DONESTAD 5 MG FILMTABLETTA

A Donestad enyhe és közepesen súlyos Alzheimer demencia tüneti kezelésére javasolt.

Adagolás

Felnőttek/idősek

A kezelést napi 5mg‑mal kell kezdeni (napi egyszeri alkalmazással). Az 5mg/nap dózist legalább egy hónapon keresztül kell adni a kezelésre adott válasz legkorábbi értékeléséhez, valamint a donepezil-hidroklorid egyensúlyi koncentrációjának eléréséhez. Az 5mg/nap adaggal folytatott egy hónapos kezelés klinikai értékelését követően a donepezil-hidroklorid adagja napi egyszeri 10mg/nap‑ra emelhető. A napi maximális ajánlott adag 10mg. A 10mg/nap‑nál nagyobb adagok hatását klinikai vizsgálatokban nem tanulmányozták.

Donestad 10mg:

Ha ezzel a hatáserősséggel nem kivitelezhető/nem praktikusan adható adagra van szükség, a készítmény más hatáserősségben is forgalomban van.

A kezelést az Alzheimer demencia diagnosztikájában és kezelésében jártas szakorvosnak kell elindítania és felügyelnie. A diagnózist az elfogadott irányelvek (pl. DSM IV, BNO‑10) alapján kell felállítani. A donepezil-hidroklorid kezelés csak akkor kezdhető el, ha van egy gondozó, aki rendszeresen ellenőrzi a beteg gyógyszerbevételét. A fenntartó kezelés mindaddig folytatható, amíg a beteg számára terápiás előnyt nyújt, ezért a donepezil-hidroklorid klinikai hatását rendszeresen újra kell értékelni. Ha terápiás hatás már nem igazolható, a kezelés abbahagyása mérlegelendő. A donepezil-hidrokloridra adott egyéni terápiás válasz előre nem határozható meg.

A kezelés abbahagyását követően a Donestad előnyös hatása fokozatosan csökken.

Vese- és májkárosodás

Vesekárosodás esetén hasonló adagolási séma követhető, mivel a donepezil-hidroklorid clearance-ét ez az állapot nem befolyásolja.

Enyhe és mérsékelt májkárosodás esetén a fokozott expozíció lehetősége miatt (lásd 5.2pont), a dózisemelést az egyéni tolerabilitás függvényében kell módosítani. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

Gyermekek és serdülők

A Donestad alkalmazása gyermekek és 18év alatti serdülők kezelésére nem ajánlott.

Az alkalmazás módja

Az Donestad‑ot szájon át, este, lefekvés előtt kell bevenni.

Alvászavarok esetén, beleértve a kóros álmokat, a rémálmokat vagy az insomniát (lásd 4.8pont), meg kell fontolni a Donestad reggeli bevételét.

A készítmény hatóanyagával, valamint piperidin származékokkal, vagy a készítmény 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A donepezil-hidroklorid alkalmazását súlyos Alzheimer dementiában, más típusú dementiákban vagy egyéb típusú memóriazavarokban (pl. életkorral kapcsolatos kognitív hanyatlás) nem vizsgálták.

Anesztézia

Mivel kolinészterázgátló hatású, ezért valószínűleg fokozza a szukcinilkolin típusú izomrelaxációt altatás során.

Cardiovascularis betegségek

Farmakológiai hatásmechanizmusuk révén a kolinészterázgátlók a szívre vagotoniás hatást fejthetnek ki (pl. bradycardia). Ennek különösen „sick sinus szindrómá”‑ban, vagy más supraventricularis ingerület-vezetési zavarban, mint például sinoatrialis vagy atrioventricularis blokkban szenvedő betegeknél lehet jelentősége.

Beszámoltak ájulásról és görcsrohamokról. Ilyen betegek vizsgálatakor figyelembe kell venni a szív ingerületvezetési zavarát vagy a sinuscsomó eredetű hosszú szünetek lehetőségét.

A forgalomba hozatalt követően QTc‑megnyúlásról és torsade de pointes‑ról számoltak be (lásd 4.5 és 4.8pont). Körültekintő alkalmazás javasolt azoknál a betegeknél, akiknek saját vagy családi anamnézisében QTc‑megnyúlás szerepel, akiket a QTc‑intervallumot befolyásoló gyógyszerrel kezelnek, illetve akik már fennálló releváns szívbetegségben (pl. dekompenzált szívelégtelenség, nemrég lezajlott myocardialis infarctus, bradyarrhythmia) szenvednek vagy akiknél releváns elektrolitzavar (hypokalaemia, hypomagnesaemia) áll fenn. Előfordulhat, hogy klinikai (EKG) monitorozásra van szükség.

Gastrointestinalis betegségek

Fekélyképződés szempontjából fokozott kockázatú betegeknél, pl. akiknek kórelőzményében fekélybetegség szerepel, vagy akik egyidejűleg nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszereket (NSAID‑ok) szednek, figyelni kell a tünetek megjelenésére, bár a donepezil-hidrokloriddal végzett klinikai vizsgálatok sem a peptikus fekély, sem a gastrointestinalis vérzés incidenciájában nem mutattak növekedést placebóhoz viszonyítva.

Urogenitális betegségek

Bár a donepezil-hidrokloriddal végzett klinikai vizsgálatokban nem volt megfigyelhető, a kolinerg izgatók okozhatnak vizeletelfolyási zavart.

Neurológiai betegségek

A kolinomimetikumok okozhatnak generalizált rohamot, bár a fokozott görcskészség az Alzheimer‑kór velejárója is lehet.

A kolinomimetikumok előidézhetik vagy súlyosbíthatják a már meglevő extrapyramidalis tüneteket.

Neuroleptikus Malignus Szindróma (NMS)

Nagyon ritkán, főként olyan betegeknél, akik egyidejűleg antipszichotikumot is szedtek, egy potenciálisan életet veszélyeztető állapotról számoltak be, amelyre a hyperthermia, izommerevség, vegetatív instabilitás, módosult tudatállapot és emelkedett szérum kreatin‑foszfokináz szint jellemző. További tünetek lehetnek a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. A kezelést meg kell szakítani, amennyiben a betegnél az NMS jelei és tünetei jelentkeznek, vagy megmagyarázhatatlan magas láz alakul ki, NMS‑re jellemző további klinikai tünetek nélkül.

Tüdőbetegségek

Kolinomimetikus hatásuk révén a kolinészteráz gátlókat asthmás anamnézisű, vagy obstruktív légúti betegségben szenvedő betegeknek csak körültekintéssel lehet felírni.

A Donestad együttes alkalmazása kerülendő egyéb acetilkolinészteráz gátlóval, a kolinerg rendszer agonistáival vagy antagonistáival.

Súlyos májkárosodás

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

A vaszkuláris demencia indikációban végzett klinikai vizsgálatok mortalitási eredményei

Három, egyenként hat hónapig tartó klinikai vizsgálatot végeztek a NINDS-AIREN kritériumok alapján lehetséges és valószínű vascularis demencia (VaD) diagnózissal rendelkező betegek körében. A NINDS-AIREN kritériumok azoknak a betegeknek az azonosítására szolgálnak, akiknél a demencia nagy valószínűséggel kizárólag vascularis okoknak tulajdonítható, így kizárhatóak az Alzheimer demenciában szenvedő betegek. Az első vizsgálatban a mortalitás 2/198 (1%) volt az 5mg donepezil-hidrokloriddal, 5/206 (2,4%) a 10mg donepezil-hidrokloriddal, és 7/199 (3,5%) a placebóval kezelt csoportban. A második vizsgálatban az 5mg‑os donepezil-hidroklorid-csoportban 4/208 (1,9%), a 10mg-os donepezil-hidroklorid-csoportban 3/215 (1,4%), a placebocsoportban 1/193 (0,5%) voltak a halálozási arányok. A harmadik vizsgálat mortalitási adatai a következők voltak: 5 mg donepezil-hidroklorid-kezelés esetén 11/648 (1,7%), placebokezelés esetén 0/326 (0%). A három VaD vizsgálat alapján összességében a donepezil-hidroklorid-csoportban (1,7%) szám szerint nagyobb volt a halálozási arány, mint a placebocsoportban (1,1%), ez a különbség azonban statisztikailag nem volt szignifikáns. A donepezil-hidrokloridot, illetve placebót szedő betegcsoportokban bekövetkezett halálesetek hátterében nagyrészt vascularis okok álltak, amint ebben az idős, vascularis betegségben szenvedő betegcsoportban várható volt. Az összes súlyos, halálos és nem halálos kimenetelű vascularis esemény előfordulását elemezve nem találtak különbséget a donepezil-hidrokloriddal és a placebóval kezelt betegcsoport között.

Az Alzheimer-betegségben végzett összevont vizsgálatok (n=4146), illetve ezen Alzheimer-betegségben végzett vizsgálatok valamint demenciában, köztük vaszkuláris demenciában végzett vizsgálatok összevonásával (n=6888 összesen) kapott mortalitási arány a placebocsoportokban számszerűleg meghaladta a donepezil-hidroklorid csoportoknál kapott értéket.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A donepezil-hidroklorid és/vagy metabolitjai emberben nem gátolják a teofillin, a warfarin, a cimetidin vagy a digoxin metabolizmusát. A donepezil-hidroklorid metabolizmusát nem befolyásolja a digoxin vagy a cimetidin egyidejű adása. In vitro vizsgálatok szerint a donepezil-hidroklorid metabolizmusában a CYP 3A4 és kisebb mértékben a 2D6 izoenzimek vesznek részt. In vitro gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok során a ketokonazol (CYP3A4‑gátló) és a kinidin (2D6‑gátló) gátolták a donepezil-hidroklorid metabolizmusát. Így ezek és más CYP3A‑gátlók, úgymint az itrakonazol és eritromicin, és a CYP2D6‑gátlók, mint pl. a fluoxetin gátolhatják a donepezil-hidroklorid metabolizmusát. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a ketokonazol kb. 30%‑kal növelte az átlag donepezil-hidroklorid koncentrációt. Enzim induktorok, mint a rifampicin, fenitoin, karbamazepin és az alkohol csökkenthetik a donepezil-hidroklorid szintjét. Mivel a gátló, illetve indukáló hatás mértéke nem ismert, az ilyen kombinációkat óvatosan kell alkalmazni. A donepezil-hidroklorid az antikolinerg hatású gyógyszerekkel kölcsönhatásba léphet. Szinergista hatás jelentkezhet az alábbi gyógyszerekkel együtt alkalmazva: szukcinilkolin, vagy egyéb neuromuszkuláris blokkolók, kolinerg agonisták, illetve béta-blokkolók, melyek a szív ingerületvezetésére hatnak.

QTc‑megnyúlásról és torsade de pointes‑ról számoltak be a donepezil alkalmazásakor. Körültekintően kell eljárni, ha a donepezilt egyéb, a QTc‑intervallumot megnyújtó gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, és klinikai (EKG) monitorozásra lehet szükség. Ide tartoznak többek között:

• az I/Aosztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. kinidin)

• a III.osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol)

• bizonyos antidepresszánsok (pl. citaloprám, eszcitaloprám, amitriptilin)

• egyéb antipszichotikumok (pl. fenotiazin-származékok, szertindol, pimozid, ziprazidon)

• bizonyos antibiotikumok (pl. klaritromicin, eritromicin, levofloxacin, moxifloxacin)

Terhesség

Nincsenek megfelelő adatok a donepezil-hidroklorid terhesség alatti alkalmazásáról.

Állatokon történt vizsgálatokban nem mutatkozott teratogén hatás, de toxikusnak bizonyult peri- és postnatalisan (lásd 5.3pont). Emberekre vonatkozóan a lehetséges kockázat nem ismert.

A donepezil-hidrokloridot terhesség alatt csak akkor szabad használni, ha feltétlenül szükséges.

Szoptatás

A donepezil-hidroklorid kiválasztódik a patkányok tejébe. Nem ismert, hogy az emberi anyatejbe kiválasztódik-e a donepezil-hidroklorid, és szoptató nőkre vonatkozóan nincsenek vizsgálatok. Ezért a donepezil-hidrokloridot szedő nők nem szoptathatnak.

A Donestad kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A demencia ronthatja a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Emellett a donepezil-hidroklorid fáradtságot, szédülést és izomgörcsöket okozhat, főleg a terápia kezdetén vagy a dózis emelésekor. A kezelőorvosnak rendszeresen felül kell vizsgálnia, hogy a donepezil-hidrokloridot szedő beteg képes‑e folytatni az autóvezetést vagy a bonyolult gépek kezelését.

Leggyakrabban előforduló mellékhatások: hasmenés, izomgörcsök, fáradékonyság, hányinger, hányás és álmatlanság. Az egyedi izolált eseteket kivéve a jelentett nemkívánatos eseményeket az alábbi táblázat tartalmazza szervrendszerek és gyakoriság szerint bontva.

A gyakoriságot a következőképpen definiáljuk: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100‑<1/10), nem gyakori (≥1/1000‑<1/100), ritka (≥1/10000‑<1/1000) nagyon ritka (<1/10000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

* A beteg syncope vagy görcsroham miatt történő kivizsgálásánál gondolni kell ingerületvezetési blokk vagy hosszú sinus szünet lehetőségére (lásd 4.4pont).

** A hallucináció, rendellenes álmok, rémálmok, agitáció és agresszív viselkedés megszűnt a dózis csökkentésére, vagy a terápia felfüggesztésére.

*** Tisztázatlan eredetű májműködési zavar esetén megfontolandó az Donestad megvonása.

**** Rhabdomyolysis előfordulását jelentették a neuroleptikus malignus szindrómától függetlenül és szoros időbeli kapcsolatban a donepezil kezelés elkezdésével, vagy a dózis növelésével.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Tünetek

A donepezil-hidroklorid becsült átlagos halálos dózisa egyszeri adást követően egerekben és patkányokban 45, ill. 32mg/ttkg, ami a maximálisan ajánlott 10mg/nap emberi adagnak megközelítőleg a 225‑szöröse ill. 160‑szorosa. Állatokban dózisfüggő kolinerg hatásokat figyeltek meg: csökkent spontán mozgás, hasonfekvő helyzet, járásbizonytalanság, könnyezés, klónusos görcsök, légzésdepresszió, nyálfolyás, myosis, fasciculatio, és alacsonyabb bőrhőmérséklet fordult elő.

Kolineszteráz inhibitorokkal történt túladagolás kolinerg krízist eredményezhet, melyet súlyos hányinger, hányás, nyálfolyás, izzadás, bradycardia, hypotonia, légzésdepresszió, collapsus és convulsiók jellemeznek. Előfordulhat fokozódó izomgyengeség, mely a légzőizmok érintettsége esetén halálos lehet.

Kezelés

Mint bármely túladagolás esetén, általános szupportív kezelés alkalmazandó. Donepezil-hidroklorid túladagoláskor antidotumként tercier antikolinerg szerek, mint pl. atropin használható. Atropin szulfát ajánlott titrálva a kívánt hatás eléréséig: kezdő dózisként 1mg vagy 2mg intravénásan, majd további adagok a klinikai választól függően. Atípusos vérnyomás és szívfrekvencia reakciókat észleltek egyéb kolinomimetikumok és kvaterner antikolinergikumok pl. glikopirrolát együttes adásakor.

Nem ismert, hogy a donepezil-hidroklorid és/vagy metabolitjai dialízissel (hemodialízis, peritoneális dialízis vagy hemofiltráció) eltávolíthatók‑e a szervezetből.