbecsüljék az állkapocs osteonecrosisának (ONJ) 3 év utáni összesített incidenciáját zoledronsavat kapó, csontáttétes daganatos betegeknél. Az osteoclastgátló terápiát, egyéb daganatellenes terápiát és a fogászati ellátást a klinikai javallatnak megfelelően végezték, hogy a lehető legjobban szimulálják az intézeti és közegészségügyi ellátást. Kiinduláskor fogászati kivizsgálást javasoltak, ám az nem volt kötelező.
A 3491 értékelhető beteg közül 87 esetben igazolták az ONJ diagnózisát. Összességében az igazolt ONJ becsült, kumulatív incidenciája 3 év után 2,8% volt (95%-os CI: 2,3–3,5%). Az arány 0,8% volt az 1. évben, és 2,0% volt a 2. évben. A 3 év utáni, igazolt ONJ a myelomában szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb (4,3%) és az emlőrákban szenvedő betegeknél volt a legritkább (2,4%). Az igazolt ONJ esetei statisztikailag szignifikánsan gyakoribbak voltak myeloma multiplexben szenvedő betegeknél (p=0,03), mint az összes többi daganatbetegségben együttesen.
Klinikaivizsgálatieredményekatumorindukálta hypercalcaemia(TIH)kezelésében
Tumor indukálta hypercalcaemiában (TIH-ben) végzett klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a zoledronsav csökkenti a szérum kalciumszintet és a vizelettel történő kalciumürítést. Az I. fázisú dóziskereső vizsgálatban enyhe-középsúlyos TIH-ben szenvedő betegekben a hatásos dózis az 1,2‑2,5mg-os dózistartományban volt.
TIH-es betegekben, a hatásmeghatározás érdekében a 4 mg zoledronsavat 90 mg pamidronáttal hasonlították össze, egy előre meghatározott analízist alkalmazva, két multicentrikus alapvizsgálat (pivotál vizsgálat) eredményeinek összevetésével. A korrigált szérum kalciumszint gyorsabban normalizálódott a 4. napon 8 mg zoledronsav, ill. a 7. napon 4 mg és 8 mg zoledronsav alkalmazása esetén. Az alábbi válaszarányokat figyelték meg:
5.táblázat: A komplett választadók arányai a kombinált TIH vizsgálatokban
| 4. nap | 7. nap | 10. nap | |
| 4 mg zoledronsav (N=86) | 45,3% (p=0,104) | 82,6% (p=0,005)* | 88,4% (p=0,002)* |
| 8 mg zoledronsav (N=90) | 55,6% (p=0,021)* | 83,3% (p=0,010)* | 86,7% (p=0,015)* |
| pamidronát 90 mg (N=99) | 33,3% | 63,6% | 69,7% |
| *p-értékek a pamidronáttal összehasonlítva. | |||
A normocalcaemia kialakulásáig a medián idő 4 nap volt. A relapszus kialakulásáig a medián idő (ismételt emelkedése az albuminra korrigált szérum kalciumszintnek ≥2,9 mmol/l) 30–40 nap volt a zoledronsavval kezelt csoportban, szemben a 90 mg-os pamidronát csoporttal, ahol 17 nap volt (p‑érték: 0,001 a 4 mg és 0,007 a 8 mg zoledronsav alkalmazása esetén). A két zoledronsav dózis hatása között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség.
Klinikai vizsgálatokban 69, relapszusos vagy az előző kezelésre (4 mg, ill. 8 mg zoledronsav vagy 90mg pamidronát) refrakter beteg ismételt, 8 mg-os zoledronsav-kezelést kapott. Ezeknél a betegeknél a megfigyelt válaszarány 52% körül volt. Mivel ezen betegek ismételt kezelése eleve 8mg-os adaggal történt, nincs adat a 4 mg zoledronsavval történő összehasonlításra vonatkozóan.
A tumor indukálta hypercalcaemiában (TIH-ben) szenvedő betegek klinikai vizsgálati eredményei szerint az átfogó biztonságossági profil mindhárom kezelési csoportban (zoledronsav 4 mg, ill. 8 mg és pamidronát 90 mg) hasonló volt a jelleg és a súlyosság tekintetében.
Gyermekek és serdülők
A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő1-17évesgyermekekkezelésesorán kapottklinikaivizsgálatieredmények
Az intravénás zoledronsav súlyos osteogenesis imperfectában (I-es, III-as és IV-es típus) gyermekgyógyászati betegek (1-17 éves) esetén mutatott hatását intravénás pamidronáthoz hasonlították egy nemzetközi, multicentrikus, randomizált, nyílt vizsgálatban, terápiás csoportonként sorrendben 74 és 76 betegnél. A vizsgálat kezelési periódusa 12 hónap volt, amit egy 4-9 hetes szűrési periódus előzött meg, melynek során legalább 2 hétig D-vitamin és elemi kalcium pótlást kaptak a betegek. A klinikai program során az 1 - < 3 éves betegek háromhavonta 0,025 mg/kg zoledronsavat kaptak (legfeljebb 0,35 mg-os egyszeri maximális dózisban) és a 3-17 éves betegek háromhavonta 0,05mg/kg zoledronsavat kaptak (legfeljebb 0,83 mg-os egyszeri maximális dózisban). Kiterjesztéses vizsgálatot végeztek annak érdekében, hogy megállapítsák az évente egyszer vagy kétszer adagolt zoledronsav hosszútávú felhasználásának biztonságosságát mind általános szempontból, mind a veseműködésre gyakorolt hatás szempontjából. A 12 hónapig tartó kiterjesztéses időszakban olyan gyermekeket kezeltek, akik az alapvizsgálatban már részesültek egy éven keresztül zoledronsav vagy pamidronát kezelésben.
A vizsgálat elsődleges végpontjául a lumbális gerinc csontdenzitásának (bone mineral density, BMD) százalékos eltérése szolgált a kezelés előtti alapértékhez viszonyítva a 12 hónapig tartó kezelést követően. Bár a BMD-re gyakorolt becsült hatások hasonlóak voltak, a vizsgálat felépítése nem volt elég erőteljes annak megállapítására, hogy a zoledronsav hatásossága nem gyengébb. Főként a törés gyakoriságában és a fájdalomban mutatott hatásosságra vonatkozólag nem mutatkozott kellő bizonyíték. Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő, zoledronsavval kezelt betegekben az alsó végtag hosszú csontjainak törését az esetek 24- (combcsont), illetve 14%-ában (sípcsont) jelentették, a pamidronáttal kezelteknél jelentett 12- és 5%-kal szemben, függetlenül a betegség típusától és az ok-okozati viszonytól, azonban az átlagos csonttörés gyakoriság a zoledronsavval, illetve a pamidronáttal kezelt betegek esetében hasonló volt: 43% (32/74) illetve 41% (31/76). A törési kockázat értékelését megnehezíti az a tény, hogy a súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő betegeknél már a kórfolyamat következtében is gyakori a törések előfordulása.
Az ebben a populációban tapasztalt mellékhatások típusai hasonlóak voltak azokhoz a reakciókhoz, melyeket korábban a csontrendszert érintő előrehaladott rosszindulatú daganatos megbetegedésben szenvedő felnőttek esetén már megfigyeltek (lásd 4.8. pont). Az előfordulási gyakoriság szerint csoportosított mellékhatásokat a 6. táblázat szemlélteti. A következő egyezményes besorolás használatos: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10000 –<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
6.táblázat: Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekgyógyászati betegekben megfigyelt mellékhatások1
| Idegrendszeribetegségekéstünetek Gyakori: Fejfájás |
| Szívbetegségekés aszívvelkapcsolatostünetek Gyakori: Tachycardia |
| Légzőrendszeri,mellkasiésmediastinalisbetegségekéstünetek Gyakori: Nasopharyngitis |
| Emésztőrendszeribetegségek éstünetek Nagyon gyakori: Hányás, hányinger Gyakori: Hasi fájdalom |
| Acsont-ésizomrendszer,valaminta kötőszövetbetegségeiéstünetei Gyakori: Végtagfájdalom, ízületi fájdalom, csont- és izomfájdalom |
| Általánostünetek,azalkalmazás helyénfellépőreakciók Nagyon gyakori: Láz, kimerültség Gyakori: Akut fázis reakció, fájdalom |
| Laboratóriumiésegyébvizsgálatokeredményei Nagyon gyakori: Hypocalcaemia Gyakori: Hypophosphataemia |
1 Az 5%-nál kisebb gyakorisággal előforduló nemkívánatos hatások orvosi értékelése azt mutatja,
hogy ezek az esetek konzisztensek a zoledronsav általános biztonságossági profiljával (lásd 4.8 pont).
A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekgyógyászati betegek esetén a zoledronsav kezelés fokozottabb kockázatot jelent az akut fázis reakció, a hypocalcaemia és az ismeretlen eredetű tachycardia kialakulására, mint a pamidronát kezelés, de ez a különbség ismételt infúziót követően csökkent.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a zoledronsav vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől tumor indukálta hypercalcaemia kezelésében és előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Az alábbi farmakokinetikai adatokat (melyeket nem találtak dózisfüggőnek) 64 csontmetasztázisban szenvedő beteg 2, 4, 8 és 16 mg zoledronsav egyszeri és többszöri, 5 és 15 perces infúziós kezelése szolgáltatta.
A zoledronsav infúzió megkezdését követően a zoledronsav plazmakoncentrációja gyorsan emelkedett és elérte a csúcskoncentrációt az infúzió alkalmazásának befejeztével, ezt gyors csökkenés követte a csúcskoncentráció < 10%-ára (4 óra múlva), majd < 1%-ára (24 óra múlva), majd a zoledronsav második, 28. napi infúzióját megelőzően a csúcskoncentráció 0,1%-át nem meghaladó igen kis koncentrációjú, hosszú időszak következett.
Az intravénásan alkalmazott zoledronsav egy háromfázisú folyamat során eliminálódik: a szisztémás keringésből gyors bifázisos jelleggel tűnik el, a féléletidő t½α 0,24 és t½β1,87 óra, melyet hosszú eliminációs fázis követ, ahol a terminális féléletidő, t½γpedig 146 óra. A zoledronsav a plazmában nem akkumulálódik a 28 naponta adott ismételt adagok után sem. A zoledronsav nem metabolizálódik, változatlan formában ürül ki a vesén keresztül. Az első 24 óraban bevitt adag 39±16%-a ürül ki a vizelettel, míg a maradék elsősorban a csontszövethez kötődik. A csontszövetből nagyon lassan szabadul fel és kerül vissza a szisztémás keringésbe, majd a vesén keresztül ürül ki. A teljes test clearence 5,04±2,5 l/óra, függetlenül az alkalmazott adagtól, nemtől, kortól, rassztól és testtömegtől. Az infúzió beadási idejének 5 percről 15 percre emelése a zoledronsav koncentráció 30%-os csökkenését okozta az infúzió végére, de nem volt hatással a plazma koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értékére.
Más biszfoszfonátokhoz hasonlóan a zoledronsav farmakokinetikai paraméterei is erős egyéni variációt mutattak.
A zoledronsavra vonatkozóan nincs farmakokinetikai adat a hypercalcaemiás, vagy májelégtelenségben szenvedő betegek esetében. A zoledronsav invitro nem gátolja a humán P450 enzimeket, nem mutat biotranszformációt, és állatkísérletekben az alkalmazott adagok kevesebb mint 3%-a volt kimutatható a székletben, arra utalva, hogy a májfunkciónak nincs lényeges szerepe a zoledronsav farmakokinetikájában.
A zoledronsav vese clearance-e korrelációt mutatott a kreatinin-clearance-szel, a vese clearance a kreatinin-clearance értékének 75 ± 33%-a; 64 daganatos betegben vizsgálva ez átlagosan 84±29ml/percnek (szélső értékek: 22–143 ml/perc) felelt meg. Populációs vizsgálatok szerint a 20ml/perc (súlyos vesekárosodás) vagy 50 ml/perc (mérsékelt fokú vesekárosodás) kreatinin-clearance-ű betegeket a 84 ml/perc kreatinin-clearance értékűekkel összehasonlítva, a megfelelő zoledronsav clearance értékek 37%, ill. 72%-on várhatók. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (< 30 ml/perc kreatinin-clearance) vonatkozóan csak korlátozott számú farmakokinetikai adat áll rendelkezésünkre.
Egy in vitro vizsgálatban a zoledronsav alacsony affinitást mutatott a humán vér alakos elemeihez, a 30 ng/ml-től 5000 ng/ml-ig terjedő koncentrációkban 0,59-es átlagos vér/plazma koncentrációs aránnyal. A plazmafehérje-kötődés alacsony mértékű, a nem kötött frakció a 2 ng/ml zoledronsav mellett mért 60%-tól 2000 ng/ml zoledronsav mellett mért 77%-ig terjed.
Speciálisbetegcsoportok
Gyermekgyógyászatibetegek
A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekek esetén szerzett korlátozott farmakokinetikai adat arra utal, hogy a zoledronsav farmakokinetikája a 3-17 éves gyermekeknél – hasonló mg/kg dózis mellett – a felnőttekéhez hasonló. Úgy tűnik, hogy az életkor, a testtömeg, a nem és a kreatinin-clearance nincs hatással a zoledronsav szisztémás expozíciójára.
Gyógyszerészeti jellemzők - ZOLEDRONSAV 4 MG/5 ML
A készítményt tilos a 6.6 pontban felsoroltakon kívül más gyógyszerekkel összekeverni.
Felbontatlan tartály esetén: 3 év.
Kémiai és fizikai stabilitását bizonyítottan 24 órán keresztül megőrzi 2-8ºC közötti hőmérsékleten 100ml fiziológiás sóoldattal vagy 5%-os (m/v) glükóz oldattal higítva.
Feloldás után: Mikrobiológiai szempontból a feloldott infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználó a felelős a felhasználás előtti tárolás időtartamáért és körülményeiért, ami nem haladhatja meg a 24 órát 2°C – 8°C között tárolva. A hűtőszekrényben tárolt oldatot ezután az alkalmazás előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni.
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
Az oldatos infúzió feloldás utáni tárolására vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.
A Zoledronsav Pharmacenter 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz csomagolási egységei : 1, 4 vagy 10 injekciós tartályt tartalmaznak. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Az injekciós tartály: 5 ml-es átlátszó, színtelen cikloolefin kopolimer műanyag injekciós tartály, fluoropolimer bevonatú brómbutil gumidugóval és műanyag lepattintható betétes alumínium kupakkal.
Az alkalmazás előtt az injekciós tartályban lévő 5, 0 ml koncentrátumot vagy a koncentrátumból felszívott szükséges mennyiséget tovább kell hígítani 100 ml kalciummentes infúziós (0,9%-os (m/V) nátrium-klorid vagy 5%-os (m/V) glükóz) oldattal.
A készítményt tilos kalciumot vagy más kétértékű kationt tartalmazó infúziós oldattal, mint pl. a Ringer-laktát oldat, összekeverni, hanem önálló infúziós oldatként, külön infúziós szereléken keresztül kell beadni.
A Zoledronsav Pharmacenter kezelésével kapcsolatos további információk, köztük a csökkentett adagok elkészítésére vonatkozó útmutatás a 4.2 pontban található.
Az infúzió elkészítése során aszeptikus módszereket kell követni.Kizárólag egyszeri alkalmazásra.
Kizárólag tiszta, részecskéktől és elszíneződéstől mentes oldatot szabad alkalmazni.
Az egészségügyi szakembereknek tanácsos a fel nem használt Zoledronsav Pharmacenter-t nem a szennyvízelvezető rendszeren keresztül megsemmisíteni.
Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi, kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható