REBLOZYL 75 MG POR OLDATOS INJEKCIÓHOZ

Egyéb vérszegénység elleni készítmények EGYÉB VÉRSZEGÉNYSÉG ELLENI SZEREK

Javallatok

Adagolás

Interakciók listája

Korlátozások

Felírási információ

Biztosítási lista

A termék nem szerepel a listán.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszerkészítmény

Térítési korlátozás

Nincs adat.

Egyéb információk

Gyógyszer neve

REBLOZYL 75 MG POR OLDATOS INJEKCIÓHOZ

Összetétel

Nincs adat.

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2025. 11. 24.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - REBLOZYL 75 MG

Javallatok

A Reblozyl nagyon alacsony, alacsony és közepes kockázatú myelodysplasiás szindrómák (MDS) miatti transzfúzió-dependens anaemia kezelésére javallott felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont).

A Reblozyl transzfúzió-dependens és nem transzfúzió-dependens, béta-thalassaemiával

összefüggő anaemiában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt (lásd 5.1 pont).

Adagolás

A kezelést a hematológiai betegségek kezelésében jártas orvosnak kell megkezdeni. Adagolás

A Reblozyl minden egyes alkalmazása előtt meg kell mérni a betegek hemoglobin (Hb)-szintjét. Az adagolás előtt történő vörösvértest (vvt) transzfúzió esetén az adagolás szempontjából figyelembe kell venni a transzfúzió előtti Hb-szintet.

A Reblozyl ajánlott kezdő adagja 1 mg/ttkg, 3 hetente egyszer beadva.

Myelodysplasiás szindrómák

Az ajánlott Hgb-koncentráció-tartomány 10 g/dl és 12 g/dl között van. Az elégtelen válaszreakció miatt szükséges dózisemelést az alábbiakban ismertetjük.

táblázat: Dózisemelés elégtelen válaszreakció esetén

1 mg/kg-os dózis	Dózisemelés
Ha a beteg legalább 2 egymást követő, 1 mg/kg-os dózis után:
1,33 mg/kg-os dózis	Dózisemelés
Ha a beteg legalább 2 egymást követő, 1,33 mg/kg-os dózis után:

nem vvt-transzfúzió mentes, vagy
nem éri el a ≥ 10 g/dl Hb-koncentrációt és a Hb szint emelkedése < 1 g/dl

A dózist 1,33 mg/kg-ra kell emelni

nem vvt-transzfúzió mentes, vagy
nem éri el a ≥ 10 g/dl Hb-koncentrációt és a Hb szint emelkedése < 1 g/dl

A dózist 1,75 mg/kg-ra kell emelni

Az adag növelése legfeljebb 6 hetenként (2 adagolás) történhet, és a maximális adag legfeljebb 1,75 mg/ttkg lehet 3 hetente egyszer beadva. A dózist nem lehet azonnal emelni a dózis késleltetése után.

Azon betegek esetében, akiknél a dózis előtti Hb-szint > 90 g/l, és akik még nem érték el a transzfúziós függetlenséget, szükséges lehet a dózis növelése az orvos megítélése alapján; az egyidejűleg adott transzfúzióval nem zárható ki a Hb növekedésének veszélye a célzott küszöbérték fölé.

Ha a beteg nem reagál (azaz transzfúziós függetlenség), akkor a dózist egy dózisszinttel növelni kell (lásd 2. táblázat).

Transzfúzió-dependens β-thalassaemia

Azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak, amely a meghatározás szerint a vvt-transzfúziós

terhelésében legalább egy harmaddal történő csökkenést jelent ≥ 2 egymást követő,

1 mg/ttkg-os kezdő adag után (6 hét alatt), az adagot 1,25 mg/ttkg-ra kell növelni. Az adagot nem szabad a 3 hetente beadott 1,25 mg/ttkg maximális adag fölé növelni.

Ha a beteg nem reagál (ha a vvt-transzfúziós terhelés újra növekszik a kezdeti reagálás után), akkor a dózist egy dózisszinttel növelni kell (lásd 3. táblázat).

Nem transzfúzió-dependens β-thalassaemia

Azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak, vagy a válasz nem maradt fenn, ami a meghatározás szerint azt jelenti, hogy ≥ 2 egymást követő azonos dózisszintű Reblozyl adag után (6 hét alatt) (transzfúzió nélkül, azaz legalább 3 héttel az utolsó transzfúzió után) a Hb-érték nem emelkedik

≥ 1 g/dl-rel a kiindulási értékhez képest, a dózist egy dózisszinttel növelni kell (lásd a

3. táblázatot). A dózis nem haladhatja meg a 3 hetente alkalmazott 1,25 mg/ttkg-os maximális dózist.

Emelés a következő dózisszintre

Az alábbiakban a következő dózisszintre történő emeléseket mutatjuk be az egyes dózisok

szerint.

táblázat: Dózisemelés a következő dózisszintre MDS esetén

Jelenlegi dózis Megemelt dózis

0,8 mg/ttkg 1 mg/ttkg

1 mg/ttkg 1,33 mg/ttkg

1,33 mg/ttkg 1,75 mg/ttkg
táblázat: Dózisemelés a következő dózisszintre β-thalassaemia esetén

Jelenlegi dózis Megemelt dózis

0,6 mg/ttkg* 0,8 mg/ttkg

0,8 mg/ttkg 1 mg/ttkg

1 mg/ttkg 1,25 mg/ttkg

* Csak a nem transzfúzió-dependens β-thalassaemia esetén alkalmazható.

A dózis csökkentése és késleltetése

Ha a Hb-szint 3 hét alatt transzfúzió nélkül több mint 2 g/dl-rel nő az előző dózis mellett mért

Hb-értékhez viszonyítva, akkor a Reblozyl adagját egy dózisszinttel csökkenteni kell.

Ha a Hb ≥ 12 g/dl transzfúzió nélkül legalább 3 hétig, akkor az adagot késleltetni kell, amíg a

Hb ≤ 110 g/l nem lesz. Ha egyidejűleg gyorsan emelkedik a Hb az előző dózis melletti

Hb-értékhez képest (>2 g/dl 3 héten belül, transzfúzió nélkül), akkor az adag késleltetése után mérlegelni kell az adag csökkentését egy dózisszinttel.

Az adagot nem szabad 0,8 mg/ttkg alá csökkenteni (MDS és transzfúzió-dependens

β-thalassaemia esetén), illetve 0,6 mg/ttkg alá (nem transzfúzió-dependens β-thalassaemia esetén).

Az alábbiakban a luszpatercept-kezelés alatti csökkentett dózisokat mutatjuk be.
táblázat: Csökkentett dózisok MDS esetén

Jelenlegi adag Csökkentett dózis

1,75 mg/ttkg 1,33 mg/ttkg

1,33 mg/ttkg 1 mg/ttkg

1 mg/ttkg 0,8 mg/ttkg
táblázat: Dóziscsökkentések β-thalassaemia esetén

Jelenlegi adag Csökkentett dózis

1,25 mg/ttkg 1 mg/ttkg

1 mg/ttkg 0,8 mg/ttkg

0,8 mg/ttkg 0,6 mg/ttkg*

* Csak a nem transzfúzió-dependens β-thalassaemia esetén alkalmazható.

Dózismódosítás mellékhatás miatt

A luszpatercept-kezeléssel összefüggő mellékhatások esetén szükségessé váló, az adagolás

megszakítására vagy csökkentésére vonatkozó utasításokat a 6. táblázat tartalmazza.

táblázat: Dózismódosítással kapcsolatos utasítások

Kezeléssel összefüggő mellékhatások*	Adagolási utasítások
2. fokozatú mellékhatások (lásd 4.8 pont), ideértve a 2. fokozatú hypertoniát (lásd 4.4 és 4.8 pont)
≥ 3. fokozatú hypertonia (lásd 4.4 és 4.8 pont)

a kezelést meg kell szakítani
kezdje újra az előző dózissal, ha a mellékhatás javult vagy visszatért a kiindulási értékre

a kezelést meg kell szakítani
kezdje újra csökkentett dózissal, miután a vérnyomást sikerült beállítani a dóziscsökkentési útmutató szerint

Kezeléssel összefüggő mellékhatások*	Adagolási utasítások
Egyéb tartósan fennálló, ≥ 3. fokozatú mellékhatások (lásd 4.8 pont)
Súlyos szövődményeket okozó extramedullarishaemopoiesis (EMH) terimék (lásd 4.4 és 4.8 pont)

a kezelést meg kell szakítani
kezdje újra az előző dózissal vagy csökkentett dózissal, ha a mellékhatás javult vagy visszatért a kiindulási értékre a dóziscsökkentési útmutató szerint

a kezelést abba kell hagyni

* 1. fokozat: enyhe; 2. fokozat: közepes; 3. fokozat: súlyos; és 4 fokozat: életveszélyes.

Kihagyott adagok

Ha az ütemezett kezelés beadása elmarad vagy késik, akkor a betegnek a lehető leghamarabb be kell adni a Reblozyl injekciót, és az adagolást az előírtak szerint kell folytatni, az adagok között legalább 3 hét szünettel.

A kezelésre nem reagáló betegek

Ha a betegek nem reagálnak a Reblozyl kezelésre, akkor értékelni kell az ok-okozati tényezőket (például vérzéses esemény). Ha a hematológiai válasz elvesztésének tipikus okait kizárták, akkor mérlegelni kell a dózis növelését a fent leírtak szerint, az adott indikáció esetében (lásd

táblázat és 3. táblázat).

A kezelés abbahagyása

A Reblozyl-kezelést abba kell hagyni, ha a betegek 9 hetes, maximális dózisszinten történő

kezelés (3 adag) után nem tapasztalják a transzfúziós terhelés csökkenését

(transzfúzió-dependens β-thalassaemiában szenvedő betegeknél), illetve a Hb-érték transzfúzió nélküli emelkedését a kiindulási szinthez képest (nem transzfúzió-dependens β-thalassaemiás betegeknél) vagy a transzfúziós teher csökkenését, beleértve azt is, hogy nincs növekedés a kiindulási Hb-értékhez képest (MDS-ben szenvedő betegeknél), ha nem találnak alternatív magyarázatot a válasz hiányára (például vérzés, műtét, más egyidejűleg fennálló betegségek), vagy ha bármikor elfogadhatatlan toxicitás fordul elő.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Nem szükséges a Reblozyl kezdő adagjának módosítása (lásd 5.2 pont). 60 éves vagy annál

idősebb, β-thalassaemiás betegeknél korlátozottan állnak rendelkezésre adatok.

Májkárosodás

A kezdő adag módosítása nem szükséges azoknál a betegeknél, akiknél az összbilirubin (BIL) szint magasabb a normál érték felső határánál (upper limit of normal, ULN) és/vagy a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT/ALAT) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT/ASAT) szint < 3 × ULN (lásd 5.2 pont).

Adatok hiánya miatt nem adható konkrét adagolási javaslat a GPT/ALAT vagy GOT/ASAT≥ 3 × ULN vagy májkárosodott CTCAE ≥ 3 fokozatú betegek számára (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására (egyéni becsült glomeruláris filtrációs ráta [estimated glomerular filtration rate, eGFR] 30-89 ml/perc).

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (egyéni eGFR < 30 ml/perc) specifikus adagolási javaslat nem adható klinikai adatok hiányában (lásd 5.2 pont). A kiinduláskor vesekárosodásban szenvedő betegeknél magasabb expozíciót figyeltek meg (lásd 5.2 pont).

Következésképpen, ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell a mellékhatások

szempontjából és a dózisokat ennek megfelelően kell módosítani (lásd 6. táblázat).

Gyermekek és serdülők

A Reblozylnak gyermekeknél és serdülőknél myelodysplasiás szindrómák javallata esetén, valamint a 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél β-thalassaemiában nincs releváns alkalmazása. A Reblozyl biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél idősebb és 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták β-thalassaemiában. A nem klinikai adatokat lásd az

5.3 pontban.

Az alkalmazás módja

Subcutan alkalmazásra.

Feloldás után a Reblozyl oldatot subcutan kell befecskendezni a felkarba, a combba vagy a hasba. Ki kell számolni a beteg számára szükséges feloldott oldat pontos térfogatát, és azt lassan kell felszívni az egyadagos injekciós üveg(ek)ből egy fecskendőbe.

A gyógyszer ajánlott maximális térfogata az injekció minden beadásának helyén 1,2 ml. Ha több mint 1,2 ml szükséges, a teljes térfogatot külön-külön, hasonló térfogatú injekciókra kell felosztani, és külön helyekre kell beadni, azonos anatómiai helyeken, csak a test ellentétes oldalain.

Ha több injekcióra van szükség, minden egyes subcutan injekcióhoz új fecskendőt és tűt kell használni. Legfeljebb egy adag adható be egy injekciós üvegből.

Ha a Reblozyl oldatot feloldás után hűtötték, akkor azt az injekció beadása előtt 15-30 perccel ki kell venni a hűtőből, hogy szobahőmérsékletűre melegedjen fel. Ez csökkenti az injekció okozta kellemetlenséget.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Terhesség (lásd 4.6 pont).
EMH-terime növekedését kontrolláló kezelést kapó betegek (lásd 4.4 pont).

Figyelmeztetések

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Thromboemboliás események

A β-thalassaemiában szenvedő betegeknél a pivotális vizsgálat kettős vak fázisában a luszpatercepttel kezelt, transzfúzió-dependens betegek 3,6%-ánál (8/223), és a pivotális vizsgálat nyílt fázisában a nem transzfúzió-dependens betegek 0,7%-ánál (1/134) jelentettek tromboembóliás eseményeket (TEE). A jelentett TEE-k között szerepelt a mélyvénás thrombosis (MVT), a portális véna thrombosisa, a tüdőembolia, az ischemiás stroke és a superficialis thrombophlebitis (lásd 4.8 pont). Az összes, TEE-ben szenvedő beteg lépét eltávolították és legalább egy másik, a TEE kialakulására jellemző kockázati tényezővel rendelkeztek (például korábbi thrombosis vagy hormonpótló terápia egyidejű alkalmazása). A TEE előfordulása nem volt összefüggésben a megnövekedett Hb-szintekkel. A luszpatercepttel történő kezelés potenciális előnyeit mérlegelni kell a TEE-k lehetséges kockázatával szemben a β-thalassaemiában szenvedő, lépeltávolításon átesett betegek esetében, akiknél a TEE kialakulásának egyéb kockázati tényezői is fennállnak. Az érvényben lévő klinikai

irányelveknek megfelelően thromboprofilaxist kell mérlegelni magasabb kockázatú β-thalassaemiás betegek esetében.

MDS-ben szenvedő betegeknél a luszpatercept-kezelésben részesülő betegek 3,9%-ánál (13/335) jelentettek TEE-t. A betegek 1,2%-ánál (4/335) a jelentett TEE-k közé tartozott az agyi ischaemia és a cerebrovascularis esemény. Az összes TEE a jelentős kockázati tényezőkkel (pitvarfibrilláció, stroke vagy szívelégtelenség és perifériás érbetegség) rendelkező betegeknél fordult elő, és nem volt összefüggésben az emelkedett Hb-szinttel, a vérlemezkeszámmal vagy a magas vérnyomással.

Extramedullaris haemopoiesis terimék

A transzfúzió-dependens β-thalassaemiában szenvedő betegeknél a pivotális vizsgálatban és a hosszú távú utánkövetéses vizsgálatban a luszpatercepttel kezelt betegek 3,2%-ánál (10/315) figyeltek meg extramedullaris haemopoiesis (EMH) terimét. EMH-terime miatti gerincvelő-kompresszió tünetei a luszpatercepttel kezelt betegek 1,9%-ánál (6/315) jelentkeztek (lásd

4.8 pont).

Nem transzfúzió-dependens β-thalassaemiában szenvedő betegeknél a pivotális vizsgálatban a luszpatercepttel kezelt betegek 6,3%-ánál (6/96) figyeltek meg extramedullaris haematopoeticus (EMH) terimét. EMH-terime miatti gerincvelő-kompresszió tünetei a luszpatercepttel kezelt betegek 1%-ánál (1/96) jelentkeztek. A vizsgálat nyílt szakasza során 2 további betegnél figyeltek meg EMH-terimét, azaz összesen 8/134 betegnél (6%) (lásd 4.8 pont).

Az EMH-terimével diagnosztizált betegeknél a terimék rosszabbodhatnak, és szövődmények jelentkezhetnek a kezelés során. A tünetek az anatómiai elhelyezkedéstől függően változóak lehetnek. A betegeknél a kezelés megkezdésekor és a kezelés alatt monitorozni kell az

EMH-terime miatt fellépő tüneteket és szövődményeket, és azokat a klinikai irányelveknek megfelelően kezelni kell. A luszpatercepttel végzett kezelést EMH-terime miatt kialakuló súlyos szövődmények esetén abba kell hagyni.

Emelkedett vérnyomás

MDS és β-thalassaemia pivotális vizsgálataiban a luszpatercepttel kezelt betegek szisztolés és diasztolés vérnyomása átlagosan legfeljebb 5 Hgmm-rel emelkedett a kiindulási értékhez képest (lásd a 4.8 pontot).

A hypertonia gyakoribb előfordulását figyelték meg a kezelés első 12 hónapjában a luszpatercepttel kezelt nem transzfúzió-dependens β-thalassaemiás betegeknél (lásd 4.8 pont).

A kezelés csak akkor kezdhető el, ha a vérnyomás megfelelően kontrollált. A vérnyomást a luszpatercept minden alkalmazása előtt ellenőrizni kell. Előfordulhat, hogy a luszpatercept dózisát módosítani kell, vagy késleltetni kell a beadását, és a betegeket az érvényben lévő klinikai irányelveknek megfelelően kezelni kell a hypertonia miatt (lásd 6. táblázat a

4.2 pontban). A Reblozyl-kezelés lehetséges előnyeit újra kell értékelni tartósan fennálló hypertonia vagy a már meglévő hypertonia súlyosbodása esetén.

Traumás törés

A luszpatercepttel kezelt transzfúzió-dependens β-thalassaemiás betegek 0,4%-ánál (223 beteg közül 1-nél) traumás törést figyeltek meg.

A luszpatercepttel kezelt nem transzfúzió-dependens β-thalassaemiás betegek 8,3%-ánál (96 beteg közül 8-nál) traumás törést figyeltek meg. A betegeket tájékoztatni kell a traumás törés kockázatáról.

Segédanyagok

Nátriumtartalom

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Poliszorbát 80 tartalom

A készítmény 0,1 mg poliszorbátot 80 tartalmaz 25 mg/injekciós üvegenként vagy 0,3 mg poliszorbátot 80 75 mg/injekciós üvegenként, amely 0,2 mg/ml-nek felel meg. A poliszorbát allergiás reakciót okozhat.

Interakciók

Interakciók listája

Felvétel az interakciók közé

Tervezett klinikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A vas kelátképző szereinek egyidejű

alkalmazása nem befolyásolta a luszpatercept farmakokinetikáját.

Terhesség

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás nőknél

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Reblozyl-kezelés alatt és legalább 3 hónapig az utolsó dózist követően. A Reblozyl-kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni fogamzóképes nők esetében, és át kell adni nekik a betegkártyát.

Terhesség

A Reblozyl-kezelést nem szabad elkezdeni terhes nők esetében (lásd 4.3 pont).

A Reblozyl terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Reblozyl alkalmazása nem javasolt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Ha egy beteg teherbe esik, a Reblozyl-kezelést abba kell hagyni.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a luszpatercept vagy a luszpatercept metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A luszpaterceptet kimutatták a szoptató patkányok tejében (lásd 5.3 pont). Az újszülöttek/csecsemők esetében a luszpatercept ismeretlen nemkívánatos hatásai miatt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel a Reblozyl-terápia alatt és az utolsó adagot követő

3 hónapig, vagy a Reblozyl-kezelést szakítják meg, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

A luszpatercept emberi termékenységre gyakorolt hatása ismeretlen. Az állatok esetében talált

eredmények alapján a luszpatercept veszélyeztetheti a nők termékenységét (lásd 5.3 pont).

Vezetés

képességekre

A Reblozyl kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A reagálási képesség ezen feladatok elvégzésekor csökkenhet a fáradtság, vertigo, szédülés vagy ájulás kockázata miatt (lásd 4.8 pont). Ezért a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy legyenek óvatosak, amíg meg nem bizonyosodnak arról, hogy a kezelés befolyásolja-e a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeiket.

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Myelodysplasiás szindrómák

A Reblozyl-t kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek legalább 15%-ánál) a kimerültség, hasmenés, hányinger, asthenia, szédülés, perifériás oedema és

hátfájás. A leggyakrabban jelentett (a betegek legalább 2%-ánál) ≥ 3. fokozatú mellékhatások közé tartoznak a hypertoniás események (12,5%), a syncope (3,6%), a dyspnoe (2,7%), a fáradtság (2,4%) és a thrombocytopenia (2,4%). A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatások (a betegek legalább 1%-ánál) a húgyúti fertőzés (1,8%), a dyspnoe (1,5%) és a hátfájás (1.2%).

Az asthenia, a kimerültség, a hányinger, a hasmenés, a hypertonia, a dyspnoe, a szédülés és a

fejfájás gyakrabban fordult elő a kezelés első 3 hónapjában.

A kezelés abbahagyása mellékhatás miatt a luszpatercepttel kezelt betegek 10,1%-ánál fordult elő. A kezelés megszakításának leggyakoribb oka a luszpatercept kezelési karon az MDS alapbetegség progressziója volt.

A luszpatercept-kezelésben részesülő betegek 24,3%-ánál halasztották el az adagolást az

adagolás előtti Hb ≥ 12 g/dl szint miatt.
Transzfúzió-dependens β-thalassaemia

A Reblozyl-t kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek legalább 15%-ánál) a fejfájás, a csontfájdalom és az ízületi fájdalom voltak. A leggyakrabban jelentett

≥ 3. fokozatú mellékhatás a hyperurikaemia volt. A jelentett legsúlyosabb mellékhatások a mélyvénás thrombosis, az ischemiás stroke, a portális véna thrombosisa és a tüdőembolia thromboemboliás események voltak (lásd 4.4 pont).

A csontfájdalom, az asthenia, a kimerültség, a szédülés és a fejfájás gyakrabban fordult elő a kezelés első 3 hónapjában.

A kezelés abbahagyása mellékhatás miatt a luszpatercepttel kezelt betegek 2,6%-ánál fordult elő. A kezelés megszakítását eredményező mellékhatások a luszpatercept kezelési karon az ízületi fájdalom, a hátfájás, a csontfájdalom és a fejfájás voltak.

Nem transzfúzió-dependens β-thalassaemia

A Reblozyl-t kapó betegeknél a leggyakrabban (a betegek legalább 15%-ánál) jelentett mellékhatások a csontfájdalom, fejfájás, ízületi fájdalom, hátfájás, prehypertonia és hypertonia voltak. A leggyakrabban jelentett ≥ 3. fokozatú és (a betegek legalább 2%-ánál) jelentett legsúlyosabb mellékhatás a traumás törés volt. EMH-terimék okozta gerincvelő-kompresszió a betegek 1%-ánál fordult elő.

Csontfájdalom, hátfájás, felső légúti fertőzés, ízületi fájdalom, fejfájás és prehypertonia gyakrabban fordult elő a kezelés első 3 hónapjában.

A gyógyszer-mellékhatások többsége nem volt súlyos, és nem volt szükség emiatt a kezelés megszakítására. Mellékhatás miatt a kezelést a luszpatercepttel kezelt betegek 3,1%-ánál kellett megszakítani. A kezelés megszakításához vezető mellékhatások a gerincvelő kompressziója, az extramedullaris haemopoesis és az ízületi fájdalom voltak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az egyes mellékhatások legnagyobb gyakorisága, amelyet megfigyeltek és jelentettek a betegeknél az MDS és a β-thalassaemia pivotális vizsgálataiban és a hosszú távú utánkövetéses vizsgálatban az alábbi, 7. táblázatban láthatóak. A mellékhatásokat az alábbiakban szervrendszeri osztályok és az előnyben részesített kifejezés szerint soroljuk fel. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100-< 1/10), nem gyakori

(≥ 1/1000-< 1/100), ritka (≥ 1/10 000-< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

táblázat: A Reblozyl-kezelésben részesülő betegek nemkívánatos gyógyszerreakciói (adverse drug reactions, ADR) MDS és/vagy β-thalassaemia esetén a négy pivotális vizsgálatban

Szervrendszer	Előnybenrészesített kifejezés	Gyakoriság (minden fokozat) az MDS esetén	Gyakoriság (minden fokozat) aβ-thalassaemia esetén
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	bronchitis	Gyakori	Gyakori^a
	húgyúti fertőzés	Nagyongyakori	Gyakori^a
	légúti fertőzés	Gyakori
	felső légúti fertőzés	Gyakori	Nagyon gyakori^a
	influenza	Gyakori	Nagyon gyakori
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	extramedullaris haematopoesis^VI	Nem ismert ^VII	Gyakori
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	thrombocytopenia	Gyakori
Immunrendszeri betegségek és tünetek	túlérzékenység^I,VI	Gyakori	Gyakori
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	hyperurikaemia	Gyakori	Gyakori
	dehidratáció	Gyakori
	étvágycsökkenés	Gyakori
	elektrolit egyensúlyzavar^IX	Nagyongyakori
Pszichiátriai kórképek	insomnia	Gyakori	Nagyon gyakori^b
	szorongás	Gyakori	Gyakori
	ingerlékenység		Gyakori
	zavart tudatállapot	Gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek	szédülés	Nagyongyakori	Nagyon gyakori
	fejfájás	Nagyongyakori	Nagyon gyakori
	migrén		Gyakori^b
	gerincvelő-kompresszió^VI		Gyakori
	syncope/presyncope	Gyakori	Gyakori^a
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	vertigo/pozícionális vertigo	Gyakori	Gyakori^a
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	pitvarfibrilláció	Gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	szívelégtelenség	Gyakori
Érbetegségek és tünetek	prehypertonia		Nagyon gyakori^b
	hypertonia^II,^VI	Nagyongyakori	Nagyon gyakori
	tachycardia	Gyakori
	thromboemboliás események^IV,^VI	Gyakori	Gyakori

Szervrendszer	Előnybenrészesített kifejezés	Gyakoriság (minden fokozat) az MDS esetén	Gyakoriság (minden fokozat) aβ-thalassaemia esetén
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	köhögés	Nagyongyakori
	orrvérzés	Gyakori	Gyakori^b
	dyspnoe^VIII	Nagyongyakori	Gyakori
Emésztőrendszeri betegségek éstünetek	hasi fájdalom	Gyakori	Nagyon gyakori^b
	hasi diszkomfort	Gyakori
	hasmenés	Nagyongyakori	Nagyon gyakori^a
	hányinger	Nagyongyakori	Nagyon gyakori
A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei	hyperhidrosis	Gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	hátfájás	Nagyongyakori	Nagyon gyakori
	ízületi fájdalom^VI	Gyakori	Nagyon gyakori
	csontfájdalom^VI	Gyakori	Nagyon gyakori
	myalgia	Gyakori
	izomgyengeség	Gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	proteinuria		Gyakori^b
	albuminuria		Gyakori^b
	vesekárosodás ^X	Gyakori
Általános tünetek, az alkalmazáshelyén fellépő reakciók	nem cardialis eredetű mellkasi fájdalom	Gyakori
	influenzaszerűmegbetegedés	Gyakori
	kimerültség	Nagyongyakori	Nagyon gyakori^a
	erőtlenség	Nagyongyakori	Nagyon gyakori
	az injekció beadásának helyén fellépő reakciók^III,^VI	Gyakori	Gyakori
	perifériás oedema	Nagyongyakori

Szervrendszer	Előnybenrészesített kifejezés	Gyakoriság (minden fokozat) az MDS esetén	Gyakoriság (minden fokozat) aβ-thalassaemia esetén
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	emelkedett glutamát-piruvát-tra nszamináz szint	Gyakori	Gyakori^V
	emelkedettglutamát-oxálacetát-transzamináz szint	Gyakori	Nagyon gyakori^V
	emelkedett szérum bilirubinszint	Gyakori	Nagyon gyakori^V
	emelkedettgamma-glutamil-tra nszferáz szint	Gyakori
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	traumás törés^VI		Gyakori^b

A négy pivotális vizsgálat az ACE-536-MDS-001(MDS) (ESA-refrakter vagy -intoleráns MDS), az ACE-536-MDS-002, az ACE-536-B-THAL-001 (transzfúzió-dependens β-thalassaemia) és az ACE-536-B-THAL-002 (nem transzfúzió-dependens β-thalassaemia).

IA túlérzékenység magában foglalja a szemhéjoedemát, a gyógyszer-túlérzékenységet, az arc duzzanatát, a periorbitalis oedemát, az arcoedemát, az angiooedemát, az ajakduzzanatot, a gyógyszer által okozott bőrkiütést. IIA hypertonia magában foglalja az esszenciális hypertoniát, a hypertoniát és a hypertoniás krízist.

IIIAz injekció beadásának helyén fellépő reakciók közé tartozik az injekció helyén fellépő bőrpír, az injekció helyének viszketése, az injekció helyének duzzanata és az injekció helyén fellépő kiütés.

IVA TEE-k között szerepel a mélyvénás thrombosis, a portális vénás thrombosis, az ischemiás stroke és a

tüdőembolia.

V A gyakoriság bármely fokozatú laboratóriumi értékeken alapul.

VI Lásd a 4.8 pont „Kiválasztott mellékhatások leírása” című részét.

VII Csak forgalomba hozatalt követően jelentették.

VIII A dyspnoe magában foglalja a terheléses dyspnoét az ACE-536-MDS-002-ben.

IX Az elektrolit egyensúlyzavar magában foglalja a csont-, a kalcium-, a magnézium és a foszfát-metabolizmus zavarait és az elektrolit- és folyadékegyensúly zavarokat.

X Az ADR magában foglalja a hasonló/csoportosított kifejezéseket.

a A transzfúzió-dependens β-thalassaemiás betegekkel végzett ACE-536-B-THAL-001 vizsgálatban megfigyelt gyógyszer-mellékhatások.

b A nem transzfúzió-dependens β-thalassaemiás betegekkel végzett ACE-536-B-THAL-002 vizsgálatban megfigyelt gyógyszer-mellékhatások.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Csontfájdalom

Csontfájdalomról a luszpatercepttel kezelt MDS-betegek 2,4%-ánál számoltak be, és az összes esemény 1–2-es fokozatú volt.

Csontfájdalomról a luszpatercepttel kezelt transzfúzió-dependens β-thalassaemiás betegek 19,7%-ánál (placebo 8,3%) számoltak be, a legtöbb esemény (41/44) 1–2-es fokozatú,

3 esemény pedig 3-as fokozatú volt. A 44 esemény közül egy volt súlyos, és egy esemény a kezelés abbahagyását eredményezte. A csontfájdalom az első 3 hónapban volt a leggyakoribb (16,6%) a 4-6. hónappal összehasonlítva (3,7%).

Csontfájdalomról a luszpatercepttel kezelt nem transzfúzió-dependens β-thalassaemiás betegek 36,5%-ánál (placebo 6,1%) számoltak be, a legtöbb esemény (32/35) 1–2-es fokozatú, 3 esemény pedig 3-as fokozatú volt. Csontfájdalom miatt egyetlen beteg sem hagyta abba a kezelést.

Ízületi fájdalom

Ízületi fájdalomról a luszpatercepttel kezelt MDS-betegek 7,2%-ánál számoltak be, amelyek közül 0,6% volt 3-as fokozatú vagy annál súlyosabb.

Ízületi fájdalomról a luszpatercepttel kezelt transzfúzió-dependens β-thalassaemiás betegek 19,3%-ánál (placebo 11,9%) számoltak be, ami 2 betegnél (0,9%) eredményezte a kezelés abbahagyását.

Ízületi fájdalomról a luszpatercepttel kezelt nem transzfúzió-dependens β-thalassaemiás betegek 29,2%-ánál (placebo 14,3%) számoltak be, a legtöbb esemény (26/28) 1–2-es fokozatú, 2 esemény pedig 3-as fokozatú volt. Az ízületi fájdalom 1 betegnél (1%) a kezelés abbahagyását eredményezte.

Hypertonia

A luszpatercepttel kezelt MDS- és β-thalassaemiás betegeknél a szisztolés és a diasztolés vérnyomás átlagos emelkedése legfeljebb 5 Hgmm volt a kiindulási értékhez képest, amit a placebót kapó betegek esetében nem figyeltek meg.

Hypertoniás eseményekről a luszpatercepttel kezelt MDS-betegek 12,5%-ánál (placebo 9,2%), 3-as fokozatú hypertoniás eseményekről a 335 luszpatercepttel kezelt beteg közül 25-nél (7,5%) számoltak be (placebo 3,9%).

Hypertoniáról a luszpatercepttel kezelt nem transzfúzió-dependens β-thalassaemiás betegek 19,8%-ánál (placebo 2%) számoltak be. A luszpatercepttel kezelt, transzfúzió-dependens

β-thalassaemiában szenvedő betegeknél a legtöbb esemény (16/19) 1–2-es fokozatú, 3 esemény (3,1%) pedig 3-as fokozatú volt (placebo 0%). A luszpatercepttel kezelt, nem

transzfúzió-dependens β-thalassaemiában szenvedő betegeknél a hypertonia incidenciájának növekedését figyelték meg az első 8-12 hónap során. Lásd 4.4 pont.

A luszpatercepttel kezelt, transzfúzió-dependens β-thalassaemiában szenvedő betegek

8,1%-ánál (placebo 2,8%) számoltak be hypertoniáról. Lásd 4.4 pont. 3-as fokozatú hypertoniás

eseményekről 4 luszpatercepttel kezelt betegnél (1,8%) számoltak be (placebo 0%).

Túlérzékenység

Túlérzékenység-típusú reakciók közé tartozott a szemhéjödéma, a gyógyszer-túlérzékenység, az arcduzzadás, a periorbitalis oedema, az arcoedema, az angiooedema, az ajakduzzanat és a gyógyszer által okozott bőrkiütés.

Túlérzékenységi reakciókat az MDS-ben szenvedő betegek 4,6%-ánál (placebo 2,6%) jelentettek, amelyek közül a luszpatercepttel kezelt betegeknél az összes esemény 1–2-es fokozatú volt.

Arcödéma a luszpatercepttel kezelt, nem transzfúzió-dependens β-thalassaemiában szenvedő

betegek 3,1%-ánál fordult elő (placebo 0%).

Túlérzékenységi reakciókat a luszpatercepttel kezelt, transzfúzió-dependens β-thalassaemiában szenvedő betegek 4,5%-ánál (placebo 1,8%) jelentettek, amelyek közül az összes esemény 1–2-es fokozatú volt. Túlérzékenység miatt 1 beteg (0,4%) hagyta abba a kezelést.

Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók

Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók közé tartozott az injekció beadási helyén fellépő bőrpír, viszketés, duzzanat és bőrkiütés.

Az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat az MDS-ben szenvedő betegek 3,6%-ánál jelentettek.

Az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat a transzfúzió-dependens β-thalassaemiás betegek 2,2%-ánál (placebo 1,8%) jelentettek, amelyek közül az összes esemény 1. fokozatú volt, és egyik sem vezetett a kezelés abbahagyásához.

Az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat a nem transzfúzió-dependens β-thalassaemiás betegek 5,2%-ánál (placebo 0%) jelentettek, amelyek közül az összes esemény 1. fokozatú volt, és egyik sem vezetett a kezelés abbahagyásához.

Thromboemboliás események

A TEE-k közé tartozott a mélyvénás thrombosis, a portális vénás thrombosis, az ischemiás stroke és a tüdőembolia.

TEE-ket az MDS-ben szenvedő betegek 3,9%-ánál (placebo 3,9%) jelentettek. A jelentett TEE-k közé tartozott az agyi ischaemia és a stroke a betegek 1,2%-ánál. Az összes TEE a jelentős kockázati tényezőkkel (pitvarfibrilláció, stroke vagy szívelégtelenség és perifériás érbetegség) rendelkező betegeknél fordult elő, és nem volt összefüggésben az emelkedett Hb-szinttel, a vérlemezkeszámmal vagy a magas vérnyomással. Lásd 4.4 pont.

TEE-k a luszpatercept-kezelésben részesülő transzfúzió-dependens β-thalassaemiás betegek 3,6%-ánál fordultak elő (placebo 0,9%).

A pivotális vizsgálat nyílt fázisában nem transzfúzió-dependens β-thalassaemiában TEE (superficialis thrombophlebitis) a betegek 0,7%-ánál fordult elő.

Minden TEE-eseményt olyan betegeknél jelentettek, akik lépeltávolításon estek át, és akiknél

legalább egy másik kockázati tényező is fennállt. Lásd 4.4 pont.

Extramedullaris haemopoiesis terimék

EMH-terime a 315 luszpatercepttel kezelt, transzfúzió-dependens β-thalassaemiás beteg közül 10 esetben (3,2%) fordult elő (placebo 0%). Az EMH-terimék öt esetben 1-2., 4 esetben 3. és 1 esetben 4. fokozatúak voltak. EMH-terime miatt három beteg hagyta abba a kezelést. Lásd

4.4 pont.

EMH-terime a 96 luszpatercepttel kezelt, nem transzfúzió-dependens β-thalassaemiás beteg közül 6 esetben (6,3%) fordult elő (placebo 2%). Az EMH-terimék a legtöbb esetben (5/6)

2. fokozatúak, 1 betegnél 1. fokozatúak voltak. EMH-terime miatt egy beteg hagyta abba a kezelést. A vizsgálat nyílt szakasza alatt 2 további betegnél figyeltek meg EMH-terimét, azaz összesen 8/134 betegnél (6%). Az EMH-terimék a legtöbb esetben (7/8) 1-2. fokozatúak és standard klinikai ellátás segítségével kezelhetőek voltak. A 8 beteg közül 6 esetében folytatták a luszpatercept-kezelést az esemény bekövetkezése után. Lásd 4.4 pont.

EMH-terimék hosszabb időtartamú (azaz legalább 96 hetes) luszpatercept-kezelés után is

előfordulhatnak.

Gerincvelő-kompresszió

EMH-terime miatti gerincvelő-kompresszió vagy tünet a 315 luszpatercepttel kezelt, transzfúzió-dependens β-thalassaemiás beteg közül 6 esetben (1,9%) fordult elő (placebo 0%). A kezelést négy beteg hagyta abba 3. vagy magasabb fokozatú gerincvelő-kompresszió tünet miatt.

EMH-terime miatti gerincvelő-kompresszió a 96 luszpatercepttel kezelt, nem

transzfúzió-dependens β-thalassaemiás, korábban EMH-terimével diagnosztizált beteg közül 1 esetben (1%) fordult elő (placebo 0%). Ez a beteg 4. fokozatú gerincvelő-kompresszió miatt abbahagyta a kezelést. Lásd 4.4. pont.

Traumás törés

Traumás törés 1 luszpatercepttel kezelt, transzfúzió-dependens β-thalassaemiás betegnél (0,4%)

fordult elő (placebo 0%).

Traumás törés 8 (8,3%) luszpatercepttel kezelt nem transzfúzió-dependens β-thalassaemiás betegnél (placebo 2%) fordult elő, amelyek közül 4 (4,2%) luszpatercepttel kezelt betegnél és 1 (2%) placebót kapó betegnél jelentettek ≥ 3. fokozatú eseményeket.

Immunogenitás

MDS-ben végzett klinikai vizsgálatok során 395 olyan luszpatercepttel kezelt MDS-betegnél, akik luszpatercept elleni antitestek jelenlétére értékelhetőek voltak, azt tapasztalták, hogy

36 (9,1%) beteg pozitívnak bizonyult a kezelés során előforduló luszpatercept elleni antitestekre, ideértve 18 (4,6%) olyan beteget is, akiknek neutralizáló antitestjeik voltak luszpatercept ellen.

A transzfúzió-dependens és nem transzfúzió-dependens β-thalassaemiában végzett klinikai vizsgálatok során 380 luszpatercepttel kezelt β-thalassaemiás betegnél értékelték a luszpatercept elleni antitestek jelenlétét és azt tapasztalták, hogy 7 (1,84%) beteg pozitívnak bizonyult a kezelés során előforduló luszpatercept elleni antitestekre, ideértve 5 (1,3%) beteget, akiknek neutralizáló antitestjeik voltak a luszpatercept ellen.

A luszpatercept szérumkoncentrációja hajlamos volt csökkenni a luszpatercept elleni antitestek jelenlétében. Nem jelentettek súlyos szisztémás túlérzékenységi reakciókat a luszpatercept elleni antitestekkel rendelkező betegek esetében. Nem volt összefüggés a túlérzékenység-típusú reakciók vagy az injekció beadási helyén fellépő reakciók és a luszpatercept elleni antitestek jelenléte között. Azokkal a betegekkel összehasonlítva, akik nem rendelkeztek luszpatercept elleni antitestekkel a TD-MDS összesített csoportban, a kezelés során keletkezett luszpatercept elleni antitestekkel rendelkező betegek nagyobb valószínűséggel számoltak be a kezelés során kialakuló súlyos nemkívánatos eseményről (69,4% [25/36] a luszpatercept elleni antitestekre pozitív vs 45,7% [164/359] a luszpatercept elleni antitestekre negatív betegeknél) vagy 3-as vagy 4-es fokozatú, kezelés során kialakuló nemkívánatos eseményről (77,8% [28/36] a luszpatercept elleni antitestekre pozitív vs 56,8% [204/359] a luszpatercept elleni antitestekre negatív betegeknél).

Egyéb speciális betegpopulációk

MDS-ben szenvedő betegek gyűrűs sideroblasztok nélkül (RS-)

A gyűrűs sideroblasztokkal rendelkező (RS+) betegekhez képest az RS- betegek nagyobb valószínűséggel tapasztalnak súlyos mellékhatásokat, a kezelés során kialakuló 5-ös fokozatú nemkívánatos eseményeket, vagy a gyógyszer abbahagyásához vagy a dózis csökkentéséhez vezető nemkívánatos eseményeket. Az ACE-536-MDS-002 vizsgálatban az RS- betegeknél mindkét kezelési karon magasabb volt bizonyos mellékhatások előfordulási gyakorisága, mint az RS+ betegeknél. A luszpatercept-kar RS alcsoportjainak összehasonlításakor asthenia, hányinger, hányás, dyspnoe, köhögés, thromboemboliás események, emelkedett

alanin-aminotranszferáz, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz és thrombocytopenia

gyakrabban fordult elő az RS- alcsoportban.

Nem mutált SF3B1 mutációs státuszú MDS-ben szenvedő betegek

A mutált SF3B1 mutációs státuszú betegekhez képest a nem mutált SF3B1 mutációs státuszú betegek nagyobb valószínűséggel tapasztalnak 3-as vagy 4-es fokozatú, kezelés során kialakuló nemkívánatos eseményeket, súlyos mellékhatásokat, a kezelés során kialakuló 5-ös fokozatú nemkívánatos eseményeket, a gyógyszer abbahagyásához, a dózis csökkentéséhez vagy az adagolás megszakításához vezető nemkívánatos eseményeket. A luszpatercept ismert mellékhatásai, amelyek gyakorisága ≥ 3%-kal magasabb volt a nem mutált

SF3B1 luszpatercept-kar alcsoportban, többek között a következők voltak: hányás, dyspnoe és

hypertonia.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. Függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

A luszpatercept túladagolásakor a Hb-értékek a kívánt szint fölé emelkedhetnek. Túladagolás esetén a luszpatercept-kezelést addig kell késleltetni, amíg a Hb ≤ 110 g/l nem lesz.

Farmakológiai tulajdonságok - REBLOZYL 75 MG

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vérszegénység elleni szerek, egyéb vérszegénység elleni készítmények, ATC-kód: B03XA06

Hatásmechanizmus

A luszpatercept, egy eritroidérlelő szer, egy rekombináns fúziós fehérje, amely megköti a kiválasztott transzformáló növekedési faktor-β (transforming growth factor-β, TGF-β) szupercsalád ligandumokat. A specifikus endogén ligandumokhoz (például GDF-11, aktivin B) kötődve a luszpatercept gátolja az Smad2/3 jelátvitelt, és az eritroid éréséhez vezet a késői stádiumú eritroid prekurzorok (normoblasztok) expanziójával és differenciálásával a csontvelőben, ez által helyreállítva a hatékony erythropoiesist. Az Smad2/3 jelátvitel rendkívül magas azokban a betegségmodellekben, amelyeket hatástalan eritropoezis jellemez, azaz az MDS és a β-thalassaemia esetén, valamint az MDS-betegek csontvelőjében.

Szomatikus mutációk MDS-ben szenvedő betegeknél

A luszpatercept klinikailag előnyösnek és kedvezőbbnek bizonyult az alfa-epoetinnel szemben több olyan genomikus mutáció esetében, amelyek gyakran megfigyelhetők az alacsonyabb kockázatú MDS-ben, kivéve a CBL génmutációkat.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Myelodysplasiás szindrómák

A luszpatercept hatásosságát és biztonságosságát a III. fázisú, multicentrikus, randomizált, nyílt, aktív kontrollos, a luszpaterceptet alfa-epoetinnel összehasonlító COMMANDS vizsgálatban (ACE-536-MDS-002) értékelték az International Prognostic Scoring System-Revised (IPSS-R) [átdolgozott Nemzetközi Prognosztikai Pontozási Rendszer] szerint minősített nagyon alacsony, alacsony vagy közepes kockázatú MDS miatti anémiában szenvedő betegeknél, vagy myelodysplasiás/myeloproliferatív, gyűrűs sideroblasztokkal és thrombocytosissal társuló daganatban szenvedő betegeknél (MDS/MPN RS-T) olyan ESA-naiv, 500 E/l alatti endogén sEPO-szinttel rendelkező betegek esetén, akik vörösvértest-transzfúziót igényeltek. A beválasztáshoz a betegeknek a randomizációt közvetlenül megelőző legalább 8 héten keresztül 2-6 vörösvértest egység/8 hét transzfúzióját kellett igazoltan kapniuk. Az 5q (del5q) MDS delécióval rendelkező betegeket kizárták a vizsgálatból.

A betegeket legalább 24 hétig kezelték, kivéve, ha elfogadhatatlan toxicitást tapasztaltak, visszavonták a beleegyezésüket, vagy megfeleltek a kezelés abbahagyására vonatkozó egyéb kritériumoknak. A kezelést a 24. héten túl is folytatták klinikai előny (definíció szerint a transzfúzió legalább 2 pRBC egység/8 héttel történő csökkenése a kiindulási értékhez képest) és a betegség progressziójának hiánya esetén. Ezen értékelések eredménye alapján a betegek vagy abbahagyták a kezelést és beléptek a kezelés utáni utánkövetési időszakba, vagy folytatták a nyílt elrendezésű kezelést (luszpatercepttel vagy alfa-epoetinnel), amíg a fenti kritériumok

továbbra is fennálltak, vagy amíg a beteg elfogadhatatlan toxicitást nem tapasztalt, visszavonta a

beleegyező nyilatkozatot, vagy teljesített bármely más abbahagyási kritériumot.

Összesen 363 beteget randomizáltak subcutan 3 hetente alkalmazott 1 mg/kg dózisú luszpatercept (n=182) vagy heti 450 E/kg dózisú alfa-epoetin (n=181) kezelésre. A randomizációt a vörösvértest-transzfúziós terhelés, az RS-státusz és a kiindulási endogén szérum erythropoietin (sEPO) szint szerint rétegezték. A luszpatercept esetében két dózisszintemelést engedélyeztek (1,33 mg/kg-ra és 1,75 mg/kg-ra). A dózisokat fenntartották, majd csökkentették mellékhatások esetén, illetve akkor, ha a hemoglobinszint ≥ 2 g/dl-rel emelkedett az előző ciklushoz képest, és fenntartották, ha az adagolás előtti hemoglobinszint

≥ 12 g/dl volt. Minden beteg a legjobb támogató ellátásban részesült, amely magában foglalta a vörösvértest-transzfúziót, az antibiotikum-, vírus- és gombaellenes terápiát, valamint szükség szerint a nutricionális támogatást. A legjobb támogató kezelés (BSC, best supportive care) ebben a vizsgálatban kizárta az ESA-k vizsgálati kezelésen kívüli alkalmazását. Az

ACE-536-MDS-002 klinikai vizsgálatban az MDS-ben szenvedő betegek fontosabb kiindulási betegségjellemzőit a 8. táblázat mutatja be.

táblázat: Kiindulási demográfiai adatok és betegségjellemzők az MDS-ben szenvedő

betegeknél az ACE-536-MDS-002 vizsgálatban

	Luszpatercep t(n=182)	Epoetin-alfa(n=181)
Demográfiai adatok
Kora (év)Medián (min, max)	74 (46, 93)	74 (31, 91)
Korosztályok, n (%)≤ 64 év65-74 év≥ 75	27 (14,8)68 (37,4)87 (47,8)	25 (13,8)66 (36,5)90 (49,7)
Nem, n (%)FérfiNő	109 (59,9)73 (40,1)	92 (50,8)89 (49,2)
Rassz, n (%) Ázsiai FeketeFehérNem gyűjtötték vagy jelentették	19 (10,4)2 (1,1)146 (80,2)15 (8,2)	25 (13,8)0143 (79)13 (7,2)
Betegségjellemzők
Hb (g/dl), n (%)bMedián (min, max)	7,80 (4,7; 9,2)	7,80 (4,5; 10,2)
Az eredeti MDS diagnózis óta eltelt idő (hónap)cMedián	7,97	5,13
Szérum EPO (U/l) kategóriák, n (%)d≤ 200> 200Medián szérum EPO	145 (79,7)37 (20,3)77,245	144 (79,6)37 (20,4)85,370
Szérum ferritin (μg/l)Medián (min, max)	623,00(12,4; 3170,0)	650,00(39,4; 6960,5)
Kiindulási transzfúziós teher / 8 héte (pRBC egységek), n (%)< 4 egység≥ 4 egység	118 (64,8)64 (35,2)	111 (61,3)70 (38,7)

	Luszpatercep t(n=182)	Epoetin-alfa(n=181)
WHO 2016 szerinti MDS osztályozás a kiinduláskor, n (%)MDS-SLD MDS-MLD MDS-RS-SLD MDS-RS-MLDMDS/MPN-RS-THiányzik	1 (0,5)50 (27,5)2 (1,1)127 (69,8)2 (1,1)0	4 (2,2)47 (26,0)6 (3,3)118 (65,2)5 (2,8)1 (0,6)
IPSS-R osztályozású kockázati kategória, n (%)Nagyon alacsony Alacsony KözepesEgyéb / hiányzik	16 (8,8)130 (71,4)34 (18,7)2 (1,1)	17 (9,4)133 (73,5)29 (16,0)2 (1,1)
Gyűrűs sideroblaszt státusz (WHO kritériumok szerint), n (%)RS+ RS-Hiányzik	133 (73,1)49 (26,9)0	130 (71,8)50 (27,6)1 (0,6)
SF3B1 mutációs státusz, n (%)Mutált Nem mutált Hiányzik	114 (62,6)65 (35,7)3 (1,6)	101 (55,8)72 (39,8)8 (4,4)

Hb = hemoglobin; IPSSR = átdolgozott Nemzetközi Prognosztikai Pontozási Rendszer (International Prognostic Scoring System-Revised); MDS-SLD = MDS egyvonalas dysplasiával; MDS-MLD = MDS többvonalas dysplasiával; MDS-RS-SLD = MDS gyűrűs sideroblasztokkal és egyvonalas dysplasiával; MDS-RS-MLD = MDS gyűrűs sideroblasztokkal és többvonalas dysplasiával; MDS/MPN-RS-T = myelodysplasiás/myeloproliferatív daganatok gyűrűs sideroblasztokkal és thrombocytosissal; RS+ = gyűrűs sideroblasztokkal; RS- = gyűrűs sideroblasztok nélkül; SF3B1 = splicing faktor 3B alegység 1A MDS mutáció

a Az életkort a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozat aláírásának dátuma alapján számolták ki.

b A 14/3 nap szabály alkalmazása után (csak a transzfúzió után legalább 14 nappal mért Hb-értékek használhatók, kivéve, ha a Hb-értékelést követő 3 napon belül újabb transzfúzióra kerül sor. Ha a Hb-értékelést követő 3 napon belül transzfúzióra kerül sor, akkor ezt a Hb-értéket kell használni annak ellenére, hogy az előző transzfúzió után kevesebb, mint 14 nappal történt) a kiindulási Hb-érték (hatásosság) definíció szerint a központi vagy helyi laboratórium által mért legalacsonyabb Hb-érték, vagy a transzfúziós nyilvántartásokból származó, transzfúzió előtti Hb, amit a vizsgálati készítmény első dózisát megelőző 35 napon belül mértek, amennyiben rendelkezésre állt.

c Az eredeti diagnózis dátumától a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozat dátumáig eltelt hónapok száma.

d A kiindulási EPO-t a vizsgálati készítmény első dózisát megelőző 35 napon belüli legmagasabb EPO-értékként határozták meg.

e A randomizálást megelőző 8 hét során gyűjtött adatok.

A hatásossági eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze.

táblázat: Hatásossági eredmények MDS-ben szenvedő betegeknél az ACE-536-MDS-002 vizsgálatban

Végpont	Luszpatercept(n=182)	Epoetin-alfa(n=181)
Elsődleges végpont

A válaszadók száma (válaszadási arány %)	110 (60,4)	63 (34,8)
(95%-os CI)	(52,9; 67,6)	(27,9; 42,2)
Gyakori kockázati különbség (95%-os CI)^a	25,4 (15,8; 35,0)
p-érték	< 0,0001
Esélyhányados (95%-os CI)^a	3,1 (2,0; 4,8)
Másodlagos végpontok

A válaszadók száma (válaszadási arány %)	(95%-os CI)	135 (74,2)
(67,2; 80,4)	96 (53,0)	(45,5; 60,5)
Gyakori kockázati különbség (95%-os CI)^a	21,5 (12,2; 30,7)
p-érték	< 0,0001
Esélyhányados (95%-os CI)^a	2,8 (1,8; 4,5)

A válaszadók száma (válaszadási arány %)	87 (47,8)	56 (30,9)
(95%-os CI)	(40,4; 55,3)	(24,3; 38,2)
Gyakori kockázati különbség (95%-os CI)^a	16,3 (7,1; 25,4)
p-érték	0,0003
Esélyhányados (95%-os CI)^a	2,3 (1,4; 3,7)
	163	167
A válaszadók száma (válaszadási arány %)	99 (60,7)	66 (39,5)
(95%-os CI)	(52,8; 68,3)	(32,1; 47,4)
Gyakori kockázati különbség (95%-os CI)^a	20,7 (10,8; 30,6)
p-érték	p < 0,0001^c
Esélyhányados (95%-os CI)^a	2,6 (1,6; 4,3)

RBC-TI 12 héten keresztül a kapcsolódó egyidejű átlagos ≥ 1,5 g/dl-es Hb-növekedéssel (1-24. hét)

HI-E per IWG ≥ 8 hét (1-24. hét)b

RBC-TI 24 héten keresztül (1-24 hét)

RBC-TI ≥ 24 héten keresztül (1-48 hét)

Hb = hemoglobin; RBC = vörösvértest-transzfúzió

a Kiindulási vvt-transzfúziós terhelés (< 4, ≥ 4 pRBC egység), RS-státusz (RS+, RS-) és sEPO-szint (≤ 200,

> 200 U/l) szerint rétegzett CMH-teszt alapján. Egyoldalas p-érték van feltüntetve.

b HI-E = hematológiai javulás – eritroid. A 2006. évi Nemzetközi Munkacsoport (International Working Group, IWG) által felállított kritériumok szerint a HI-E kritériumoknak megfelelő betegek aránya fennmaradt egy egymást követő 56 napos időszak alatt a megadott kezelési időszakban. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási vvt-transzfúziós terhelés ≥ 4 egység/8 hét volt, a HI-E-t úgy definiálták, mint a vvt-transzfúzió legalább 4 egység/8 hét csökkenését. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási vvt-transzfúziós terhelés < 4 egység/8 hét volt, a HI-E-t úgy definiálták, mint ≥ 15 g/l-es átlagos Hb-növekedést 8 hétig, vvt-transzfúzió nélkül.

c Névleges p-érték

A luszpatercept terápiás hatása a 12 hetes vagy azt meghaladó vörösvértest-transzfúziótól független időszak elérésére és a Hb ≥ 1,5 g/dl-es emelkedésére magasabb volt, mint az alfa-epoetiné az összes klinikailag releváns kiindulási demográfiai és a legtöbb betegségjellemző alcsoportban, kivéve a gyűrűs sideroblaszt nélküli betegeket, akiknél a luszpatercept terápiás hatása hasonló volt az alfa-epoetinéhez.

Myelodysplasiás szindrómák ESA-refrakter vagy -intoleráns betegeknél

A luszpatercept hatásosságát és biztonságosságát egy III.fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (MEDALIST) (ACE-536-MDS-001) értékelték olyan anaemiás felnőtt betegeknél, akiknél vvt-transzfúzióra volt szükség (≥ 2 egység/8 hét) az IPSS-R szerint nagyon alacsony, alacsony vagy közepes kockázatú MDS miatt, akik gyűrűs sideroblasztokkal rendelkeznek (≥ 15%). A del5q MDS-ben szenvedő vagy gyűrűs sideroblasztok nélküli (RS-) betegeket nem vonták be a vizsgálatba. A beválasztott betegek vagy nem reagáltak kielégítően egy előzetesen kapott ESA-ra, azaz nem voltak alkalmasak ESA-kezelésre (megállapítva, hogy 200 E/l feletti erythropoietin [EPO] szint mellett nem valószínű, hogy reagálnak az ESA-kezelésre), vagy nem tolerálták az ESA-kezelést.

Mindkét kar betegeit 24 hétig kezelték, majd folytatták a kezelést, ha klinikai előnyt mutattak és a betegségük nem progrediált. Amikor az összes beteg legalább 48 hetes kezelést kapott vagy abbahagyta a kezelést, a vizsgálat maszkolását feloldották az elemzés érdekében.

Összesen 229 beteget randomizáltak oly módon, hogy háromhetente 1 mg/ttkg luszpaterceptet (n = 153) vagy placebót (n = 76) kapjanak subcutan. A luszpatercepttel, illetve placebóval kezelt betegek közül összesen 128 (83,7%), illetve 68 (89,5%) fejezte be a 24 hetes kezelést. A

luszpatercepttel, illetve placebóval kezelt betegek közül összesen 78 (51%), illetve 12 (15,8%) fejezte be a 48 hetes kezelést. A dózis titrálása 1,75 mg/ttkg-ig volt megengedett. Az adagolás késleltethető vagy csökkenthető volt a Hb-szinttől függően. Valamennyi beteg alkalmas volt a legjobb támogató kezelésre (best supportive care, BSC), amely magában foglalta szükség szerint a vvt-transzfúziókat, a vas kelátképző szereit, az antibiotikumok, vírusellenes és gombaellenes szerek alkalmazását, valamint a nutricionális támogatást. Az ACE-536-MDS-001 klinikai vizsgálatban az MDS-ben szenvedő betegek fontosabb kiindulási betegségjellemzőit a

táblázat mutatja be.

táblázat: Kiindulási demográfiai adatok és betegségjellemzők az MDS-ben szenvedő

betegeknél, akiknél az ACE-536-MDS-001 vizsgálatban a myeloblast < 5% volt

	Luszpatercep t(n = 153)	Placebo (n = 76)
Demográfiai adatok
Kora (évek)Medián (min, max)	71 (40, 95)	72 (26,91)
Korosztályok, n (%)≤ 64 év65-74 év≥ 75	29 (19,0)72 (47,1)52 (34,0)	16 (21,1)29 (38,2)31 (40,8)
Nem, n (%)FérfiNői	94 (61,4)59 (38,6)	50 (65,8)26 (34,2)
Rassz, n (%)Fekete FehérNem gyűjtötték vagy jelentettékEgyéb	1 (0,7)107 (69,9)44 (28,8)1 (0,7)	0 (0,0)51 (67,1)24 (31,6)1 (1,3)

	Luszpatercep t(n = 153)	Placebo (n = 76)
A betegség jellemzői
Szérum EPO (E/l) kategóriákb, n (%)< 200200–500> 500Hiányzik	88 (57,5)43 (28,1)21 (13,7)1 (0,7)	50 (65,8)15 (19,7)11 (14,5)0
Szérum ferritin (mikrogramm/l)Medián (min, max)	1089,2(64, 5968)	1122,1(165, 5849)
IPSS-R besorolás kockázati kategória, n (%)Nagyon alacsony Alacsony KözepesEgyéb	18 (11,8)109 (71,2)25 (16,3)1 (0,7)	6 (7,9)57 (75,0)13 (17,1)0
Kiindulási vvt-transzfúziós terhelés/8 hétc, n (%)≥ 6 egység≥ 6 és < 8 egység≥ 8 és < 12 egység≥ 12 egység< 6 egység≥ 4 és < 6 egység< 4 egység	66 (43,1)35 (22,9)24 (15,7)7 (4,6)87 (56,9)41 (26,8)46 (30,1)	33 (43,4)15 (20,2)17 (22,4)1 (1,3)43 (56,6)23 (30,3)20 (26,3)
Hbd (g/dl)Medián (min, max)	76 (60, 100)	76 (50, 90)
SF3B1, n (%)Mutált Nem mutált Hiányzik	149 (92,2)12 (7,8)0	65 (85,5)10 (13,2)1 (1,3)

EPO = eryhtropoetin; Hb = hemoglobin; IPSS-R = átdolgozott Nemzetközi Prognosztikai Pontozási Rendszer

a Az életkort a tájékoztatás utáni beleegyezés aláírásának dátuma alapján számították ki.

b A kiindulási EPO-t a legmagasabb EPO-értékként határozták meg a vizsgálati készítmény első adagjától számított

35 napon belül.

c Randomizálás előtti 16 hét során gyűjtve.

d A kiindulási Hb-t a vizsgálati készítmény (VK) első adagjának időpontjában vagy azelőtt mért legutolsó értékként definiáltuk. A 14/3 napos szabály alkalmazását követően a kiindulási Hb-t a VK első adagjának beadásakor vagy az azelőtti 35 napon belül mért legalacsonyabb Hb-szintként definiáltuk.

A hatásossági eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze.

táblázat: Hatásossági eredmények az MDS-ben szenvedő betegek esetében az

ACE-536-MDS-001 vizsgálatban

Végpont	Luszpatercept (n = 153)	Placebo (n = 76)
Elsődleges végpont
A válaszadók száma (válaszadási arány %)	58 (37,9)	10 (13,2)
	24,56 (14,48, 34,64)
Esélyhányados (95%-os CI)^a	5,065 (2,278, 11,259)
p-érték^a	< 0,0001

RBC-TI ≥ 8 hét (1 – 24 hét)

Gyakori kockázati különbség a válaszaránynál (95%-os CI)

Végpont	Luszpatercept (n = 153)	Placebo (n = 76)
Másodlagos végpontok
A válaszadók száma (válaszadási arány %)	43 (28,1)	6 (7,9)
	20,00 (10,92, 29,08)
Esélyhányados (95%-os CI)^a	5,071 (2,002, 12,844)
p-érték^a	0,0002
A válaszadók száma (válaszadási arány %)^b	51 (33,3)	9 (11,8)
	21,37 (11,23, 31,51)
Esélyhányados (95%-os CI)^a	4,045 (1,827, 8,956)
p-érték^a	0,0003
Transzfúziós esemény gyakoriságacKöztes transzfúziós gyakoriság (95%-os CI)	6,26 (5,56, 7,05)	9,20 (7,98, 10,60)
Relatív kockázat a placebóhoz képest	0,68 (0,58, 0,80)
Köztes transzfúziós gyakoriság (95%-os CI)	6,27 (5,47, 7,19)	8,72 (7,40, 10,28)
Relatív kockázat a placebóhoz képest	0,72 (0,60, 0,86)
RBC transzfúziós egységekcKiindulási transzfúziós terhelés < 6 egység/8 hét	7,2 (0,58)6,0, 8,3	12,8 (0,82)11,1, 14,4
LN átlag (SE)LN átlag 95%-os CI értéke
LN átlag különbség (SE) (luszpatercept vs placebo)	-5,6 (1.01)
LN átlag különbség 95%-os CI értéke	-7,6, -3,6
Kiindulási transzfúziós terhelés ≥ 6 egység/8 hét	18,9 (0,93)17,1, 20,8	23,7 (1,32)21,1, 26,4
LN átlag (SE)LN átlag 95%-os CI értéke
LN átlag különbség (SE) (luszpatercept vs placebo)	-4,8 (1,62)
LN átlag 95%-os CI értéke	-8,0, -1,6
Kiindulási transzfúziós terhelés < 6 egység/8 hét	7,5 (0,57)6.3, 8,6	11,8 (0,82)10,1, 13,4
LN átlag (SE)LN átlag 95%-os CI értéke
LN átlag különbség (SE) (luszpatercept vs placebo)	-4,3 (1,00)
LN átlag különbség 95%-os CI értéke	-6,3, -2,3
Kiindulási transzfúziós terhelés ≥ 6 egység/8 hét	19,.6 (1,13)17,4, 21,9	22,9 (1,60)19,7, 26,0
LN átlag (SE)LN átlag 95%-os CI értéke
LN átlag különbség (SE) (luszpatercept vs placebo)	-3,3 (1,96)
LN átlag különbség 95%-os CI értéke	-7,1, 0,6

RBC-TI ≥ 12 hét (1–24 hét)

Gyakori kockázati különbség a válaszaránynál (95%-os CI)

RBC-TI ≥ 12 hét (1–48 hét)

Gyakori kockázati különbség a válaszaránynál (95%-os CI)

1.–24 hét

25.–48 hét

1.–24 hét

25.–48 hét

RBC-TI: vvt-transzfúziótól független (RBC Transfusion Independent); CI: konfidenciaintervallum (confidence interval); CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

a A CMH-teszt rétegezve az átlagos kiindulási transzfúziós terhelés szerint (≥ 6 egység vs < 6 egység/8 hét) és a

kiindulási IPSS-R pontszám (nagyon alacsony vs közepes) szerint.

b A 25. heti betegségértékelő vizit után azok a betegek, akiknek már nem származott előnyük, abbahagyták a terápiát; a későbbi időpontban a placebót kapó betegek közül kevés szolgáltatott adatot az értékeléshez a luszpatercepttel összehasonlítva (n=12 vs. n=78).

c Post-hoc elemzés a kiindulási számítás szerint.

A legtöbb vizsgált alcsoportban megfigyelték a luszpatercept kedvezőbb kezelési hatását a placebóval szemben ≥ 12 hét transzfúziós függetlenség alkalmazása esetén (1. és 24 hét között), beleértve a magas kiindulási endogén EPO-szinttel (200–500 E/l) rendelkező betegeket is (23,3% vs 0%, feltáró elemzés).

A > 8 egység/8 hét transzfúziós terhelésű csoport esetében csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. A > 12 egység/8 hét transzfúziós terhelésű betegek esetében biztonságosságot és hatásosságot nem állapítottak meg.

Feltáró eredmények

táblázat: Feltáró hatásossági eredmények az MDS-ben szenvedő betegek esetében az

ACE-536-MDS-001 vizsgálatban

Végpont	Luszpatercept (n = 153)	Placebo (n = 76)
mHI-EaA válaszadók száma (válaszadási arány %)	81 (52,9)	9 (11,8)
(95%-os CI)	(44,72, 61,05)	(5,56, 21,29)
A vvt-transzfúzió csökkenése 4 egység/8 hét értékkel, n (%)	52/107 (48,6)	8/56 (14,3)
Átlagos Hb-szintemelkedés ≥ 15 g/l 8 héten keresztül, n (%)	29/46 (63,0)	1/20 (5,0)
A válaszadók száma (válaszadási arány %)	90 (58,8)	13 (17,1)
(95%-os CI)	(50,59, 66,71)	(9,43, 27,47)
A vvt-transzfúzió csökkenése 4 egység/8 hét értékkel, n (%)	58/107 (54,2)	12/56 (21,4)
Átlagos Hb-szintemelkedés ≥ 15 g/l 8 héten keresztül, n (%)	32/46 (69,6)	1/20 (5,0)
A szérum ferritin átlagának átlagos változása a kiinduláshoz képest a kiindulástól számítva (ITT-populáció)
A 9. és 24 hét közötti átlagos szérum ferritin átlagos változása a kiindulástól számítva (mikrogramm/l)^b LN átlag (SE)	9,9 (47,09)	190,0 (60,30)
LN átlag 95%-os CI értéke	-82,9, 102,7	71,2, 308,8
Kezelés összehasonlítása (luszpatercept vs placebo)^c
LN átlag különbség (SE)	-180,1 (65,81)
LN átlag különbség 95%-os CI értéke	-309,8, -50,4

1–24 hét

1–48 hét

Hb = hemoglobin

a mHI-E = módosított hematológiai javulás – eritroid (modified haematological improvement – erythroid). A 2006. évi Nemzetközi Munkacsoport (International Working Group, IWG) által felállított kritériumok szerint a

HI-E kritériumoknak megfelelő betegek aránya fennmaradt egy egymást követő 56 napos időszak alatt a megadott kezelési időszakban. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási vvt-transzfúziós terhelés ≥ 4 egység/8 hét volt, az mHI-E-t úgy definiálták, mint a vvt-transzfúzió legalább 4 egység/8 hét csökkenését. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási vvt-transzfúziós terhelés < 4 egység/8 hét volt, az mHI-E-t úgy definiálták, mint a ≥ 15 g/l-es átlagos Hb-növekedést 8 hétig, vvt-transzfúzió nélkül.

b Ha egy beteg nem rendelkezett a megfelelő kiindulás utáni szérumferritin-értékkel, akkor a szérumferritint a

kiindulási értékből számítják.

c Kovariancia analízist használtak a különböző csoportok kezelési különbségének összehasonlítására (a névleges

p-értéket is beleértve) a szérum ferritin változását függő változóként használva, a kezelési csoportot (2 szint)

faktorként, és a kiindulási szérum ferritin érték kovariánsként, átlagos kiindulási vvt transzfúziós igénnyel rétegezve (≥ 6 egység versus < 6 egység vvt/8 hét), és kiindulási IPSS-R pontszám (nagyon alacsony vagy alacsony vs közepes).

A leghosszabb RBC-TI időszak medián időtartama a luszpatercept kezelési kar válaszadói

között 30,6 hét volt.

A luszpaterceptre reagálók összesen 62,1%-ának (36/58), akik elérték az RBC-TI ≥ 8 hét értéket az 1.–24 héttől, legalább 2 RBC-TI epizódjuk volt az elemzés idején.

Transzfúzió-dependens β-thalassaemia

A luszpatercept hatásosságát és biztonságosságát egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték (BELIEVE) (ACE-536-B-THAL-001) transzfúzió-dependens β-thalassaemiával társult anaemiában szenvedő felnőtt betegeknél, akiknek vvt-transzfúzióra volt szükségük (6-20 vvt egység/24 hét) anélkül, hogy > 35 napig transzfúzió-mentes időszak lett volna ebben az időszakban.

A luszpatercept és a placebo karon lévő betegeket egyaránt legalább 48 és legfeljebb 96 hétig kezelték. A kódfeltörés után a placebót kapó betegek áttérhettek a luszpatercept karra.

Összesen 336 felnőtt beteget randomizáltak, hogy háromhetente 1 mg/kg subcutan luszpaterceptet (n = 224) vagy placebót (n = 112) kapjanak. A dózis titrálása 1,25 mg/ttkg-ig volt megengedett. Az adag késleltethető vagy csökkenthető volt a Hb-szinttől függően.

Valamennyi beteg alkalmas volt a BSC-re, amely magában foglalta szükség szerint a

vvt-transzfúziókat, a vas kelátképző szereit, az antibiotikumok, a vírusellenes és gombaellenes szerek alkalmazását, valamint a nutricionális támogatást. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik Hb S/β-thalassaemiában vagy alfa (α)-thalassaemiában szenvedtek, vagy akiknek súlyos szervkárosodásuk volt (májbetegség, szívbetegség, tüdőbetegség, veseelégtelenség). Szintén kizárták azokat a betegeket, akiknek a közelmúltban MVT-je vagy stroke-ja volt, vagy akik nemrégiben használtak ESA-t, immunszuppresszánst vagy

hidroxi-karbamid-kezelést. Az ACE-536-B-THAL-001 vizsgálatban a β-thalassaemiában szenvedő betegek fontosabb kiindulási betegségjellemzőit a 13. táblázat mutatja be.

táblázat: Az ACE-536-B-THAL-001 vizsgálatban a transzfúzió-dependens

β-thalassaemiában szenvedő betegek kiindulási demográfiai adatai és betegségjellemzői

	Luszpatercept (n = 224)	Placebo (n = 112)
Demográfiai adatok
Kor (év)Medián (min, max)	30,0 (18, 66)	30,0 (18, 59)
Korosztályok, n (%)≤ 32> 32 – ≤ 50> 50	129 (57,6)78 (34,8)17 (7,6)	63 (56,3)44 (39,3)5 (4,5)
Nem, n (%)FérfiNői	92 (41,1)132 (58,9)	49 (43,8)63 (56,3)
Rassz, n (%) Ázsiai FeketeFehérNem gyűjtötték vagy jelentettékEgyéb	81 (36,2)1 (0,4)122 (54,5)5 (2,2)15 (6,7)	36 (32,1)060 (53,6)5 (4,5)11 (9,8)

	Luszpatercept (n = 224)	Placebo (n = 112)
A betegség jellemzői
Transzfúzió előtti Hb-küszöbértéka, 12 hetesbevezetés (g/l)Medián (min, max)	9,30 (4,6; 11,4)	9,14 (6,2;11,5)
Kiindulási transzfúziós terhelés 12 hétMedián (min, max)(egység/12 hét) (-12 hét – 1. nap)	6,12 (3,0, 14,0)	6,27 (3,0, 12,0)
β-thalassaemia génmutációs csoportosítás, n (%)β0/β0Nem-β0/β0Hiányzik^b	68 (30,4)155 (69,2)1 (0,4)	35 (31,3)77 (68,8)0

a A 12 hetes transzfúzió előtti küszöbértéket egy adott beteg esetén az összes, az 1. ciklus 1. napját megelőző

12 hétben dokumentált, transzfúzió előtti Hb-érték mediánjaként definiáltuk.

b A „hiányzó” kategóriába azok a betegek tartoznak, akiknél nem állt rendelkezésre eredmény a felsorolt paraméterre vonatkozóan.

A vizsgálat az elemzés céljából kódolt volt, amikor az összes beteg legalább 48 hetes kezelést kapott vagy abbahagyta a kezelést.

A hatásossági eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze.

táblázat: Hatásossági eredmények a transzfúzió-dependens β-thalassaemiás betegeknél az ACE-536-B-THAL-001 vizsgálatban

Végpont	Luszpatercept(n = 224)	Placebo(n = 112)
Elsődleges végpont
≥ 33%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest a vvt-transzfúziós terhelésben, legalább 2 egységnyicsökkenéssel 12 egymást követő héten, összehasonlítva a kezelés előtti 12 hetes intervallummal
13–24 hét	47 (21,0)	5 (4,5)
Az arányok különbsége (95%-os CI)^a	16,5 (10,0; 23,1)
p-érték^b	< 0,0001
Másodlagos végpontok
37–48 hét	44 (19,6)	4 (3,6)
Az arányok különbsége (95%-os CI)^a	16,1 (9,8; 22,3)
p-érték^b	< 0,0001
≥ 50%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest a vvt-transzfúziós terhelésben, legalább 2 egységnyicsökkenéssel 12 egymást követő héten, összehasonlítva a kezelés előtti 12 hetes intervallummal
13–24 hét	16 (7,1)	2 (1,8)
Az arányok különbsége (95%-os CI)^a	5,4 (1,2; 9,5)
p-érték^b	0,0402
37–48 hét	23 (10,3)	1 (0,9)
Az arányok különbsége (95%-os CI)^a	9,4 (5,0; 13,7)
p-érték^b	0,0017

CI: konfidencia-intervallum (confidence interval).

a Az arányok közötti különbség (luszpatercept + BSC – placebo + BSC) és a 95%-os CI-k becsült értéke a feltétel nélküli pontos teszt alapján.

b A Cochran Mantel-Haenszel-teszt p-értéke a földrajzi régió szerint rétegezve.

Feltáró eredmények

táblázat: Feltáró hatékonysági eredmények a transzfúzió-dependens β-thalassaemiás betegeknél az ACE-536-B-THAL-001 vizsgálatban

Végpont	Luszpatercept(n = 224)	Placebo(n = 112)
≥ 33%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest a vvt-transzfúziós terhelésben, legalább 2 egységnyi csökkenéssel 12 egymást követő héten, összehasonlítva a kezelés előtti 12 hetes intervallummal
Bármely egymást követő 12 hét*	173 (77,2)	39 (34,8)
Az arányok különbsége (95%-os CI)^a	42,4 (31,5; 52,5)
Bármely egymást követő 24 hét*	116 (51,8)	3 (2,7)
Az arányok különbsége (95%-os CI)^a	49,1 (41,3; 56,2)
≥ 50%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest a vvt-transzfúziós terhelésben, legalább 2 egységnyi csökkenéssel 12 egymást követő héten, összehasonlítva a kezelés előtti 12 hetes intervallummal
Bármely egymást követő 12 hét*	112 (50,0)	9 (8,0)
Az arányok különbsége (95%-os CI)^a	42,0 (32,7; 49,9)
Bármely egymást követő 24 hét*	53 (23,7)	1 (0,9)
Az arányok különbsége (95%-os CI)^a	22,8 (16,5; 29,1)
Legkisebb négyzet (LN) átlag változás a kiindulásihoz képest a transzfúziós terhelésben(vvt egység/48 hét)
1–48. hétLN átlag	-4,69	+1,17
A különbség (luszpatercept-placebo) LN átlaga	-5,86
(95%-os CI)^b	(-7,04; -4,68)
48–96. hétLN átlag	-5,43	+1,80
A különbség (luszpatercept-placebo) LN átlaga	-7,23
(95%-os CI)^b	(-13,84; -0,62)

ANCOVA = analysis of covariance (kovarianciaanalízis); CI: konfidencia-intervallum (confidence interval).

a Az arányok közötti különbség (luszpatercept + BSC – placebo + BSC) és a 95%-os CI-k becsült értéke a feltétel nélküli pontos teszt alapján.

b A becslések az ANCOVA-modellen alapulnak, földrajzi régiókkal és kiindulási transzfúziós terheléssel, mint kovariánsokkal.

* A placebót kapó betegeket a luszpaterceptre való átállás előtt értékelték. Az egymást követő 12/24 héten végzett gördülő elemzések esetében a luszpatercept kezelési kar nem tartalmazza azokat a betegeket, akiket placebóról luszpaterceptre állítottak át.

A luszpatercept karon az átlagos szérum ferritinszintek csökkenését figyelték meg a kiindulási értékhez képest, összehasonlítva a placebo növekedésével a 48 héten (-235,56 μg/l vs

+107,03 μg/l), aminek eredményeként a kezelési különbség legkisebb

négyzetátlaga -342,59 μg/l volt (95%-os CI: -498,30, -186,87).

A luszpaterceptre reagálók összesen 85%-a (147/173), akiknél bármelyik egymást követő 12 hetes intervallumban legalább 33%-os csökkenést értek el a transzfúziós terhelésben, legalább 2 válaszeseményt értek el az elemzés idején.

Nem transzfúzió-dependens β-thalassaemia

A luszpatercept hatásosságát és biztonságosságát a BEYOND (ACE-536-B-THAL-002) elnevezésű, II. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték nem transzfúzió-dependens β-thalassaemiához társuló anaemiában szenvedő felnőtt betegeknél (Hb koncentráció ≤ 10 g/dl).

A vizsgálatban összesen 145, vvt-transzfúzióban (0-5 vvt-egység a randomizálást megelőző 24 hétben) részesülő felnőtt beteget randomizáltak 3 hetente szubkután alkalmazott luszpaterceptet (n = 96) vagy placebót (n = 49) kapó csoportokba, akiknek a kiindulási

Hb-szintje ≤ 10 g/dl volt (definíció szerint 4 héten belül legalább 1 hét különbséggel végzett legalább 2 Hb-meghatározás átlaga a randomizáció előtt). A betegeket a randomizáláskor a kiindulási Hb-szintjük és a nem transzfúzió-dependens β-thalassaemia (NTDT) beteg által jelentett kimenetelének (PRO; NTDT-PRO) fáradtság/gyengeség (T/W) domén heti pontszáma alapján rétegezték. A dózis titrálását 1,25 mg/ttkg-ig engedték. A Hb-szinttől függően a dózis késleltethető vagy csökkenthető volt. Összességében a luszpaterceptet kapó betegek 53%-ánál (n=51) és a placebót kapó betegek 92%-ánál (=45) emelték a dózist 1,25 mg/ttkg-ra a 48 hetes kezelési időszak során. A luszpaterceptet kapó betegek 96%-a 6 hónapig vagy tovább, 86 %-uk pedig 12 hónapig vagy tovább részesült a kezelésben. Összesen 89 (92,7%) luszpaterceptet és 35 (71,4%) placebót kapó beteg fejezte be a 48 hetes kezelést.

Minden beteg alkalmas volt BSC-re, amely magában foglalta szükség szerint a

vvt-transzfúziókat, a vas kelátképző szereit, az antibiotikumok, a vírusellenes és gombaellenes szerek alkalmazását, valamint a táplálkozási támogatást. A vizsgálat alatt az anaemia transzfúzióval történő kezelése megengedett volt az orvos belátása szerint, alacsony hemoglobinszint, anaemiához társuló tünetek (pl. kezelést igénylő hemodinamikai zavar vagy tüdőérintettség) vagy társbetegségek esetén. A vizsgálatból kizárták a Hb S/β-thalassaemiás vagy alfa (α)-thalassaemiás betegeket, illetve azokat, akiknek súlyos szervi károsodása (májbetegség, szívbetegség, tüdőbetegség, veseelégtelenség), aktív hepatitis C vagy B vagy HIV fertőzése volt. Kizárták továbbá azokat a betegeket, akiknek nemrégiben volt mélyvénás trombózisa vagy stroke-ja, vagy akik nemrégiben ESA- (erythropoesist stimuláló szer), immunszuppresszáns- vagy hidroxikarbamid-terápiában részesültek, vagy tartósan véralvadásgátlót szedtek vagy nem kontrollált hypertoniában szenvedtek. A vizsgálatba csak korlátozott számban vontak be olyan betegeket, akik az anaemiával mint alapbetegséggel összefüggő társbetegségekben, például pulmonális hypertoniában, máj- vagy vesebetegségben, illetve diabéteszben szenvedtek.

Az ACE-536-B-THAL-002 vizsgálatban részt vevő és nem transzfúzió-dependens

β-thalassaemiában szenvedő, kezelésbe bevont (ITT) populáció legfontosabb kiindulási betegségjellemzőit a 16. táblázat tartalmazza.

táblázat: Az ACE-536-B-THAL-002 vizsgálatban részt vevő, nem transzfúzió-dependens β-thalassaemiás betegek kiindulási jellemzői

	ITT populáció
	Luszpatercept (n = 96)	Placebo (n = 49)
Demográfiai jellemzők
Életkor (év)Medián (min, max)	39,5 (18, 71)	41 (19, 66)
Nem, n (%)FérfiNő	40 (41,7)56 (58,3)	23 (46,9)26 (53,1)
Rassz, n (%)Ázsiai Fehér Egyéb	31 (32,3)59 (61,5)6 (6,3)	13 (26,5)28 (57,1)8 (16,3)
Betegségjellemzők
β-thalassaemia diagnózisa, n (%)β-thalassaemia HbE/β-thalassaemiaα-thalassaemiával kombinált β-thalassaemia	63 (65,6)28 (29,2)5 (5,2)	34 (69,4)11 (22,4)4 (8,2)

	ITT populáció
	Luszpatercept (n = 96)	Placebo (n = 49)
Kiindulási Hb-szinta (g/dl)Medián (min, max)	8,2 (5,3, 10,1)	8,1 (5,7, 10,1)
átlagos kiindulási Hb-szinttel rendelkező betegeka kategóriája (g/dl), n (%)< 8,5	55 (57,3)	29 (59,2)
Kiindulási NTDT-PRO T/W doménpontszámb, n(%)Medián (min, max)	4,3 (0, 9,5)	4,1 (0,4, 9,5)
Kiindulási NTDT-PRO T/W doménpontszámb Kategória, n (%)≥ 3	66 (68,8)	35 (71,4)
Kiindulási transzfúziós terhelés (egység/24 hét)Medián (min, max)	0 (0, 4)	0 (0, 4)
Splenectomia, n (%)Igen	34 (35,4)	26 (53,1)
MR LIC (mg/g dw)c, nMedián (min, max)	953,9 (0,8, 39,9)	474,1 (0,7, 28,7)
MR-vel mért léptérfogat (cm3), nMedián (min, max)	60879,9(276,1, 2419,0)	221077,0(276,5, 2243,0)
ICT alkalmazása kiinduláskor, n (%)	28 (29,2)	16 (32,7)
Kiindulási szérumferritin-szint (μg/l)dMedián (min, max)	456,5 (30,0,3528,0)	360,0 (40,0,2265,0)

Hb = hemoglobin; HbE = hemoglobin E; ICT = iron chelation therapy (vas-kelát terápia); LIC = liver iron concentration (vaskoncentráció a májban); max = maximum; min = minimum; MRI = mágneses rezonanciás képalkotás; NTDT-PRO T/W = nem transzfúzió-dependens β-thalassaemia beteg által jelentett kimenetelének fáradtság és gyengeség doménpontszáma;

a A 28 napos szűrési időszak alatt a központi laboratóriumban meghatározott legalább 2 Hb-érték átlaga.

b Kiindulási érték, amely meghatározás szerint a nem hiányzó NTDT-PRO T/W doménpontszámok átlaga az

1. napi 1. adagot megelőző 7 napon.

c A LIC értéke az elektronikus egyéni adatlapból (eCRF) gyűjtött érték, vagy a T2*, R2* vagy R2 paraméterből származtatott érték volt attól függően, hogy milyen technikákat és szoftvereket használtak az MRI LIC adatgyűjtéshez.

d A kiindulási átlagos szérumferritint az 1. napi 1. adag alkalmazásakor vagy az azt megelőző 24 hét során számították ki. A kiindulási ICT-t az 1. napi 1. adag alkalmazásakor vagy az azt megelőző 24 hét során számították ki.

A hatásossági eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze.

táblázat: Az ACE-536-B-THAL-002 vizsgálat hatásossági eredményei nem transzfúzió-dependens β-thalassaemiában szenvedő betegeknél

	ITT populáció
Végpont	Luszpatercept (n = 96)	Placebo (n = 49)
Elsődleges végpontAz átlagos Hb-szint legalább 1 g/dl-es emelkedése a kiindulási értékhez képest egy folyamatos, 12 hetes intervallumban (vérátömlesztés nélkül)
	74[(77,1) (67,4, 85,0)]	0,0[(0,0) (0,0, 7,3)]
p-érték^c	< 0,0001

13–24. hét Válaszarány^a, n [(%)(95%-os CI)]^b

CI = confidence interval (konfidenciaintervallum); Hb = hemoglobin

a Azon betegek száma, akiknél a Hb-érték ≥ 1 g/dl-rel emelkedett vvt-transzfúzió nélkül a kiindulási értékhez képest (azaz az 1. napi 1. dózist megelőző 4 héten belül ≥ 1 hét különbséggel végzett ≥ 2 Hb-mérés átlaga).

b A válaszarány (%) 95%-os CI-jét a Clopper–Pearson-féle egzakt próba alapján becsülték.

^cAz esélyhányadost (luszpatercept vs placebo) 95%-os CI-vel és p-értékkel a CMH-próba alapján becsülték, a kiindulási Hb-kategória (< 8,5 vs ≥ 8,5 g/dl) és a randomizáláskor meghatározott kiindulási NTDT-PRO T/W doménpontszám kategória (≥ 3 vs < 3) mint kovariánsok szerint rétegezve.

Megjegyzés: Azokat a betegeket, akik a 13-24. héten nem rendelkeztek Hb-értékkel az elemzés során non

reszpondernek minősítették.

A luszpatercepttel kezelt betegeknek összesen 77,1%-a ért el legalább 1 g/l-es átlagos Hb-szint emelkedést a kiindulási értékhez képest folyamatos, 12 hetes intervallumban (transzfúziók nélkül) (13-24. hét). Ez a hatás a 144. hetes kezelést elérő betegek 57.3%-ánál fennmaradt.

Gyermekek és serdülők

Myelodysplasiás szindrómák

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Reblozyl vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a myelodysplasiás szindrómák esetében. (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
β-thalassaemia

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén a 6 évesnél idősebb korosztálynál halasztást engedélyez β-thalassaemiában Reblozyl-lal végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Egészséges önkénteseknél és betegeknél a luszpatercept subcutan beadást követően lassan felszívódik, a C^max értéket a szérumban gyakran körülbelül 7 nappal az adagolás után figyelték meg az összes dózisszint esetében. A populációs farmakokinetikai (PK) elemzés azt feltételezi, hogy a luszpatercept véráramba történő felszívódása a vizsgált dózisok tartományában lineáris, és a felszívódást a subcutan injekció helye (felkar, comb vagy has) nem befolyásolja szignifikánsan. Az AUC egyének közötti variabilitása körülbelül 37%, a β-thalassaemiás és az MDS-ben szenvedő betegek körében egyaránt.

Eloszlás

Az ajánlott adagok mellett a mértani átlagos látszólagos megoszlási térfogat 9,56 l volt az MDS-betegek és 7,26 l a β-thalassaemiás betegek esetében. A kis megoszlási térfogat azt jelzi, hogy a luszpatercept jelenléte elsősorban az extracelluláris folyadékokra korlátozódik, nagy molekulatömegével összhangban.

Biotranszformáció

A luszpatercept várhatóan aminosavakká katabolizálódik az általános fehérjebomlási folyamat során.

Elimináció

A luszpatercept várhatóan nem választódik ki a vizeletbe, mivel nagy molekulatömege meghaladja a glomeruláris filtráció méretkizárási küszöbértékét. Az ajánlott adagok mellett a mértani átlagos látszólagos teljes clearance 0,47 l/nap volt az MDS-betegek esetén és 0,44 l/nap β-thalassaemia esetén. A mértani átlagos felezési idő a szérumban körülbelül 14,1 nap volt az MDS-betegek és 11 nap a β-thalassaemiás betegek esetében.

Linearitás/nonlinearitás

A luszpatercept C^max és AUC növekedése a szérumban megközelítőleg arányos a dózis 0,125-ről 1,75 mg/ttkg-ra történő növelésével. A luszpatercept clearance-e független volt a dózistól és az időtől.

Ha háromhetente adják be, a luszpatercept szérumkoncentrációja 3 adag után eléri az egyensúlyi állapotot, körülbelül 1,5-es akkumulációs aránnyal.

Hemoglobinválasz

Azoknál a betegeknél, akik a vizsgálat előtt 8 héten belül kevesebb mint 4 egység

vvt-transzfúziót kaptak, a Hb emelkedett a kezelés megkezdésétől számított 7 napon belül, és a növekedés korrelált a luszpatercept C^max értékének eléréséhez szükséges idővel. A legnagyobb átlagos Hb-növekedést az első adag után figyelték meg, majd további kisebb növekedéseket a következő adagok után. A Hb-szintek az utolsó adagtól (0,6-1,75 mg/ttkg) számítva körülbelül 6-8 hét múlva visszatértek a kiindulási értékhez. A luszpatercept szérumexpozíciójának növekedése (AUC) az ESA-refrakter vagy intoleráns MDS- vagy β-thalassaemiás betegekben nagyobb Hb-növekedéssel társult.

Azoknál a nem transzfúzió-dependens β-thalassaemiás betegeknél, akiknél a kiindulási transzfúziós terhelés 0–5 egység volt 24 héten belül, a luszpatercept szérumexpozíció növekedése (időátlagos AUC) esetén a Hb-szint emelkedése (≥ 1 g/dl vagy ≥ 1,5 g/dl) nagyobb valószínűséggel következett be és a magasabb Hb-szint hosszabb ideig maradt fenn. A Hb-termelésre gyakorolt maximális stimuláló hatás 50%-át elérő luszpatercept-szérumkoncentrációt 7,6 μg/ml-re becsülték.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A luszpatercept populációs PK-elemzése MDS-betegek esetében 27 és 95 év közötti életkorú betegeken, a β-thalassaemiás betegek esetében pedig 18 és 71 év közötti életkorú betegeken történt, az MDS-betegek átlagéletkora 72,5 év, a β-thalassaemiás betegeké pedig 33 év volt. Nem találtak klinikailag szignifikáns különbséget az AUC-ben vagy a clearance-ben a korcsoportok között (≤ 64, 65-74 és ≥ 75 év) az MDS-betegek esetében, illetve a

β-thalassaemiás betegek esetében (18–71 év).

Májkárosodás

A luszpatercept populációs PK-elemzése normál májfunkciójú (BIL, GPT/ALAT és GOT/ASAT ≤ ULN; n = 62 β-thalassaemiás betegeknél és n = 311 MDS-betegeknél), enyhe májkárosodásban szenvedő (BIL > 1-1,5 × ULN, és GPT/ALAT vagy GOT/ASAT > ULN; n = 89 β-thalassaemiás betegeknél és n = 126 MDS-betegeknél), közepes mértékű májkárosodásban szenvedő (BIL > 1,5-3 × ULN, bármilyen GPT/ALAT vagy GOT/ASAT;

n = 157 β-thalassaemiás betegeknél és n = 32 MDS-betegeknél) vagy súlyos májkárosodásban szenvedő (BIL > 3 × ULN, bármilyen GPT/ALAT vagy GOT/ASAT; n = 73 β-thalassaemiás betegeknél és n = 1 MDS-betegeknél) betegeknél történt a National Cancer Institute májműködési zavarra vonatkozó kritériumai szerint. A májfunkciós kategóriák, az emelkedett májenzimek (ALAT vagy GOT/ASAT, legfeljebb 3-szoros ULN) és az emelkedett összes BIL (4–246 μmol/l) luszpatercept clearance-re gyakorolt hatásai nem figyelhetők meg. Az átlagos egyensúlyi állapot C^max és AUC értékében klinikailag szignifikáns különbséget nem találtak a májfunkciós csoportok között. A PK adatok nem elegendőek azoknál a betegeknél, akiknek májenzimei (ALAT vagy GOT/ASAT) ≥ 3 × ULN. PK adatok nem állnak rendelkezésre májcirrhosisban szenvedő (Child-Pugh szerinti A, B és C osztályú) betegek esetén, mert nem végeztek ilyen irányú klinikai vizsgálatot.

Vesekárosodás

A luszpatercept populációs PK-elemzése normál vesefunkciójú (egyéni eGFR ≥ 90 ml/perc; n = 302 β-thalassaemiás betegeknél és n = 169 MDS-betegeknél), enyhe vesekárosodásban szenvedő (egyéni eGFR 60-89 ml/perc; n = 74 β-thalassaemiás betegeknél és n = 204

MDS-betegeknél) vagy közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő (egyéni eGFR

30-59 ml/perc; n = 4 β-thalassaemiás betegeknél és n = 88 MDS-betegeknél) betegeknél történt a Modification of Diet in Renal Disease [MDRD, az étrend módosítása vesebetegségben] módszerrel. A luszpatercept egyensúlyi állapotának szérumexpozíciója (AUC) 24-41%-kal volt magasabb az enyhe és közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mint a normál

vesefunkciójú betegek esetében. A PK adatok elégtelenek súlyos vesekárosodásban (egyéni eGFR < 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetén.

Egyéb belső tényezők

A következő populációs jellemzőknek nincs klinikailag szignifikáns hatása a luszpatercept AUC-jére vagy clearance-ére: nem és rassz (ázsiai vs fehér).

A következő kiindulási betegségjellemzőknek nem volt klinikailag szignifikáns hatása a luszpatercept clearance-ére: szérum eritropoetinszint (2,4-1680 U/l β-thalassaemiás betegeknél és 7,80-2920 U/l MDS-betegeknél), vvt-transzfúziós terhelés (0-43,4 egység/24 hét), MDS gyűrűs szideroblasztok, β-thalassaemia genotípus (β0/β0 vs nem-β0/β0) és lépeltávolítás.

A luszpatercept megoszlási térfogata és clearance-e növekedett a testtömeg növekedésével (33-124 kg), ami alátámasztja a testtömeg-alapú adagolási rendet.

Gyógyszerészeti jellemzők - REBLOZYL 75 MG

Segédanyagok felsorolása

Citromsav-monohidrát (E330) Nátrium-citrát (E331) Poliszorbát 80 (E433) Szacharóz

Sósav (a pH beállításához)

Nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 5 év.

Feloldás után

A feloldott gyógyszerkészítmény az eredeti dobozban tárolva kémiai és fizikai stabilitását szobahőmérsékleten (≤ 25 °C) legfeljebb 8 órán át, illetve 2–8 °C-on legfeljebb 24 órán át bizonyítottan megőrzi.

Mikrobiológiai szempontból a gyógyszerkészítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, az elkészítés utáni tárolási időtartamokért és körülményekért a felhasználó a felelős, és nem lehet hosszabb, mint 24 óra 2–8 °C-on tárolva.

A feloldott oldatot tilos lefagyasztani.

Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

Csomagolás típusa és kiszerelése

Reblozyl 25 mg por oldatos injekcióhoz

3 ml I. típusú üveg injekciós üveg hidrofób belső bevonattal, brómbutil gumidugóval, és lepattintható sárga polipropilén fedővel ellátott alumínium zárólemezzel lezárva.

Reblozyl 75 mg por oldatos injekcióhoz

3 ml I. típusú üveg injekciós üveg hidrofób belső bevonattal, brómbutil gumidugóval, és

lepattintható narancssárga polipropilén fedővel ellátott alumínium zárólemezzel lezárva.

Csomagonként 1 injekciós üveg

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A beadás előtt a Reblozyl-t óvatosan fel kell oldani. Kerülni kell az erőteljes rázást.

A termék feloldása

A Reblozyl liofilizált por formájában kerül forgalomba a felhasználás előtti feloldáshoz. A

Reblozyl feloldásakor kizárólag injekcióhoz való vizet szabad használni.

A kívánt adaghoz megfelelő számú Reblozyl injekciós üveg tartalmát kell feloldani. A pontos adag érdekében a feloldáshoz megfelelő beosztású fecskendőt kell használni.

A feloldáshoz a következő lépéseket kell követni:

Távolítsa el a színes fedőt az injekciós üvegről, és törölje le a tetejét alkoholos törlővel.
Reblozyl 25 mg por oldatos injekcióhoz

Adagoljon 0,68 ml injekcióhoz való vizet az injekciós üvegbe egy megfelelő beosztású fecskendővel, az injekciós tűvel a folyadékot a liofilizált porra irányítva. Hagyja állni egy percig. Egy 25 mg-os egyadagos injekciós üvegből legalább 0,5 ml 50 mg/ml töménységű luszpatercept oldatot lehet kinyerni.

Reblozyl 75 mg por oldatos injekcióhoz

Adagoljon 1,6 ml injekcióhoz való vizet az injekciós üvegbe egy megfelelő beosztású fecskendővel, az injekciós tűvel a folyadékot a liofilizált porra irányítva. Hagyja állni egy percig. Egy 75 mg-os egyadagos injekciós üvegből legalább 1,5 ml 50 mg/ml töménységű luszpatercept oldatot lehet kinyerni.
Dobja ki az elkészítéshez használt tűt és fecskendőt. Ne használja őket a subcutan

injekciózáshoz.
Óvatosan forgassa vízszintesen az injekciós üveget körkörös mozgással 30 másodpercig. Hagyja abba a forgatást, és engedje, hogy az injekciós üveg függőleges helyzetben legyen 30 másodpercig.
Vizsgálja meg az injekciós üveget, hogy az oldatban nincs-e fel nem oldott por. Ha fel

nem oldott por észlelhető, ismételje meg a 4. lépést, amíg a por teljesen fel nem oldódik.
Fordítsa meg az injekciós üveget, és óvatosan forgassa vízszintesen felfordított helyzetben 30 másodpercig. Állítsa vissza az eredeti függőleges helyzetbe az injekciós üveget, és engedje 30 másodpercig ülepedni.
Ismételje meg a 6. lépést még hétszer, hogy biztosítsa az anyag teljes feloldódását az injekciós üveg oldaláról.
A beadás előtt vizuálisan ellenőrizze az elkészült oldatot. Megfelelően elkészítve a Reblozyl-oldat színtelen vagy enyhén sárga, tiszta vagy enyhén opálos oldat, amely nem tartalmaz látható idegen részecskéket. Ne használja fel, ha fel nem oldódott terméket vagy idegen részecskéket észlel.
Ha az elkészített oldatot nem azonnal használják fel, akkor a tárolási körülményeket lásd a 6.3 pontban.