ELISKARDIA 5 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ELISKARDIA 5 MG
Az Eliskardia acetilszalicilsavval (ASA) kombinálva az atherothrombotikus események prevenciójára javallott akut koronária szindrómában (azaz instabil angina pectoris, ST-eleváció nélküli myocardialis infarctusban [IA/NSTEMI] vagy ST-elevációval járó myocardialis infarctusban [STEMI]) szenvedő felnőtt betegeknél, akik primer- vagy halasztott perkután koronária intervencióban (PCI) részesülnek.
További információkért lásd az 5.1pontot.
Adagolás
Felnőttek
Az Eliskardia-kezelést egyszeri 60mg-os telítő adaggal kell elkezdeni, majd napi egyszeri 10mg‑os adaggal kell folytatni. IA/NSTEMI-ben szenvedő betegek esetében, amikor a koronária angiográfiát a kórházi felvételt követő 48órán belül elvégzik, a telítő adag csak a PCI idején alkalmazandó (lásd 4.4, 4.8 és 5.1pontok). Az Eliskardia-t kapó betegeknek acetilszalicilsavat is szedniük kell naponta (75‑325mg-ot).
A PCI-vel kezelt, akut koronária szindrómában (ACS) szenvedő betegeknél bármely thrombocyta‑aggregációt gátló szer, többek között az Eliskardia szedésének idő előtti leállítása növelheti a thrombosis, myocardialis infarctus (MI) vagy a halálos kimenetel kockázatát, a beteg alapbetegsége miatt. A terápia legalább 12hónapon keresztüli folytatása ajánlott, kivéve, ha az Eliskardia leállítása klinikailag indokolt (lásd 4.4 és 5.1pontok).
75éves és idősebb betegek
Az Eliskardia alkalmazása 75éves és idősebb betegeknél általában nem javasolt. Amennyiben a kezelőorvos által elvégzett alapos egyéni előny/kockázat értékelést (lásd 4.4pont) követően a kezelést 75éves és idősebb betegnél szükségesnek tartják, akkor a 60mg-os telítő adagot követően alacsonyabb, 5mg-os fenntartó adagot kell előírni. A 75éves és ennél idősebb betegek érzékenyebbek a vérzésre és a prazugrel aktív metabolitjának nagyobb expozíciójára (lásd 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2pontok).
60kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek
Az Eliskardia-kezelést egyszeri 60mg-os telítő adagot követően napi egyszeri 5mg-os adaggal kell folytatni. A 10mg-os fenntartó adag nem ajánlott. Ennek oka a prazugrel aktív metabolitjának magasabb expozíciója és a 10mg egyszeri napi adagban részesülő, 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek megnövekedett vérzési kockázata, összehasonlítva a 60 kg-os és nagyobb testtömegű betegekkel (lásd 4.4, 4.8 és 5.2pontok).
Vesekárosodás
Nem szükséges az adag módosítása a vesekárosodásban, többek között végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél (lásd 5.2pont). Korlátozottan áll rendelkezésre terápiás tapasztalat a vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan (lásd 4.4pont).
Májkárosodás
Enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban (Child Pugh A és B stádium) szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2pont). Korlátozottan áll rendelkezésre terápiás tapasztalat az enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan (lásd 4.4pont). Az Eliskardia alkalmazása ellenjavallt súlyos májkárosodásban (Child Pugh C stádium) szenvedő betegeknél.
Gyermekek és serdülők
Az Eliskardia biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Sarlósejtes anaemiában szenvedő gyermekekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 5.1pont).
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra. Az Eliskardia étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. A 60mg-os telítő adag éhgyomorra történő bevétele a gyógyszerhatás gyorsabb kialakulását eredményezheti (lásd 5.2pont).
A tablettát nem szabad eltörni vagy összetörni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Aktív patológiás vérzés.
A kórelőzményben szereplő stroke vagy tranziens ischaemiás attack (TIA).
Súlyos májkárosodás (Child Pugh C stádium).
Vérzés kockázata
A III-as fázisú klinikai vizsgálatban (TRITON) a fő kizáró kritériumok közé tartozott a vérzés fokozott kockázata, az anaemia, a thrombocytopenia és a kórelőzményben szereplő kóros koponyaűri elváltozás. A PCI-n átesett, prazugrellel és ASA-val kezelt, akut koronária szindrómás betegeknél fokozottnak mutatkozott a TIMI osztályozás szerinti minor és major vérzés kockázata. Ezért azon betegeknél, akiknél fokozott a vérzés kockázata, a prazugrel alkalmazása csak akkor mérlegelhető, ha az ischaemiás események megelőzésének várható előnye meghaladja a súlyos vérzések kockázatát. Ez különösen azon betegekre vonatkozik, akik:
-
75éves vagy idősebb korúak (lásd lentebb);
-
hajlamosak a vérzésre (pl. közelmúltbeli trauma, nemrégiben lezajlott műtéti beavatkozás, közelmúltbeli- vagy ismétlődő gastrointestinalis vérzés vagy aktív peptikus fekély következtében);
-
60kg-nál alacsonyabb testtömegűek (lásd 4.2 és 4.8pont). Ezen betegeknél a 10mg-os fenntartó adag nem ajánlott, 5mg-os fenntartó adagot kell alkalmazni.
-
egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, amelyek fokozhatják a vérzés kockázatát, beleérve az orális antikoagulánsokat, a klopidogrelt, a nem-szteroid gyulladásgátlókat (NSAID-ok) és a fibrinolitikumokat.
Aktív vérzésben szenvedő betegeknél, akiknél a prazugrel farmakológiai hatásainak visszafordítása szükséges, megfelelő lehet thrombocyta transzfúzió alkalmazása.
Az Eliskardia alkalmazása általában nem ajánlott 75éves vagy idősebb betegeknél és csak elővigyázatosan, a kezelőorvos alapos, az egyéni előny/kockázat mérlegelését követően szabad elkezdeni, amelynek eredménye arra utal, hogy az ischaemiás események megelőzése terén elért előny meghaladja a súlyos vérzések kockázatát. A III-as fázisú klinikai vizsgálatban ezek a betegek a vérzés – beleértve a végzetes kimenetelű vérzést is – nagyobb veszélyének voltak kitéve, mint a 75év alattiak. Amennyiben felírják a gyógyszert, az alacsonyabb, 5mg-os fenntartó adagot kell alkalmazni; a 10mg-os fenntartó adag nem ajánlott (lásd 4.2 és 4.8pontok).
A prazugrelre vonatkozó terápiás tapasztalatok korlátozottak a vesekárosodásban szenvedő betegeknél (beleértve a végstádiumú vesebetegeket is), valamint a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ezeknél a betegeknél fokozott lehet a vérzés kockázata, ezért a prazugrelt csak kellő körültekintés mellett lehet alkalmazni ezeknél a betegeknél.
A betegeket fel kell világosítani arról, hogy a vérzés elállítása a megszokottnál hosszabb időt vehet igénybe, ha prazugrelt szednek (ASA-val kombinációban), valamint, hogy minden (helyét vagy időtartamát tekintve) szokatlan vérzésről számoljanak be kezelőorvosuknak.
A telítő adag beadásának időzítésével kapcsolatos vérzési kockázat NSTEMI betegeknél
Egy NSTEMI-betegek bevonásával végzett vizsgálatban (ACCOAST-vizsgálat), amelyben a betegeknél a koronária angiográfiát a randomizációt követő 2-48órán belül végezték el, a koronária angiográfiát átlagosan 4órával megelőző prazugrel telítő adag megnövelte a beavatkozás körüli időben jelentkező major és minor vérzés kockázatát, szemben a PCI idején adott prazugrel telítő adaggal. Ezért az IA/NSTEMI betegek esetében, amikor a koronária angiográfiát a kórházi felvételt követő 48órán belül elvégzik, a telítő adag a PCI idején alkalmazandó (lásd 4.2, 4.8 és 5.1pont).
Műtét
A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy tájékoztassák orvosukat és fogorvosukat arról, hogy prazugrelt szednek, mielőtt bármilyen műtétet terveznek náluk és mielőtt bármilyen új gyógyszert vesznek be. Amennyiben a betegnél elektív műtét történik és a thrombocyta-aggregáció gátlás nem kívánatos, a prazugrelt legalább 7nappal a műtéti beavatkozás előtt fel kell függeszteni. Fokozott (háromszoros) gyakoriságú vagy súlyosságú vérzés léphet fel azoknál a betegeknél, akiknél koronária artéria bypass graft (CABG) műtétet végeznek a prazugrel abbahagyását követő 7napon belül (lásd 4.8pont). A prazugrel előnyeit és kockázatait alaposan mérlegelni kell azon betegeknél, akiknél a koronária anatómia még nem tisztázott és fennáll a sürgős CABG műtét lehetősége.
Túlérzékenység, beleértve az angiooedemát is
Túlérzékenységi reakciókat (beleértve az angiooedemát) jelentettek prazugrel-kezelésben részesülő betegeknél, többek között olyanoknál, akiknek az anamnézisében klopidogrel túlérzékenységi reakció szerepel. Azokat a betegeket, akiknél ismert a tienopiridin-allergia, monitorozni kell a túlérzékenység tüneteinek tekintetében (lásd 4.8pont).
Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP)
TTP előfordulásáról számoltak be prazugrel alkalmazása során. A TTP súlyos állapot, amely azonnali kezelést tesz szükségessé.
Morfin és más opioidok
A prazugrel hatásosságának csökkenése figyelhető meg prazugrellel és morfinnal egyidejűleg kezelt betegeknél (lásd 4.5 pont).
Laktóz
Az Eliskardia laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
Az Eliskardia kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag “nátriummentes”.
Warfarin:
A warfarinon kívül egyéb kumarin származékok és prazugrel egyidejű alkalmazását nem vizsgálták. A vérzés fokozott kockázatának lehetősége miatt a warfarin (vagy egyéb kumarin származékok) és a prazugrel elővigyázatosan alkalmazandó egyidejűleg (lásd 4.4pont).
Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok):
A hosszantartó nem szteroid gyulladásgátló kezeléssel történő egyidejű alkalmazást nem vizsgálták. A vérzés fokozott kockázatának lehetősége miatt a krónikusan alkalmazott NSAID gyógyszerek (beleértve a COX-2 gátlókat is) és az Eliskardia elővigyázatosan alkalmazandók egyidejűleg (lásd 4.4pont).
Az Eliskardia alkalmazható egyidejűleg a citokróm P450 enzim által metabolizált egyéb gyógyszerekkel (beleértve a sztatinokat) vagy a citokróm P450 enzimek induktoraival, illetve inhibitoraival. Az Eliskardia adható egyidejűleg acetilszalicilsavval, heparinnal, digoxinnal, valamint a gyomor pH-t emelő egyéb gyógyszerekkel is, beleértve a protonpumpa gátlókat és a H2 receptor blokkolókat. Bár specifikus interakciós vizsgálatokban nem vizsgálták, a III-as fázisú klinikai vizsgálatban a prazugrelt együttesen alkalmazták alacsony molekulasúlyú heparin készítményekkel, bivalrudinnal és glikoprotein IIb-IIIa inibitorokkal (nincs adat az alkalmazott GP IIb-IIIa inhibitor típusáról), bármilyen, klinikailag jelentős káros kölcsönhatásra utaló bizonyíték azonosítása nélkül.
Egyéb gyógyszerek hatása az Eliskardiára
Acetilszalicilsav:
Az Eliskardia-t acetilszalicilsavval (ASA) együtt kell alkalmazni. Bár lehetséges az ASA-val létrejövő, fokozott vérzési kockázathoz vezető farmakodinámiás kölcsönhatás, a prazugrel hatásosságát és biztonságosságát ASA-val együttesen kezelt betegeknél mutatták ki.
Heparin:
A nem frakcionált heparin egyszeri, 100E/ttkg bólus adagja nem módosította jelentős mértékben a prazugrel által közvetített thrombocyta-aggregáció gátlást. Hasonlóképpen a prazugrel nem módosította jelentős mértékben a heparin véralvadási paraméterekre gyakorolt hatását. Ezért mindkét gyógyszer alkalmazható egyidejűleg. Fokozott lehet a vérzés kockázata, ha az Eliskardia-t heparinnal együtt alkalmazzák.
Sztatinok:
Az atorvasztatin (80mg-os napi adagban) nem módosította a prazugrel farmakokinetikáját és thrombocyta-aggregációt gátló hatását,ezért a sztatinoktól, amelyek a CYP3A enzim szubsztrátjai, nem várható hatás a prazugrel farmakokinetikájára vagy a thrombocyta-aggregáció gátlásra.
A gyomor pH-ját emelő gyógyszerek:
A ranitidin (H2-receptor blokkoló) vagy lanzoprazol (protonpumpa gátló) napi egyidejű alkalmazása nem változtatta meg a prazugrel aktív metabolitjának AUC és tmax értékeit, azonban csökkentette a csúcskoncentráció (Cmax) értékét 14- illetve 29%-kal. A III-as fázisú klinikai vizsgálat során a prazugrelt az egyidejű protonpumpa gátló vagy H2-receptor blokkoló adására való tekintet nélkül alkalmazták. A 60 mg-os prazugrel telítő adag protonpumpa-gátló nélküli alkalmazása a gyógyszerhatás gyorsabb kialakulását eredményezheti.
CYP3A-inhibitorok:
A 400 mg napi adagban alkalmazott ketokonazol, amely szelektív és erős CYP3A4 és CYP3A5 inhibitor nem befolyásolta sem a prazugrel mediált thrombocyta-aggregáció gátlást, sem a prazugrel aktív metabolitjának AUC és tmax értéket, azonban 34-46%-kal csökkentette a csúcskoncentráció értékét (Cmax). Ezért a CYP3A gátlók, mint az azol típusú gombaellenes szerek, HIV-proteáz-gátlók, klaritromicin, telitromicin, verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloxacin és grapefruitlé, várhatóan nem gyakorolnak szignifikáns hatást az aktív metabolit farmakokinetikájára.
Citokróm P450 induktorok:
A napi 600mg adagban alkalmazott rifampicin, amely erős CYP3A és CYP2B6 induktor, valamint CYP2C9, CYP2C19 és CYP2C8 induktor is, nem változtatta meg jelentős mértékben a prazugrel farmakokinetikáját. Ezért olyan ismert CYP3A induktorok, mint amilyen a rifampicin, karbamazepin és a citokróm P450 egyéb induktorai, várhatóan nem gyakorolnak szignifikáns hatást az aktív metabolit farmakokinetikájára.
Morfin és más opioidok:
A szájon át alkalmazott P2Y12-gátlók, így a prazugrel és aktív metabolitja esetében az expozíció elhúzódását és csökkenését figyelték meg morfinnal kezelt akut coronaria szindrómás betegeknél. Ez a kölcsönhatás a gastrointestinalis motilitás csökkenésével lehet összefüggésben, és más opioidokra is vonatkozik. A klinikai relevanciája nem ismert, de az adatok arra utalnak, hogy a prazugrel hatásossága morfinnal való egyidejű alkalmazás esetén csökkenhet. Akut coronaria szindrómás betegeknél, akiknél a morfin-kezelést nem lehet leállítani, a gyors hatású P2Y12-gátlás pedig létfontosságú, parenterális P2Y12-gátló alkalmazása mérlegelhető.
Az Eliskardia hatása egyéb gyógyszerekre
Digoxin:
A prazugrelnek nincs klinikailag jelentős hatása a digoxin farmakokinetikájára.
A CYP2C9 által metabolizálódó gyógyszerek:
A prazugrel nem gátolta a CYP2C9-et, mivel nem befolyásolta az S-warfarin farmakokinetikáját. A vérzés megnövekedett kockázatának lehetősége miatt warfarin és prazugrel csak elővigyázatosan adható együtt (lásd 4.4pont).
A CYP2B6 által metabolizált gyógyszerek:
A prazugrel a CYP2B6 gyenge inhibitora. Egészséges egyéneknél a prazugrel 23%-kal csökkentette a hidroxibupropion, a bupropion CYP2B6 által létrehozott metabolitjának expozícióját. Ez a hatás valószínűleg csak akkor lehet klinikai szempontból aggályos, ha a prazugrelt olyan gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, amelyek számára a CYP2B6 az egyetlen metablikus út és szűk terápiás ablakkal rendelkeznek (pl. ciklofoszfamid, efavirenz).
Terhes vagy szoptató nőkkel nem végeztek klinikai vizsgálatot.
Terhesség
Az állatkísérletek nem utalnak a terhességre, az embrionális/magzati fejlődésre, szülésre vagy a szülés utáni fejlődésre gyakorolt közvetlen vagy közvetett káros hatásra (lásd 5.3pont). Mivel az állati reprodukciós vizsgálatok nem mindig jelzik előre a humán választ, a prazugrel terhesség során csak akkor alkalmazható, ha az anya számára nyújtott előny indokolja a magzatot érintő lehetséges kockázatot.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a prazugrel kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek azt mutatták, hogy a prazugrel kiválasztódik az anyatejbe. A prazugrel alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott.
Termékenység
A prazugrel nem volt hatással azon hím és nőstény patkányok fertilitására, amelyek az ajánlott napi humán fenntartó adag 240-szeresének voltak kitéve (mg/m2 alapon számítva).
A prazugrel várhatóan nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A PCI-vel kezelt akut koronária szindrómás betegek esetében a biztonságosságot egy klopidogrel-kontrollált vizsgálatban (TRITON) értékelték, melynek során 6741beteget kezeltek prazugrellel (60mg telítő adag és napi egyszeri 10mg-os fenntartó adag) középértékében 14,5hónapos időtartamon keresztül (5802beteget kezeltek több mint 6hónapig, 4136beteget pedig több mint egyéven keresztül). A vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés mellékhatások miatti megszakításának aránya 7,2% volt a prazugrel és 6,3% a klopidogrel esetén. Ezek közül a vérzés volt a leggyakoribb olyan mellékhatás mindkét készítménynél, amely a vizsgált gyógyszer leállításához vezetett (2,5% a prazugrel és 1,4% a klopidogrel esetében).
Vérzés
Nem koronária artéria bypass graft műtét (CABG) kapcsán létrejövő vérzés
A TRITON-vizsgálatban a nem CABG-hez kapcsolható vérzéses események gyakoriságát az 1.táblázat mutatja. A nem CABG műtéthez kapcsolható súlyos vérzések előfordulása (beleértve az életveszélyes és a letális kimenetelűeket is) csakúgy, mint a TIMI enyhe vérzések gyakorisága statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt azon egyéneknél, akiket prazugrellel kezeltek, mint azoknál, akik klopidogrelt kaptak, az IA/NSTEMI és a teljes ACS csoportban. A STEMI populációban nem mutatkozott szignifikáns különbség. A spontán vérzés leggyakoribb helye a gastrointestinalis traktus volt (1,7% arányban a prazugrel és 1,3% arányban a klopidogrel esetében), a provokált vérzés leggyakoribb lokalizációja az artéria punkció helye volt (1,3% arányban a prazugrel és 1,2% arányban a klopidogrel esetében).
1. táblázat: nem CABG-hez kapcsolódó vérzésekincidenciájaa(betegek %-a)
| Esemény | Teljes ACS csoport | IA/NSTEMI csoport | STEMI csoport | |||
| prazugrelb+ASA(N = 6741) | klopidogrelb+ASA(N = 6716) | prazugrelb+ASA(N = 5001) | klopidogrelb+ASA(N = 4980) | prazugrelb+ASA(N = 1740) | klopidogrelb+ASA(N = 1736) | |
| TIMI súlyos vérzésc | 2,2 | 1,7 | 2,2 | 1,6 | 2,2 | 2,0 |
| Életet veszélyeztetőd | 1,3 | 0,8 | 1,3 | 0,8 | 1,2 | 1,0 |
| Letális | 0,3 | 0,1 | 0,3 | 0,1 | 0,4 | 0,1 |
| Tünettel járó ICHe | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,2 | 0,2 |
| Inotrópokat igénylő | 0,3 | 0,1 | 0,3 | 0,1 | 0,3 | 0,2 |
| Sebészeti beavatkozást igénylő | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,1 | 0,2 |
| Transzfúziót igénylő (≥4egység) | 0,7 | 0,5 | 0,6 | 0,3 | 0,8 | 0,8 |
| TIMI enyhe vérzésf | 2,4 | 1,9 | 2,3 | 1,6 | 2,7 | 2,6 |
aKözpontilag elbírált esetek, amelyek a Trombolízis Myocardialis Infarctusban (Thrombolysis in Myocardial Infarction [TIMI]) vizsgálati csoport kritériumai alapján kerültek meghatározásra.
bEgyéb standard kezeléseket alkalmaztak, amennyiben szükséges volt.
cBármely intracranialis vérzés, vagy bármely klinikailag nyilvánvaló vérzés a hemoglobin ≥5g/dl csökkenésével.
dAz életet veszélyeztető vérzés a TIMI súlyos vérzés alcsoportban van, és tartalmazza a lentebb külön bekezdésekben felsorolt típusokat.A betegek egynél több sorba is tartozhatnak.
eICH= intracranialis vérzés.
fKlinikailag nyilvánvaló vérzés a hemoglobin 3 g/dl-nél nagyobb, de 5 g/dl-nél kisebb csökkenésével.
75éves és idősebb betegek
A nem CABG műtéthez kapcsolódó TIMI súlyos és enyhe fokú vérzések aránya:
| Kor | prazugrel 10mg | klopidogrel 75mg |
| ≥75év (n=1785)* | 9,0% (1,0% letális) | 6,9% (0,1% letális) |
| <75év (n=11672)* | 3,8% (0,2% letális) | 2,9% (0,1% letális) |
| <75év (n=7180)** | 2,0% (0,1% letális) a | 1,3% (0,1% letális) |
| prazugrel 5mg | klopidogrel 75mg | |
| ≥75év (n=2060)** | 2,6% (0,3% letális) | 3,0% (0,5% letális) |
*TRITON vizsgálat PCI-n átesett ACS betegekkel
**TRILOGY-ACS vizsgálat PCI-ben nem részesült betegekkel (lásd 5.1pont);
a10mg prazugrel; 5mg prazugrel 60 kg-nál kisebb testtömeg esetén
60 kg-nál kisebb testtömegű betegek
A nem CABG műtéthez kapcsolódó TIMI súlyos vagy enyhe fokú vérzések aránya:
| Testtömeg | prazugrel 10mg | klopidogrel 75mg |
| <60 kg (n=664)* | 10,1% (0% letális) | 6,5% (0,3% letális) |
| ≥60 kg (n=12672)* | 4,2% (0,3% letális) | 3,3% (0,1% letális) |
| ≥60 kg (n=7845)** | 2,2% (0,2% letális)a | 1,6% (0,2% letális) |
| prazugrel 5mg | klopidogrel 75mg | |
| <60kg (n=1391)** | 1,4% (0,1% letális) | 2,2% (0,3% letális) |
*TRITON vizsgálat PCI-n átesett ACS betegekkel
**TRILOGY-ACS vizsgálat PCI-ben nem részesült betegekkel (lásd 5.1pont);
a10mg prazugrel; 5mg prazugrel 75éves és ennél idősebb életkor esetén
60kg-os vagy nagyobb testtömegű és 75évesnél fiatalabb betegek
A 60kg-os vagy nagyobb testtömegű és 75évesnél fiatalabb betegeknél a nem CABG műtéthez kapcsolódó súlyos- vagy enyhe fokú vérzés gyakorisága 3,6% volt a prazugrel és 2,8% a klopidogrel esetében, a végzetes kimenetelű vérzés gyakorisága pedig 0,2% volt a prazugrel és 0,1% a klopidogrel esetében.
CABG műtéthez kapcsolódó vérzés
A III. fázisú klinikai vizsgálatban 437betegnél végeztek CABG műtétet a vizsgálat ideje alatt. Ezen betegek körében a CABG-hez kapcsolódó TIMI súlyos és enyhe vérzések gyakorisága 14,1% volt a prazugrel- és 4,5% a klopidogrel-csoportban. A prazugrellel kezelt betegek magasabb vérzéses szövődményeinek kockázata a vizsgált gyógyszer legutolsó adagja után 7napig állt fenn. Azoknál a betegeknél, akik a CABG műtét előtti 3napon belül még megkapták tienopiridin adagjukat, a TIMI súlyos és enyhe vérzések aránya 26,7% volt a prazugrel-csoportban (45 betegből 12), míg 5% a klopidogrel-csoportban (60 betegből 3). Azon betegeknél, akik a tienopiridin utolsó adagját a CABG műtét előtti 4‑7nap közötti időben kapták meg, a gyakoriság 11,3%-ra csökkent a prazugrel csoportban (80 betegből 9), és 3,4%-ra a klopidogrel csoportban (89 betegből 3). Több mint 7nappal a gyógyszer abbahagyása után a CABG-hez kapcsolódó vérzés gyakorisága hasonló volt a két kezelési csoportban (lásd 4.4pont).
A telítő adag beadási idejéhez kapcsolódó vérzés kockázata NSTEMI betegeknél
Egy, NSTEMI-betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban (ACCOAST-vizsgálat), ahol a betegeknél a koronária angiográfiát a randomizációt követő 2‑48órán belül végezték el, megnőtt a nem-CABG-hez kapcsolódó, beavatkozás körüli vérzések kockázata további előnyök nélkül azoknál a betegeknél, akik átlagosan 4órával a koronária angiográfia előtt kaptak 30mg telítő adagot, majd további 30mg telítő adagot a PCI idején, szemben azokkal a betegekkel, akik 60mg telítő adagot kaptak a PCI idején (lásd 4.2 és 4.4pontok).
A betegek nem-CABG-hez kapcsolódó TIMI vérzési értékei 7 napon keresztül a következők voltak:
| Mellékhatás | prazugrel a koronária angiográfia előtta(n=2037)% | prazugrel a PCIaidején(n=1996)% |
| TIMI súlyos vérzésb | 1,3 | 0,5 |
| Életet veszélyeztetőc | 0,8 | 0,2 |
| Letális | 0,1 | 0,0 |
| Tünetekkel járó ICHd | 0,0 | 0,0 |
| Inotrópokat igénylő | 0,3 | 0,2 |
| Műtéti beavatkozást igénylő | 0,4 | 0,1 |
| Transzfúziót igénylő (≥4 egység) | 0,3 | 0,1 |
| TIMI enyhe fokú vérzése | 1,7 | 0,6 |
aEgyéb standard kezeléseket alkalmaztak, amennyiben szükséges volt. A klinikai vizsgálati protokoll minden beteg esetében tartalmazott aszpirint és a prazugrel napi fenntartó adagját.
bBármely intracranialis vérzés, vagy bármely klinikailag nyilvánvaló vérzés a hemoglobin ≥5g/dl-nél nagyobb mértékű csökkenésével.
cAz életet veszélyeztető vérzés a TIMI súlyos vérzés-alcsoportban van, és tartalmazza a lentebb külön bekezdésekben felsorolt típusokat. A betegek egynél több sorba is tartozhatnak.
dICH=intracranialis vérzés.
eKlinikailag nyilvánvaló vérzés a hemoglobin 3 g/dl-nél nagyobb, de 5g/dl-nél kisebb csökkenésével.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A 2. táblázat összegzi a TRITON-vizsgálat során észlelt, illetve a spontán jelentett vérzéses és nem vérzéses mellékhatásokat gyakoriság és szervrendszer szerint csoportosítva. A gyakoriság az alábbiak szerint került meghatározásra:
Nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
2. táblázat: Vérzéses és nem vérzéses mellékhatások
| Szervrendszer | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nem ismert |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Anaemia | Thrombocytopaenia | Thromboticus thrombocytopaeniás purpura (TTP) – lásd 4.4pont | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység, beleértve az angiooedemát | |||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Szem-bevérzés | |||
| Érbetegségek és tünetek | Haematoma | |||
| Légzőrendszeri mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Epistaxis | Haemoptysis | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Gastrointestinalis vérzés | Retroperitonealis vérzés, rectalis vérzés haematochezia, ínyvérzés | ||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Bőrkiütés, ecchymosis | |||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Haematuria | |||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Az érpunkció helyén kialakult haematoma, vérzés a szúrás helyén | |||
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | Contusio | Beavatkozás utáni vérzés | Subcutan haematoma |
A III. fázisú klinikai vizsgálatokban a stroke incidenciája azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében TIA, illetve stroke szerepelt vagy sem, az alábbiak szerint alakult:
| TIA vagy stroke a kórtörténetben | prazugrel | klopidogrel |
| Igen (n=518) | 6,5% (2,3% ICH*) | 1,2% (0% ICH*) |
| Nem (n=13090) | 0,9% (0,2% ICH*) | 1,0% (0,3% ICH*) |
* ICH=intracranialis haemorrhagia
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek
A prazugrel túladagolása megnyúlt vérzési időhöz és következményes vérzéses szövődményekhez vezethet.
Kezelés
Nem áll rendelkezésre adat a prazugrel farmakológiai hatásának visszafordításáról; mindazonáltal amennyiben a megnyúlt vérzési idő azonnali korrekciója szükséges, megfontolható thrombocyta transzfúzió és/vagy egyéb vérkészítmények adása.
Farmakológiai tulajdonságok - ELISKARDIA 5 MG
Farmakoterápiás csoport: thrombocyta-aggregáció-gátlók, kivéve a heparint. ATC kód: B01AC22
Hatásmechanizmus/farmakodinámiás hatások
A prazugrel egy thrombocyta-aktiváció- és -aggregáció-gátló, amely hatását aktív metabolitján keresztül, a thrombocyták P2Y12 csoportú ADP-receptoraihoz irreverzibilisen kötődve fejti ki. Minthogy a thrombocyták részt vesznek az atherosclerosis thromboticus szövődményeinek elindításában és/vagy kifejlődésében, a thrombocyta funkció gátlása csökkentheti az olyan cardiovascularis események előfordulásának gyakoriságát, mint a halál, a szívinfarktus vagy a stroke.
A prazugrel 60mg-os telítő adagját követően az ADP által indukált thrombocyta-aggregáció-gátlás 5mikromoláris mennyiségű ADP mellett 15perc után, 20mikromoláris ADP esetén pedig 30percet követően következik be. Az ADP által indukált thrombocyta-aggregáció prazugrellel történő gátlásának maximuma 5mikromoláris ADP-vel 83%, 20mikromoláris ADP-vel pedig 79%; mindkét esetben mind egészséges egyének, mind stabil atherosclerosist mutató betegek 89%-ánál lehetett legalább 50%-os thrombocyta-aggregáció-gátlást elérni 1óra alatt. A prazugrel által közvetített thrombocyta-aggregáció gátlás egyének-között (9%) és egyénen-belüli (12%) alacsony variabilitást mutatott mind 5mikromoláris, mind 20mikromoláris mennyiségű ADP-t alkalmazva. A thrombocyta-aggregáció átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotban történő gátlása 74%-os és 69%-os volt az 5mikromoláris, illetve a 20mikromoláris ADP adag esetén és ennek elérése a 60mg-os telítő adagot követő 10mg fenntartó adaggal végzett 3‑5napos kezelés után következett be. Az egyének több mint 89%-ánál lehetett elérni 20%-os vagy ezt meghaladó thrombocyta-aggregáció-gátlást a fenntartó kezelés során.
A prazugrel egyszeri 60mg-os telítő adagjának alkalmazása után 7‑9nappal a thrombocyta-aggregáció fokozatosan visszaállt az alapértékekre, ugyanez a dinamikus egyensúlyi állapotból 5nappal a fenntartó kezelés megszakítása után következett be.
Átállítással kapcsolatos adatok:
75mg klopidogrel napi egyszeri, 10napon át történő alkalmazását követően 40egészséges egyént napi egyszeri 10mg prazugrel-kezelésre állítottak át, 60mg-os telítő adagot követően vagy anélkül. A thrombocyta-aggregáció hasonló vagy erősebb gátlását figyelték meg prazugrellel. A közvetlenül a 60mg-os telítő adag prazugrelre történő váltás eredményezte a leggyorsabb, legmagasabb fokú thrombocyta gátlás kialakulását. A 900mg telítő adagban alkalmazott klopidogrel (ASA-val együtt) adását követően 56, akut koronária szindrómás beteget kezeltek 14napon keresztül, vagy napi egyszeri 10mg prazugrellel vagy napi egyszeri 150mg klopidogrellel, majd váltottak vagy napi egyszeri 150mg klopidogrelre vagy 10mg prazugrelre újabb 14 napon keresztül. A thrombocyta-aggregáció nagyobb fokú gátlását figyelték meg a 10mg prazugrelre állított betegeknél, a 150mg klopidogrellel kezeltekhez képest. Egy 276, ACS-ben szenvedő, PCI-vel kezelt beteg bevonásával végzett vizsgálatban a kórházi felvételkor, a koszorúér angiográfia előtt adott 600mg klopidogrel kezdő telítő dózissal vagy placebóval végzett kezelésről, a perkután koszorúér intervenció időpontjában adott 60mg prazugrel telítő dózisra átváltás hasonlóan megnövekedett thrombocyta-aggregáció gátlást eredményezett a vizsgálat 72órás időtartama során.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Akut koronária szindróma (ACS)
A III. fázisú, TRITON vizsgálat a prazugrelt hasonlította össze a klopidogrellel, melynek során mindkettőt ASA-val együtt és egyéb standard gyógyszeres terápia mellett alkalmazták. A TRITON 13608betegre kiterjedő, nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, párhuzamos csoportú vizsgálat volt. A betegek akut koronária szindrómában, közepes és magas rizikójú instabil anginában, ST-eleváció nélküli myocardialis infarctusban vagy ST-elevációval járó myocardialis infarctusban szenvedtek, kezelésük PCI-vel történt.
A koronária morfológia birtokában randomizálták azokat az IA/NSTEMI betegeket, akiknek tünetei az előző 72órán belül, illetve azokat a STEMI betegeket, akiknek tünetei az előző 12óra és 14nap között jelentkeztek. A 12órán belüli tünetekkel jelentkező STEMI betegeket, akiknél primer PCI-t terveztek, a koronária anatómia ismerete nélkül tudták randomizálni. Az összes beteg esetében a telítő adagot beadhatták a randomizáció és a katéteres labor elhagyása utáni 1óra közötti időtartamon belül bármikor.
A prazugrel-kezelésre (60mg telítő adag, melyet napi egyszeri 10mg fenntartó adag követett) vagy klopidogrel kezelésre randomizált betegek (300mg telítő adag, melyet napi egyszeri 75mg fenntartó adag követett) középértéken 14,5hónapig álltak kezelés alatt (maximum 15hónap, minimum 6hónap utánkövetési idővel). A betegek ASA-t is kaptak (napi egyszeri 75-325mg-ot). A vizsgálatba való beválasztást megelőző 5napon belül bármely tienopiridin alkalmazása kizáró ok volt. Egyéb kezelések, pl. heparin és GPIIB/IIIA inhibitor alkalmazása a kezelő orvos belátása szerint történtek. A betegek megközelítőleg 40%-a (a terápiás csoportok mindegyikéből) kapott GPIIb/IIIa inhibitor‑kezelést a PCI kiegészítéseként (nincs adat arra vonatkozóan, hogy melyik típusú GPIIb/IIIa inhibitort alkalmazták). A betegek mintegy 98%-a (a terápiás csoportok mindegyikéből) részesült antitrombin kezelésben (heparin, alacsony molekulasúlyú heparin, bivalrudin vagy egyéb szer) a PCI direkt támogatásaként.
A vizsgálat elsődleges végpontjának mérőszáma a cardiovascularis eredetű halál, a nem letális myocardialis infarctus, vagy a nem letális stroke első előfordulási időpontja volt. Minden ACS populáció (kevert IA/NSTEMI és STEMI csoport) összesített végpontjának elemzése összhangban volt a prazugrel IA/NSTEMI csoportban kimutatott statisztikai előnyével a klopidogrellel összehasonlítva (p<0,05).
A teljes ACS betegcsoport:
A prazugrel hatásosabbnak mutatkozott, mint a klopidogrel mind az elsődleges kombinált végpontok, mind az előre meghatározott másodlagos végpontok tekintetében, beleértve a sztent trombózisokat is (lásd 3. táblázat). A prazugrel előnye az első három napon belül láthatóvá vált és fennmaradt a vizsgálat befejezéséig. A nagyobb hatásosság együtt járt a súlyos vérzések számának emelkedésével (lásd 4.4 és 4.8pont). A betegcsoport 92%-a kaukázusi, 26%-a nő és 39%-a 65éves vagy annál idősebb volt. A prazugrel előnyei függetlenek voltak egyéb akut- és hosszútávú cardiovascularis kezelésektől, beleértve a heparint/alacsony molekulasúlyú heparint, bivalrudint, intravénás GPIIb/IIIa inhibitorokat, lipidcsökkentő gyógyszereket, béta blokkolókat és ACE-gátlókat. A prazugrel hatásossága független volt az ASA adagjától (naponta egyszer 75-325mg,). Orális antikoagulánsok, nem a vizsgálatba tartozó egyéb thrombocyta gátlók és krónikus nem szteroid gyulladásgátlók alkalmazása a TRITON‑vizsgálat során nem volt megengedett. A teljes ACS populációban a prazugrelhez a cardiovascularis eredetű halál, a nem halálos myocardialis infarctus és a nem halálos stroke ritkább előfordulása társult, összevetve a klopidogrellel, tekintet nélkül olyan alapvető sajátosságokra, mint a kor, a nem, a testtömeg, a földrajzi elhelyezkedés, a GPIIb/IIIa inhibitorok alkalmazása és a sztent típusa. Az előny oka elsődlegesen a nem halálos myocardialis infarctusok számának jelentős csökkenése volt (lásd 3. táblázat). A diabeteses betegeknél szignifikánsan csökkent mind a primer, mind a szekunder összesített végpontok száma.
A prazugrel megfigyelt előnye kisebb volt 75éves vagy annál idősebb betegeknél, mint a 75év alatti betegeknél. 75éves vagy annál idősebb betegeknél a vérzés kockázata nagyobbnak bizonyult, beleértve a végzetes kimenetelűeket is (lásd 4.2, 4.4 és 4.8pont). Azon 75éves vagy annál idősebb betegek közé, akiknél a prazugrel megfigyelt előnye nyilvánvalóbb volt, azok tartoztak, akiknek diabetesük, ST-elevációval járó myocardialis infarctusuk (STEMI), magasabb sztent trombózis kockázatuk, illetve ismétlődő eseményeik voltak.
Azon betegeknél, akiknél az anamnézisben a prazugrel-terápia előtt 3hónapnál régebben TIA vagy ischaemiás stroke szerepelt, nem történt csökkenés a primer összesített végpontok tekintetében.
3. táblázat: A betegek kimeneteli eseményei a TRITON primer vizsgálatban
| Kimeneteli események | prazugrel+ ASA | klopidogrel + ASA | Kockázati arány (hazard ratio, HR)(95%-os CI) | p-érték |
| Összes akut koronária szindróma | (n = 6813)% | (n = 6795)% | 0,812 (0,732-0,902) | < 0,001 |
| Primer összesített kimeneteli események Cardiovascularis (CV) halál, nem halálos MI, nem halálos stroke | 9,4 | 11,5 | ||
| Primer egyedi kimeneteli események | ||||
| Cardiovascularis (CV) halál, | 2,0 | 2,2 | 0,886 (0,701-1,118) | 0,307 |
| Nem halálos MI | 7,0 | 9,1 | 0,757 (0,672-0,853) | < 0,001 |
| Nem halálos stroke | 0,9 | 0,9 | 1,016 (0,712-1,451) | 0,930 |
| IA/NSTEMIElsődleges összesített kimeneteli események | (n = 5044)% | (n = 5030)% | ||
| CV halálozás, nem halálos MI, vagy nem halálos stroke | 9,3 | 11,2 | 0,820 (0,726-0,927) | 0,002 |
| CV halálozás | 1,8 | 1,8 | 0,979 (0,732-1,309) | 0,885 |
| Nem halás MI | 7,1 | 9,2 | 0,761 (0,663-0,873) | < 0,001 |
| Nem halálos stroke | 0,8 | 0,8 | 0,979 (0,633-1,513) | 0,922 |
| STEMIElsődleges összesített kimeneteli események | (n = 1769)% | (n = 1765)% | ||
| CV halálozás, nem halálos MI, vagy nem halálos stroke | 9,8 | 12,2 | 0,793 (0,649-0,968) | 0,019 |
| CV halálozás | 2,4 | 3,3 | 0,738 (0,497-1,094) | 0,129 |
| Nem halálos MI | 6,7 | 8,8 | 0,746 (0,588-0,948) | 0,016 |
| Nem halálos stroke | 1,2 | 1,1 | 1,097 (0,590-2,040) | 0,770 |
A teljes ACS csoportban a szekunder végpontok mindegyikének vizsgálata a prazugrel szignifikáns előnyét (p<0,001) mutatta a klopidogrellel szemben. Ezek közé tartozott a bizonyított vagy valószínűsített sztent trombózis a vizsgálat végén (0,9% vs 1,8%; HR 0,498; CI 0,364-0,683); a CV halál, a nem halálos MI vagy UTVR (sürgető cél érszakasz revaszkularizáció) 30napon belül (5,9% vs. 7,4%; HR 0,784; CI 0,688-0,894); a bármely okból bekövetkező halál, a nem halálos MI, a nem halálos stroke a vizsgálat folyamán (10,2% vs. 12,1%; HR 0,831; CI 0,751-0,919); a CV halál, a nem halálos MI, a nem halálos stroke vagy cardialis ischaemiás történés miatti kórházi kezelés a vizsgálat folyamán (11,7 % vs. 13,8%; HR 0,838; CI 0,762-0,921). A bármilyen eredetű halálozás elemzése nem mutatott jelentős különbséget a prazugrel és a klopidrogrel között a teljes ACS csoportban (2,76% vs. 2,90%), az instabil AP/NSTEMI csoportban (2,58% vs. 2,41%) és a STEMI csoportban (3,28% vs. 4,31%).
A prazugrel-kezelés a sztent trombózisok számának 50%-os csökkenését eredményezte a 15hónapos utánkövetési időszak során. A sztent trombózisok számának csökkenését a prazugrel-kezelés során mind a korai, mind a 30napon túli előfordulást illetően megfigyelték, a tisztán fém- és a gyógyszerkibocsátó sztentek esetén egyaránt.
Azon betegek analízisében, akik túléltek egy ischaemiás eseményt, a prazugrelhez egy újabb primer végponti esemény számának csökkenése társult (7,8% a prazugrel vs. 11,9% a klopidogrel esetén).
Bár a vérzések száma nőtt a prazugrel-kezelés mellett, a bármely okból bekövetkezett halál, a nem halálos myocardialis infarctus, a nem halálos stroke és a nem CABG műtéthez kapcsolható TIMI súlyos vérzés kombinált végponti események elemzése a prazugrelre nézve kedvező volt a klopidogrellel összehasonlítva (relatív hazárd 0,87; 95%-os CI, 0,79-0,95; p=0,004). A TRITON vizsgálatban minden 1000, prazugrellel kezelt betegből 22-vel kevesebb szenvedett el myocardialis infarctust, illetve a nem CABG műtéthez kapcsolható TIMI súlyos vérzés 5 esettel többször fordult elő, mint a klopidogrellel kezelteknél.
Egy farmakodinámiás/farmakogenomikai vizsgálat eredményei, amelyet 720, ázsiai, akut koronária szindrómás, PCI-n átesett beteg bevonásával végeztek el, azt igazolták, hogy a prazugrellel nagyobb mértékű thrombocyta-gátlást értek el, mint a klopidogrellel, és a prazugrel 60mg-os telítő adag/10mg‑os fenntartó adag megfelelő az olyan ázsiai egyéneknél, akiknek testtömege legalább 60kg, és akik 75évesnél fiatalabbak (lásd 4.2pont).
Egy 30 hónapos vizsgálatban (TRILOGY-ACS), amelyben 9326, IA/NSTEMI ACS-ben szenvedő, revaszkularizáció nélkül kezelt beteg vett részt (nem jóváhagyott indikáció), a prazugrel a klopidogrellel összehasonlításban nem csökkentette szignifikánsan a cardiovascularis halálozás, a myocardialis infarctus, illetve a stroke összetett végpontjának gyakoriságát. A TIMI súlyos vérzés aránya (beleértve az életveszélyes, a halálos kimenetelű és az intracranialis vérzést) hasonló volt a prazugrellel és a klopidogrellel kezelt betegeknél. 75éves és ennél idősebb, illetve 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeket (n=3022) randomizáltak 5mg prazugrellel kezelt csoportba. A 75évesnél fiatalabb és 60 kg-nál nagyobb testtömegű, 10mg prazugrellel kezelt betegekhez hasonlóan, nem észleltek különbséget az 5mg prazugrel és a 75mg klopidogrel között a cardiovascularis kimenetelekben. A súlyos vérzések aránya hasonló volt az 5mg prazugrellel és a 75mg klopidogrellel kezelt betegeknél. Az 5mg prazugrel erősebb vérlemezkegátló hatást biztosított, mint a 75mg klopidogrel. A prazugrelt óvatosan kell alkalmazni 75éves és idősebb, illetve a 60kg‑nál kisebb testtömegű betegeknél (lásd 4.2, 4.4 és 4.8pontok).
Egy 4033, emelkedett troponin-szintű, NSTEMI-s betegek bevonásával végzett 30napos vizsgálatban (ACCOAST), ahol a randomizációt követő 2‑48órán belül a koronária angiográfiát követően PCI-t végeztek, azoknál a betegeknél, akik átlagosan 4órával a koronária angiográfia előtt 30mg telítő adagot kaptak, melyet 30mg telítő adag követett a PCI idején (n=2037), további előnyök nélkül megnőtt a nem-CABG-hez kapcsolódó, beavatkozás körüli vérzések kockázata, szemben azokkal a betegekkel, akik 60mg telítő adagot kaptak a PCI idején (n=1996). A prazugrel a randomizációtól számítva 7napon keresztül nem csökkentette szignifikánsan a cardiovascularis halál, a myocardialis infarctus (MI), a stroke és a sürgős revaszkularizáció (UR) összetett klinikai végpontjainak gyakoriságát, vagy a kisegítő terápiaként (bailout) adott glikoprotein (GP) IIb/IIIa inhibitor alkalmazását, azoknál a betegeknél, akik a koronária angiográfia előtt prazugrel-kezelésben részesültek, szemben azokkal a betegekkel, akik a prazugrel teljes telítő adagját a PCI idején kapták. A fő biztonságossági célkitűzések aránya az összes TIMI súlyos vérzésben (CABG és nem-CABG-hez társuló események) a randomizációtól számított 7 napon keresztül minden kezelt betegnél szignifikánsan magasabb volt azoknál a betegeknél, akik a prazugrelt a koronária angiográfia előtt kapták, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akiknek a prazugrel teljes telítő adagját a PCI idején adták. Ezért IA/NSTEMI betegeknél, ha a koronária angiográfiát a kórházba történt felvételt követő 48órán belül elvégzik, a telítő adag a PCI idején alkalmazandó (lásd 4.2, 4.4 és 4.8pontok).
Gyermekek és serdülők
A TADO, egy III-as fázisú vizsgálat, 2évestől 18évesnél fiatalabb korig terjedően vizsgálta sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél a prazugrel (n=171) a vazo-okkluzív krízis csökkentésére történő alkalmazását, a placebóval (n = 170) szemben. A vizsgálatban az elsődleges és másodlagos végpontok egyike sem teljesült. Összességében az ebben a betegpopulációban a monoterápiaként alkalmazott prazugrel esetén új biztonságossági adatot nem azonosítottak.
A prazugrel úgynevezett „prodrug”, amely in vivo gyorsan metabolizálódik aktív metabolittá és inaktív metabolitokká. Az aktív metabolit expozíció (AUC) mérsékelttől alacsony variabilitást mutat egyének-között (27%) és egyéneken-belül (19%). A prazugrel farmakokinetikája hasonló egészséges egyéneknél, stabil atherosclerotikus betegeknél és a perkután koronária intervencióban részesülő betegeknél.
Felszívódás
A prazugrel felszívódása és lebomlása gyors, az aktív metabolit a plazma csúcskoncentrációt hozzávetőleg 30perc alatt éri el. Az aktív metabolit expozíciója (AUC) arányosan emelkedik a terápiás dózistartományban. Egy, egészséges egyénekkel végzett vizsgálat során az aktív metabolit AUC-t nem befolyásolta a magas zsír- és magas kalóriatartalmú táplálkozás, azonban a Cmax 49%-kal csökkent és a csúcskoncentráció elérésének ideje (tmax) 0,5-ről 1,5órára nőtt. A TRITON-vizsgálatban a prazugrel alkalmazása étkezéstől függetlenül történt. Ezért a prazugrel étkezéstől függetlenül alkalmazható; mindazonáltal a leggyorsabb hatáskezdet a prazugrel telítő adag éhgyomorra történő bevételekor valósul meg (lásd 4.2pont).
Eloszlás
Az aktív metabolit humán szérum albuminhoz való kötődése (4%-os pufferelt oldatban) 98% volt.
Biotranszformáció
Per os alkalmazást követően a prazugrel nem mutatható ki a plazmában. A bélben gyorsan tiolaktonná hidrolizálódik, mely a citokróm P450 metabolizmus egyetlen lépésében, elsősorban a CYP3A4 és a CYP2B6 által és kisebb mértékben a CYP2C9 és a CYP2C19 által alakul át aktív metabolittá. Az aktív metabolit S-metiláció vagy ciszteinnel történő konjugáció során tovább bomlik két inaktív vegyületre.
Egészséges egyéneknél, stabil atherosclerotikus betegeknél és prazugrel-kezelésben részesülő akut koronária szindrómás betegeknél a CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9, vagy CYP2C19 genetikai variációinak nem volt számottevő hatása a prazugrel farmakokinetikájára, vagy a thrombocyta-aggregáció gátlására.
Elimináció
A prazugrel dózis megközelítőleg 68%-a a vizelettel, 27%-a pedig a széklettel választódik ki, inaktív metabolitok formájában. Az aktív metabolit felezési ideje mintegy 7,4óra (2-15óra között).
Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál
Idősek:
20 és 80év közötti egészséges egyének egyik vizsgálatában az életkornak nem volt jelentős hatása a prazugrel farmakokinetikájára vagy thrombocyta-aggregációt gátló hatására. A nagy, III. fázisú klinikai vizsgálatban az aktív metabolit átlagos becsült expozíciója (AUC) 19%-kal volt magasabb a nagyon idős (75éves vagy idősebb) betegeknél, mint a 75évesnél fiatalabbaknál. A prazugrelt óvatosan kell alkalmazni a 75éves vagy annál idősebb korú betegeknél, az ebben a populációban jelentkező vérzéses szövődmények kockázatának lehetősége miatt (lásd 4.2 és 4.4pontok). Egy stabil atherosclerosisban szenvedő betegeket bevonó vizsgálatban a 75éves vagy ennél idősebb, 5mg prazugrelt szedő betegeknél az aktív metabolit AUC középértéke megközelítőleg fele akkora volt, mint a 65évesnél fiatalabb, 10mg prazugrelt szedő betegek esetében, továbbá az 5mg-os adagolás thrombocyta-gátló hatása csökkent, de a 10mg-os adagolással összehasonlítva nem volt gyengébb.
Májkárosodás:
Nem szükséges dózismódosítás enyhe vagy közepesen súlyos (Child Pugh A és B osztály) májkárosodásban szenvedő betegek esetében. A prazugrel farmakokinetikája vagy a thrombocyta funkcióra gyakorolt gátló hatása az egészséges egyénekhez hasonló mind enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban. Nem vizsgálták a prazugrel farmakokinetikáját és farmakodinámiáját súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos májkárosodás esetén a prazugrelt nem szabad alkalmazni (lásd 4.3pont).
Vesekárosodás:
Nem szükséges dózismódosítás vesekárosodott betegeknél, beleértve a végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedőket is. A prazugrel farmakokinetikája vagy a thrombocyta funkcióra gyakorolt gátló hatása hasonló a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő (GFR 30-<50ml/perc/1,73m2) és az egészséges egyének esetében. A prazugrel által mediált thrombocyta-aggregáció gátlás hasonló volt, mind hemodialízist igénylő végstádiumú vesebetegek, mind egészséges egyének összehasonlításakor, jóllehet az aktív metabolit Cmax és AUC-értékei sorrendben 51%-kal, illetve 42%-kal csökkentek végstádiumú vesebetegeknél.
Testtömeg:
A prazugrel aktív metabolitjának átlagos expozíciója (AUC) hozzávetőlegesen 30-40%-kal magasabb egészséges egyéneknél és 60kg-nál kisebb testtömegű betegeknél, mint a 60kg-os vagy annál nagyobb testtömegűek esetén. A prazugrelt körültekintően kell alkalmazni a 60kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél, az ebben a populációban jelentkező vérzéses szövődmények kockázatának lehetősége miatt (lásd 4.4pont). Egy, stabil atherosclerosisban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a 60kg-nál alacsonyabb testtömegű, 5mg prazugrelt szedő betegeknél az aktív metabolit AUC középértéke 38%-kal alacsonyabb volt, mint a 60kg-nál nagyobb testtömegű, 10mg prazugrelt szedő betegeknél, és az 5mg-os adag thrombocyta-gátló hatása hasonló volt a 10mg-os adagéhoz.
Etnikai sajátosságok:
A klinikai farmakológiai vizsgálatokban a testtömegre vonatkoztatott korrekció után az aktív metabolit AUC értéke mintegy 19%-kal magasabb volt kínai, japán és koreai egyéneknél, a fehérbőrűekhez képest, ami túlnyomórészt a 60kg alatti ázsiai betegeknél kialakult magasabb expozícióval volt kapcsolatos. A kínai, japán és koreai egyének között nincs különbség az expozíció tekintetében. Az afrikai és a spanyol származású egyének expozíciója a fehérbőrűekéhez hasonló. Nem szükséges a dózis módosítása az etnikai különbözőség alapján.
Nem:
Egészséges egyéneknél és a betegek körében a prazugrel farmakokinetikája hasonló volt a férfiaknál és a nőknél.
Gyermekek és serdülők:
A prazugrel farmakokinetikáját és farmakodinamikáját gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.2pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - ELISKARDIA 5 MG
Tablettamag:
mikrokristályos cellulóz
makrogol 4000
poloxamer 188
fumársav – pH beállításhoz
kroszkarmellóz-nátrium
vízmentes kolloid szilícium-dioxid
mannit
magnézium-sztearát
Filmbevonat:
hipromellóz
laktóz-monohidrát
titán-dioxid (E171)
triacetin
sárga vas-oxid (E172) – csak az 5 mg-os filmtablettában
vörös vas-oxid (E172) – csak a 10 mg-os filmtablettában
Eliskardia 5mg filmtabletta
Legfeljebb 30°C-on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Eliskardia 10mg filmtabletta
Legfeljebb 25°C-on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 és 98db filmtablettát tartalmazó OPA/Al/PE+nedvszívó//Al/PE buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
II./1 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).