LUTATHERA 370 MBQ/ML OLDATOS INFÚZIÓ

lutetium (177Lu) oxodotreotide
NORM0

További terápiás radioaktív készítmények EGYÉB TERÁPIÁS RADIOAKTÍV KÉSZÍTMÉNYEK

Javallatok

Adagolás

Interakciók listája

Korlátozások

Felírási információ

Biztosítási lista

Nincs társadalombiztosítási fedezet egészségbiztosítás által.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszerkészítmény (GYSE esetében nem használatos)

Térítési korlátozás

Nincs adat.

Egyéb információk

Gyógyszer neve

LUTATHERA 370 MBQ/ML OLDATOS INFÚZIÓ

Összetétel

Nincs adat.

Gyógyszerészeti forma

oldatos infúzió

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Novartis Europharm Limited

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2026. 08. 14.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - LUTATHERA 370 MBQ/ML

Javallatok

A Lutathera felnőttek irresecabilis vagy metastaticus, progresszív, jól differenciált (G1 és G2), szomatosztatinreceptor-pozitív gastroentero-pancreaticus neuroendocrin tumorainak (GEP-NET) kezelésére javallott.

Adagolás

Fontos gyógyszerbiztonsági utasítások

A Lutathera-t kizárólag a radioaktív gyógyszerek kezelésére engedéllyel rendelkező személyek, a célra kijelölt klinikai létesítményekben adhatják be (lásd 6.6 pont), kizárólag a beteg – arra képesített orvos által végzett – vizsgálata után.

A beteg azonosítása

A Lutathera-kezelés megkezdése előtt szomatosztatin-receptorra vonatkozó képalkotással

(scintigraphiával vagy pozitronemissziós tomographiával [PET]) meg kell erősíteni a tumorszövet

fokozott szomatosztatinreceptor-expresszióját, és ki kell mutatni, hogy a tumor halmozása legalább

egyenlő a normál májszövet halmozásával.

Adagolás

Felnőttek

Felnőtteknél a Lutathera javasolt terápiás rendje 4, egyenként 7400 MBq aktivitású infúziót tartalmaz.

Az infúziók beadása közötti javasolt időtartam 8 hét (± 1 hét).

A súlyos vagy nem tolerálható mellékhatások kezeléséhez szükséges dózismódosítások az

alábbiakban, az erről szóló pontban olvashatók.

Aminosavoldat

A vese védelme érdekében egy L-lizint és L-arginint tartalmazó aminosav-infúziót kell beadni intravénásan 4 óra alatt (az összetételt lásd az 1. és a 2. táblázatban). Az aminosav-infúzió beadását 30 perccel a Luthatera-infúzió elkezdése előtt kell megkezdeni. Az aminosavoldatot és a Lutathera-t lehetőleg külön vénás hozzáférésen keresztül kell beadni a beteg egyik, illetve másik karjába. Ha azonban a megfelelő vénás hozzáférés hiánya, illetve az intézményi/klinikai preferencia miatt nem lehetséges kettő intravénás szerelék alkalmazása, az aminosavoldatot és a Lutathera-t azonos szereléken keresztül is be lehet adni háromirányú szelepen keresztül, figyelembe véve az áramlási sebességet és a vénás hozzáférés fenntartását. Az aminosavoldat dózisát nem szabad csökkenteni még abban az esetben sem, ha a Lutathera-t csökkentett adagban adják be.

A kis infundálandó mennyiség és az alacsony ozmolalitás miatt a választandó készítmény olyan aminosavoldat, amely kizárólag L-lizint és L-arginint tartalmaz, az 1. táblázatban megadott mennyiségben.

Az aminosavoldat elkészíthető összetett készítményként a kórház „steril gyógyszerek helyes elkészítésére vonatkozó gyakorlatának” megfelelően az 1. táblázatban megadott összetétel alapján.

táblázat Az összetett aminosavoldat összetétele

Vegyület	Mennyiség
L-lizin-HCl	25 g*
L-arginin-HCl	25 g**
Nátrium-klorid 9 mg/ml (0,9%-os) oldatos injekció vagy injekcióhoz való víz	1 l
* egyenértékű 20,0 g L-lizinnel** egyenértékű 20,7 g L-argininnel

Alternatív megoldásként használhatók a kereskedelemben elérhető aminosavoldatok, amennyiben megfelelnek a 2. táblázatban megadott jellemzőknek.

táblázat A kereskedelemben kapható aminosavoldatok jellemzői

Tulajdonság	Jellemző
L-lizin-HCl	18 és 25 g között*
L-arginin-HCl	18 és 25 g között**
Térfogat	1–2 l
Ozmolalitás	< 1200 mOsmol/kg
* egyenértékű 14,4–20 g L-lizinnel** egyenértékű 14,9–20,7 g L-argininnel

A kezelés monitorozása

A Lutathera-kezelés során és minden alkalmazás előtt laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni a beteg állapotának ismételt értékelése és a terápiás protokoll szükség szerinti módosítása érdekében (dózis, az infúzió intervalluma, az infúziók száma) (lásd 3. táblázat).

Az infúziók beadása előtt minimálisan az alábbi laboratóriumi vizsgálatokat kell elvégezni:

Hematológiai vizsgálatok (hemoglobin [Hb], differenciált fehérvérsejtszám, vérlemezkeszám)
Vesefunkciós vizsgálatok (szérum-kreatinin és kreatinin-clearance Cockcroft–Gault-képlet alapján)
Májfunkciós vizsgálatok (alanin-aminotranszferáz [GPT vagy ALAT], aszpartát-aminotranszferáz [GOT vagy ASAT], szérumalbumin, nemzetközi normalizált arány [international normalised ratio, INR] és bilirubin)

A laboratóriumi vizsgálatokat legalább egyszer el kell végezni az infúzió beadása előtti 2–4 hét során, valamint röviddel a beadás előtt. Az esetleges késői mellékhatások észlelése érdekében (lásd 4.8 pont) a vizsgálatok elvégzése javasolt továbbá az utolsó Lutathera-infúzió beadása utáni 3 hónapban négyhetente, majd a továbbiakban 6 havonta. A vizsgálati eredmények alapján szükség lehet a dózis módosítására (lásd 3. táblázat).

Dózismódosítás

Előfordulhat, hogy a súlyos vagy nem tolerálható mellékhatások kezeléséhez átmenetileg meg kell szakítani az adagolást (ki kell terjeszteni az adagolási intervallumot 8 hétről 16 hétre), csökkenteni kell a dózist, vagy pedig tartósan abba kell hagyni a Lutathera-kezelést (lásd 3. táblázat és 1. ábra).

táblázat A Lutathera dózisának javasolt módosításai nemkívánatos hatások esetén

Nemkívánatos hatás	A nemkívánatos hatás súlyossága	Dózismódosítás
		Fel kell függeszteni az adagolást az állapot teljes vagy részleges rendeződéséig (0-s vagy 1-es fokozat).
Thrombocytopenia	Első alkalommal előforduló:< 75 – 50 × 10⁹/l)< 50 – 25 × 10⁹/l)	A Lutathera újrakezdhető 3700 MBq (100 mCi) adaggal, ha a beteg állapota teljesen vagy részlegesen rendeződött. Ha a csökkentett dózis nem eredményez 2-es, 3-as vagy 4-es fokozatú thrombocytopeniát, aLutathera következő dózisa 7400 MBq (200 mCi) legyen.
	4-es fokozatú (vérlemezkeszám< 25 × 10⁹/l)	Véglegesen abba kell hagyni a Lutathera alkalmazását olyan 2-es vagy súlyosabb fokozatú thrombocytopenia esetén, amely 16 hétnél hosszabb adagolási intervallumot tenneszükségessé.
	Recidiváló 2-es, 3-as vagy 4-es fokozat	Véglegesen abba kell hagyni a Lutathera alkalmazását.

es fokozatú (vérlemezkeszám
as fokozatú (vérlemezkeszám

Anaemia és neutropenia	Anaemia első előfordulása:3-as fokozatú (Hb < 8,0 g/dl); transzfúzió javallott4-es fokozatú (életetveszélyeztető következmények)Neutropenia első előfordulása: 3-as fokozatú (abszolút neutrofilszám (ANC) < 1,0 – 0,5 × 10⁹/l)4-es fokozatú (ANC< 0,5 × 10⁹/l)	Fel kell függeszteni az adagolást az állapot teljes vagy részleges rendeződéséig (0-s, 1-es vagy 2-es fokozat).A Lutathera újrakezdhető 3700 MBq (100 mCi) adaggal, ha a beteg állapota teljesen vagy részlegesen rendeződött. Ha a csökkentett dózis nem eredményez 3-as vagy 4-es fokozatú anaemiát vagy neutropeniát, a Lutathera következő dózisa 7400 MBq (200 mCi) legyen.Véglegesen abba kell hagyni a Lutathera alkalmazását olyan 3-as vagy súlyosabb fokozatú anaemia vagy neutropenia esetén, amely 16 hétnélhosszabb adagolási intervallumot tenne szükségessé.
Anaemia és neutropenia	Recidiváló 3-as vagy 4-es fokozat	Véglegesen abba kell hagyni a Lutathera alkalmazását.
Vesetoxicitás	Első alkalommal előforduló:40 ml/perc; vagy	Fel kell függeszteni az adagolást az állapot rendeződéséig, vagy amíg vissza nem áll a kiindulási állapot.A Lutathera újrakezdhető 3700 MBq (100 mCi) adaggal, ha a beteg állapota rendeződött, vagy ha visszaállt a kiindulási állapota. Ha a csökkentett dózis nem eredményez vesetoxicitást, a Lutathera következő dózisa 7400 MBq (200 mCi) legyen.Véglegesen abba kell hagyni a Lutathera alkalmazását olyan vesetoxicitás esetén, amely 16 hétnél hosszabb adagolási intervallumot tenneszükségessé.
Vesetoxicitás	Recidiváló vesetoxicitás	Véglegesen abba kell hagyni a Lutathera alkalmazását.
Májtoxicitás	Első alkalommal előforduló:határértékét több mint3-szorosan meghaladó (3-as vagy 4-es fokozatú) bilirubinaemia, vagy	Fel kell függeszteni az adagolást az állapot rendeződéséig vagy amíg vissza nem áll a kiindulási állapot.A Lutathera újrakezdhető 3700 MBq (100 mCi) adaggal, ha a beteg állapota rendeződött, vagy ha visszaállt a kiindulási állapota. Ha a Lutathera csökkentett dózisa nem eredményez májtoxicitást, a Lutathera következő dózisa 7400 MBq (200 mCi) legyen.Véglegesen abba kell hagyni a Lutathera alkalmazását olyan májtoxicitás esetén, amely 16 hétnél hosszabb adagolási intervallumot tenneszükségessé.
Májtoxicitás	Recidiváló májtoxicitás	Véglegesen abba kell hagyni a Lutathera alkalmazását.

a tényleges testtömeg alapján Cockcroft–Gault-képlettel számított kreatinin-clearance kevesebb mint
40%-kal emelkedett kiindulási szérum-kreatininszint, vagy
a tényleges testtömeg alapján Cockcroft–Gault-képlettel számított kiindulási kreatinin-clearance 40%-kal csökkent

a normáltartomány felső

30 g/l alatti albuminaemia, a nemzetközi normalizált arány (INR) 1,5 feletti értékével

Bármilyen egyéb, CTCAE* szerinti 3-as vagy 4-es fokozatú gyógyszermellékhatás¹	Első alkalommal előforduló 3-as vagy 4-es fokozat	Fel kell függeszteni az adagolást az állapot teljes vagy részleges rendeződéséig (0-tól 2-es fokozatig).A Lutathera újrakezdhető 3700 MBq (100 mCi) adaggal, ha a beteg állapota teljesen vagy részlegesen rendeződött. Ha a csökkentett dózis nem eredményez 3-as vagy 4-es fokozatú toxicitást, a Lutathera következő dózisa7.400 MBq (200 mCi) legyen.Véglegesen abba kell hagyni a Lutathera alkalmazását olyan 3-as vagy súlyosabb fokozatú gyógyszermellékhatás esetén, amely 16 hétnél hosszabb adagolásiintervallumot tenne szükségessé.
	Recidiváló 3-as vagy 4-es fokozat	Véglegesen abba kell hagyni a Lutathera alkalmazását.
1 Nem szükséges a dózis módosítása olyan 3. és 4. fokozatú hematológiai toxicitások miatt, amelyeket kizárólag lymphopenia okoz.* CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events – a nemkívánatos hatások általános terminológiai kritériumai, amelyeket az amerikai rákkutató intézet ad ki

1. ábra A dózismódosításra vonatkozó útmutatások áttekintése

DMT: Dózismódosítást igénylő toxicitás

A Lutathera adagolásának átmeneti megszakítását a következő okok esetén is meg kell fontolni: olyan egyidejűleg fennálló betegség (pl. húgyúti fertőzés) megjelenése, amely az orvos véleménye szerint fokozhatja a Lutathera beadásának kockázatait, és amelyet meg kell oldani vagy stabilizálni kell a kezelés folytatása előtt; illetve nagyobb sebészeti beavatkozás, amely esetében a kezelést a műtét után 12 hétig fel kell függeszteni.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A 65 éves vagy idősebb betegeknél nem szükséges az adag módosítása, ugyanis a klinikai tapasztalat alapján nem észlelhető különbség a válaszban az idős és a fiatalabb betegek között. Mivel azonban idősebb (≥ 70 éves) betegeknél a hematológiai toxicitás fokozott kockázatát írták le, ebben a populációban tanácsos a kezelés gyors (dózismódosítást igénylő toxicitás esetén szükséges) dózismódosítást lehetővé tévő szigorú monitorozása.

Vesekárosodás

A károsodott vesefunkciójú betegeknek beadandó aktivitást alaposan át kell gondolni, mivel ilyen betegeknél fokozott sugárexpozíció fordulhat elő. A lutécium(¹⁷⁷Lu)-oxodotreotid farmakokinetikai profilját és biztonságosságát a kiinduláskori súlyos vesekárosodásban (a Cockcroft–Gault-képlettel

számított kreatinin-clearance < 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Ezért a Lutatherával történő kezelés ellenjavallt azoknál a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance értéke < 30 ml/perc (lásd 4.3 pont). A Lutathera-kezelés nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási kreatinin-clearance-e < 40 ml/perc (a Cockcroft–Gault-képlet alapján). Nem javasolt a dózis módosítása olyan, vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknek a kiindulási kreatinin-clearance-e ≥ 40 ml/perc. Mivel azonban a készítmény nagyrészt a vesén keresztül választódik ki, a kezelés alatt gyakrabban kell monitorozni a vesefunkciót, ezeknél a betegeknél ugyanis nagyobb lehet a toxicitás kockázata.

A vesetoxicitásban szenvedő betegek kezelésére vonatkozó további részletek a 4.2 pontban található

3. táblázatban, valamint a 4.4 pontban találhatók.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél a beadandó aktivitást alaposan mérlegelni kell, mivel ilyen betegeknél fokozott sugárexpozíció fordulhat elő. A lutécium(¹⁷⁷Lu)-oxodotreotid farmakokinetikai profilját és biztonságosságát a kiinduláskori súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (az összbilirubin > 3-szorosa a normáltartomány felső határértékének, függetlenül a GOT értékétől) nem vizsgálták. Azokat a betegeket, akiknél kiinduláskor májkárosodás áll fenn (vagy az összbilirubinszint

> 3-szorosa a normáltartomány felső határértékének, vagy pedig 30 g/l alatti véralbuminszint és 1,5 fölötti INR-érték áll fenn, csak gondos előny-kockázat értékelés után szabad Lutathera-val kezelni. Nem javasolt az adag módosítása a kiinduláskori enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél.

A hepatotoxicitásban szenvedő betegek kezelésére vonatkozó további részletek a 4.2 pontban található

táblázatban és a 4.4 pontban találhatók.

Gyermekek és serdülők

A Lutathera biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A 12 éves vagy idősebb gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1, 5.2 és 11. pontokban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Az alkalmazás módja

A Lutathera intravénás alkalmazásra szolgál. Felhasználásra kész, egyszer használatos radioaktív gyógyszer.

A beadásra vonatkozó utasítások

A javasolt adag beadásához gravitációs módszer, perisztaltikus pumpa vagy gyógyszeradagoló pumpa alkalmazható. A kezelést végző egészségügyi szakember egyéb módszert is választhat, amelyet megfelelőnek és biztonságosnak ítél, különösen abban az esetben, ha dóziscsökkentés szükséges.

Gravitációs módszer vagy perisztaltikus pumpa alkalmazása esetén a Lutathera-t közvetlenül az eredeti tartályából kell beadni. Amennyiben mellékhatás miatti dózismódosítást követően a Lutathera kisebb adagját adják be, perisztaltikus pumpát vagy gyógyszeradagoló pumpát kell alkalmazni (lásd a 3. táblázatot a 4.2 pontban). Ha a Lutathera csökkentett dózisát gravitációs módszerrel adják be, előfordulhat, hogy nem a megfelelő térfogatú Lutathera jut be a beteg szervezetébe, ha nem állítják be az adagot a beadás előtt. Figyelembe kell venni a sugárvédelmi óvintézkedéseket, függetlenül a beadáshoz választott módszertől (lásd 6.6 pont).

Az alábbi táblázatban látható a Lutathera-kezelés alatti teljes beadási eljárás összefoglalása:
táblázat Az antiemetikum, az aminosavoldat és a Lutathera beadása

Beadott anyagok	Kezdés ideje (perc)	Az infúzió sebessége (ml/óra)	Időtartam
Antiemetikum	Legalább30 perccel az aminosavoldat előtt	Az alkalmazásielőírásnak megfelelően	Az alkalmazási előírásnak megfelelően
Aminosavoldat, helyben elkészített (1 l) vagy kereskedelemben kapható oldat (1–2 l)	0	250–500 a térfogattólfüggően	4 óra
Lutathera és 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció	30	Legfeljebb 400	30 ± 10 perc

Az elkészítés módjára és az intravénás beadási módokra vonatkozó utasításokat lásd a 12. pontban. Az extravasatio esetére szóló ajánlásokat lásd a 4.4 pontban.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Igazolt vagy gyanított terhesség, vagy ha a terhesség nincs kizárva (lásd 4.6 pont).
Vesekárosodás < 30 ml/perces kreatinin-clearance-érték mellett.

Figyelmeztetések

Az előny/kockázat egyéni igazolása

Ionizáló sugárzást minden betegnél csak akkor szabad alkalmazni, ha az a valószínű előny alapján indokolt. A beadandó aktivitást minden esetben úgy kell meghatározni, hogy az – szem előtt tartva a terápiás hatás eléréséhez szükséges dózist – az ésszerűség határain belül a lehető legalacsonyabb legyen.

A Lutathera hatásmechanizmusa és tolerálhatósági profilja alapján nem javasolt a Lutathera-kezelés megkezdése olyan betegeknél, akik szomatosztatinreceptor-képalkotó vizsgálat alapján szomatosztatinreceptor-negatívak vagy vegyes visceralis elváltozások állnak fenn náluk.

Myelosuppressio

A hematológiai nemkívánatos hatások lehetősége miatt kiinduláskor és a kezelés alatt a Lutathera egyes adagjait megelőzően, valamint az esetleges toxicitás rendeződéséig monitorozni kell a vérképet (lásd 4.2 pont). A károsodott csontvelőfunkciókkal érintett betegeknél, valamint a korábban kemoterápiában vagy külső sugárforrással végzett (a csontvelő több mint 25%-át érintő) radioterápiában részesült betegeknél magasabb lehet a hematológiai toxicitás kockázata a Lutathera-kezelés során. Nem javasolt kezelést alkalmazni olyan betegeknél, akiknek a kiindulási és a kezelés közbeni hematológiai funkciója súlyosan károsodott (például: Hb < 4,9 mmol/l vagy 8 g/dl, vérlemezkeszám < 75 × 10⁹/l, vagy leukocytaszám < 2 × 10⁹/l), kivéve ha ezt kizárólag lymphopenia okozza.

Myelodisplasiás szindróma és akut leukaemia

A Lutathera-kezelés után későn jelentkező myelodisplasiás szindróma (MDS) és akut leukaemia (AL)

kialakulását figyelték meg (lásd 4.8 pont) az első Lutathera infúzió után körülbelül 29 hónappal (9–45,

MDS), illetve 55 hónappal (32–125, AL). A kezeléssel kapcsolatos szekunder myeloid neoplasmák (t-MN-ek) etiológiája nem tisztázott. A 70 év feletti életkor, a károsodott vesefunkció, a kiinduláskor fennálló cytopeniák, a korábbi kezelések száma, a korábbi kemoterápiás (főként alkilálószerekkel

végzett) kezelések és a korábbi sugárkezelés mind az MDS/AL potenciális kockázati és/vagy prediktív

tényezői.

Vesetoxicitás

Mivel a lutécium(¹⁷⁷Lu)-oxodotreotid majdnem kizárólag a vesén keresztül ürül ki, ezért kötelező egyidejűleg L-lizin- és L-arginin-tartalmú aminosavoldatot beadni. Az aminosavoldat csökkenti a lutécium(¹⁷⁷Lu)-oxodotreotid proximális tubulusokon keresztüli reabszorpcióját, ami jelentősen csökkenti a vese által elnyelt dózist (lásd 4.2 pont). Ha a javasolt aminosavoldatot 4 órás időtartam alatt adják be, akkor a vese sugárexpozíciója a beszámolók szerint átlagosan 47%-kal csökken.

A szérum-kreatininszint alapján a vesefunkciót és a Cockcroft–Gault-képlettel számított kreatinin-clearance-értéket a kezelés elkezdésekor, a kezelés alatt, valamint azt követően legalább egy éven keresztül ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont).

Magasabb lehet a fokozott sugárexpozíció miatti toxicitás kockázata (lásd 4.2 pont) azoknál a betegeknél, akiknél kiinduláskor vesekárosodás, vagy pedig a vese vagy a húgyutak eltérései állnak fenn.

Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e < 50 ml/perc, figyelembe kell venni, hogy az aminosavoldat miatt megnő az átmeneti hyperkalaemia kockázata (lásd: Figyelmeztetések és óvintézkedések a vese védelme céljából egyidejűleg adott aminosavoldatra vonatkozóan).

Hepatotoxicitás

Mivel azok közül a betegek közül, akiknek Lutathera-kezelést rendeltek, soknak van májmetasztázisa, ezért gyakran fordul elő eltérés már a kiindulási májfunkcióban. A májáttétekkel vagy már fennálló, előrehaladott májkárosodással érintett betegeknél magasabb lehet a sugárexpozíció miatti hepatotoxicitás kockázata. Ezért a kezelés alatt javasolt a GPT, a GOT, a bilirubin és a szérumalbumin szintjének, valamint az INR értékének monitorozása (lásd 4.2 pont).

Túlérzékenység

Lutathera-val kezelt betegeknél túlérzékenységi reakciókról (köztük, egyes elszigetelt esetekben angioödémáról) számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont). Súlyos túlérzékenységi reakció esetén azonnal le kell állítani a Lutathera infúzióval végzett, folyamatban levő kezelést. A súlyos túlérzékenységi reakciók kezelésére alkalmas gyógyszereknek és eszközöknek azonnal elérhetőnek kell lenniük.

Hányinger és hányás

A kezeléssel kapcsolatosan jelentkező hányinger és hányás megelőzése érdekében az aminosavoldat-infúzió előtt legalább 30 perccel kell beadni az intravénás antiemetikum bolus-injekciót, hogy az maradéktalanul kifejthesse antiemetikus hatását (lásd 4.2 pont).

Szomatosztatin-analógok egyidejű alkalmazása

A szomatosztatin és analógjai kompetitíven kötődnek a szomatosztatin-receptorokhoz, így befolyásolhatják a Lutathera hatásosságát (lásd 4.5 pont).

Neuroendokrin hormonális krízisek

A Lutathera-kezelést követően előfordulhat nagymennyiségű hormonfelszabadulás vagy biológiailag aktív anyag felszabadulása, ezért bizonyos esetekben meg kell fontolni a beteg hospitalizációját és megfigyelését (pl. olyan betegeknél, akiknél a tünetek farmakológiai kontrollja nem kielégítő).

Hormonális krízisben a javasolt kezelés a nagy dózisú intravénás szomatosztatin-analógok, intravénás folyadékpótlás, kortikoszteroidok és hasmenés és/vagy hányás esetén az elektroliteltérések korrekciója.

Tumorlízis-szindróma

A lutécium-177-tartalmú gyógyszerekkel történő kezelést követően tumorlízis-szindróma előfordulásáról számoltak be. A korábban vagy jelenleg veseelégtelenségben szenvedő vagy nagymennyiségű tumorszövettel rendelkező betegek esetén nagyobb a kockázat, ezért az ő kezelésük során fokozott elővigyázatosággal kell eljárni. A vesefunkciót és az elektrolit-egyensúlyt a kezelés megkezdésekor és annak folyamán ellenőrizni kell.

Sugárvédelmi előírások

A Lutathera-kezelés alatt álló betegek nem érintkezhetnek más személyekkel az infúzió beadása alatt, illetve azt követően addig, amíg a radioaktivitás emissziós szintje le nem csökken a vonatozó jogszabályokban meghatározott értékre, ami általában a gyógyszer alkalmazását követő 4-5 órán belül következik be. Az egészségügyi szakember határozza meg, hogy a beteg mikor hagyhatja el a kórház védett zónáját, azaz, hogy a radioaktív sugárzás kibocsátása mikor csökken a harmadik személyek védelmére vonatkozóan előírt határértékek alá.

A betegeket biztatni kell, hogy tartsák fenn szervezetük megfelelő hidráltságát és gyakran ürítsenek vizeletet a Lutathera beadása előtt, a beadás napján, valamint a beadást követő napon, a kiürülés elősegítése érdekében (például igyon óránként 1 pohár vizet). A beteget a naponta történő székletürítésre és szükség esetén hashajtó használatára is biztatni kell. A vizeletet és a székletet a nemzeti előírások szerint kell ártalmatlanítani.

Ha a beteg bőre nem szennyeződött az infúziós rendszer szivárgása vagy például vizeletinkontinencia miatt, akkor radioaktivitásra a bőrön és a hányadékban nem kell számítani. Azonban a standard ellátás vagy a bőrrel érintkező orvostechnikai eszközök vagy egyéb bőrrel érintkező berendezések (pl. EKG) használatakor alapvető óvintézkedéseket kell tenni, pl. védőszemüveget kell viselni, az eszközt/elektródát a radiofarmakon-infúzió előtt kell felhelyezni, a mérés után az eszközt/elektródát le kell cserélni, majd végül a használat után monitorozni kell az eszköz radioaktivitását.

A betegnek a hazaengedés előtt el kell magyarázni a szükséges sugárvédelmi szabályokat, és a beteggel egy háztartásban élőkkel és más személyekkel való interakció előírásait, valamint azokat a (következő bekezdésben és a betegtájékoztatóban szereplő) általános óvintézkedéseket, amelyeket a betegnek a kezelés után a napi tevékenységei során be kell tartania a harmadik személyek expozíciójának csökkentése érdekében.

Minden egyes beadást követően az alábbi általános ajánlásokat lehet megfontolni az országos, helyi és

intézményi eljárások és előírások figyelembe vétele mellett:

A más személyekkel létesített szoros (1 méternél közelebbi) kontaktust 7 napig korlátozni kell.
Gyermekek és/vagy terhes nők esetében a szoros (1 méternél közelebbi) kontaktust kevesebb mint napi 15 percre kell korlátozni, 7 nap erejéig.
A betegeknek 7 napig külön hálószobában kell aludniuk másoktól.
A beteg ne aludjon gyermekekkel és/vagy várandós nőkkel egy szobában 15 napig.

Javasolt teendők extravasatio esetén

Egyszer használatos vízhatlan védőkesztyűt kell húzni. A gyógyszerinfúziót azonnal le kell állítani és a beadáshoz használt szerelékeket (branült stb.) el kell távolítani. Tájékoztatni kell a nukleáris medicina szakorvost és a radiofarmakológust.

A beadáshoz használt minden szereléket meg kell tartani a reziduális radioaktivitás, a valójában beadott aktivitás, valamint az abszorbeált aktivitás megméréséhez. Az extravasatiós területet körül kell rajzolni egy tartós jelzést hagyó tollal, és ha lehetséges, képet is kell készíteni róla. Javasolt az extravasatio idejének, valamint becsült térfogatának feljegyzése is.

A Lutathera-infúzió folytatásához mindenképpen új branült kell alkalmazni, amelyet a másik oldali végtag vénájába kell behelyezni.

Az extravasatio oldalára már semmilyen további gyógyszer nem adható be.

A gyógyszer eloszlásának elősegítése érdekében, hogy az ne pangjon a szövetekben, javasolt a véráramlás növelése az érintett kar magasba tartásával. Az esettől függően megfontolandó az extravasatiós folyadék kiszívása, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldat öblítő injekcióként történő beadása, a vasodilatatio meggyorsítása érdekében melegítő borogatás vagy melegítőpárna felhelyezése az infúzió beadási helyére.

A tüneteket, különösen a gyulladást és/vagy a fájdalmat kezelni kell. A helyzettől függően a nukleáris medicina szakorvosnak tájékoztatnia kell a beteget az extravasatiós sérüléssel kapcsolatos kockázatokról, és tanácsot kell adnia az esetleges kezelésről és a kontrollvizsgálatok szükségességéről. Az extravasatio területét mindaddig monitorozni kell, amíg a beteget el nem bocsátják a kórházból. A súlyosságtól függően az eseményt mellékhatásként kell feljegyezni.

Vizeletinkontinencia

A gyógyszer beadását követő első 2 napban speciális óvintézkedéseket kell tenni a vizeletinkontinenciával rendelkező betegeknél, a radioaktív szennyeződés elkerülése érdekében. Ez vonatkozik az esetlegesen vizelettel szennyezett bármilyen anyag kezelésére is.

Agyi metasztázisok

Az ismerten fennálló agyi metasztázisokra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre hatásossági adatok,

ezért ezeknél a betegeknél meg kell határozni az egyéni előny/kockázat arányt.

Másodlagos rosszindulatú daganatok

Az ionizáló sugárzásnak való expozíciót rákos megbetegedések előidézésével és örökletes károsodások kialakulásának lehetőségével hozták összefüggésbe. A terápiás célú sugárterhelés fokozza a rák és a mutációk előfordulási gyakoriságát. Minden esetben szükséges ügyelni arra, hogy a sugárexpozíció kockázata kisebb legyen, mint maga a betegség kockázata.

Kockázati tényezőkkel érintett további betegek

Az alábbi állapotok valamelyikével érintett betegeknél nagyobb valószínűséggel alakulnak ki mellékhatások. Emiatt javasolt ezeket a betegeket gyakrabban monitorozni a kezelés során. Amennyiben dózismódosítást igénylő toxicitás lép fel, a 3. táblázat szerint kell eljárni.
Csontáttét;
131I-vegyületekkel végzett korábbi onkológiai radiometabolikus kezelések vagy egyéb, nem árnyékolt radioaktív forrásokkal végzett kezelés;
Egyéb malignus daganatok előzménye, kivéve ha a beteg állapotát már legalább 5 éve

remisszióban lévőnek tekintik.

Férfi és női fogamzásgátlás

A fogamzóképes nőbetegeknek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak hatásos fogamzásgátlást a kezelés ideje alatt, valamint a Lutathera utolsó adagját követően még 7 hónapig (lásd 4.6 pont).

Azoknak a férfi betegeknek, akiknek a partnere fogamzóképes nő, azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak hatásos fogamzásgátlást a kezelés ideje alatt, valamint a Lutathera utolsó adagját követően még 4 hónapig (lásd 4.6 pont).

Különleges figyelmeztetések és óvintézkedések a vese védelme céljából egyidejűleg adott

aminosavoldatra vonatkozóan

Hyperkalaemia

Arginint és lizint kapó betegeknél átmenetileg megemelkedhet a szérum káliumszintje, amely rendszerint az aminosavoldat-infúzió megkezdése után 24 órán belül visszatér a normális szintre. A csökkent kreatinin-clearance-ű betegeknél magasabb lehet az átmeneti hyperkalaemia kockázata (lásd: 4.4 pont, „Vesetoxicitás”).

Az aminosavoldattal végzett kezelés minden beadása előtt ellenőrizni kell a szérum káliumszintjét. Hyperkalaemia esetén ellenőrizni kell, hogy a beteg kórelőzményében szerepel-e már hyperkalaemia, valamint milyen gyógyszereket szed egyidejűleg. Az infúzió megkezdése előtt ennek megfelelően korrigálni kell a hyperkalaemiát.

Már fennálló, klinikailag jelentős hyperkalaemia esetén az aminosavoldat-infúzió előtt még egy monitorozással kell meggyőződni arról, hogy sikerült-e korrigálni a hyperkalaemiát. A beteget gondosan monitorozni kell a hyperkalaemia jeleire és tüneteire irányulóan; ezek például a dyspnoe, gyengeség, zsibbadás, mellkasi fájdalom és kardiológiai manifesztációk (ingerületvezetési rendellenességek és szívritmuszavar). A beteg otthonába bocsátása előtt elektrokardiogramot (EKG) kell készíteni.

Az infúzió során monitorozni kell az életfunkciókat, függetlenül a szérum kiindulási káliumszintjétől. Meg kell kérni a beteget, hogy tartsa fenn szervezete megfelelő hidráltságát és gyakran ürítsen vizeletet a beadás előtt, a beadás napján, valamint a beadást követő napon (például igyon 1 pohár vizet óránként), a szérumban található felesleges kálium kiürülésének megkönnyítése érdekében.

Ha hyperkalaemia tünetei lépnek fel az aminosavoldat-infúzió során, megfelelő ellenintézkedéseket kell tenni. Súlyos, tünetekkel járó hyperkalaemiában meg kell fontolni az aminosavoldat alkalmazásának abbahagyását annak alapján, hogy hogyan aránylik a vesevédelem nyújtotta előny az akut hyperkalaemia kockázatához.

Szívelégtelenség

A volumentúlterheléssel összefüggő klinikai szövődmények lehetősége miatt elővigyázatosan kell alkalmazni az arginint és a lizint olyan betegeknél, akiknél a NYHA (New York Heart Association) osztályozása szerinti III. vagy IV. osztályú súlyos szívelégtelenség áll fenn. A NYHA osztályozása szerinti III. vagy IV. osztályú súlyos szívelégtelenséggel érintett betegeket csakis gondos

előny-kockázat értékelés után szabad kezelni, figyelembe véve az aminosavoldat térfogatát és ozmolalitását.

Metabolikus acidózis

Beszámoltak metabolikus acidózisról teljes parenterális táplálási (TPT) protokollok részeként alkalmazott komplex aminosavoldatok esetén. A sav-bázis egyensúly eltolódása megváltoztatja a sejten kívüli és a sejten belüli kálium egyensúlyát, az acidózis kialakulása során pedig gyorsan megemelkedhet a plazma káliumszintje.

Különleges figyelmeztetések

Nátriumtartalom

Ez a gyógyszer legfeljebb 3,5 mmol (81,1 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 4%-ának felnőtteknél.

A környezetvédelmi kockázatokra vonatkozó óvintézkedéseket lásd a 6.6 pontban.

Interakciók

Interakciók listája

Felvétel az interakciók közé

Szomatosztatin-analógok

A szomatosztatin és analógjai kompetitíven kötődnek a szomatosztatin-receptorokhoz és befolyásolhatják a Lutathera hatásosságát. Ezért a hosszú hatású szomatosztatin-analógok alkalmazása kerülendő a gyógyszer beadását megelőző 30 napban. Szükség esetén a betegek kezelhetők rövid hatású szomatosztatin-analógokkal, de legfeljebb 24 órával a Lutathera beadása előtti időpontig.

Glükokortikoidok

Rendelkezésre állnak azzal kapcsolatos eredmények, hogy a glükokortikoidok a szomatosztatin-receptor 2-es altípusának (SSTR2) down-regulációját indukálhatják, ezért elővigyázatosságból a Lutathera-kezelés közben kerülendő a nagy dózisú glükokortikoidok ismételt alkalmazása. A korábbi krónikus glükokortikoid-kezelésben részesülő betegeket alaposan ki kell vizsgálni, hogy megfelelő szomatosztatinreceptor-expresszióval rendelkeznek-e. Nem ismert, hogy a Lutathera beadása közben fellépő hányinger és hányás megelőzésésére szakaszosan alkalmazott glükokortikoidok az SSTR2 downregulációját okozhatják-e. Elővigyázatosságból a glükokortikoidok preventív antiemetikus kezelésként való alkalmazása szintén kerülendő. Abban az esetben, ha a hányinger és hányás kezelésére az aminosavoldat-infúzió beadása előtt alkalmazott terápia elégtelennek bizonyul, egyetlen adag glükokortikoid beadható, feltéve, hogy nem a Lutathera-infúzió megkezdése előtt vagy annak befejezését követő 1 órán belül kerül beadásra.

Terhesség

Fogamzóképes nők

Radioaktív gyógyszer fogamzóképes nőnél tervezett alkalmazása esetén fontos a terhesség kizárása. Minden nőt, akinek kimaradt egy menstruációja, terhesnek kell tekinteni, amíg ennek ellenkezője be nem bizonyosodik. Ha a potenciális terhességével kapcsolatban bizonytalan (ha a nőnek kimaradt egy menstruációja vagy a ciklusa nagyon rendszertelen stb.), ionizáló sugárzást nem használó alternatív technikát kell javasolni a betegnek (amennyiben létezik ilyen technika). A Lutathera alkalmazása előtt a terhességet egy megfelelő/validált teszt segítségével ki kell zárni.

Férfi és női fogamzásgátlás

A Lutathera magzati károsodást okozhat terhes nőknél.

A fogamzóképes nőbetegeknek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak hatásos fogamzásgátlást a kezelés ideje alatt, valamint a Lutathera utolsó adagját követően még 7 hónapig.

Terhesség

A lutécium(¹⁷⁷Lu)-oxodotreotiddal a reproduktív funkcióra vonatkozó állatkísérleteket nem végeztek.

A terhes nőkön radionuklidokkal végzett eljárás alatt a magzatot is sugárterhelés éri. A Lutathera alkalmazása megállapított terhesség vagy a terhesség gyanújának fennállása esetén, illetve, ha a terhességet nem zárták ki, ellenjavallt az ionizáló sugárzással járó kockázat miatt (lásd 4.3 pont). Fel kell hívni a terhes nők figyelmét a magzatot veszélyeztető kockázatra.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a lutécium(¹⁷⁷Lu)-oxodotreotid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel

táplált csecsemőre nézve az ionizáló sugárterhelés okozta kockázatot nem lehet kizárni.

A gyógyszerrel való kezelés ideje alatt a szoptatás kerülendő. Ha a Lutathera-kezelésre szükség van a szoptatás alatt, akkor a gyermeket el kell választani.

Termékenység

Nem végeztek állatkísérleteket a lutécium(¹⁷⁷Lu)-oxodotreotid férfi vagy női termékenységre gyakorolt hatásainak megállapítása céljából. A lutécium(¹⁷⁷Lu)-oxodotreotid ionizáló sugárzása potenciálisan átmenetileg toxikus hatású lehet a női és a férfi gonádokra nézve is. Ha a beteg a kezelés után gyermeket szeretne, akkor javasolt a genetikai tanácsadás. A sperma- vagy petesejt-lefagyasztás egy lehetőség a betegek számára, amelyet mérlegelni lehet a kezelés előtt.

Vezetés

A Lutathera nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ennek ellenére gépjárművezetés vagy gépek kezelése előtt a beteg általános állapotát, illetve a kezelés fennálló mellékhatásait is figyelembe kell venni.

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A Lutathera teljes biztonságossági profilját a (NETTER-1 III. fázisú és az Erasmus I/II. fázisú, holland betegekkel végzett) klinikai vizsgálatok összesített adatai, a II. fázisú NETTER-P vizsgálat adatai, valamint a kivételes körülmények által indokolt alkalmazási programok alapján határozták meg.

A Lutathera-kezelés alatt előforduló leggyakoribb mellékhatás a hányinger és a hányás, amelyek az infúzió megkezdésekor a betegek 58,9, illetve 45,5%-ánál jelentkeztek. A hányinger / hányás előfordulását befolyásolhatja a vese védelme érdekében egyidejűleg alkalmazott aminosavoldat emetikus hatása is.

A Lutathera csontvelőtoxicitása miatt a leginkább várható mellékhatások a hematológiai toxicitás körébe tartoznak: thrombocytopenia (25%), lymphopenia (22,3%), anaemia (13,4%) és pancytopenia (10,2%).

Az egyéb nagyon gyakori mellékhatások között van a fáradékonyság (27,7%) és az étvágycsökkenés (13,4%).

A NETTER-1 vizsgálat záró elemzésének időpontjában – az egyes vizsgálati karokon 76 hónapos medián követési időtartam elteltével – a biztonságossági profil konzisztens maradt a korábbiakban leírttal.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 5. táblázatban a mellékhatások a MedDRA-szervrendszerek szerinti felsorolása alapján szerepelnek. A gyakorisági kategóriákat az alábbiak szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

táblázat A klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő felügyelet alatt jelentett mellékhatások gyakorisága

Szervrendszer (a MedDRA-elnevezés alapján)	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések			Conjunctivitis Légúti fertőzések Cystitis Pneumonia Herpes zoster Herpes zoster ophthalmicus Influenza Staphylococcus-fertőzések Streptococcalisbacteriaemia
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve acisztákat és polipokat is)		Refrakter cytopenia több sejtvonalat érintő dysplasiával (Myelodysplasiás szindróma)	Akut myeloid leukaemia Akut leukaemia Krónikusmyelomonocytás leukaemia
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Thrombocytopenia² Lymphopenia³ Anaemia⁴ Pancytopenia	Leukopenia⁵ Neutropenia⁶	Refrakter cytopenia egy sejtvonalat érintő dysplasiával Nephrogen anaemia CsontvelőelégtelenségThrombocytopeniás purpura
Immunrendszeri betegségek éstünetek			Hypersensitivitás	Angioödéma
Endokrin betegségek és tünetek		Szekunder hypothyreosis	Hypothyreosis Diabetes mellitusCarcinoid krízis Hyperparathyreosis
Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek	Étvágycsökkenés	Hyperglykaemia Dehydratio Hypomagnesaemia Hyponatremia	Hypoglykaemia Hypernatremia Hypophosphatemia Tumorlízis-szindróma Hypercalcaemia HypocalcaemiaHypoalbuminaemia Metabolicus acidosis
Pszichiátriai kórképek		Alvászavarok	SzorongásHallucináció Dezorientáció
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Szédülés Dysgeusia Fejfájás¹⁰ Letargia Syncope	Bizsergő érzés Hepaticus encephalopathia Paraesthesia Parosmia SomnolentiaGerincvelőkompresszió
Szembetegségek és szemészeti tünetek			Szembetegségek

Szervrendszer (a MedDRA-elnevezés alapján)	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei éstünetei			Vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		QT-szakasz-megnyúlás az elektrokardiogramon	Pitvarfibrilláció Palpitatio Myocardialis infarctusAngina pectoris Cardiogen shock
Érbetegségek és tünetek		Hypertensio⁷ Kipirulás Hőhullámok Hypotensio	Vasodilatatio Hideg végtagok Pallor Orthostaticus hypotensioPhlebitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Dyspnoe	Oropharyngealis fájdalom Pleuralis effusio Fokozott köpetmennyiségFulladásérzés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger Hányás	Hasi distensio Diarrhoea Hasi fájdalom ObstipatioA has felső részét érintő fájdalom Dyspepsia Gastritis	Szájszárazság Flatulentia Ascities Gastrointestinalis fájdalom Stomatitis Haematochesis Hasi diszkomfort Bélelzáródás ColitisAkut pancreatitis Rectalis haemorrhagia MelaenaAlhasi fájdalom Haematemesis Haemorrhagiás ascitesIleus
Máj és epebetegségek, illetve tünetek		Hyperbilirubinaemia⁹	Csökkent hasnyálmirigyenzim-szint Hepatocellularis károsodás Cholestasis Hepaticus congestioMájelégtelenség
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Alopecia	Kiütések Száraz bőr Arcduzzanat HyperhidrosisGeneralizált pruritus
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei éstünetei		Musculoskeletalis fájdalom⁸ Izomspazmus
Vese és húgyúti betegségek és tünetek		Akut vesekárosodás Haematuria Veseelégtelenség Proteinuria	Leukocyturia Vizeletinkontinencia Csökkent glomeruláris filtrációs ráta VesebetegségAkut prerenalis veseelégtelenségVesekárosodás

Szervrendszer (a MedDRA-elnevezés alapján)	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fáradékonyság¹	Az injekció beadásának helyén jelentkező reakció¹¹ Perifériás ödémaA beadás helyén jelentkező fájdalom Hidegrázás Influenzaszerűbetegség	Duzzanat az injekció helyénMellkasi diszkomfort Mellkasi fájdalom LázRossz közérzet Fájdalom HalálSzokatlan érzés
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		A vér emelkedett kreatinin szintje Emelkedett GGT-szint* Emelkedett GPT-szint Emelkedett GOT-szintA vér emelkedett ALP-szintje***	A vér csökkent káliumszintjeA vér emelkedett karbamidszintje Emelkedett glikozilálthemoglobin-szintCsökkent hematokritérték Fehérje a vizeletben FogyásA vér emelkedett kreatin-foszfokináz-szintjeA vér emelkedett laktát-dehidrogenáz-szintjeEmelkedett katecholaminszint,C-reaktív-protein-szint a vérben
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatosszövődmények			Claviculatörés
Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások		Transzfúzió	Hasüregi drenázs Dialysis Gastrointestinalis szondabehelyezés Sztentbehelyezés Tályogdrenázs CsontvelővételPolypectomia
Szociális körülmények			Fizikai korlátozottság

1 Gyengeség és fáradékonyság

2 Thrombocytopenia és csökkent vérlemezkeszám

3 Lymphopenia és csökkent lymphocytaszám

4 Anaemia és csökkent hemoglobinszint

5 Leukopenia és csökkent fehérvérsejtszám

6 Neutropenia és csökkent neutrophilszám

7 Hypertonia és hypertoniás krízis

8 Arthralgia, végtagfájdalom, hátfájás, csontfájdalom, lágyéki fájdalom, musculoskeletalis mellkasi fájdalom és nyakfájdalom

9 Emelkedett bilirubinszint a vérben és hyperbilirubinaemia

10 Fejfájás és migrén

11 Az injekció helyén jelentkező reakció, az injekció helyén jelentkező túlérzékenység, az injekció helyén jelentkező induratio és duzzanat

*Gamma-glutamil-transzferáz

** Glutamát-piruvát-transzamináz (alanin-aminotranszferáz)

***Glutamát-oxálacetát transzamináz (aszpartát-aminotranszferáz)

****Alkalikus foszfatáz

Kiválasztott mellékhatások leírása

Myelosuppressio

Főként enyhe/közepesen súlyos csontvelőtoxicitásról (myelo-/hematotoxicitásról) számoltak be, amely az összes sejtvonalat érintő, változatos, reverzibilis/átmeneti vérsejtszámcsökkenéssel járt (bármilyen kombinációjú citopenia, pl. pancytopenia, bicytopeniák, izolált monocytopeniák – anaemia, neutropenia, lymphocytopenia és thrombocytopenia). A megfigyelt jelentős szelektív B-sejt-depléció ellenére a peptidreceptor radionuklid terápia (PRRT) után nem fokozódott a fertőzéses szövődmények száma. A Lutathera-kezelést követően irreverzibilis hematológiai kórfolyamatokról számoltak be, pl. premalignus és malignus vérképzőszervi daganatokról (azaz myelodysplasiás szindrómáról és akut myeloid leukaemiáról).

A NETTER-1 vizsgálatban a vérlemezkeszám az első dózis után 5,1 hónapos medián időtartamot követően süllyedt a mélyponti értékére. Thrombocytopenia 59 betegnél lépett fel – de ez 68%-uknál visszatért a kiindulási értékre vagy a normál szintre. A vérlemezkeszám helyreállásáig eltelt medián időtartam 2 hónap volt. Tizenkilenc betegnél nem dokumentálták a vérlemezkeszám helyreállását, közülük tizenöt főnél a vérlemezkeszám túljutott a mélyponti értéken.

Vesetoxicitás

A lutécium(¹⁷⁷Lu)-oxodotreotid a vesén keresztül választódik ki.

A glomeruláris filtrációs funkció klinikai vizsgálatokban megfigyelt hosszú távú progresszív romlása igazolja, hogy a Lutathera okozta nephropathia az expozíció után hónapok vagy évek alatt kialakuló progresszív, krónikus vesebetegség képében jelentkezik. Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Lutathera-kezelés előtt javasolt az egyéni előny/kockázat elemzés. A további részleteket lásd a 4.2 pontban (3. táblázat és „Vesekárosodás” alpont) és a

4.4 pontban. A Lutathera alkalmazása < 30 ml/perces kreatinin-clearance-értékkel járó súlyos vesekárosodásban/veseelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Neuroendokrin hormonális krízisek

A biológiailag aktív anyagok felszabadulása (valószínűleg a neuroendokrin tumorsejtek lízise) által kiváltott hormonális kríziseket ritkán figyeltek meg, és azok megfelelő orvosi kezelés után megoldódtak (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Nem számoltak be új gyógyszerbiztonsági szignálokról a közreadott szakirodalmi adatok, valamint a NETTER-P vizsgálatba bevont 11, szomatosztatinreceptor-pozitív GEP-NET-ben, illetve phaeochromocytomában vagy paragangliomában (PPGL) szenvedő serdülő klinikai adatai alapján.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

A Lutathera túladagolása nem valószínű, mivel a gyógyszer „egyadagos” és „felhasználásra kész” kiszerelésben kerül forgalomba, és meghatározott radioaktivitással rendelkezik, valamint a radioaktív gyógyszerek kezelésére engedéllyel rendelkező személyek adhatják be, kizárólag a beteg – arra képesített orvos által végzett – vizsgálata után. Túladagolás esetén a radioaktivitással kapcsolatos mellékhatások gyakoriságának fokozódása várható.

A Lutathera alkalmazásából eredő sugárzástúladagolás esetén a beteg szervezetében elnyelt dózist –

ahol lehetséges – csökkenteni kell a radioaktív izotóp szervezetből történő eliminációjának

fokozásával, amely az infúzió beadását követő 48 órában forszírozott diuresissel és gyakori hólyagürítéssel történhet. Segíthet az alkalmazott effektív dózis megbecslése.

Az alábbi laboratóriumi vizsgálatokat kell elvégezni a következő 10 hét során hetente:

Hematológiai monitorozás: fehérvérsejtszám- (differenciált fehérvérsejtszámmal), vérlemezkeszám- és hemoglobinszint-meghatározás
Vérkémiai monitorozás: szérumkreatinin és glykaemia.

Farmakológiai tulajdonságok - LUTATHERA 370 MBQ/ML

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Terápiás célú radiofarmakonok, egyéb terápiás radiofarmakonok, ATC kód: V10XX04

Hatásmechanizmus

A lutécium(¹⁷⁷Lu)-oxodotreotid nagy affinitással kötődik a szomatosztatin-receptor 2-es altípusához (SSTR2). Ezáltal kötődik az SSTR2-t overexpresszáló malignus sejtekhez.

A lutécium-177 egy β^⁻-emittáló radionuklid, amelynek szövetekbe történő maximális penetrációs tartománya 2,2 mm (átlagos penetrációs tartománya 0,67 mm). A lutécium-177 ezáltal a célba vett daganatsejtek pusztulását okozza anélkül, hogy a szomszédos egészséges sejtekre számottevő hatást gyakorolna.

Farmakodinámiás hatások

Az alkalmazott koncentrációban (összesen körülbelül 10 mikrogramm/ml a szabad és radioaktívan jelölt forma), az oxodotreotid-peptid nem fejt ki semmilyen klinikailag releváns farmakodinámiás hatást.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

NETTER-1

A NETTER-1 III. fázisú, multicentrikus, rétegzett, nyílt elrendezésű, randomizált, komparátor készítménnyel kontrollált, párhuzamos csoportos vizsgálat a Lutathera (egy adag 8 hetente [± 1 hét], összesen 4 alkalommal adott 7400 MBq aktivitás) és egy aminosavoldat, valamint a legjobb szupportív ellátás (30 mg, hosszú hatású [long-acting release; LAR] oktreotid a Lutathera minden egyes dózisa után, majd a Lutathera-kezelés befejezését követően 4 hetenként a tünetek kontrollálására, a Lutathera alkalmazása előtti 4 hetes időszakban rövid hatású oktreotiddal helyettesítve) egyidejű alkalmazásának nagy dózisú oktreotid LAR-ral (4 hetente 60 mg) történő összehasonlítására inoperábilis, progresszív, szomatosztatin-receptor-pozitív, középbelet érintő carcinoid tumorral rendelkező betegeknél. A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt, amelyet a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (RECIST 1.1-es verzió) alapján, a vizsgálati készítmény kiosztását nem ismerő, független radiológiai értékelő bizottság (blinded independent review committee, BIRC) által végzett vizsgálattal állapítottak meg. A másodlagos hatásossági végpontok között volt az objektív válaszarány (objective response rate, ORR), a teljes túlélés (overall survival, OS), a tumor progressziójáig eltelt idő (time to tumour progression, TTP), a gyógyszer biztonságossága és tolerálhatósága, valamint az egészséggel összefüggő életminőség (health-related quality of life, HRQoL).

Az elsődleges elemzés időpontjában 229 beteget randomizáltak a Lutathera (n = 116) vagy a nagy dózisú oktreotid LAR (n = 113) csoportba. A demográfiai adatok és a betegség kiinduláskori jellegzetességei kiegyenlítettek voltak a kezelési karok között, a medián életkor 64 év volt, és a populáció 82,1%-a fehér bőrű volt.

A PFS-re vonatkozó elsődleges elemzésének időpontjában (meghatározott határidejének napja 2015. július 24.) a központilag megerősített progrediáló betegség vagy a halálesetek száma 21 volt a Lutathera-karon, és 70 volt a nagy dózisú oktreotid LAR karon (6. táblázat). A PFS jelentősen eltért (p < 0,0001) a két kezelési kar között. A Lutathera-karra vonatkozó medián PFS-t nem érték el az adatok lezárásáig, míg a medián PFS a nagy dózisú oktreotid LAR esetén 8,5 hónap volt. A relatív hazárd (hazard ratio; HR) a Lutathera-karon 0,18 (95%-os CI: 0,11; 0,29) a nagy dózisú oktreotid LAR karhoz viszonyítva, ami azt jelenti, hogy 82%-kal csökkent a betegség progressziójának vagy a halál bekövetkeztének az esélye a Lutathera-kar javára.

táblázat A NETTER-1 III. fázisú vizsgálatban megfigyelt progressziómentes túlélés (PFS) a progresszív középbél-eredetű carcinoid tumoros betegeknél – az adatok lezárásának időpontja 2015. július 24. (teljes elemzési halmaz (FAS), N = 229)

Kezelés

	Lutathera és oktreotid	Nagy dózisú oktreotid
	LAR	LAR
N	116	113
A betegek száma, akiknél	21	70
jelentkezett az esemény
Kiléptetett betegek száma	95	43
Hónapok mediánja	Nem érték el	8,5 (5,8; 9,1)
(95%-os CI)

A Log-rank-próba p-értéke < 0,0001 Kockázati arány (95%-os CI) 0,177 (0,108; 0,289)

N: a betegek száma, CI: konfidencia intervallum.

A teljes elemzési halmazra (full analysis set; FAS) vonatkozó, 2015. július 24-i határidejű PFS Kaplan–Meier-görbe a 2. ábrán látható.

ábra A progresszív, középbél-eredetű carcinoid tumoros betegek PFS-adatainak Kaplan-Meier-görbéi – az adatok lezárásának időpontja 2015. július 24. (NETTER-1 III. fázisú vizsgálat; teljes elemzési halmaz (FAS), N = 229)

A két további randomizált beteget is figyelembe vevő (N = 231) post-hoc statisztikai analízis időpontjában (az adatok lezárásának dátuma 2016. június 30.) a betegségprogressziók és halálesetek központilag igazolt száma 30 volt a Lutathera-karon, és 78 esemény volt a nagy dózisú oktreotid LAR karon (7. táblázat). A PFS szignifikáns eltérést mutatott (p < 0,0001) a kezelési karok között. A Lutathera-kar esetén a medián PFS 28,4 hónap, míg a nagy dózisú oktreoitid LAR karon 8,5 hónap

volt a medián PFS. A relatív hazárd 0,21 (95%-os CI: 0,14; 0,33) volt a Lutathera-karra vonatkozóan a nagy dózisú oktreotid LAR karhoz viszonyítva, ami azt mutatja, hogy a betegségprogresszió vagy az elhalálozás kockázata 79%-kal csökkent a Lutathera-kar javára.

táblázat A NETTER-1 III. fázisú vizsgálatban megfigyelt progressziómentes túlélés (PFS) a progresszív, középbél-eredetű carcinoid tumoros betegeknél – az adatok lezárásának időpontja 2016. július 30. (FAS, N = 231)

Kezelés

	Lutathera és oktreotid	Nagy dózisú oktreotid
	LAR	LAR
N	117	114
A betegek száma, akiknél	30	78
jelentkezett az esemény
Kiléptetett betegek száma	87	36
Hónapok mediánja (95%-os	28,4 (28,4; nem	8,5 (5,8; 11,0)
CI)	meghatározható)

A Log-rank-próba p-értéke < 0,0001

Kockázati arány (95%-os CI)

0,214 (0,139; 0,330)

N: a betegek száma, CI: konfidencia intervallum.

A teljes elemzési halmazra (FAS-ra) vonatkozó, 2016. július 30-i határidejű PFS Kaplan-Meier-görbe a 3. ábrán látható.

ábra A progresszív, középbél-eredetű carcinoid tumoros betegek PFS-adatainak Kaplan-Meier-görbéi – az adatok lezárásának időpontja 2016. július 30. (NETTER-1 III. fázisú vizsgálat; teljes elemzési halmaz (FAS), N = 231)

A teljes túlélés időközi elemzésének időpontjában (az adatok lezárásának időpontja: 2015. július 24.) 17 haláleset következett be a Lutathera-karon és 31 haláleset következett be a nagy dózisú oktreotid LAR karon, ami azt jelenti, hogy a kockázati arány 0,459 (99,9915%-os CI: 0,140; 1,506) volt a Lutathera-kar javára. A medián OS-t nem érték el a Lutathera-karon az adatok lezárásának időpontjában, míg a nagy dózisú oktreotid LAR karon 27,4 hónap volt. A teljes túlélés időközi eredményei nem érték el a statisztikai szignifikanciát. Hasonló tendenciát figyeltek meg egy körülbelül egy évvel később elvégzett aktualizálás során (az adatok lezárásának időpontja: 2016. július 30.), amelyben további két randomizált beteget is figyelembe vettek (N = 231), ugyanis 28 haláleset

következett be a Lutathera-karon és 43 haláleset következett be a nagy dózisú oktreotid LAR karon, ami azt jelenti, hogy a relatív hazárd 0,536 volt a Lutathera-kar javára. A medián OS-t továbbra sem érték el a Lutathera-karon az adatok lezárásának időpontjában, míg a nagy dózisú oktreotid LAR karon 27,4 hónap volt.

A teljes túlélés záró elemzésének időpontjában – amelyre az utolsó beteg randomizálása után 5 évvel került sor (N = 231, az adatok lezárásának időpontja: 2021. január 18.) – a követés időtartamának mediánja 76 hónap volt mindegyik vizsgálati karon. Hetvenhárom haláleset következett be a Lutathera-karon (62,4%) és 69 haláleset következett be a nagy dózisú oktreotid LAR karon (60,5%), ami azt jelenti, hogy a relatív hazárd 0,84 (95%-os CI: 0,60; 1,17; nem rétegezett Log-rank-próba

p = 0,3039, kétoldalú) volt a Lutathera-kar javára. A medián OS klinikailag releváns mértékben, 11,7 hónappal hosszabbodott meg a Lutathera-karra randomizált betegeknél a nagy dózisú oktreotid

LAR-ra randomizált betegekhez képest; a medián OS előbbieknél 48,0 hónap (95%-os CI: 37,4; 55,2), utóbbiaknál 36,3 hónap (95%-os CI: 25,9; 51,7) volt. A teljes túlélés végleges eredményei nem érték el a statisztikai szignifikanciát. A nagy dózisú oktreotid LAR karon a betegek 22,8%-a részesült későbbi radioligand-terápiában (beleértve a lutécium(¹⁷⁷Lu)-oxodotreotidot) a randomizálást követő 24 hónapon belül, míg a betegek 36%-a részesült későbbi radioligand terápiában a teljes túlélésre vonatkozó adatok lezárásának időpontjáig, ami más tényezőkkel egyetemben befolyásolhatta a teljes túlélést a betegek ezen alcsoportjában.

A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéjét a teljes elemzési halmaz (FAS) 2021. január 18-án lezárt adataira vonatkozóan a 4. ábra mutatja be.

Eseménymentesség valószínűsége (%)
ábra A progresszív középbél-eredetű carcinoid tumoros betegek OS-adatainak Kaplan-Meier-görbéi – az adatok lezárásának időpontja 2021. január 18. (NETTER-1 III. fázisú vizsgálat; FAS, N = 231)

A kockázatnak kitett résztvevők száma

(a)

(b)

A randomizálás óta eltelt időtartam (hónapok)

+○ Ellenőrzési időpontok

++(a) Lutathera és oktreotid LAR

○○(b) Nagy dózisú oktreotid LAR

Nem arányos hazárdok mellett egy kiegészítő szenzitivitási elemzést (korlátozott átlagos túlélési idő) végeztek a teljes túlélés záró elemzésének időpontjában a kezelés hatásának további becslése céljából (8. táblázat). A randomizálás után 60 hónappal az átlagos OS-előny 5,1 hónappal (95%-os CI: -0,5; 10,7) hosszabb volt a Lutathera-karon, mint a nagy dózisú oktreotid LAR karon.

táblázat A NETTER-1 III. fázisú vizsgálatban megfigyelt OS a korlátozott átlagos túlélési idő (RMST) alapján, progresszív középbél-eredetű carcinoid tumoros betegeknél (FAS, N = 231)

		Lutathera és oktreotid LAR N = 117	Nagy dózisú oktreotid LAR N = 114
24 hónap	Halálesetek, n (%)	26 (22,2)	39 (34,2)
	RMST (95%-os CI)	21,2 (20,2; 22,3)	19,3 (18,0; 20,7)
	Különbség (95%-os CI)	1,9 (0,1; 3,6)

36 hónap	Halálesetek, n (%)	41 (35,0)	51 (44,7)
	RMST (95%-os CI)	29,7 (27,7; 31,6)	26,0 (23,7; 28,3)
	Különbség (95%-os CI)	3,7 (0,7; 6,7)

48 hónap	Halálesetek, n (%)	53 (45,3)	58 (50,9)
	RMST (95%-os CI)	36,2 (33,4; 39,0)	31,5 (28,3; 34,8)
	Különbség (95%-os CI)	4,6 (0,3; 8,9)

60 hónap	Halálesetek, n (%)	65 (55,6)	63 (55,3)
	RMST (95%-os CI)	41,2 (37,6; 44,9)	36,1 (31,9; 40,4)
	Különbség (95%-os CI)	5,1 (–0,5; 10,7)

Az egészségi állapottal összefüggő életminőséget (Health-Related Quality of Life, HRQoL) az EORTC QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire) kérdőív (általános eszköz) és annak neuroendokrintumor-modulja (EORTC

QLQ-GI.NET21) segítségével értékelték.

A 84. hétre az eredmények az egészségi állapottal összefüggő teljes, globális életminőség javulását

mutatták a Lutathera-kezelési karon, a nagy dózisú oktreotid LAR-t kapó kar betegeihez képest.

ERASMUS

Az I/II. fázisú Erasmus vizsgálat egy egy központban zajló, egykaros, nyílt vizsgálat volt az aminosavoldattal együtt adott Lutathera (4, egyenként 7400 MBq-es dózis, egy dózis 8 hetente) hatásosságának vizsgálatára szomatosztatin-receptor-pozitív tumorban szenvedő betegeknél. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 59 év volt. A betegek többsége holland volt (811), a többiek (403) pedig különböző európai, illetve nem európai lakosok voltak. A fő elemzést a 811, különböző szomatosztatin–receptor-pozitív neuroendokrin tumorban (NET) szenvedő holland beteg adatainak felhasználásával végezték el. Az ORR (a RECIST kritériumok alapján megállapított teljes válasz (complete response, CR) és részleges válasz (partial response, PR) összessége), valamint a válasz időtartama (duration of response, DoR) a teljes elemzési halmazt képező gastroenteropancreaticus (GEP) és bronchialis NET tumorban szenvedő holland populációra vonatkozóan (360 beteg) szerepel a 9. táblázatban a tumortípus szerinti felosztással együtt.

táblázat A legjobb válasz, az ORR és a DoR az I/II. fázisú Erasmus-vizsgálat holland, GEP és bronchialis NET-ben szenvedő betegeinél – (teljes elemzési halmaz, FAS, N = 360)

	N	CRn %		n	PR%	N	SD%	ORR				DoR (hónap)
Tumor típusa	N	CRn %		n	PR%	N	SD%	n	%	95%-os CI		Medián	95%-os CI
Összes NET*	360	11	3%	151	42%	183	51%	162	45%	40%	50%	16,3	12,2	17,8
Bronchialis	19	0	0%	7	37%	11	58%	7	37%	16%	62%	23,9	1,7	30,0
Pancreaticus	133	7	5%	74	56%	47	35%	81	61%	52%	69%	16,3	12,1	21,8
Előbéli**	12	1	8%	6	50%	4	33%	7	58%	28%	85%	22,3	0,0	38,0
Középbéli	183	3	2%	58	32%	115	63%	61	33%	27%	41%	15,3	10,5	17,7
Utóbéli	13	0	0%	6	46%	6	46%	6	46%	19%	75%	17,8	6,2	29,9

CR = Teljes válasz; PR = Részleges válasz; SD = Stabil betegség; ORR = Objektív válaszarány (CR+PR); DoR= A válasz

időtartama

* Előbél-, középbél- és utóbél-eredetű is; **Előbél-eredetű NET, kivéve bronchialis és pancreaticus

A PFS és az OS teljes medián értéke a teljes elemzési halmazt képző GEP és bronchialis NET-ben

szenvedő holland populációban, valamint a tumortípus szerinti felosztás a 10. táblázatban látható.

táblázat Az I/II. fázisú Erasmus vizsgálatban a GEP és bronchialis NET-ben szenvedő holland betegeknél megfigyelt progressziómentes túlélés (PFS) és teljes túlélés (OS) – (teljes elemzési halmaz, FAS, N = 360)

		Idő		PFS(hónap)	OSIdő (hónap)
		Medián	95%-os CI		Medián	95%-os CI
Összes NET*	360	28,5	24,8	31,4	61,2	54,8	67,4
Bronchialis	19	18,4	10,4	25,5	50,6	31,3	85,4
Pancreaticus	133	30,3	24,3	36,3	66,4	57,2	80,9
Előbéli**	12	43,9	10,9	ND	NR	21,3	ND
Középbéli	183	28,5	23,9	33,3	54,9	47,5	63,2
Utóbéli	13	29,4	18,9	35,0	NR	ND	ND

PFS = Progressziómentes túlélés; OS = Teljes túlélés; ND = nem észlelték, NR = nem teljesült

* Előbél, középbél és utóbél; **Előbél-eredetű NET, kivéve bronchialis és pancreaticus

Az Erasmus I/II. fázisú vizsgálatban 188 beteg (52%) kapott, 172 beteg (48%) pedig nem kapott egyidejű oktreotid LAR-kezelést a Lutathera-kezelés alatt. Nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget a progressziómentes túlélésben az egyidejű oktreotid LAR-kezelésben nem részesülő betegek alcsoportja (25,4 hónap [95%-os CI: 22,8; 30,6]), valamint az egyidejű oktreotid LAR-kezelésben részesülők alcsoportja (30,9 hónap [95%-os CI: 25,6; 34,8]) között (p = 0,747).

Gyermekek és serdülők

NETTER-P

A II. fázisú NETTER-P vizsgálat multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálat volt, amelyben a szomatosztatinreceptor-pozitív GEP-NET-ben vagy PPGL-ben szenvedő, 12–<18 éves serdülőknél alkalmazott Lutathera biztonságosságát és dozimetriai jellemzőit tanulmányozták. A kezelés során

4 alkalommal adtak 7400 MBq (200 mCi) dózis Lutathera-t, az egyes dózisokat 8 hetenkénti (±1 hét) gyakorisággal, 2,5% arginint és 2,5% lizint tartalmazó aminosav-oldattal együttesen alkalmazva.

Az elsődleges végpontok a következők voltak: a célszerv által elnyelt sugárdózis mérése (lásd

pont), valamint a nemkívánatos események és laboratóriumi toxicitások incidenciája a Lutathera első beadását követően a GEP-NET- és a PPGL-betegek összevont populációjában. Mindegyik hatásossági végpont feltáró jellegű volt.

Az elsődleges elemzés időpontjáig (az adatok lezárásának időpontja: 2024. március 12.)

11 szomatosztatinreceptor-pozitív daganatos beteget választottak be a vizsgálatba, akik közül 4 főnél GEP-NET, 7 főnél pedig PPGL állt fenn. A betegek medián életkora 15 év volt (tartomány: 13–17 év), és közülük 6-an voltak lányok. A beadott Lutathera-ciklusok átlagos száma 3,6 (±0,9) volt: 9 beteg

(4 GEP-NET-es, 5 PPGL-es beteg) 4 ciklusban, 1 PPGL-es beteg 3 ciklusban, 1 PPGL-es beteg pedig 1 ciklusban kapott Lutathera-t. A NETTER-P vizsgálat vizsgálati tervében lefektetett dózismódosítási kritériumokkal összhangban 2 PPGL-es betegnél került sor 50%-os dóziscsökkentésre az első ciklust követően amiatt, hogy a vese által elnyelt becsült kumulatív dózis túllépte a 29 Gy-t.

A GEP-NET-ben szenvedő 4 beteg közül kettőnél állt fenn G1, kettőnél pedig G2 daganat. Az összes GEP-NET-es betegnél metasztatikus betegség állt fenn. Mind a 4 GEP-NET-es betegnél műtétre került sor, és mindannyian részesültek legalább 1 korábbi antineoplasztikus kezelésben. Az összes PPGL-es beteg – köztük 5 olyan beteg, akiknél extraadrenalis paraganglioma, valamint 2 olyan beteg, akiknél mellékvese-pheochromocytoma állt fenn – metasztatikus betegségben szenvedett. E betegek közül kettőnél korábban sor került egyoldali nephrectomiára. A PPGL-es betegek közül hatan részesültek korábbi antineoplasztikus kezelésben.

Az elsődleges elemzés időpontjáig (az adatok lezárásának időpontja: 2024. március 12.) 9 betegnél

(3 GEP-NET-es és 6 PPGL-es) álltak rendelkezésre az általános válaszra vonatkozó adatok; esetükben a legjobb általános válasz (best overall response, BOR) a betegség stabilizálódása volt. A három

GEP-NET-es beteg egyikének a betegsége progrediált az utolsó dózis beadása után 3 hónappal, és a beteg kilépett a vizsgálatból. A negyedik GEP-NET-es beteg daganatát nem lehetett

CT-/MR-vizsgálattal értékelni. A PPGL-es betegek egyike orvosi döntés alapján, az első ciklust követően kilépett a kezelésből, és hosszú távú követés céljából maradt a vizsgálatban. A tizenegy beteg közül tízen maradtak a vizsgálatban, és ők életben voltak, daganatuk nem progrediált.

A Lutathera GEP-NET-es vagy PPGL-es serdülő betegeknél megfigyelt általános biztonságossági profilja a NETTER-P vizsgálatban konzisztens volt a GEP-NET-es felnőtt populációban jelentettel. A NETTER-P vizsgálatból származó, serdülőkre vonatkozó, hosszú távú biztonságossági adatok azonban jelenleg nem állnak rendelkezésre.

A Lutathera biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén a születéstől kevesebb mint 12 éves korig tartó életkorra vonatkozóan eltekint a Lutathera vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a GEP-NET indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Ezt a gyógyszert intravénásan alkalmazzák, így azonnal és biológiailag teljes mértékben hasznosul. Eloszlás

A nem radioaktív vegyület (lutécium(¹⁷⁵Lu)-oxodotreotid) plazmafehérjéhez való kötődése mértékének megállapítására egy humán plazmával végzett vizsgálat azt mutatta, hogy a vegyület körülbelül 50%-a kötődik plazmafehérjékhez.

A lutécium-177 transzkelációját lutécium(¹⁷⁵Lu)-oxodotreotidból szérumproteinekbe nem figyelték meg.

Halmozás a szervekben

A lutécium(¹⁷⁷Lu)-oxodotreotid gyorsan eloszlik a szervekben, a beadást követő 4 órán belül megtalálható a vesékben, a tumoros elváltozásokban, a májban és a lépben, és bizonyos betegeknél a hypophysisben és a pajzsmirigyben is. Az egyidejűleg alkalmazott aminosavoldat csökkenti a vese felvételét, ami elősegíti a radioaktivitás kiürülését (lásd 4.4 pont). Biodisztribúciós vizsgálatok kimutatták, hogy a lutécium(¹⁷⁷Lu)-oxodotreotid gyorsan kiürül a vérből.

Biotranszformáció

A NETTER-1 III. fázisú vizsgálat dozimetriai, farmakokinetikai és EKG-alvizsgálata keretében

20 betegtől vett vizeletminta elemzése alapján kimutatták, hogy a lutécium(¹⁷⁷Lu)-oxodotreotid alig metabolizálódik, és főként eredeti formájában választódik ki a vizelettel.

Az infúzió beadását követő 48 órában gyűjtött vizeletmintákon végzett nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás (high performance liquid chromatography, HPLC) elemzéssel megállapították, hogy a lutécium(¹⁷⁷Lu)-oxodotreotid változatlan, közel 100%-ban van jelen a legtöbb analitikai mintában (a legalacsonyabb érték meghaladta a 92%-ot), ami arra utal, hogy a vegyület főként a vizelettel választódik ki, változatlan formában.

Az eredmények alátámasztják azt az I/II. fázisú Erasmus vizsgálatban az 1,85 MBq lutécium(¹⁷⁷Lu)-oxodotreotid beadása után 1 órával gyűjtött vizeletminták HPLC-elemzése alapján kapott korábbi megállapítást, hogy a lutécium(¹⁷⁷Lu)-oxodotreotid nagyrészt (91%-ban) változatlan formában választódik ki.

Ezeket az adatokat alátámasztja a humán hepatocyták in vitro metabolizmusának vizsgálata is, ahol

nem volt megfigyelhető a lutécium(¹⁷⁵Lu)-oxodotreotid metabolizációja. Elimináció

Az Erasmus I/II. fázisú és a NETTER-1 III. fázisú vizsgálatok adatai alapján a lutécium(¹⁷⁷Lu)-oxodotreotid elsősorban a vesén keresztül választódik ki: a gyógyszer mintegy 60%-a 24 órán belül, és körülbelül 65%-a pedig a beadást követő 48 órán belül távozik a vizelettel.

Idősek

Idős betegeknél (≥ 75 év) a farmakokinetikai profilt nem határozták meg. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Gyermekek és serdülők: (12–<18 évesek)

Farmakokinetikai adatokat vettek fel a NETTER-P vizsgálatba bevont 11, 12 éves vagy idősebb, szomatosztatinreceptor-pozitív GEP-NET-es vagy PPGL-es gyermektől és serdülőtől, a felnőtteknél alkalmazott adagolás felhasználásával. Ezek az adatok a felnőttek értéktartományán belül voltak: az AUC^inf átlaga 35,8 ng×h/ml (variációs koefficiens [CV]: 12,5%), a clearance átlaga 6,0 l/óra

(CV: 11,5%), a C^max átlaga pedig 10,3 ng/ml (CV: 5,2%), amely a Lutathera infúzió beadásának végén alakult ki.

A gyógyszerinterakciós potenciál in vitro értékelése

Metabolikus és transzporteralapú interakció

Mivel a Lutathera nem gátolja, illetve jelentős mértékben nem indukálja a CYP450 enzimeket, továbbá a preklinikai vizsgálatokban nem lép specifikus interakcióba a P-glikoproteinnel (effluxtranszporterrel), illetve az OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, OATP1B1-, OATP1B3- és a BCRP-transzporterekkel, ez alapján kicsi annak a valószínűsége, hogy a Lutathera jelentős, anyagcsere vagy transzporter mediálta kölcsönhatásokat okozna.

Gyógyszerészeti jellemzők - LUTATHERA 370 MBQ/ML

Segédanyagok felsorolása

ecetsav nátrium-acetát gentizinsav aszkorbinsav pentetinsav nátrium-klorid

nátrium-hidroxid injekcióhoz való víz

Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 12. pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Felhasználhatósági időtartam

A kalibrálás dátumától és időpontjától számított 72 órán belül.

Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható!

Az ionizáló sugárzástól való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó (ólomárnyékolás).

A radioaktív gyógyszerek tárolását a radioaktív anyagokra vonatkozó nemzeti jogszabályoknak

megfelelően kell végezni.

Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszó, színtelen, I-es típusú injekciós üveg brómbutil gumidugóval és alumíniumkupakkal lezárva. Az injekciós üveg 20,5–25,0 ml tartományon belüli mennyiségű oldatot tartalmaz, amelynek aktivitása az infúzió beadásának időpontjában 7400 MBq.

Az injekciós üveg ólomköpennyel rendelkezik a sugárvédelmi árnyékolás érdekében.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Általános figyelmeztetés

A radioaktív gyógyszereket kizárólag arra felhatalmazott személyek vehetik át, alkalmazhatják és adhatják be, erre a célra kijelölt klinikai körülmények között. Az anyagok kézhezvétele, tárolása, felhasználása, szállítása és ártalmatlanítása az illetékes hivatalos szerv által kiadott szabályok szerint és/vagy a megfelelő engedélyek birtokában kell, hogy történjen.

A radioaktív gyógyszereket a sugárbiztonsági és a gyógyszerészeti minőségi követelményeknek megfelelően kell elkészíteni. Megfelelő aszeptikus óvintézkedéseket kell tenni.

A gyógyszer alkalmazás előtti előkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 12. pontban.

Ha az injekciós üveg vagy az ólomtartály az előkészítés során bármikor megsérül, akkor a készítmény nem használható fel.

Az alkalmazási folyamat alatt ügyelni kell arra, hogy a gyógyszer szennyeződésének és a kezelőket érő sugárzásnak a kockázata minimális legyen. A megfelelő sugárvédelem kötelező.

A gyógyszer kezelésekor vízhatlan kesztyűt kell viselni és megfelelő aszeptikus technikát kell

alkalmazni.

A radioaktív gyógyszerek alkalmazása más személyek számára külső sugárzásból eredő, illetve vizelet, hányadék stb. kifröccsenéséből származó kontamináció révén kockázattal jár. Ennek megfelelően, a nemzeti szabályozással összhangban lévő sugárvédelmi óvintézkedések betartása kötelező.

A készítmény valószínűleg viszonylag nagy sugárexpozícióval jár a legtöbb beteg számára. A 7400 MBq beadása jelentős környezeti veszélyforrást jelent.

Ez, a beadott aktivitástól függően aggályos lehet a kezelésben részesülő személlyel egy háztartásban élők vagy más emberek számára, ezért be kell tartani a sugárvédelmi előírásokat (lásd 4.4 pont). A szennyeződés elkerülése érdekében a beteg által eliminált radioaktivitásra vonatkozóan meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket a nemzeti szabályozással összhangban.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a radioaktív

gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A Lutathera-hoz felhasznált lutécium-177 előállításához két különböző stabil nuklidforrás (vagy lutécium-176, vagy pedig itterbium-176) is felhasználható, amelyek eltérő hulladékkezelési eljárást tesznek szükségessé. A Lutathera alkalmazása előtt el kell olvasni a mellékelt dokumentációt és annak megfelelően kell intézkedni a megfelelő hulladékkezelésről.