CELEKOXIB PHARMACLAN 200 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - CELEKOXIB 200 MG
Adagolás
Mivel a celekoxib cardiovascularis (CV) kockázata a dózissal és az expozíció időtartamával fokozódhat, a legkisebb hatásos napi dózist a lehető legrövidebb ideig kell alkalmazni. A tünetek enyhítésének szükségességét és a beteg kezelésre adott válaszát rendszeres időközönként újra kell értékelni, különösen osteoarthrosisban szenvedő betegek esetében (lásd 4.3, 4.4, 4.8 és 5.1pont).
Osteoarthrosis
A szokásos javasolt napi dózis 200mg naponta egyszer vagy két részletben bevéve. Néhány betegnél, amennyiben a tünetek nem kielégítő módon enyhülnek, a naponta kétszer adott 200mg-os emelt dózis növelheti a hatásosságot. Amennyiben 2hét után a kezelésből további előny nem származik, más terápiás lehetőségeket kell megfontolni.
Rheumatoid arthritis
A javasolt napi kezdő dózis 200mg két részletben bevéve. A dózis, amennyiben szükséges, később napi kétszer 200mg-ra növelhető. Amennyiben 2hét után a kezelésből további előny nem származik, más terápiás lehetőségeket kell megfontolni.
Spondylitis ankylopoetica
A szokásos javasolt napi dózis 200mg naponta egyszer vagy két részletben bevéve. Néhány betegnél, amennyiben a tünetek nem kielégítő módon enyhülnek, a napi egy vagy két részletben adott 400mg‑os emelt dózis növelheti a hatásosságot. Amennyiben két hét után a kezelésből további előny nem származik, más terápiás lehetőségeket kell megfontolni.
A maximális ajánlott napi dózis 400mg minden indikációban.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A fiatalabb felnőttekhez hasonlóan a kezdő dózis 200mg/nap. Ha szükséges, a dózist később fel lehet emelni naponta kétszer 200mg-ra. Fokozott óvatossággal kell eljárni 50kg-nál kisebb testtömegű, idős betegek esetében (lásd 4.4 és 5.2pont).
Gyermekek és serdülők
A celekoxib alkalmazása gyermeknél és serdülőknél nem javallott.
Gyenge CYP2C9-metabolizálók
Azoknál a betegeknél, akik ismerten gyenge CYP2C9-metabolizálók, illetve fennáll ennek a lehetősége az egyéb CYP2C9-szubsztrátokkal szerzett korábbi tapasztalatok/anamnézis vagy a genotípus-meghatározás alapján, a celekoxib csak megfelelő körültekintéssel alkalmazható, mivel a dózisfüggő mellékhatások kockázata fokozódik. A dózis csökkentése – a legkisebb ajánlott dózis felére – megfontolandó (lásd 5.2pont).
Májkárosodásban szenvedő betegek
Igazolt, közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén (szérum albumin: 25–35g/l) a kezelést a javasolt dózis felével célszerű megkezdeni. Májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatos tapasztalatok csak májcirrhosisban szenvedő betegekről vannak (lásd 4.3, 4.4 és 5.2pont).
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében csak korlátozott klinikai tapasztalatok állnak rendelkezésre a celekoxib alkalmazásával kapcsolatban, ezért az ilyen betegek kezelését körültekintően kell végezni (lásd 4.3, 4.4 és 5.2pont).
Az alkalmazás módja
A Celekoxib Aurobindo étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Azok a betegek, akiknek a kapszulák lenyelése nehézséget okoz, a celekoxib-kapszula tartalmát hozzáadhatják almaszószhoz, rizskásához, joghurthoz vagy pépesített banánhoz. Ehhez az egész kapszula tartalmát gondosan rá kell szórni egy teáskanálnyi hideg vagy szobahőmérsékletű almaszószra, rizskására, joghurtra vagy pépesített banánra, és azonnal le kell nyelni 240ml vízzel.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Szulfonamidokkal szembeni túlérzékenység.
-
Aktív peptikus fekélybetegség vagy gastrointestinalis (GI) vérzés.
-
Olyan betegek, akiknél korábban acetilszalicilsav vagy más nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok), beleértve a COX-2- (ciklooxigenáz-2) gátlók, szedését követően asztma, akut rhinitis, orrpolip, angioneurotikus oedema, csalánkiütés, vagy más allergiás típusú reakciók léptek fel.
-
Terhesség és azon nőbetegek, akiknél fennáll a teherbeesés lehetősége, kivéve, ha hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaznak (lásd 4.6pont). A celekoxib két állatfajon végzett vizsgálatban malformációkat okozott (lásd 4.6 és 5.3pont). Humán terhességben ennek kockázata nem ismert, de nem zárható ki.
-
Szoptatás (lásd 4.6 és 5.3pont).
-
Súlyos májkárosodás (25g/l alatti szérum albumin vagy Child–Pugh-érték ≥10).
-
Azon betegek, akiknél a becsült kreatinin-clearance <30ml/perc.
-
Gyulladásos bélbetegség.
-
Pangásos szívelégtelenség (NYHA II-IV).
-
Ischaemias szívbetegség, perifériás verőérbetegség és/vagy cerebrovascularis megbetegedés klinikailag manifeszt formája.
Gastrointestinalis hatás
Celekoxibbal kezelt betegeknél felső és alsó gastrointestinalis komplikációk (perforáció, fekély vagy vérzés) fordultak elő, néhány közülük végzetes kimenetellel. Óvatosság javasolt olyan betegek kezelésekor, akik a nem-szteroid gyulladásgátlók által okozott komplikációk jelentkezése szempontjából a legveszélyeztetettebbek: az idősek, a más nem-szteroid gyulladásgátlót vagy thrombocytaaggregáció-gátló készítményt (pl. acetilszalicilsav) vagy glükokortikoidokat egyidejűleg szedő betegek, alkoholt fogyasztó betegek vagy azok, akiknek anamnézisében gyomor-bél rendszeri megbetegedés, pl. fekély vagy gastrointestinalis vérzés szerepelt.
Tovább nő a gyomor-bél rendszeri nemkívánatos hatások (gyomor-bél rendszeri fekély vagy más gyomor-bél rendszeri szövődmények) kockázata, ha a celekoxibot acetilszalicilsavval (még kis dózisban is) egyidejűleg szedik. A hosszú távú klinikai vizsgálatokban a szelektív COX-2-gátló + acetilszalicilsav kombináció és a nem-szteroid gyulladásgátló + acetilszalicilsav kombináció gastrointestinalis biztonságossága között nem mutattak ki szignifikáns különbséget (lásd 5.1pont).
NSAID-ok egyidejű alkalmazása
A celekoxib és nem-acetilszalicilsav NSAID-ok egyidejű alkalmazása kerülendő.
Cardiovascularis hatás
Egy hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, melyben sporadikus adenomatosus polyposisban szenvedő betegek napi kétszer 200mg vagy napi kétszer 400mg celekoxibot kaptak, a súlyos cardiovascularis (CV) események – elsősorban a myocardialis infarctus (MI) – száma emelkedett a placebocsoporthoz képest (lásd 5.1pont).
Mivel a celekoxib cardiovascularis kockázata a dózissal és az expozíció időtartamával fokozódhat, ezért a legalacsonyabb hatásos napi dózist a lehető legrövidebb ideig kell alkalmazni.
A kockázat relatív növekedése hasonlónak tűnik az ismert cardiovascularis betegséggel vagy azokra hajlamosító tényezőkkel rendelkező és nem rendelkező betegek esetében. Az ismert cardiovascularis betegséggel vagy azokra hajlamosító tényezőkkel rendelkező betegek azonban, a kiinduláskor már fennálló fokozott kockázat miatt, nagyobb kockázatnak lehetnek kitéve az abszolút incidencia tekintetében.
A tünetek enyhítésének szükségességét és a kezelésre adott választ rendszeres időközönként újra kell értékelni, különösen osteoarthrosisban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2, 4.3, 4.8 és 5.1pont).
Azokat a betegeket, akiknél cardiovascularis eseményekre hajlamosító jelentős kockázati tényezők (például hypertonia, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, dohányzás) állnak fenn, csak alapos megfontolás után lehet celekoxibbal kezelni (lásd 5.1pont).
Mivel a thrombocytafunkcióra a szelektív COX-2-gátlók nincsenek hatással, nem helyettesítik az acetilszalicilsavat a szív-ér rendszeri thromboemboliás megbetegedések profilaxisában. Ezért a thrombocytagátló-kezelést nem szabad leállítani (lásd 5.1pont).
Folyadékretenció és oedema
Hasonlóan más ismert prosztaglandin-szintézist gátló gyógyszerekhez, celekoxib-kezelésben részesülő betegek esetében is megfigyeltek folyadékretenciót és oedemát. Ezért celekoxib csak megfelelő elővigyázatossággal alkalmazható az anamnézisben szereplő szívelégtelenség, balkamrai diszfunkció vagy magas vérnyomás esetében, valamint olyan betegeknél, akiknek bármilyen más okból fennálló oedemája van, mivel a prosztaglandinszintézis gátlása a vesefunkció romlását idézheti elő, és folyadékretenciót eredményezhet. Ugyancsak elővigyázatosság szükséges vízhajtót szedő vagy hypovolemiára egyébként hajlamos betegek esetében.
Hypertonia
Mint minden NSAID, a celekoxib alkalmazása is vezethet hypertensio kialakulásához, vagy a már meglévő magasvérnyomás-betegség rosszabbodásához, és bármelyik hozzájárulhat a cardiovascularis események gyakoriságának növekedéséhez. Ezért a vérnyomás szoros ellenőrzése szükséges a celekoxib-terápia megkezdésekor és a kezelés folyamán.
A májra és vesére gyakorolt hatás
A vese-, a máj- és különösen a szívműködés károsodása idősek esetében valószínűbb, következésképpen klinikailag megfelelő felügyelet szükséges.
Az NSAID-ok, köztük a celekoxib vesetoxicitást okozhatnak. A celekoxibbal végzett klinikai vizsgálatokban az összehasonlító NSAID-készítményekhez hasonló renalis hatás volt megfigyelhető. A vesetoxicitás szempontjából a legnagyobb kockázatnak a vesekárosodásban, szívelégtelenségben, vagy májkárosodásban szenvedő; a vízhajtókat, ACE-gátlókat, angiotentin II-receptor-blokkolókat szedő és az idős betegek vannak kitéve (lásd 4.5pont). Ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell, amíg celekoxib-kezelésben részesülnek.
Néhány esetben súlyos májreakciókat, köztük (néhány esetben halálos kimenetelű) fulmináns hepatitist, májnekrózist, (néhány esetben halálos kimenetelű, vagy májtranszplantációt igénylő) májelégtelenséget jelentettek a celekoxib alkalmazásával kapcsolatban. Azon esetek közül, amelyeknél a megjelenésig eltelt időről is beszámoltak, a legtöbb súlyos, májjal kapcsolatos nemkívánatos esemény a celekoxib-kezelés megkezdésétől számított 1hónapon belül alakult ki (lásd 4.8pont).
Amennyiben a kezelés során a betegeknél bármelyik fent említett szervrendszer működése romlik, megfelelő intézkedéseket kell tenni és megfontolandó a celekoxib-kezelés felfüggesztése.
CYP2D6 enzim-gátlás
A celekoxib gátolja CYP2D6 enzimet. Bár ennek az enzimnek gyenge inhibitora, a CYP2D6 enzimen metabolizálódó, egyéni beállítást igénylő gyógyszerekkel történő együttes alkalmazása ezen gyógyszerek dózisának csökkentését teheti szükségessé (lásd 4.5pont).
Gyenge CYP2C9-metabolizálók
Az ismerten gyenge CYP2C9-metabolizálókat körültekintően kell kezelni (lásd 5.2pont).
Bőr- és szisztémás túlérzékenységi reakciók
Súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű bőrreakciót – beleértve az exfoliatív dermatitist, a Stevens–Johnson-szindrómát és a toxicus epidermalis necrolysist is – nagyon ritkán jelentettek celekoxibot szedő betegeknél (lásd 4.8pont). Úgy tűnik, hogy a betegek a terápia kezdeti szakaszában vannak leginkább kitéve ezen reakciók kockázatának: az esetek nagy részében a reakció kezdete a kezelés első hónapjára tehető. Súlyos túlérzékenységi reakciókról (pl. anaphylaxia, angiooedema és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta bőrkiütés [Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS] vagy gyógyszer okozta túlérzékenységi szindróma) számoltak be a celekoxibot szedő betegeknél (lásd 4.8pont). Ismert szulfonamid-allergiával vagy bármely más gyógyszerallergiával rendelkező betegeknél nagyobb a súlyos bőrreakciók és túlérzékenységi reakciók kockázata (lásd 4.3pont). A celekoxib-kezelést meg kell szakítani bőrkiütés, nyálkahártya-elváltozások vagy a túlérzékenység bármely más jelének első megjelenésekor.
Általános tünetek
A celekoxib elfedheti a lázat és a gyulladás egyéb tüneteit.
Együttes alkalmazás orális antikoagulánsokkal
Warfarinnal együtt alkalmazott terápia esetén súlyos vérzéseket jelentettek, amelyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak. A protrombinidő (INR) növekedéséről számoltak be egyidejű kezelés esetén. Ezért a protrombinidőt a warfarin/kumarin típusú orális antikoagulánst kapó betegeknél szorosan monitorozni kell, különösen a celekoxib-kezelés kezdetén, illetve a dózis módosításakor (lásd 4.5pont). Az orális antikoagulánsok nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel történő együttes alkalmazása növelheti a vérzés kockázatát. Körültekintően kell eljárni celekoxib warfarinnal vagy más új orális antikoagulánsokkal (pl. apixabán, dabigatrán, rivaroxabán) történő együttes alkalmazása esetén.
Laktóz
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Farmakodinámiás interakciók
Antikoagulánsok
Warfarint vagy más orális antikoagulánst szedő betegek esetében monitorozni kell az antikoaguláns aktivitást, különösen a celekoxib-kezelés megkezdését, vagy a celekoxib dózisának megváltoztatását követő első napokban, mivel ezen betegeknél a vérzéses szövődmények kockázata fokozott. Ezért orális antikoaguláns-kezelésben részesülő betegek protrombinidejét (INR) szorosan monitorozni kell, főként a celekoxib-terápia kezdetének első napjaiban, illetve, ha a celekoxib dózisa módosul (lásd 4.4pont). A celekoxibot warfarinnal együtt szedő, elsősorban idős betegeknél a protrombinidő növekedésével összefüggő vérzéses eseményekről, köztük néhány halálos kimenetelű esetről számoltak be.
Vérnyomáscsökkentők
A nem-szteroid gyulladásgátlók csökkenthetik a vérnyomáscsökkentők, köztük az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-antagonisták, a diuretikumok és a béta-blokkolók hatását. A többi nem-szteroid gyulladásgátlóhoz hasonlóan, egyes vesekárosodásban szenvedő betegeknél (pl. dehidrált, vízhajtót szedő vagy idős betegek) fokozódhat az akut, általában reverzibilis veseelégtelenség kockázata, ha ACE-gátlókat vagy angiotenzin-II-receptor-blokkolókat és/vagy diuretikumokat nem-szteroid gyulladásgátlókkal – beleértve a celekoxibot is – adnak együtt (lásd 4.4pont). Ezért együttes alkalmazásuk során körültekintően kell eljárni, különösen időseknél. A betegeket megfelelően hidrálni kell, és megfontolandó a vesefunkció monitorozása az együttes terápia kezdetét követően, majd utána rendszeres időközönként.
Lizinoprillal beállított I-es és II-es stádiumú hypertoniás betegeknél végzett 28napos klinikai vizsgálatban a napi kétszer 200mg celekoxib alkalmazása az átlagos napi szisztolés vagy diasztolés vérnyomásértékek klinikailag nem szignifikáns emelkedését eredményezte a placebóhoz képest, amit 24órás ambuláns vérnyomás-monitorozással (ABPM) határoztak meg. Ugyanakkor a napi kétszer 200mg celekoxibbal kezelt betegek 48%-a nem reagált a lizinopril-kezelésre a záró klinikai vizit során (a diasztolés cuff-vérnyomásérték>90Hgmm, vagy a kiindulási értékhez képest 10%-kal magasabb diasztolés vérnyomásérték alapján meghatározva) a placebocsoport 27%-ához képest.
Ez a különbség statisztikailag szignifikáns volt.
Ciklosporin és takrolimusz
Úgy tűnik, hogy a nem-szteroid gyulladásgátlók ciklosporinnal vagy takrolimusszal együtt adva megnövelhetik a ciklosporin és a takrolimusz nefrotoxikus hatását. A celekoxib ezen gyógyszerek bármelyikével való együttadásakor a vesefunkciót monitorozni kell.
Acetilszalicilsav
A celekoxib adható együtt kis dózisú acetilszalicilsavval, de nem helyettesíti az acetilszalicilsav CV profilaktikus hatását. A benyújtott vizsgálatokban, más nem-szteroid gyulladásgátlókhoz hasonlóan, kis dózisú acetilszalicilsav és celekoxib egyidejű alkalmazásakor, a celekoxib önmagában történő alkalmazásához képest, a gyomor-bél rendszeri vérzések vagy más gyomor-bél rendszeri komplikációk fokozott kockázatát észlelték (lásd 5.1pont).
Farmakokinetikai interakciók
-
A celekoxib hatásai más gyógyszerekre
CYP2D6-gátlás
A celekoxib a citokróm CYP2D6 inhibitora. Celekoxib együttadásakor azon gyógyszerek plazmakoncentrációi, amelyek ennek az enzimnek szubsztrátjai, emelkedhetnek. A CYP2D6 enzimen metabolizálódnak például az antidepresszánsok (a triciklusos és a szelektív szerotoninvisszavétel-gátló szerek), az antipszichotikumok, az antiarrhythmiás szerek, stb. Előfordulhat, hogy az egyéni beállítást igénylő CYP2D6-szubsztrátok dózisát a celekoxib-kezelés megkezdésekor csökkenteni, majd befejezésekor növelni kell.
Dextrometorfánnal és metoprolollal (ezek CYP2D6-szubsztrátok) egyidejűleg alkalmazott napi kétszer 200mg dózisú celekoxib a dextrometorfán plazmakoncentrációjának 2,6-szorosára, a metoprolol plazmakoncentrációjának pedig 1,5-szeresére történő emelkedését eredményezte. Ez a növekedés annak az eredménye, hogy a celekoxib gátolja a CYP2D6 szubsztrátok metabolizációját.
CYP2C19-gátlás
Invitro vizsgálatokban a celekoxib bizonyos mértékű gátlást mutatott a CYP2C19 katalizálta metabolizmusra. Ennek az invitro felfedezésnek a klinikai jelentősége nem ismert. A CYP2C19-izoenzimmel metabolizálódó gyógyszerek például a diazepám, a citaloprám és az imipramin.
Metotrexát
Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a celekoxib statisztikailag jelentős mértékben nem befolyásolta a (reumatológiai dózisokban alkalmazott) metotrexát farmakokinetikáját (plazma- vagy veseclearance). A két gyógyszer együttes alkalmazásakor azonban a metotrexát-függő toxicitás megfelelő monitorozását fontolóra kell venni.
Lítium
Egészséges alanyoknál napi kétszeri 200mg celekoxib és napi kétszeri 450mg lítium együttadásakor a lítium Cmax értéke 16%-kal, a görbe alatti terület (AUC) értéke pedig 18%-kal nőtt. Ezért a lítium-kezelésben részesülő betegek monitorozása szükséges a celekoxib-terápia megkezdésekor vagy befejezésekor.
Orális fogamzásgátlók
Egy interakciós vizsgálatban a celekoxib klinikailag nem volt releváns hatással az orális fogamzásgátlók farmakokinetikájára (1mg noretiszteron/35mikrogramm etinilösztradiol).
Glibenklamid/tolbutamid
A celekoxib klinikailag jelentős mértékben nem befolyásolja a tolbutamid (CYP2C9-szubsztrát) vagy a glibenklamid farmakokinetikáját.
-
Más gyógyszerek hatásai a celekoxibra
Gyenge CYP2C9-metabolizálók
Gyenge CYP2C9-metabolizáló és bizonyítottan megnövekedett szisztémás celekoxib-expozíciónak kitett egyéneknél a CYP2C9-gátlók, mint amilyen a flukonazol, egyidejű alkalmazása a celekoxib-expozíció további növekedését eredményezheti. Ezeknek a kombinációknak az alkalmazása kerülendő ismerten gyenge CYP2C9-metabolizálóknál (lásd 4.2 és 5.2pont).
CYP2C9-gátlók és -induktorok
Mivel a celekoxibot elsődlegesen a CYP2C9 metabolizálja, ezért a javasolt dózis fele alkalmazandó, ha a beteg flukonazol-kezelésben is részesül. A celekoxib (200mg/nap egyszeri dózisban) és az erős CYP2C9-gátló flukonazol (naponta egyszer 200mg) egyidejű alkalmazásakor a celekoxib Cmax 60%‑kal, az AUC 130%-kal emelkedett. A CYP2C9 olyan induktorainak, mint a rifampicin, a karbamazepin és a barbiturátok, egyidejű alkalmazásakor a celekoxib plazmakoncentrációja csökkenhet.
Ketokonazol és antacidumok
A ketokonazol vagy az antacidumok a megfigyelések szerint nem befolyásolják a celekoxib farmakokinetikáját.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Terhesség
Az állatokkal (patkány és nyúl) végzett vizsgálatok reproduktív toxicitást igazoltak, beleértve a malformációkat is (lásd 4.3 és 5.3pont). A prosztaglandinszintézis gátlása hátrányosan befolyásolhatja a terhességet. Epidemiológiai vizsgálatokból származó adatok a spontán abortusz kockázatának növekedését mutatták a terhesség korai szakaszában alkalmazott prosztaglandinszintézis-gátlók esetén. Humán terhességben az előfordulás kockázata nem ismert, de nem zárható ki.
A terhesség 20.hetétől kezdődően a Celekoxib Aurobindo alkalmazása a magzati veseműködési zavarból eredő oligohydramniont okozhat. Ez röviddel a kezelés megkezdése után jelentkezhet, és a kezelés abbahagyása után általában reverzibilis. Ezen felül – a második trimeszterben végzett kezelést követően – ductus arteriosus-szűkületről is beszámoltak, mely a legtöbb esetben a kezelés leállítása után helyreállt. Emiatt a terhesség első és második trimeszterében a Celekoxib Aurobindo nem alkalmazható, hacsak nem feltétlenül szükséges. Ha a Celekoxib Aurobindo-t terhességet tervező nő alkalmazza, vagy a terhesség első és második trimeszterében van rá szükség, a lehető legkisebb dózist kell alkalmazni a lehető legrövidebb ideig. Megfontolandó az oligohydramnion és a ductus arteriosus-szűkület antenatalis monitorozása, ha a Celekoxib Aurobindo-kezelés a 20.terhességi héttől több napon át történt. A Celekoxib Aurobindo alkalmazását abba kell hagyni oligohydramnion vagy ductus arteriosus-szűkület észlelése esetén.
A terhesség harmadik trimeszterében alkalmazott bármely prosztaglandinszintézis-gátló a következő hatásokat fejtheti ki a magzatra:
-
cardiopulmonalis toxicitás (a ductus arteriosus korai szűkületéhez/elzáródásához és pulmonalis hypertensiohoz vezethet),
-
vesekárosodás (lásd fent).
A terhesség végén az anyára és az újszülöttre a következő hatásokat fejtheti ki:
-
a vérzési idő esetleges meghosszabbodása, mely a thrombocyta aggregáció gátlására vezethető vissza, és ami már nagyon kis dózisok esetén is előfordulhat;
-
gátolhatja a méh összehúzódását, ezáltal késleltetheti vagy elnyújthatja a vajúdást.
Következésképpen a Celekoxib Aurobindo ellenjavallt a terhesség harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 5.3pont).
A celekoxib ellenjavallt olyan nők esetében, akiknél fennáll a teherbeesés lehetősége (lásd 4.3 és 4.4pont). Abban az esetben, ha a nő teherbe esik a kezelés alatt, a celekoxib adagolását fel kell függeszteni.
Szoptatás
Laktáló patkányok tejébe a celekoxib a plazmában mérthez hasonló koncentrációban választódik ki.
A celekoxib alkalmazása kis számú szoptató nő esetében a hatóanyag anyatejbe történő igen kismértékű átvitelét mutatta. A celekoxib-kezelésben részesülő nőknek nem szabad szoptatniuk.
Termékenység
Az NSAID-ok (beleértve a celekoxibot is) hatásmechanizmusuk alapján késleltethetik vagy megakadályozhatják a tüszőrepedést az ováriumban, amelyet egyes nők esetén összefüggésbe hoztak a reverzibilis terméketlenséggel.
A celekoxib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azoknak a celekoxibot szedő betegeknek, akik szédülést, vertigót vagy álmosságot tapasztalnak, tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől.
Az 1.táblázatban felsorolt, szervrendszerenként és gyakoriság alapján sorba rendezett mellékhatások a következő források adatait tükrözik:
-
Azok a mellékhatások, amelyeket osteoarthritisben és rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél 0,01%-nál nagyobb előfordulási gyakorisággal, valamint a placebokezelésben részesülőkhöz képest nagyobb előfordulási gyakorisággal jelentettek a 12placebo- és/vagy aktív kontrollos klinikai vizsgálat során, amelyekben 12héten át napi 100–800mg celekoxibbal kezeltek osteoarthritisben és rheumatoid arthritisben szenvedő betegeket. Nem szelektív NSAID-okkal végzett további összehasonlító vizsgálatokban megközelítőleg 7400arthritisben szenvedő beteg részesült maximum napi 800mg celekoxib-kezelésben, közülük körülbelül 2300beteget egy évig vagy annál hosszabb ideig kezeltek. Az ezeknél a vizsgálatoknál megfigyelt, celekoxib-kezeléssel összefüggő mellékhatások megegyeztek az osteoarthritisben és rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél észlelt, és az 1.táblázatban felsorolt mellékhatásokkal.
-
Azok a mellékhatások, amelyeket a placebóval kezeltekkel összehasonlítva nagyobb előfordulási arányban jelentettek a 3évig tartó, hosszú távú polyp-prevenciós vizsgálatokban a napi 400mg celekoxibbal kezelt betegek között (Adenoma Prevenció Celecoxibbal [APC] és Prevenciója a Spontán Adenomatosus Polyposisnak [PreSAP] vizsgálatok, lásd 5.1pont, Cardiovascularis biztonságosság – Sporadikus adenomatosus polyposisos betegek bevonása hosszú távú vizsgálatokba).
-
A forgalomba hozatalt követően megfigyelt, spontán bejelentésekből származó mellékhatások egy olyan periódus alatt, amelyben becslések szerint több mint 70millió beteget kezeltek celekoxibbal (változó dózisokkal, változó ideig és változó terápiás javallatok alapján). Bár ezeket a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó mellékhatásokként azonosították, a vizsgálati adatokat figyelembe vették a gyakoriság becslésekor. A gyakoriságértékek 38102betegnél végzett vizsgálatokon alapulnak.
1.táblázat: A celekoxibbal végzett klinikai vizsgálatok során észlelt, és a forgalomba hozatalt követően megfigyelt mellékhatások (MedDRA által preferált kifejezések)1,2
| Mellékhatások gyakorisága | |||||
| Nagyon gyakori (≥1/10) | Gyakori (≥1/100 – <1/10) | Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100 | Ritka (≥1/10000 – <1/1000) | Nagyon ritka (<1/10000) | Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |||||
| sinusitis, felső légúti infekciók, pharyngitis, húgyúti fertőzések | |||||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |||||
| anaemia | leukopenia, thrombocytopenia | pancytopenia4 | |||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |||||
| hyperszenzitivitás | anaphylaxiás sokk4, anaphylaxiás reakciók4 | ||||
| Pszichiátriai kórképek | |||||
| álmatlanság | szorongás, depresszió, fáradtság | zavart állapot, hallucinációk4 | |||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |||||
| hyperkalaemia | |||||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |||||
| szédülés, izomtónus-fokozódás, fejfájás4 | somnolentia, agyi infarctus1 paraesthesia | ataxia, az ízérzékelés megváltozása | intracranialis haemorrhagia (pl. halálos intracranialis haemorrhagia) 4, asepticus meningitis4, epilepszia (beleértve az epilepszia súlyosbodását)4, ageusia4, anosmia4, | ||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |||||
| homályos látás, conjuctivitis | ocularis haemorrhagia | retinalis arteria-elzáródás vagy vénaelzáródás | |||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | |||||
| tinnitus, hypacusis1 | |||||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |||||
| myocardialis infarctus1 | szívelégtelenség, palpitatio, tachycardia | arrhythmia4 | |||
| Érbetegségek és tünetek | |||||
| hypertensio1 ideértve a hypertonia súlyosbodását is) | pulmonalis embolia4, kipirulás4 | vasculitis4 | |||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |||||
| rhinitis, köhögés, dyspnoe1 | bronchospasmus4 | pneumonitis4 | |||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |||||
| hányinger4, hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, flatulencia, hányás1, dysphagia1 | székrekedés, gastritis, stomatitis, gastrointestinalis gyulladás (pl. a gastrointestinalis gyulladás súlyosbodása), böfögés | gastrointestinalis haemorrhagia4, nyombélfekély, gyomorfekély, nyelőcsőfekély, vékonybélfekély, vastagbélfekély, vékonybél perforáció, oesophagitis, melaena, pancreatitis, colitis4 | |||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |||||
| rendellenes májműködés, emelkedett májenzimek (pl. emelkedett GPT/ GOT) | hepatitis | májelégtelenség4(néhány esetben halálos vagy májtranszplantá-ciót igénylő) fulmináns hepatitis4 (néhány esetben halálos) májnekrózis4, hepatitis, cholestasis4, cholestaticus hepatitis4, sárgaság4 | |||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |||||
| bőrkiütés, viszketés (az általános viszketést is ideértve) | urticaria, ecchymosis4, | angiooedema4 , alopecia, fotoszenzitivitás | exfoliatív dermatitis4, erythema multiforme, Stevens–Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta bőrkiütés (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS), akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) 4, bullosus bőrkiütés4, | ||
| A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |||||
| arthralgia4, | izomgörcs (lábikragörcs) | myositis4 | |||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |||||
| emelkedett kreatininszint, emelkedett vér-ureaszint (BUN) | akut vese-elégtelenség4, hyponatraemia4 | tubulointerstitia-lis nephritis4, nephrosis-szindróma4, laesiomentes glomerulo-nephrosis4 | |||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | |||||
| menstruációs rendellenesség4 | női terméketlenség (csökkent női termékenység)3 | ||||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |||||
| influenzaszerű megbetegedések, perifériás oedema/folyadék-retenció | arcoedema, mellkasi fájdalom4 | ||||
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | |||||
| sérülés (véletlen sérülés) | |||||
| GPT – glutamát-piruvát-transzamináz [ALAT] GOT – glutamát-oxálacetát-transzamináz [ASAT] 1 A 3évig tartó napi 400mg celekoxibbal kezelt betegek két, hosszú távú polyp-prevenciós (az APC és PreSAP) vizsgálatában észlelt mellékhatások közül azok, amelyeket korábban a forgalomba hozatalt követő megfigyelés során felismertek, vagy amelyek az arthritisben végzett vizsgálatokban észleltekhez képest gyakrabban fordultak elő. 2 Ezen felül, a következő korábban nem ismert mellékhatások fordultak elő a 3évig tartó, napi 400mg celekoxibbal kezelt betegek két, hosszú távú polyp-prevenciós (az APC és PreSAP) vizsgálatában: Gyakori: angina pectoris, irritábilis bél-szindróma, nephrolithiasis, emelkedett vér-kreatininszint, benignus prostata-hyperplasia, testtömeg-növekedés. Nem gyakori:Helicobacter-fertőzések, herpes zoster, erysipelas, bronchopneumonia, labyrinthitis, gingivalis fertőzések, lipoma, üvegtesti úszó részecskék vagy homályok, conjuctivalis haemorrhagia, mélyvénás thrombosis, dysphonia, haemorrhoidalis haemorrhagia, gyakori székelés, száj kifekélyesedése, allergiás dermatitis, ganglion, nycturia, vaginalis vérzés, légzési gyengeség, alsó végtagi törés, emelkedett vér-nátriumszint. 3 Azokat a nőket, akik terhességet terveztek, kizárták a vizsgálatokból, így a vizsgálati adatbáziskiértékelés ezen esemény gyakoriságának függvényében nem volt releváns. 4 A gyakoriságértékek 38102betegnél végzett vizsgálatokon alapulnak. | |||||
Az APC és a PreSAP vizsgálatok végső adatai szerint (összevont adatok mindkét vizsgálatból, a különálló vizsgálatok eredményeit lásd az 5.1pontban) a 3évig napi 400mg celekoxibbal kezelt betegeknél a (bizottság által megítélt) a myocardialis infarctus előfordulási gyakoriságának növekedése a placebóhoz képest 7,6esemény/1000beteg (nem gyakori) volt, és nem volt emelkedett a (típusok szerint nem differenciált) stroke előfordulása sem a placebóval összehasonlítva.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Túladagolással kapcsolatos klinikai tapasztalat nincs. A celekoxib egyszeri 1200mg-os, és legfeljebb 1200mg-os ismételt dózisait kilenc napon keresztül, egészséges önkénteseknél alkalmazva nem észleltek klinikailag szignifikáns, nemkívánatos hatásokat. Túladagolás gyanúja esetén megfelelő támogató orvosi ellátás, pl. a gyomortartalom eltávolítása, orvosi felügyelet, illetve, ha szükséges, tüneti kezelés biztosítandó. Mivel a gyógyszer nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, eltávolítására a dialízis feltehetőleg nem kellően hatékony módszer.
Farmakológiai tulajdonságok - CELEKOXIB 200 MG
Farmakoterápiás csoport: nem-szteroid gyulladásgátlók és reuma-ellenes készítmények, koxibok,
ATC kód: M01A H01
Hatásmechanizmus
A celekoxib a napi 200–400mg-os terápiás dózistartományban orálisan alkalmazva szelektíven gátolja a ciklooxigenáz-2- (COX-2) enzimet. Egészséges önkénteseknél – ebben a dózistartományban – statisztikailag szignifikáns mértékű COX-1-gátlás nem jelentkezett (amint ezt a tromboxán B2(TxB2)-képződés gátlása alapján exvivo megállapították).
Farmakodinámiás hatások
A ciklooxigenáz a prosztaglandinok képződéséért felelős. Két izoformáját, a COX-1-et és a COX-2-t azonosították. A COX-2 izoenzimről kimutatták, hogy a gyulladásos folyamat kialakulásáért felelős stimulusok indukálják képződését, és feltételezik, hogy elsődlegesen felelős a fájdalom, a gyulladás és a láz prosztanoid mediátorainak szintéziséért. A COX-2 szerepet játszik az ovulációban, a beágyazódásban, a ductus arteriosus elzáródásában, a vesefunkció szabályozásában és központi idegrendszeri funkciókban (lázindukció, fájdalomérzet és kognitív funkciók). A fekély gyógyulásának folyamatában is lehet szerepe. Embereknél a gyomorfekély körüli szövetekben kimutattak COX-2-t, de a fekély gyógyulásában játszott szerepét nem bizonyították.
A COX-1-gátló NSAID-k és a COX-2 szelektív inhibitorok thrombocytagátló aktivitásában különbség figyelhető meg, aminek klinikai jelentősége lehet a thromboemboliás reakciók kockázatának kitett betegek esetében. A COX-2 szelektív inhibitorok csökkentik a szisztémás (és ezáltal esetleg az endothelialis) prosztaciklin képződést, anélkül, hogy befolyásolnák a vérlemezkék tromboxánszintjét.
A celekoxib egy diaril-szubsztituált pirazolszármazék, kémiailag hasonló a többi nem arilamin szulfonamidhoz (pl. tiazidok, furoszemid), de különbözik az arilamin-szulfonamidoktól (pl. szulfametoxazol és más szulfonamid típusú antibiotikumok).
A celekoxib nagy dózisainak adagolását követően a TxB2-képződésben dózisfüggő hatást figyeltek meg. Mindazonáltal, egészséges egyéneknél a kis, ismételt dózist alkalmazó vizsgálatokban naponta kétszer 600mg dózisban adott celekoxib (az ajánlott maximális dózis háromszorosa) placebóval összehasonlítva nem gyakorolt hatást a thrombocytaaggregációra és a vérzési időre.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Számos klinikai vizsgálatot végeztek, amelyek megerősítették a celekoxib hatásosságát és biztonságosságát osteoarthrosisban, rheumatoid arthitisben és spondylitis ankylopoeticaban. A celekoxibot kb. 4200beteg esetében értékelték a térd és a csípő osteoarthrosis eredetű gyulladásának és fájdalmának kezelésében 12hétig tartó, placebo- és aktív kontrollos klinikai vizsgálatokban. A celekoxibot rheumatoid arthritises eredetű gyulladás és fájdalom kezelésében is értékelték kb. 2100beteg esetében, 24hétig terjedő időtartamú placebo- és aktív kontrollos vizsgálatokban. A celekoxib 200–400mg napi dózisban, az adagolást követő 24órán belül csökkentette a fájdalmat. A celekoxibot a spondylitis ankylopoetica okozta gyulladás és fájdalom kezelésében 896betegnél értékelték placebo- és aktív kontrollos, legfeljebb 12hétig tartó vizsgálatokban. Ezen vizsgálatok során a celekoxib kétszer 100mg, egyszer 200mg, kétszer 200mg és egyszer 400mg dózisokban alkalmazva jelentős javulást mutatott a spondylitis ankylopoetica okozta fájdalom csillapításában, az általános betegségaktivitásban és funkcióban.
Öt randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatot végeztek, köztük tervezett időpontú gastrointestinalis endoszkópiás vizsgálatokkat is, kb. 4500, kezdetben fekélymentes betegnél (a celekoxib-dózisok napi kétszeri 50–400mg között változtak). Tizenkét hetes endoszkópiás vizsgálatokban a celekoxib (napi 100–800mg) a naproxénnel (napi 1000mg) és az ibuprofénnel (napi 2400mg) összehasonlítva szignifikánsan alacsonyabb gastroduodenalis fekély-kockázattal járt. Az adatok nem voltak konzisztensek a diklofenákkal (napi 150mg) történt összehasonlításban. A 12hetes vizsgálatok közül kettőben az endoszkóposan diagnosztizált gastroduodenalis fekélyes betegek százalékos aránya nem különbözött szignifikánsan a placebo és a napi kétszeri 200mg, és a napi kétszeri 400mg celekoxib adagolása között.
Egy prospektív, hosszú távú gyógyszerbiztonságossági vizsgálatban (6–15hónapig tartó CLASS tanulmány) 5800osteoarthrosisban és 2200rheumatoid arthritisben szenvedő beteg kapott naponta kétszer 400mg celekoxibot (amely az osteoarthrosisban és a rheumatoid arthritisben ajánlott dózisok 4-szerese, ill. 2-szerese), naponta háromszor 800mg ibuprofént, vagy naponta kétszer 75mg diklofenákot (mindegyiket terápiás dózisokban). A beválogatott betegek huszonkét százaléka szedett egyidejűleg alacsony dózisú acetilszalicilsavat (≤325mg/nap), legfőképpen CV profilaxis céljából. A szövődményes fekélyek (definíció szerint gastrointestinalis vérzés, perforáció vagy obstrukció) mint elsődleges végpont tekintetében a celekoxib nem különbözött szignifikánsan egyenként sem az ibuproféntől, sem a diklofenáktól. A kombinált NSAID-csoport esetében sem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget a szövődményes fekélyek esetében (relatív kockázat: 0,77, 95%-osCI0,41–1,46, a teljes vizsgálati időtartamra vonatkoztatva). A kombinált végpont (szövődményes és tünettel járó fekélyek) esetében a celekoxib-csoportban a gyakoriság lényegesen alacsonyabb volt, mint a NSAID-csoportban (relatív kockázat: 0,66, 95%-osCI0,45–0,97), de a celekoxib és a diklofenák között nem. A celekoxibot és egyidejűleg alacsony dózisú acetilszalicilsavat is szedő betegek körében 4-szer nagyobb arányban észleltek szövődményes fekélyt, szemben a csak celekoxibot szedőkkel. A klinikailag jelentős mértékű hemoglobinszint-csökkenés (>2g/dl) gyakorisága – megismételt mérésekkel megerősítve – szignifikánsan alacsonyabb volt a celekoxibot szedő betegek körében, mint a NSAID-csoportban (relatív kockázat: 0,29; 95%-osCI 0,17–0,48). Ennek az eseménynek a celekoxib esetében tapasztalt szignifikánsan alacsonyabb gyakorisága acetilszalicilsav-alkalmazás esetén és anélkül is fennállt.
Egy prospektív, randomizált, 24hetes gyógyszerbiztonságossági vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akik 60évesek vagy annál idősebbek voltak, vagy anamnézisükben gastroduodenalis fekély szerepelt (kizárva az acetilszalicilsavat [ASA] alkalmazókat). Azon betegek százalékos aránya, akiknél a haemoglobinérték és/vagy a haematokritérték igazoltan vagy feltételezetten gastrointestinalis eredetű csökkenését (haemoglobinérték csökkenése ≥2g/dl és/vagy a haematokritérték csökkenése ≥10%) találták, alacsonyabb volt a napi kétszeri 200mg celekoxibbal (n=2238) kezelt betegeknél, összehasonlítva a napi kétszeri 75mg nyújtott hatású (retard) diklofenákot és napi egyszeri 20mg omeprazolt kapó betegekkel (n=2246) (0,2% vs. 1,1% megállapított gastrointestinalis eredet esetén, p=0,004; 0,4% vs. 2,4% feltételezett gastrointestinalis eredet esetén, p=0,0001).
A klinikailag manifeszt gastrointestinalis komplikációk, úgymint perforáció, obstructio, vérzés aránya, nagyon alacsony volt, nem mutatott eltérést a kezelési csoportok között (csoportonként 4-5).
Cardiovascularis biztonságosság – sporadikus adenomatosus polyposisos betegek bevonása hosszú távú vizsgálatokba
Két vizsgálatot végeztek a celekoxibbal sporadikus adenomatosus polyposisos betegek bevonásával: az APC és a PreSAP vizsgálatot. Az APC vizsgálatban 3évnyi kezelést követően a CV halálozásból, a myocardialis infarctusból vagy stroke-ból álló, a bizottság által meghatározott összetett végpont gyakoriságának dózisfüggő emelkedését figyelték meg a celekoxibbal kezeltek között a placebóhoz képest. A PreSAP vizsgálat ugyanabban a végpontban nem mutatta ki a kockázat statisztikailag szignifikáns növekedését.
Az APC vizsgálatban a CV halálozásból, a myocardialis infrarctusból és a stroke-ból álló, a bizottság által meghatározott összetett végpont placebocsoportéval összehasonlított relatív kockázata 3,4 volt (95%-osCI 1,4–8,5) napi kétszeri 400mg celekoxib-kezelésnél, és 2,8 volt (95%-osCI 1,1–7,2) napi kétszeri 200mg celekoxib-kezelés esetén. Az összetett végpont kumulatív előfordulása három év után 3,0% (20/671beteg), illetve 2,5% (17/685beteg) volt összehasonlítva a placebocsoport 0,9% (6/679beteg) értékével. Mindkét dózisú celekoxib-csoportnál – a placebocsoporttal összevetve – az emelkedést főleg a myocardialis infarctus gyakoriságának növekedése eredményezte.
A PreSAP vizsgálatban ugyanannak a (bizottság által meghatározott) összetett végpontnak a relatív kockázata 1,2 volt (95%-os CI 0,6–2,4) a napi egyszeri 400mg celekoxib-kezelést a placebocsoporttal összehasonlítva. Az összetett végpont kumulatív előfordulása háromév után 2,3% (21/933beteg), illetve 1,9% (12/628beteg) volt. A (bizottság által meghatározott) myocardialis infarctus gyakorisága 1,0% (9/933beteg) volt a napi egyszeri 400mg celekoxibbal kezelt betegeknél, és 0,6% (4/628beteg) volt a placebóval kezelteknél.
A harmadik hosszú távú vizsgálat, az ADAPT (Alzheimer’s Disease Antiinflammatory Prevention Trial, az Alzheimer-kór gyulladáscsökkentőkkel történő prevenciójának vizsgálata) adatai nem mutattak szignifikáns emelkedést a CV kockázatban napi kétszeri 200mg celekoxib alkalmazása esetén a placebocsoporthoz képest. A fentiekhez hasonló összetett végpont (CV halálozás, myocardialis infarctus, stroke) relatív kockázata 1,14% volt (95%-os CI 0,61–2,15) a napi kétszeri 200mg celekoxib-kezelést a placebocsoporttal összehasonlítva. A myocardialis infarctus gyakorisága 1,1% (8/717beteg) volt a napi kétszeri 200mg celekoxibbal kezelt betegeknél, és 1,2% (13/1070beteg) volt a placebóval kezelteknél.
A celekoxib integrált biztonságosságának, prospektív, randomizált értékelése ibuprofénnel vagy naproxénnel szemben (PRECISION)
A kettős vak PRECISION vizsgálatban olyan osteoarthritisben (OA) és rheumatoid arthritisben (RA) szenvedő betegeknél tanulmányozták a cardiovascularis biztonságosságot, akiknél cardiovascularis betegség állt fenn vagy magas volt annak kockázata; ehhez a celekoxibot (napi 200–400mg) naproxénnel (napi 750–1000mg) és ibuprofénnel (napi 1800–2400mg) hasonlították össze. Az elsődleges végpont a vérlemezkegátlók vizsgálói együttműködése (Antiplatelet Trialists Collaboration, APTC), amely a cardiovascularis halálozás (beleértve a vérzés miatti halált), a nem végzetes kimenetelű myocardialis infarctus és a nem végzetes kimenetelű stroke alkotta, független értékelésű összetett végpont. A vizsgálatot úgy tervezték, hogy 80%-os erővel értékelje a non-inferioritást. Az összes betegnek nyílt elrendezésben, 20–40mg ezomeprazolt írtak fel a gyomor védelmére. Az alacsony dózisú acetliszalicilsavat szedő betegek folytathatták a kezelést; a kiinduláskor az alanyok csaknem fele acetliszalicilsavat szedett. A másodlagos és harmadlagos végpontokba cardiovascularis, gastrointestinalis és vesével kapcsolatos kimenetelek tartoztak A celekoxib átlagos kimért dózisa 209±37mg/nap, az ibuprofén esetében ez az érték 2045±246, a naproxén esetében pedig 852±103 volt.
Az elsődleges végpont tekintetében a celekoxib akár a naproxénnel, akár az ibuprofénnel összehasonlítva teljesítette mind a négy előzetesen meghatározott non-inferioritási követelményt, lásd 2.táblázat.
A további, független értékelésű másodlagos és harmadlagos végpontokba cardiovascularis, gastrointestinalis és vesével kapcsolatos kimenetelek tartoztak. Ezen túl elvégeztek egy 4hónapos alvizsgálatot, amelyben ambuláns vérnyomás-monitorozás (ABPM) segítségével tanulmányozták a három gyógyszer vérnyomásra kifejtett hatását.
2.táblázat Az értékelt APTC összetett végpont elsődleges elemzése
| Kezelési szándék szerinti elemzés (ITT, a 30.hónapig) | |||
| Celekoxib 100–200mg naponta 2× | Ibuprofén 600–800mg naponta 3× | Naproxén 375–500mg naponta 2× | |
| n | 8072 | 8040 | 7969 |
| Eseményekkel érintett résztvevők | 188 (2,3%) | 218 (2,7%) | 201 (2,5%) |
| Páronkénti összehasonlítás | Celekoxib naproxénnel szemben | Celekoxib ibuprofénnel szemben | Ibuprofén naproxénnel szemben |
| HR (95%-os CI) | 0,93 (0,76; 1,13) | 0,86 (0,70; 1,04) | 1,08 (0,89; 1,31) |
| Módosított kezelési szándék szerinti elemzés (mITT, a kezelés során a 43.hónapig) | |||
| Celekoxib 100–200mg naponta 2× | Ibuprofén 600–800mg naponta 3× | Naproxén 375–500mg naponta 2× | |
| n | 8030 | 7990 | 7933 |
| Eseményekkel érintett résztvevők | 134 (1,7%) | 155 (1,9%) | 144 (1,8%) |
| Páronkénti összehasonlítás | Celekoxib naproxénnel szemben | Celekoxib ibuprofénnel szemben | Ibuprofén naproxénnel szemben |
| HR (95%-os CI) | 0,90 (0,72; 1,14) | 0,81 (0,64; 1,02) | 1,12 (0,889; 1,40) |
HR – kockázatarány
Az eredmények számértékben összességében hasonlóak voltak a celekoxib és a komparátor csoportokban a másodlagos és harmadlagos végpontok tekintetében, és összességében nem volt váratlan biztonságossági eredmény.
Összességében a PRECISION vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a celekoxib az engedélyezett legalacsonyabb, napi kétszeri 100mg-os dózis alkalmazásakor non-inferior a napi háromszor 600‑800mg adagolásban alkalmazott ibuprofénhez, vagy a napi kétszer 375–500mg adagolásban alkalmazott naproxénhez képest a cardiovascularis mellékhatások tekintetében. Az NSAID-osztály, beleértve a koxibokat is, cardiovascularis kockázatai dózisfüggőek, ezért a napi 200mg celekoxib összetett cardiovascularis végpontra vonatkozó eredményei nem extrapolálhatók a celekoxib nagyobb dózisait alkalmazó adagolási rendekre.
Felszívódás
A celekoxib jól felszívódik, és plazmakoncentrációjának csúcsértékét mintegy 2–3óra múlva éri el. A táplálékkal (magas zsírtartalmú ételek) történő bevétel körülbelül 1órával késlelteti a celekoxib felszívódását, aminek eredménye a kb. 4órás Tmax és a 20%-kal megnövekedett biohasznosulás.
Egészséges felnőtt önkénteseknél a celekoxib teljes szisztémás expozíciója (AUC) ugyanakkora volt, amikor a celekoxibet egész kapszulában vették be, vagy amikor a kapszula tartalmát almaszószra szórták. Nem volt szignifikáns eltérés a Cmax-, a Tmax- és a T1/2-értékekben, miután a kapszula tartalmát almaszószra szórva adták be.
Eloszlás
Terápiás plazmakoncentráció mellett a plazmaproteinekhez való kötődés körülbelül 97%-os, és a gyógyszer nem kötődik preferenciálisan az erythrocytákhoz.
Biotranszformáció
A celekoxib elsődlegesen a citokróm P450 2C9 enzim által metabolizálódik. Három metabolitot azonosítottak a humán plazmában, melyek inaktívak, mint COX-1 vagy COX-2-gátlók: egy elsődleges alkoholt, az ennek megfelelő karboxilsavat és annak glükuronid-konjugátumát.
A citokróm P450 2C9 enzim aktivitása csökken a csökkent enzimaktivitással járó genetikai polimorfizmusú egyéneknél, mint például a CYP2C9*3 polimorfizmusra nézve homozigótáknál.
Egy farmakokinetikai tanulmányban, ahol naponta egyszer 200mg celekoxibot alkalmaztak olyan egészséges önkénteseknél, akiknek a genotípusa CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 vagy CYP2C9*3/*3 volt, a kezelés hetedik napján a celekoxib átlagos Cmax-értéke a négyszerese, az AUC0–24-értéke pedig a hétszerese volt a másik két genotípushoz képest a CYP2C9*3/*3 genotípusú egyéneknél. Öt CYP2C9*3/*3 genotípusú egyénnél három különböző, egyszeri dózisú vizsgálatban az egyszeri dózis AUC0–24 értéke megközelítőleg a háromszorosára emelkedett a normális metabolizálókkal összehasonlítva. Úgy becsülték, hogy a *3/*3-as genotípusú homozigóták gyakorisága a különböző etnikai csoportok között 0,3–1,0%.
Azoknál a betegeknél, akik ismerten gyenge CYP2C9-metabolizálók, vagy felmerül ennek a gyanúja a CYP2C9-szubsztrátokkal való korábbi anamnézis vagy tapasztalatok alapján, a celekoxib csak megfelelő körültekintéssel alkalmazható.
A celekoxib farmakokinetikai paramétereiben nem találtak klinikailag jelentős eltérést az idős fekete- és fehérbőrű populációban.
A celekoxib plazmakoncentrációja idős (>65év) nők esetében megközelítőleg 100%-kal emelkedik.
Az egészséges májműködésű személyekhez képest az enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében a celekoxib Cmax-értéke átlagosan 53%-os, az AUC-érték pedig átlagosan 26%-os emelkedést mutatott. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén ezek az értékek 41% és 146% voltak. Enyhe és a közepesen súlyos májkárosodás esetén a metabolikus kapacitás leginkább az albuminszintekkel korrelált. Közepesen súlyos májkárosodás (szérum albuminszint 25–35g/l) esetén a kezelést az ajánlott dózis felével kell kezdeni. Súlyos májkárosodás (szérum albuminszint <25g/l) esetén nem végeztek vizsgálatokat, és a celekoxib alkalmazása ebben a betegcsoportban ellenjavallt.
Kevés tapasztalat áll rendelkezésre celekoxibbal vesekárosodás esetén. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták a celekoxib farmakokinetikáját, de nem valószínű, hogy az jelentősen eltérő lenne ezen betegek esetében. A vesekárosodásban szenvedő betegek kezelése során óvatosság ajánlott. Súlyos vesekárosodásban a celekoxib-kezelés ellenjavallt.
Elimináció
A celekoxib eliminációjában a metabolizáció játszik döntő szerepet. A dózis 1%-nál kisebb hányada választódik ki változatlan formában a vizelettel. A celekoxib-expozíció egyének közötti eltérései mintegy 10-szeres értéket érhetnek el. A celekoxib terápiás dózistartományban dózistól és időtől független farmakokinetikát mutat. Az eliminációs felezési idő 8–12óra. Az egyensúlyi plazmakoncentráció 5napos kezelés alatt kialakul.
Gyógyszerészeti jellemzők - CELEKOXIB 200 MG
Celekoxib Aurobindo 100mg kemény kapszula
Kapszulatöltet:
laktóz-monohidrát
hidroxipropilcellulóz
kroszpovidon (B típus)
nátrium-lauril-szulfát
povidon K 30
nátrium-sztearil-fumarát
Kapszulahéj:
zselatin
titán-dioxid (E171)
Jelölőfesték:
sellak (E904)
indigókármin (E132)
Celekoxib Aurobindo 200mg kemény kapszula
Kapszulatöltet:
laktóz-monohidrát
hidroxipropilcellulóz
kroszpovidon (B típus)
nátrium-lauril-szulfát
povidon K 30
nátrium-sztearil-fumarát
Kapszulahéj:
zselatin
titán-dioxid (E171)
Jelölőfesték:
sellak (E904)
sárga vas-oxid (E172)
10db, 20db, 30db, 50db, 60db, 90db vagy 100db kemény kapszula átlátszó PVC/alumínium buborékcsomagolásban és dobozban;
vagy
60db, 100db, 250db vagy 500db kemény kapszula indukciós zárófóliával és fehér, átlátszatlan, polipropilén csavaros kupakkal lezárt, fehér, átlátszatlan HDPE tartályban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.