TRAZIMERA 150 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, ATC-kód: L01FD01

A Trazimera egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el.

A trasztuzumab a 2-es típusú humán epidermalis növekedési faktor receptor (HER2) elleni rekombináns, humanizált IgG1 monoklonális antitest. A HER2 fokozott expressziója a primer emlőkarcinómák 20-30%-ában figyelhető meg. Gyomorkarcinómában a HER2-pozitivitás arányának

immunohisztokémiai módszerrel (IHC) és fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) vagy kromogén in situ hibridizációval (CISH) végzett vizsgálatai azt mutatták, hogy a HER2-pozitivitás aránya széles tartományban, IHC módszerrel 6,8% és 34,0% között, míg FISH módszerrel 7,1% és 42,6% között változik. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a fokozott HER2-expressziót mutató emlőkarcinómás betegek betegségmentes túlélése rövidebb, mint azoké a betegeké, akiknek tumora nem mutat fokozott HER2-expressziót. A receptor extracelluláris doménje (ECD, p105) leválhat és bejuthat a véráramba, és mérhető a szérum mintákban.

Hatásmechanizmus

A trasztuzumab nagy affinitással és specificitással kötődik a HER2 extracelluláris domén egyik juxtamembrán régiójához, a IV. aldoménhez. A trasztuzumab kötődése a HER2-höz gátolja a ligand-független HER2 jelátvitelt, és megakadályozza extracelluláris doménjének proteolítikus hasítását, ami a HER2 egyik aktivációs mechanizmusa. Ennek eredményeképpen, a trasztuzumab mind in vitro vizsgálatokban, mind állatokban gátolta a HER2-t fokozottan expresszáló humán tumorsejtek proliferációját. A trasztuzumab ezen kívül az antitestfüggő, sejtmediált citotoxicitás (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) hatékony mediátora. In vitro, a trasztuzumab által mediált ADCC elsősorban a HER2-t fokozottan expresszáló daganatos sejtekre hatott, szemben azokkal a daganatos sejtekkel, amelyek fokozott HER2-expressziót nem mutattak.

A fokozott HER2-expresszió vagy HER2-génamplifikáció kimutatása

A fokozott HER2-expresszió vagy HER2-génamplifikáció kimutatása emlőkarcinómában

A trasztuzumab csak olyan betegeknél alkalmazható, akik tumora egy pontos és validált vizsgálati módszerrel meghatározva fokozott HER2-expressziót vagy HER2-génamplifikációt mutat. A fokozott HER2-expressziót fixált tumorblokkok immunhisztokémiai (IHC) vizsgálatával kell kimutatni (lásd 4.4 pont). A HER2-génamplifikációt fixált tumorblokkok fluoreszcens in situ hibridizációs (FISH) vagy kromogén in situ hibridizációs (CISH) vizsgálata alapján kell kimutatni. Trazimera-kezelést azok a betegek kaphatnak, akiknek a tumora IHC módszerrel meghatározva háromkeresztes (3+) intenzitású fokozott HER2-expressziót mutat, vagy a FISH vagy CISH vizsgálat eredménye pozitív.

Annak érdekében, hogy az eredmények pontosak és reprodukálhatók legyenek, a vizsgálatot olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, ahol a vizsgálati eljárások validálása biztosított.

Az IHC festődési mintázatok értékelésére ajánlott pontozó skála a 2. táblázatban található:

1. táblázat: Ajánlott pontozó skála az ICH festődési mintázatok értékeléséhez

   Pontszám	A festődés jellege	A fokozott HER2-expresszió értékelése
   0	Nem látható festődés vagy membránfestődés látható a tumorsejtek < 10%-ánál.	Negatív
   1+	Halvány/alig észlelhető membránfestődés látható a tumorsejtek > 10%-ánál. A sejtek csak a membránjuk egy részén festődnek.	Negatív
   2+	Gyenge-közepes erősségű körkörös membránfestődés látható a tumorsejtek > 10%-ánál.	Kérdéses
   3+	Erős, körkörös membránfestődés látható a tumorsejtek> 10%-ánál.	Pozitív

   Általánosságban a FISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a HER2 génkópiaszám aránya a 17-es kromoszómán található kópiák számához viszonyítva tumorsejtenként 2 vagy annál több, vagy ha 17-es kromoszómakontrollt nem használnak, tumorsejtenként több mint 4 HER2 génkópia látható.

   Általánosságban a CISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a tumorsejtek több mint 50%-ában a HER2 génkópiaszám sejtmagonként meghaladja az ötöt.

   A vizsgálatok elvégzésére és értékelésére vonatkozó összes előírást a validált FISH és CISH diagnosztikumok tájékoztatója tartalmazza. A HER2 meghatározásra hivatalos ajánlások is vonatkozhatnak.

   A HER2 protein vagy génexpresszió meghatározására alkalmazható bármilyen egyéb módszer esetén a vizsgálatok csak olyan laboratórium által végezhetők el, ahol megfelelő, korszerű, validált módszereket alkalmaznak. Ezeknek a módszereknek kellően precíznek és pontosnak kell lenniük a fokozott HER2-expresszió igazolásához, és alkalmasnak kell lenniük a közepesen (megfelel a 2+ eredmények), illetve erősen (megfelel a 3+ eredménynek) fokozott HER2-expresszió megkülönböztetésére.

   Fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása gyomorkarcinómában

   A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatásához kizárólag pontos és validált módszereket szabad alkalmazni. Első vizsgálati módszerként az IHC javasolt, illetve amennyiben a HER2 génamplifikációs státusz ismeretére is szükség van, akkor ezüstkiváláson alapuló in situ hibridizációt (silver-enhanced in situ hybridization, SISH) vagy FISH módszert kell alkalmazni.

   Ugyanakkor a SISH módszer a tumorhisztológia és -morfológia párhuzamos értékelésére is alkalmazható. A vizsgálati módszerek validálása, valamint pontos és reprodukálható eredmények nyerése érdekében a HER2 vizsgálatokat képzett személyzettel működő laboratóriumban kell végezni. A tesztek elvégzésére és az eredmények kiértékelésére vonatkozó teljes körű útmutató a HER2 tesztekhez mellékelt tájékoztatóban található.

   A ToGA (BO18255) vizsgálatba azokat a betegeket válogatták be, akiknek a tumorát az IHC3+ vagy FISH pozitivitás alapján HER2-pozitívnak határozták meg. A klinikai vizsgálat eredményei alapján az előnyös hatások azokra a betegekre korlátozódtak, akiknek a tumora a legmagasabb szintű fokozott HER2-fehérjeexpressziót mutatta, ami meghatározás szerint az IHC módszerrel kapott 3+ intenzitású eredményt vagy az IHC módszerrel kapott 2+ intenzitású eredményt és pozitív FISH eredményt jelentette.

   Egy módszerösszehasonlító vizsgálatban (D008548 vizsgálat) a HER2 génamplifikáció kimutatására alkalmazott SISH és FISH módszerek nagyfokú konkordanciáját (> 95%) figyelték meg gyomorkarcinómás betegeknél.

   A fokozott HER2-expressziót fixált tumorblokkok immunhisztokémiai (IHC) vizsgálatával kell kimutatni; a HER2 génamplifikációt fixált tumorblokkokon SISH vagy FISH módszerrel végzett in situ hibridizációval kell kimutatni.

   Az IHC festődési mintázatok értékelésére ajánlott pontozó skála a 3. táblázatban található:

2. táblázat: Ajánlott pontozó skála az ICH festődési mintázatok értékeléséhez

   gyomorkarcinómában

   Pontszá m	Műtéti preparátum – a festődés jellege	Biopsziás minta – a festődés jellege	A fokozott HER2-expresszió értékelése
   0	Nincs festődés vagy a tumorsejtekkevesebb mint 10%-ánál van membránfestődés	Nincs festődés, illetve nincsmembránfestődés egyetlen tumorsejtben sem	Negatív
   1+	A tumorsejtek legalább 10%-ánál halvány/alig észrevehető membránfestődés; a sejtek csak a membránjuk egy részén festődnek	Tumorsejt-csoportok halvány/alig észrevehető membránfestődése a festődött tumorsejtek százalékos arányától függetlenül	Negatív
   2+	Enyhe-közepes erősségű körkörös, basolateralis vagy lateralis membránfestődés a tumorsejtek legalább 10%-ánál	Tumorsejtcsoportok enyhe-közepes erősségű körkörös, basolateralis vagy lateralis membránfestődése a festődött tumorsejtek százalékos arányától függetlenül	Kérdéses
   3+	Erős körkörös, basolateralis vagy lateralis membránfestődés a tumorsejtek legalább 10%-ánál	Tumorsejtcsoportok erős, körkörös, basolateralis vagy lateralis membránfestődése a festődötttumorsejtek százalékos arányától függetlenül	Pozitív

   Általánosságban a SISH-t vagy FISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a HER2 génkópiaszám aránya a 17-es kromoszómán található kópiák számához viszonyítva tumorsejtenként 2 vagy annál több.

   Klinikai hatásosság és biztonságosság

   Metasztatikus emlőkarcinóma

   Klinikai vizsgálatokban a trasztuzumabot monoterápiaként olyan MBC-ben szenvedő betegeknek adták, akiknek a tumora fokozott HER2-expressziót mutatott, és akiknél a metasztatikus betegségre adott egy vagy több kemoterápiás rezsim nem bizonyult eredményesnek (trasztuzumab önmagában).

   A trasztuzumabot paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva is alkalmazták olyan betegeknél, akik metasztatikus betegségük kezelésére előzőleg nem kaptak kemoterápiát. Azok a betegek, akiket korábban antraciklin alapú adjuváns kemoterápiával kezeltek, paklitaxelt (175 mg/m², 3 óra alatt infundálva) kaptak trasztuzumabbal vagy anélkül. A docetaxel pivotális vizsgálatában, amelyben a docetaxelt (100 mg/m²,

   1 óra alatt infundálva) önmagában vagy trasztuzumabbal kombinálva alkalmazták, a betegek 60%-a kapott előzőleg antraciklin alapú adjuváns kemoterápiát. A betegeket a betegség progressziójáig kezelték trasztuzumabbal.

   A paklitaxellel kombinációban adott trasztuzumab hatásosságát nem vizsgálták olyan betegeknél, akik előzetesen nem kaptak adjuváns antraciklin kezelést. A trasztuzumab-docetaxel kombináció azonban hatásosnak bizonyult, akár kaptak a betegek előzetes adjuváns antraciklin-kezelést, akár nem.

   A HER2 fokozott expressziójának megítélésére alkalmazott teszt, amellyel a betegek bevonhatóságát határozták meg a trasztuzumab-monoterápiát és trasztuzumab-paklitaxel kombinációs terápiát értékelő pivotális klinikai vizsgálatokba, az emlőtumorokból származó fixált anyag HER-t jelölő immunhisztokémiai festése volt, amelyhez egéreredetű monoklonális antitesteket, CB11-et és 4D5-öt használtak. A szöveteket formalinban vagy Bouin-féle oldatban fixálták. Ebben a központi laboratóriumban végzett klinikai vizsgálati elemzésben 0-tól 3+-ig terjedő skálát használtak. A vizsgálatba azokat a betegeket vonták be, akiknek mintája 2+ vagy 3+ intenzitású festődést mutatott;

   0 és 1+ intenzitású festődés esetén a betegeket kizárták a vizsgálatból. A bevont betegek több mint 70%-a mutatott 3+ intenzitású, fokozott expressziót. Az adatok arra utalnak, hogy a kedvező hatás mértéke nagyobb volt a fokozott HER2-expressziót nagyobb mértékben (3+) mutató betegeknél.

   A docetaxel pivotális vizsgálatában, amelyben önmagában vagy trasztuzumabbal kombinálva alkalmazták a docetaxelt, a HER2-pozitivitás meghatározására alkalmazott fő kimutatási módszer az immunhisztokémia volt. A betegek kis hányadánál alkalmazták erre a célra a fluoreszcens in situ hibridizációt (FISH). Ebben a vizsgálatban a bevont betegek 87%-ánál IHC3+, és a bevont betegek 95%-ánál IHC3+ és/vagy FISH-pozitív eredményt adott a betegség.

   Hetente történő adagolás metasztatikus emlőkarcinómában

   A monoterápiát és kombinációs terápiát értékelő vizsgálatok hatásossági eredményeit a 4. táblázat foglalja össze:

3. táblázat: A monoterápiát és kombinációs terápiát értékelő vizsgálatok hatásossági eredményei

   Paraméter	Monoterápia	Kombinációs terápia
   	Trasztuzumab1N = 172	Trasztuzumab és paklitaxel2 N = 68	Paklitaxel2N = 77	Trasztuzumab és docetaxel3 N = 92	Docetaxel3N = 94
   Válaszarány	18%	49%	17%	61%	34%
   (95%-os CI)	(13–25)	(36–61)	(9–27)	(50–71)	(25–45)
   A válasz időtartamának	9,1	8,3	4,6	11,7	5,7
   medián értéke (hónapok) (95%-os CI)	(5,6–10,3)	(7,3–8,8)	(3,7–7,4)	(9,3–15,0)	(4,6–7,6)
   Medián TTP	3,2	7,1	3,0	11,7	6,1
   (hónapok) (95%-os CI)	(2,6–3,5)	(6,2–12,0)	(2,0–4,4)	(9,2–13,5)	(5,4–7,2)
   Medián túlélés	16,4	24,8	17,9	31,2	22,74
   (hónapok) (95%-os CI)	(12,3–ne)	(18,6–33,7)	(11,2–23,8)	(27,3–40,8)	(19,1–30,8)

   TTP = time to progression (a progresszióig eltelt idő); „ne”: nem értékelhető vagy még nem érték el.

   1. H0649g vizsgálat: IHC3+ beteg alcsoport

   2. H0648g vizsgálat: IHC3+ beteg alcsoport

   3. M77001 vizsgálat: Teljes analízis csoport („intent-to-treat”), 24 hónapos eredmények

      Trasztuzumabbal és anasztrozollal végzett kombinációs kezelés

      A trasztuzumabot anasztrozollal kombinációban vizsgálták MBC elsővonalbeli kezelésére alkalmazva HER2–t fokozottan expresszáló, hormonreceptor (azaz ösztrogénreceptor [ER] és/vagy progeszteronreceptor [PR]) pozitív, posztmenopauzás betegeknél. A progressziómentes túlélés időtartama kétszeresére nőtt a trasztuzumab-anasztrozol kombinációval kezelt csoportban a csak anasztrozollal kezelt csoporthoz képest (4,8 hónap vs. 2,4 hónap). A többi paramétert tekintve a kombináció alkalmazásakor a következők esetében tapasztaltak javulást: teljes válasz (16,5% vs.

      6,7%), klinikai haszonráta (42,7% vs. 27,9%), progresszióig eltelt idő (4,8 hónap vs. 2,4 hónap). A terápiás válasz kialakulásáig eltelt idő és a válasz időtartama tekintetében nem volt különbség a vizsgálati karok között. A medián teljes túlélés 4,6 hónappal nőtt a kombinációs terápiával kezelt csoportban. A különbség nem volt statisztikailag szignifikáns, ugyanakkor a csak anasztrozollal kezelt csoportból a betegek több mint felét trasztuzumab tartalmú kezelésre állították át a betegség progressziója után.

      Háromhetente történő adagolás metasztatikus emlőkarcinómában

      A monoterápiát és kombinációs terápiát értékelő, nem összehasonlító jellegű vizsgálatok hatásossági

      eredményeit az 5. táblázat foglalja össze:

4. táblázat: A monoterápiát és kombinációs terápiát értékelő, nem összehasonlító jellegű vizsgálatok hatásossági eredményei

   Paraméter	Monoterápia		Kombinációs terápia
   	Trasztuzumab1N = 105	Trasztuzumab2N = 72	Trasztuzumab és paklitaxel3N = 32	Trasztuzumab és docetaxel4N = 110
   Válaszarány	24%	27%	59%	73%
   (95%-os CI)	(15–35)	(14–43)	(41–76)	(63–81)
   A válasz időtartamának	10,1	7,9	10,5	13,4
   medián értéke (hónapok) (tartomány)	(2,8–35,6)	(2,1–18,8)	(1,8–21)	(2,1–55,1)
   Medián TTP	3,4	7,7	12,2	13,6
   (hónapok) (95%-os CI)	(2,8–4,1)	(4,2–8,3)	(6,2–ne)	(11–16)
   Medián túlélés (hónapok) (95%-os CI)	ne	ne	ne	47,3 (32–ne)

   TTP = time to progression (a progresszióig eltelt idő); „ne”: nem értékelhető vagy még nem érték el.

   1. WO16229 vizsgálat: 8 mg/ttkg-os telítő adag, majd 6 mg/ttkg háromhetente adagolva

   2. MO16982 vizsgálat: 6 mg/ttkg-os telítő adag három hétig hetente, majd 6 mg/ttkg háromhetente adagolva

   3. BO15935 vizsgálat

   4. MO16419 vizsgálat

      A progresszió helyei

      A májban fellépő progresszió gyakorisága szignifikánsan csökkent a trasztuzumab és paklitaxel kombinációval kezelt betegeknél a csak paklitaxellel kezelt betegekhez képest (21,8% vs. 45,7%; p = 0,004). A központi idegrendszeri progresszió gyakoribb volt a trasztuzumabbal és paklitaxellel kezelt betegeknél, mint a csak paklitaxellel kezelt csoportban (12,6% vs. 6,5%; p = 0,377).

      Korai emlőkarcinóma (adjuváns kezelés)

      A korai emlőkarcinóma a meghatározás szerint nem-metasztatikus, primer, invazív emlőkarcinómát jelent.

      Az adjuváns kezelésként alkalmazott trasztuzumabot négy nagy, multicentrikus, randomizált vizsgálatban értékelték.

      • A BO16348 vizsgálatot arra tervezték, hogy HER2-pozitív, EBC-ben szenvedő betegeknél a műtétet, hagyományos kemoterápiát és radioterápiát (amennyiben szükséges) követően összehasonlítsák a háromhetente adott trasztuzumabbal végzett egy, illetve kétéves kezelést az obszervációval. Továbbá összehasonlították a kétéves trasztuzumab-kezelést az egyéves trasztuzumab-kezeléssel. A trasztuzumab-kezelésre besorolt betegek 8 mg/ttkg-os kezdő telítő adagot, majd ezt követően háromhetente 6 mg/ttkg-os fenntartó adagot kaptak egy vagy két éven át.

      • Az összevont elemzés alapjait képező NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok célja az AC kemoterápiát követő paklitaxellel kombinált trasztuzumab-kezelés klinikai hasznának vizsgálata volt. Az NCCTG N9831 vizsgálatban továbbá az AC→P kemoterápiához szekvenciálisan hozzáadott trasztuzumab hatását is vizsgálták a műtétet követően HER2-pozitív EBC-ben szenvedő betegeknél.

      • A BCIRG 006 vizsgálat célja a trasztuzumab-kezelés docetaxellel való kombinálásának

      tanulmányozása volt vagy AC kemoterápiát követően vagy docetaxellel és karboplatinnal kombinációban adva műtéten átesett, HER2-pozitív EBC-ben szenvedő betegeknél.

      A korai emlőkarcinóma kritériumai a HERA-vizsgálatban a következőkre korlátozódtak: operábilis, primer, invazív emlő adenokarcinóma, pozitív hónalji nyirokcsomó státusszal vagy negatív hónalji nyirokcsomó státusszal, ha a tumor átmérője legalább 1 cm.

      Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont elemzésében az EBC kritériuma a magas kockázatú, operábilis emlőkarcinóma volt, definíció szerint: HER2-pozitív, pozitív hónalji nyirokcsomó státusszal vagy HER2-pozitív, negatív hónalji nyirokcsomó státusszal, de magas kockázatra utaló jellemzőkkel (tumorméret > 1 cm és ösztrogénreceptor negatív vagy tumorméret

      > 2 cm, hormonstátusztól függetlenül).

      A BCIRG 006 vizsgálatban a HER2-pozitív EBC kritériumai a következők voltak: nyirokcsomó pozitív vagy magas kockázatú, nyirokcsomó-negatív betegek a nyirokcsomók érintettsége nélkül (pN0), valamint a következők közül legalább egy jellemző: 2 cm-nél nagyobb tumor, ösztrogénreceptor és progeszteronreceptor negativitás, szövettani és/vagy nukleáris 2–3-as fokozat vagy 35 évnél fiatalabb életkor.

      A BO16348 vizsgálat hatásossági eredményeit 12 hónapos*, illetve 8 éves** medián utánkövetés után a 6. táblázat foglalja össze:

5. táblázat: A BO16348 vizsgálat hatásossági eredményei

   	Medián utánkövetési idő 12 hónap*		Medián utánkövetési idő 8 év**
   Paraméter	Obszerváció N = 1693	Trasztuzumab 1 évN = 1693	Obszerváció N = 1697***	Trasztuzumab 1 évN = 1702***
   Betegségmentes túlélés	219 (12,9%)	127 (7,5%)	570 (33,6%)	471 (27,7%)
   - Eseményt mutató betegek száma
   - Eseményt nem mutató betegek	1474 (87,1%)	1566 (92,5%)	1127 (66,4%)	1231 (72,3%)
   p-érték vs. obszerváció	< 0,0001		< 0,0001
   Relatív hazárd vs. obszerváció	0,54		0,76
   Visszaesésmentes túlélés	208 (12,3%)	113 (6,7%)	506 (29,8%)	399 (23,4%)
   - Eseményt mutató betegek száma
   - Eseményt nem mutató betegek	1485 (87,7%)	1580 (93,3%)	1191 (70,2%)	1303 (76,6%)
   p-érték vs. obszerváció	< 0,0001		< 0,0001
   Relatív hazárd vs. obszerváció	0,51		0,73
   Távoli betegségmentes túlélés	184 (10,9%)	99 (5,8%)	488 (28,8%)	399 (23,4%)
   - Eseményt mutató betegek száma
   - Eseményt nem mutató betegek	1508 (89,1%)	1594 (94,6%)	1209 (71,2%)	1303 (76,6%)
   p-érték vs. obszerváció	< 0,0001		< 0,0001
   Relatív hazárd vs. obszerváció	0,50		0,76
   Teljes túlélés (halál)	40 (2,4%)	31 (1,8%)	350 (20,6%)	278 (16,3%)
   - Eseményt mutató betegek száma
   - Eseményt nem mutató betegek	1653 (97,6%)	1662 (98,2%)	1347 (79,4%)	1424 (83,7%)
   p-érték vs. obszerváció	0,24		0,0005
   Relatív hazárd vs. obszerváció	0,75		0,76

   *Az 1 éves betegségmentes túlélés vs. obszerváció elsődleges végpont elérte az előre meghatározott statisztikai határt

   **Végső elemzés (beleszámítva az obszervációs kar betegeinek azt az 52%-át, akik átkerültek a trasztuzumab karra)

   ***A teljes betegszám tekintetében eltérés figyelhető meg azon kisszámú beteg miatt, akiket a 12 hónapos medián utánkövetés elemzéséhez felhasznált adatbázis lezárási időpontja után randomizáltak

   Az időközi hatásossági elemzés hatásossági eredményei elérték a vizsgálati tervben az 1 éves trasztuzumab-kezelés vs. obszerváció összehasonlítása tekintetében előre meghatározott statisztikai küszöbértéket. 12 hónapos medián utánkövetési idő után a betegségmentes túlélés relatív hazárdja 0,54 volt (95%-os CI: 0,44, 0,67), ami a trasztuzumab-karon a 2 éves betegségmentes túlélési arány 7,6 százalékponttal kedvezőbb (85,8% vs 78,2%) értékében megnyilvánuló abszolút előnyként mutatkozik meg.

   8 éves medián utánkövetési idő után került sor a végső elemzésre, ami azt mutatta, hogy az 1 éves trasztuzumab-kezelés a csak obszervációs gondozással összevetve 24%-os kockázatcsökkenést eredményez (relatív hazárd = 0,76, 95%-os CI: 0,67, 0,86). Ez az 1 éves trasztuzumab-kezelésben részesülő csoportban a 8 éves betegségmentes túlélési arány 6,4 százalékponttal kedvezőbb értékében megnyilvánuló abszolút előnyként mutatkozik meg.

   Ebben a végső elemzésben a trasztuzumab-kezelés 2 évre történő meghosszabbítása nem eredményezett további előnyöket az 1 éves kezeléshez képest [a betegségmentes túlélés relatív hazárdja a beválasztás szerinti populációban 2 éves kezelés vs. 1 éves kezelés esetén = 0,99 (95%-os CI: 0,87, 1,13), p-érték = 0,90, illetve a teljes túlélés relatív hazárdja = 0,98 (0,83, 1,15);

   p-érték = 0,78].

   A tünetekkel nem járó szívműködési zavar előfordulási gyakorisága magasabb volt a 2 éves kezelési karon (8,1% vs. 4,6% az 1 éves kezelési karon). A 2 éves kezelési karon több beteg tapasztalt legalább egy, 3-as vagy 4-es súlyossági fokozatú nemkívánatos eseményt (20,4%), mint az 1 éves kezelési karon (16,3%).

   Az NSABP B-31 és az NCCTG N9831 vizsgálatban a trasztuzumabot paklitaxellel kombinálva, AC kemoterápiát követően adagolták.

   A doxorubicint és a ciklofoszfamidot egyidejűleg adagolták, a következők szerint:

   • 60 mg/m² doxorubicin intravénás lökés formájában, háromhetente adva, 4 cikluson át.

   • 600 mg/m² intravénás ciklofoszfamid 30 percen át, háromhetente adva, 4 cikluson át. A paklitaxelt trasztuzumabbal kombinálva az alábbiak szerint adagolták:

     vagy

   • vagy 80 mg/m² intravénás paklitaxel folyamatos intravénás infúzióban, hetente adva 12 héten keresztül

   • 175 mg/m² intravénás paklitaxel folyamatos intravénás infúzióban, háromhetente adva, 4 cikluson keresztül (mindegyik ciklus 1. napján).

   Az NSABP B-31 és NCCTG 9831 vizsgálat összevont elemzésének hatásossági eredményeit a betegségmentes túlélés (DFS)* végső elemzésekor a 7. táblázat foglalja össze. A medián utánkövetési idő 1,8 év volt az AC→P karon és 2,0 év az AC→PH kar betegeinél.

6. táblázat: Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálat összevont elemzésének hatásossági eredményei a betegségmentes túlélés (DFS) végső elemzésekor*

   Paraméter	AC→P (n = 1679)	AC→PH (n = 1672)	Relatív hazárd vs. AC→P (95%-os CI)p-érték
   Betegségmentes túlélés
   Eseményt mutató betegek	261 (15,5)	133 (8,0)	0,48 (0,39, 0,59)p < 0,0001
   Távoli kiújulás
   Eseményt mutató betegek	193 (11,5)	96 (5,7)	0,47 (0,37, 0,60)
   			p < 0,0001
   Halál (OS esemény):
   Eseményt mutató betegek	92 (5,5)	62 (3,7)	0,67 (0,48, 0,92)
   száma			p = 0,014**

   A: doxorubicin; C: ciklofoszfamid; P: paklitaxel; H: trasztuzumab

   * Az AC→P karon 1,8 év időtartamú, míg az AC→PH kar betegeinél 2,0 év időtartamú medián utánkövetési idő elteltével

   ** A teljes túlélésre vonatkozó p-érték nem érte el az előre meghatározott statisztikai küszöbértéket az AC→PH vs. AC→P összehasonlítása tekintetében

   Az elsődleges végpont, a betegségmentes túlélés (disease-free survival, DFS) vonatkozásában a betegség kiújulásának kockázata 52%-kal csökkent a paklitaxel kemoterápia trasztuzumabbal történő kiegészítésének hatására. A relatív hazárd a 3 éves betegségmentes túlélési arány

   11,8 százalékponttal kedvezőbb értékében (87,2% vs. 75,4%) megnyilvánuló abszolút előnyként mutatkozik meg az AC→PH (trasztuzumab) kar javára.

   A biztonságossági eredmények 3,5-3,8 éves medián időtartamú utánkövetés utáni frissítésekor a DFS elemzése megerősítette az előny azon mértékét, amit a DFS végső elemzése mutatott. A kontroll kar trasztuzumab-kezelésre történő keresztezése ellenére a paklitaxel kemoterápia trasztuzumabbal történt kiegészítése a betegség kiújulási kockázatának 52%-os csökkenését eredményezte. Továbbá, a paklitaxel kemoterápia trasztuzumabbal történt kiegészítése a halálozás kockázatának 37%-os csökkenését eredményezte.

   Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont elemzéséből származó teljes túlélés előzetesen eltervezett, végső elemzését 707 bekövetkezett haláleset után végezték el (medián utánkövetés 8,3 év az AC→PH csoportban). Az AC→PH-kezelés a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte az AC→P kezeléssel összehasonlítva (rétegezett relatív hazárd

   = 0,64; 95%-os CI [0,55, 0,74]; lograng p-érték < 0,0001). 8 évnél a túlélési arányt 86,9%-ra becsülték az AC→PH karon és 79,4%-ra az AC→P karon, ami 7,4%-os abszolút előnyt jelent (95%-os CI: 4,9%, 10,0%).

   Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont elemzéséből származó végleges teljes túlélési eredményeket a 8. táblázat összegzi alább.

7. táblázat: A teljes túlélés végső elemzése az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont elemzéséből

   Paraméter	AC→P (N = 2032)	AC→PH (N = 2031)	p-érték vs. AC→P	Relatív hazárd vs. AC→P (95%-os CI)
   Halál (OS esemény):
   Eseményt mutató betegek	418 (20,6%)	289 (14,2%)	< 0,0001	0,64
   száma (%)				(0,55; 0,74)

   A: doxorubicin; C: ciklofoszfamid; P: paklitaxel; H: trasztuzumab

   A DFS elemzését szintén elvégezték az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont elemzéséből származó teljes túlélés végső elemzésekor. A frissített DFS elemzési eredmények (rétegezett relatív hazárd = 0,61; 95%-os CI [0,54; 0,69]) az elsődlegesen elvégzett, végső DFS-elemzéshez képest hasonló DFS-előnyt mutattak, annak ellenére, hogy az AC→P karról a betegek

   24,8%-a átkerült trasztuzumab-kezelésre. 8 évnél a betegségmentes túlélési arányt 77,2%-ra (95%-os CI: 75,4; 79,1) becsülték az AC→PH karon, ami 11,8%-os abszolút előnyt jelent AC→P karhoz képest.

   A BCIRG 006 vizsgálatban a trasztuzumabot AC kemoterápiát követően docetaxellel kombinálva (AC→DH) vagy docetaxellel és karboplatinnal kombinálva (DCarbH) adták.

   A docetaxelt az alábbiak szerint alkalmazták:

   - 100 mg/m² intravénás docetaxel egy órás intravénás infúzióban, háromhetente adva 4 cikluson keresztül (az első docetaxel ciklusban a 2. napon, minden további ciklusban az 1. napon)

   vagy

   - 75 mg/m² intravénás docetaxel egy órás intravénás infúzióban háromhetente adva 6 cikluson keresztül (az első ciklusban a 2. napon, minden további ciklusban az 1. napon),

   ezt követően:

   - karboplatin - 6 mg/ml/perc AUC célértékkel, 30–60 percen át adagolt intravénás infúzióban, háromhetente ismételve, összesen 6 cikluson keresztül.

   A trasztuzumabot hetente adták a kemoterápiával együtt, ezt követően pedig háromhetente, összesen 52 héten keresztül.

   A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági eredményeit a 9. és 10. táblázat foglalja össze. A medián utánkövetési idő 2,9 év volt az AC→D karon és 3,0 év az AC→DH, valamint a DCarbH karon.

8. táblázat: A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági elemzéseinek áttekintése – AC→D versus AC→DH

   Paraméter	AC→D (n = 1073)	AC→DH (n = 1074)	Relatív hazárd vs.AC→D (95%-os CI)p-érték
   Betegségmentes túlélésEseményt mutató betegek száma	195	134	0,61 (0,49; 0,77)p < 0,0001
   Távoli kiújulásEseményt mutató betegek száma	144	95	0,59 (0,46; 0,77)p < 0,0001
   Halál (OS esemény) Eseményt mutató betegek száma	80	49	0,58 (0,40; 0,83)p = 0,0024

   AC→D = doxorubicin plusz ciklofoszfamid, majd docetaxel; AC→DH = doxorubicin plusz ciklofoszfamid, majd docetaxel plusz trasztuzumab; CI = konfidenciaintervallum

9. táblázat: A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági elemzéseinek áttekintése – AC→D versus DCarbH

   Paraméter	AC→D (n = 1073)	DCarbH (n = 1074)	Relatív hazárd vs.AC→D (95%-os CI)
   Betegségmentes túlélésEseményt mutató betegek száma	195	145	0,67 (0,54; 0,83)p = 0,0003
   Távoli kiújulásEseményt mutató betegek száma	144	103	0,65 (0,50; 0,84)p = 0,0008

   Halál (OS esemény)Eseményt mutató betegek száma

   80

   56

   0,66 (0,47; 0,93)p = 0,0182

   AC→D = doxorubicin plusz ciklofoszfamid, majd docetaxel; DCarbH = docetaxel, karboplatin és trasztuzumab; CI = konfidenciaintervallum

   A BCIRG 006 vizsgálatban az elsődleges végpontra, a betegségmentes túlélésre vonatkozó relatív hazárd a 3 éves betegségmentes túlélési arány 5,8 százalékponttal kedvezőbb értékében (86,7% vs.80,9%) megnyilvánuló abszolút előnyként mutatkozik meg az AC→DH (trasztuzumab) kar javára és 4,6 százalékponttal kedvezőbb értékében (85,5% vs. 80,9%) a DCarbH (trasztuzumab) kar javára, az AC→D karral összehasonlítva.

   A BCIRG 006 vizsgálatban a DCarbH (TCH) karon 213/1075 beteg, az AC→DH (AC→TH) karon 221/1074 beteg, illetve az AC→D (AC→T) karon 217/1073 beteg Karnofsky-féle teljesítménystátusza volt ≤ 90 (80 vagy 90). A betegek ezen alcsoportjánál nem figyeltek meg előnyt a betegségmentes túlélés vonatkozásában (a DCarbH (TCH) kar versus AC→D (AC→T) kar esetében a relatív hazárd = 1,16, 95%-os CI [0,73; 1,83]; az AC→DH (AC→TH) kar versus AC→D kar esetében a relatív hazárd = 0,97, 95%-os CI [0,60; 1,55]).

   Ezenkívül az NSABP B-31/NCCTG N9831* klinikai vizsgálatok összevont elemzéséből és a BCIRG006 klinikai vizsgálatból származó adatokon post hoc feltáró elemzést is végeztek, amelyben összevonták a DFS eseményeket és a tünetekkel járó cardialis eseményeket. Az eredményeket a

10. táblázat foglalja össze:

1. táblázat: Az NSABP B-31/NCCTG N9831* vizsgálatok összevont elemzéséből és a BCIRG006 klinikai vizsgálatból származó adatok post hoc feltáró elemzésének eredményei, amelyben összevonták a DFS eseményeket és a tünetekkel járó cardialis eseményeket

   	AC→PH(vs. AC→P) (NSABP B-31 és NCCTG N9831)*	AC→DH(vs. AC→D) (BCIRG 006)	DCarbH (vs. AC→D) (BCIRG 006)
   Elsődleges hatásossági	0,48	0,61	0,67
   analízis
   DFS Relatív hazárd	(0,39; 0,59)	(0,49; 0,77)	(0,54; 0,83)
   (95%-os CI)	p < 0,0001	p < 0,0001	p = 0,0003
   p-érték
   Hosszú távú utánkövetés
   hatásossági elemzése** DSF Relatív hazárd(95%-os CI)	0,61(0,54; 0,69)	0,72(0,61; 0,85)	0,77(0,65; 0,90)
   p-érték	p < 0,0001	p < 0,0001	p = 0,0011
   A betegségmentes túlélés és a tünetekkel járó cardialis események post hoc feltáró elemzése Hosszú távú követés**Relatív hazárd (95%-os CI)	0,67(0,60; 0,75)	0,77(0,66; 0,90)	0,77(0,66; 0,90)

   A: doxorubicin; C: ciklofoszfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Carb: karboplatin; H: trasztuzumab CI = konfidenciaintervallum

   *A betegségmentes túlélés (DFS) végső elemzésekor. A medián utánkövetés ideje 1,8 év volt az AC→P karon és 2,0 év az AC→PH karon

   ** A klinikai vizsgálatok összevont elemzéséhez a hosszú távú utánkövetés medián időtartama 8,3 év volt (tartomány: 0,1–12,1) az AC→PH karon és 7,9 év (tartomány: 0,0–12,2) az AC→P karon; a BCIRG 006 vizsgálatnál a hosszú távú utánkövetés medián időtartama 10,3 év volt mind az AC→D karon (tartomány: 0,0–12,6), mind a DCarbH karon (tartomány: 0,0–13,1), és 10,4 év (tartomány: 0,0–12,7) az AC→DH karon

   Korai emlőkarcinóma (neoadjuváns–adjuváns kezelés)

   Eddig nem állnak rendelkezésre olyan eredmények, amelyek az adjuváns trasztuzumab-kezelés kemoterápiával történő együttadásának hatásosságát hasonlítják össze a neoadjuváns/adjuváns kezelés során kapott eredményekkel.

   A neoadjuváns-adjuváns kezelést alkalmazó multicentrikus, randomizált MO16432 vizsgálatot a trasztuzumab és egy antraciklint, illetve egy taxánt is tartalmazó neoadjuváns kemoterápia egyidejű alkalmazása, majd ezt követően adott adjuváns trasztuzumab klinikai hatásosságának vizsgálatára tervezték, amelynek során a kezelés teljes időtartama összesen 1 év volt. A vizsgálatba újonnan diagnosztizált, lokálisan előrehaladott (III. stádiumú) vagy gyulladásos EBC-ben szenvedő betegeket választottak be. Azokat a betegeket, akiknek tumora HER2-pozitív volt, neoadjuváns kemoterápiára és egyidejű neoadjuváns-adjuváns trasztuzumab-kezelésre vagy önmagában adott neoadjuváns kemoterápiára randomizálták.

   Az MO16432 vizsgálatban a trasztuzumabot (8 mg/ttkg telítő adag, majd 6 mg/ttkg fenntartó adagok háromhetente) 10 ciklus neoadjuváns kemoterápiával egyidegjűleg adták az alábbiak szerint:

   • 60 mg/m² doxorubicin és 150 mg/m² paklitaxel háromhetente adva 3 cikluson keresztül, ezt követően

   • 175 mg/m² paklitaxel háromhetente adva 4 cikluson keresztül,

     ezt követően

   • CMF az 1. és a 8. napon, négyhetente adva 3 cikluson keresztül,

     majd a műtét után

   • további adjuváns trasztuzumab ciklusok (az 1 éves kezelés befejeződéséig).

   A MO16432 vizsgálat hatásossági eredményeit a 12. táblázat foglalja össze. A trasztuzumab-karon az utánkövetés medián időtartama 3,8 év volt.

2. táblázat: A MO16432 vizsgálat hatásossági eredményei

   Paraméter	Kemoterápia + trasztuzumab (n = 115)	Csak kemoterápia (n = 116)
   Eseménymentes túlélés			Relatív hazárd
   			(95%-os CI)
   Eseményt mutató betegek			0,65 (0,44; 0,96)
   száma	46	59	p = 0,0275
   Teljes patológiai válasz	40%	20,7%
   összesen* (95%-os CI)	(31,0; 49,6)	(13,7; 29,2)	p = 0,0014
   Teljes túlélés			Relatív hazárd
   			(95%-os CI)
   Eseményt mutató betegek			0,59 (0,35; 1,02)
   száma	22	33	p = 0,0555

   *definíció szerint az invazív karcinóma hiánya mind az emlőben, mind a hónalji nyirokcsomókban

   A hároméves eseménymentes túlélés vonatkozásában 13 százalékpontos abszolút előnyt becsültek a trasztuzumab-kar javára (65% vs. 52%).

   Metasztatikus gyomorkarcinóma

   A trasztuzumabot kemoterápiával kombinálva, az önmagában adott kemoterápiához képest értékelték a ToGA (BO18255) vizsgálatban, amely egy randomizált, nyílt elrendezésű, III. fázisú

   vizsgálat volt.

   A kemoterápiát az alábbiak szerint alkalmazták:

   • 1000 mg/m² kapecitabin szájon át, naponta kétszer, 14 napon keresztül, háromhetente, 6 cikluson át (mindegyik ciklus 1. napjának estéjétől a ciklus 15. napjának reggeléig)

     vagy

   • 800 mg/m²/nap intravénás 5-fluorouracil folyamatos intravénás infúzióban, 5 napon keresztül, háromhetente, 6 cikluson át (mindegyik ciklus 1–5. napján).

     A fentiek valamelyikét kombinálták a következővel:

   • ciszplatin – 80 mg/m² háromhetente, 6 cikluson át, mindegyik ciklus 1. napján. A BO18225 vizsgálat hatásossági eredményeit a 13. táblázat foglalja össze:

3. táblázat: A BO18225 vizsgálat hatásossági eredményei

   Paraméter	FPN = 290	FP + H N = 294	Relatív hazárd (95%-os CI)	p-érték
   Teljes túlélés, medián hónapok	11,1	13,8	0,74 (0,60–0,91)	0,0046
   Progressziómentes túlélés, medián hónapok	5,5	6,7	0,71 (0,59–0,85)	0,0002
   Betegség progressziójáig eltelt idő,medián hónapok	5,6	7,1	0,70 (0,58–0,85)	0,0003
   Teljes válaszarány, %	34,5%	47,3%	1,70a (1,22–2,38)	0,0017
   Válasz időtartama, medián hónapok	4,8	6,9	0,54 (0,40–0,73)	< 0,0001

   FP + H: Fluoropirimidin/ciszplatin + trasztuzumab FP: Fluoropirimidin/ciszplatin

   a esélyhányados

   A vizsgálatba a gyomor vagy a gastroesophagealis junctio HER2-pozitív, inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy kiújult és/vagy metasztatikus adenokarcinómájában szenvedő, korábban nem kezelt, kuratív kezelésre nem alkalmas betegeket választották be. Az elsődleges végpont a teljes túlélés volt, amely a randomizáció napjától a bármely okból bekövetkező halálig eltelt idő volt. Az elemzés időpontjáig összesen 349 randomizált beteg halt meg: 182 beteg (62,8%) a kontroll-karon és 167 beteg (56,8%) a kezelési karon. A legtöbb haláleset a daganatos alapbetegséggel összefüggő okból következett be.

   A post hoc alcsoportelemzések azt jelzik, hogy a kezelés kedvező hatásai a HER2 fehérjét nagyobb mennyiségben expresszáló tumorokra korlátozódtak (IHC 2+/FISH+ vagy IHC 3+). A HER2 fehérjét nagy mennyiségben expresszáló csoportban az FP, illetve az FP+H-karon a medián teljes túlélés 11,8 hónap vs. 16 hónap, a relatív hazárd 0,65 (95%-os CI: 0,51–0,83), a medián progressziómentes túlélés 5,5 vs. 7,6 hónap, relatív hazárd: 0,64 (95%-os CI 0,51–0,79) volt. A teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 0,75 (95%-os CI: 0,51–1,11) volt az IHC 2+/FISH+ csoportban, illetve 0,58 (95%-os CI: 0,41–0,81) az IHC 3+/FISH+ csoportban.

   A ToGA (BO18255) vizsgálat egy feltáró jellegű alcsoportelemzése szerint nem mutatkozott a teljes túlélésre gyakorolt nyilvánvaló kedvező hatás, amikor trasztuzumabbal egészítették ki a kezelést olyan betegeknél, akiknek kiindulási ECOG teljesítménystátusza 2 volt [relatív hazárd: 0,96 (95%-os CI: 0,51–1,79)], vagy nem mérhető elváltozással rendelkeztek [relatív hazárd: 1,78 (95%-os CI: 0,87–3,66)], vagy lokálisan előrehaladott betegségben szenvedtek [relatív hazárd: 1,20 (95%-os CI: 0,29–4,97)].

   Gyermekek és serdülők

   Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a

   trasztuzumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlő- és gyomorkarcinómában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

A trasztuzumab farmakokinetikáját egy populációs farmakokinetikai modell elemzés során értékelték 1582 vizsgálati alany, köztük HER2-pozitív MBC-ben, EBC-ben és előrehaladott gyomorkarcinómában (AGC) vagy más típusú tumorban szenvedő betegek, illetve egészséges önkéntesek összesített adatai alapján, akiket 18, I., II. és III. fázisú vizsgálatban intravénás trasztuzumabbal kezeltek. A centrális kompartmentből párhuzamos lineáris és nem lineáris eliminációt alapul véve egy kétkompartmentes modellel írták le a trasztuzumab koncentráció-idő profilját. A nemlineáris elimináció következtében a teljes clearance a csökkenő koncentrációval nőtt. Ezért a trasztuzumab felezési idejére vonatkozóan állandó értéket meghatározni nem lehet. A t^1/2 egy adagolási intervallumon belül a csökkenő koncentrációval csökken (lásd 16. táblázat). Az MBC-ben és EBC-ben szenvedő betegeknél a farmakokinetikai paraméterek (pl. clearance [CL], a centrális kompartment térfogata [V^c]) és a populációs becsült dinamikus egyensúlyi expozíciók (C^min, C^max és AUC) hasonlóak voltak. A lineáris clearance 0,136 l/nap volt MBC, 0,112 l/nap EBC és 0,176 l/nap AGC esetén. A nem-lineáris eliminációs paraméterek értékei, a maximális eliminációs sebesség (V^max) 8,81 mg/nap és a Michaelis-Menten állandó (K^m) 8,92 µg/ml volt MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő betegek esetén. A centrális kompartment térfogata MBC-ben és EBC-ben szenvedő betegeknél 2,62 liter, AGC-ben szenvedő betegeknél pedig 3,63 liter volt.

A végső populációs farmakokinetikai (PK) modellben a primer tumor típusán kívül a testtömeget, a szérum aszpartát-aminotranszferázt és az albumint azonosították, mint a trasztuzumab-expozíciót statisztikailag szignifikáns mértékben befolyásoló kovariánsokat. Azonban e kovariánsok trasztuzumab-expozícióra gyakorolt hatásának mértéke arra utal, hogy ezek a kovariánsok valószínűleg nincsenek klinikailag jelentős hatással a trasztuzumab koncentrációjára.

A populációs becsült PK expozíció értékeket (medián 5–95. percentilis között) és a PK paraméter értékeket a klinikailag releváns koncentrációknál (C^max és C^min) az MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, a jóváhagyott hetenkénti, illetve háromhetenkénti séma szerint kezelt betegek esetén az alábbi 14. táblázat (1. ciklus), 15. táblázat (dinamikus egyensúlyi állapot) és a 16. táblázat (PK paraméterek) mutatja.

1. táblázat: Populációs becsült PK-expozíció-értékek az 1. ciklusban (medián 5–95. percentilis között) az MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, intravénás trasztuzumab adagolási sémák szerint kezelt betegeknél

   Adagolási séma	Primer tumor típusa	N	Cmin (µg/ml)	Cmax (µg/ml)	AUC 0-21nap (µg.nap/ml)
   8 mg/kg +	MBC	805	28,7	182	1376
   6 mg/kg			(2,9–46,3)	(134–280)	(728–1998)
   háromhetente
   	EBC	390	30,9	176	1390
   			(18,7–45,5)	(127–227)	(1039–1895)
   	AGC	274	23,1	132	1109
   			(6,1–50,3)	(84,2–225)	(588–1938)
   4 mg/kg +	MBC	805	37,4	76,5	1073
   2 mg/kg hetente			(8,7–58,9)	(49,4–114)	(597–1584)
   	EBC	390	38,9	76,0	1074
   			(25,3–58,8)	(54,7–104)	(783–1502)

2. táblázat: Populációs becsült PK expozíció értékek a dinamikus egyensúlyi állapotban (medián 5–95. percentilis között) az MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, intravénás trasztuzumab adagolási sémák szerint kezelt betegeknél

   Adagolási séma	Primer tumor típusa	N	Cmin, ss* (µg/ml)	Cmax, ss** (µg/ml)	AUCss, 0–21nap (µg.nap/ml)	Dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig eltelt idő***(hét)
   8 mg/kg +	MBC	805	44,2	179	1736	12
   6 mg/kg			(1,8–85,4)	(123–266)	(618–2756)
   háromhetente
   	EBC	390	53,8	184	1927	15
   			(28,7–85,8)	(134–247)	(1332–2771)
   	AGC	274	32,9	131	1338	9
   			(6,1–88,9)	(72,5–251)	(557–2875)
   4 mg/kg +	MBC	805	63,1	107	1710	12
   2 mg/kg			(11,7–107)	(54,2–164)	(581–2715)
   hetente
   	EBC	390	72,6	115	1893	14
   			(46–109)	(82,6–160)	(1309–2734)

   *Cmin, ss – Cmin dinamikus egyensúlyi állapotban

   **Cmax, ss = Cmax dinamikus egyensúlyi állapotban

   *** a dinamikus egyensúlyi állapot 90%-áig eltelt idő

3. táblázat: Populációs becsült PK paraméter értékek a dinamikus egyensúlyi állapotban az MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, intravénás trasztuzumab adagolási sémák szerint kezelt betegeknél

A trasztuzumab kiürülése

A trasztuzumab kiürülési idejét hetenkénti vagy háromhetenkénti intravénás adagolást követően a populációs PK modell alkalmazásával értékelték. Ezen szimulációk eredményei azt mutatták, hogy 7 hónapon belül a betegek legalább 95%-a el fog érni olyan koncentrációt, ami 1 μg/ml alatt van (körülbelül 3%-a a populációs becsült C^{min, ss}-értéknek vagy körülbelül 97%-os kiürülés).

Cirkulálo ́ „shed” HER2-receptor extracelluláris domén

A kovariánsok feltáró elemzése a betegek csupán egy alcsoportjának információi alapján azt mutatta, hogy azoknál a betegeknél, akiknél magasabb volt a cirkuláló „shed” HER2-receptor extracelluláris domén szintje, gyorsabb volt a nem-lineáris clearance-e (alacsonyabb K^m) (P < 0,001). Összefüggés volt a shed antigén és a GOT/ASAT-szintek között. A shed antigén clearance-re gyakorolt hatása részben magyarázható a GOT/ASAT-szintekkel.

Az MGC-s betegeknél megfigyelt shed HER2-receptor extracelluláris domén kiindulási értékei hasonlóak voltak az MBC-s és EBC-s betegek értékeihez, és nem figyeltek meg a trasztuzumab clearance-re gyakorolt nyilvánvaló hatást.

L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát L-hisztidin

szacharóz

poliszorbát 20 (E 432)

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető vagy hígítható. Tilos glükózoldattal hígítani.

Bontatlan injekciós üveg

4 év.

Aszeptikus körülmények közötti elkészítés és hígítás esetén

Az oldat aszeptikus körülmények között steril, injekcióhoz való vízzel történő elkészítése után, az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 2 °C – 8 °C hőmérsékleten tárolva 48 órán át igazolt.

Az aszeptikus körülmények között 9 mg/ml (0,9%) nátriumklorid-oldatos injekcióval történő hígítást követően, polivinilklorid, polietilén, polipropilén vagy etilén-vinil-acetát zsákban vagy intravénás beadáshoz való üvegben a Trazimera oldat intravénás infúzióhoz készítmény kémiai és fizikai stabilitása 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva legfeljebb 30 napig, és legfeljebb 30 ºC-on tárolva 24 óráig igazolt.

Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot és a Trazimera infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolás idejéért és az alkalmazott tárolási körülményekért a felhasználót terheli a felelősség, és 2 °C–8 °C hőmérsékleten tárolva ez általában nem lehet hosszabb, mint 24 óra, kivéve, ha az előkészítést és a hígítást ellenőrzött, validált, aszeptikus körülmények között végezték.

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A Trazimera bontatlan injekciós üvegei legfeljebb 30 °C-on tárolhatók, legfeljebb egyszer

3 hónapig. A Trazimera-t a hűtőből történt kivételt követően tilos visszatenni a hűtött tárolóhelyre. A 3 hónapos időszak elteltével vagy az injekciós üvegen feltüntetett lejárati idő végén (amelyik hamarabb bekövetkezik) dobja ki a készítményt. A dobozon található „Hulladékba helyezés dátuma” dátummezőbe írja be a kidobás dátumát.

Az elkészített gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 és 6.6 pontban.

Trazimera 150 mg por oldatos infúzióhoz valo ́ koncentrátumhoz

150 mg trasztuzumabot tartalmazó 15 ml-es, átlátszó, I. típusú üvegből készült injekciós üveg fluorgyanta filmmel bevont butilgumi dugóval.

Egy injekciós üveget tartalmaz dobozonként.

Trazimera 420 mg por oldatos infúzióhoz valo ́ koncentrátumhoz

420 mg trasztuzumabot tartalmazó 30 ml-es, átlátszó, I. típusú üvegből készült injekciós üveg fluorgyanta filmmel bevont butilgumi dugóval.

Egy injekciós üveget tartalmaz dobozonként.

A Trazimera steril, tartósítószer-mentes, nem pirogén, egyszer használatos injekciós üvegekben kerül forgalomba.

A feloldáshoz és a hígításhoz megfelelő aszeptikus technikát kell alkalmazni. Vigyázni kell az elkészített oldatok sterilitásának biztosítására. Mivel a gyógyszer nem tartalmaz antibakteriális tartósítószert vagy bakteriosztatikus anyagokat, az aszeptikus technikát be kell tartani.

Aszeptikus körülmények közötti elkészítés, kezelés és tárolás

Az aszeptikus körülményeket biztosítani kell az infúzió elkészítésekor. Az elkészítés során ügyelni kell az alábbiakra:

• képzett személyzet által, aszeptikus körülmények között kell végezni, a helyes gyakorlat szabályainak megfelelően, különös tekintettel a parenterális készítmények aszeptikus körülmények között történő elkészítésére vonatkozó szabályokra;

• az elkészített intravénás infúzióhoz való oldatot ezután megfelelő módon kell tárolni, biztosítva az aszeptikus körülmények fenntartását.

Ha az elkészített oldat tervezett tárolása várhatóan több mint 24 óra lesz a felhasználás előtt, akkor a feloldást és higítást lamináris áramlású vagy biológiai biztonsági fülkében kell végezni, az intravénás készítmények biztonságos kezelésére vonatkozó szokásos óvintézkedések betartása mellett.

A Trazimera feloldását körültekintően kell végezni. A feloldás során előidézett túlzott habzás vagy az elkészített oldat rázása problémákat okozhat az oldat felszívásakor, az injekciós üvegből felszívott Trazimera mennyiségét illetően.

Az elkészített oldat nem fagyasztható!

Trazimera 150 mg por oldatos infúzióhoz valo ́ koncentrátumhoz

Megfelelő aszeptikus körülményeket kell biztosítani. A 150 mg Trazimera-t tartalmazó injekciós üveg tartalmát injekciós üvegenként 7,2 ml steril injekcióhoz való vízzel (nincs mellékelve) kell feloldani. Más oldószer nem használható a koncentrátum elkészítéséhez.

Így 7,4 ml, körülbelül 21 mg/ml trasztuzumabot tartalmazó egyszeri alkalmazásra való oldat keletkezik, melynek pH értéke körülbelül 6,0. A 4%-nyi túltöltés biztosítja, hogy a jelzett 150 mg-os adag minden injekciós üvegből felszívható legyen.

Trazimera 420 mg por oldatos infúzióhoz valo ́ koncentrátumhoz

Megfelelő aszeptikus körülményeket kell biztosítani. A 420 mg Trazimera-t tartalmazó injekciós üveg tartalmát injekciós üvegenként 20 ml steril injekcióhoz való vízzel (nincs mellékelve) kell feloldani. Más oldószer nem használható a koncentrátum elkészítéséhez.

Így 20,6 ml, körülbelül 21 mg/ml trasztuzumabot tartalmazó, egyszeri alkalmazásra való oldat keletkezik, melynek pH értéke körülbelül 6,0. Az 5%-nyi túltöltés biztosítja, hogy a jelzett 420 mg-os adag minden injekciós üvegből felszívható legyen.

Az aszeptikus feloldásra vonatkozó utasítások:

1. Steril fecskendővel a fent megjelölt, megfelelő térfogatú steril, injekcióhoz való vizet kell lassan a liofilizált Trazimera-t tartalmazó injekciós üvegbe juttatni, úgy, hogy a vízsugár a liofilizált porpogácsára irányuljon.

2. Az injekciós üveget enyhén forgatni kell az oldódás elősegítésére. NEM SZABAD RÁZNI!

   Feloldáskor a készítmény enyhe habzása nem szokatlan. Az injekciós üveget körülbelül 5 percig állni kell hagyni. A feloldott Trazimera színtelen vagy halvány barnássárga átlátszó oldat, amelynek látható részecskéktől lényegében mentesnek kell lennie.

   A szükséges oldat térfogatának meghatározása:

   • a trasztuzumab 4 mg/ttkg-os telítő dózisának vagy a további, heti 2 mg/ttkg-os dózisának beadásához:

     Térfogat (ml) = testtömeg (kg) × dózis (4 mg/kg telítő dózis vagy 2 mg/kg fenntartó dózis esetén)

     21 (mg/ml, a koncentrátum koncentrációja

   • A 8 mg/ttkg trasztuzumab telítő dózis vagy a további, háromhetente adott 6 mg/ttkg trasztuzumab dózis beadásához:

Térfogat (ml) = testtömeg (kg) × dózis (8 mg/kg telítő dózis vagy 6 mg/kg fenntartó dózis esetén)

21 (mg/ml, a koncentrátum koncentrációja

A megfelelő mennyiségű oldatot egy steril tű és fecskendő alkalmazásával fel kell szívni az injekciós üvegből, és 250 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid infúziós oldatot tartalmazó infúziós zsákba vagy palackba kell adagolni. Glükóztartalmú oldat nem használható (lásd 6.2 pont). A zsákot vagy a palackot óvatosan át kell fordítani, hogy az oldat elkeveredjen, de a habzást elkerüljük.

A parenterális gyógyszereket beadás előtt meg kell nézni, hogy vannak-e benne látható részecskék, vagy elszíneződött-e.

Nem tapasztaltak inkompatibilitást a Trazimera és a polivinil-klorid, polietilén, polipropilén vagy etilén-vinil-acetát zsákok vagy az intravénás beadáshoz való üveg palackok között.

A Trazimera kizárólag egyszeri alkalmazásra való, mivel a készítmény nem tartalmaz tartósítószereket. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.