ERBITUX 5 MG/ML OLDATOS INFÚZIÓ

cetuximab
NORM0

EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) inhibitorok MONOCLONALIS ANTITESTEK ÉS ANTITEST GYÓGYSZER KONJUGÁTUMOK

Javallatok

Adagolás

Interakciók listája

Korlátozások

Felírási információ

Biztosítási lista

Nincs társadalombiztosítási fedezet egészségbiztosítás által.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszerkészítmény (GYSE esetében nem használatos)

Térítési korlátozás

Nincs adat.

Egyéb információk

Gyógyszer neve

ERBITUX 5 MG/ML OLDATOS INFÚZIÓ

Összetétel

Nincs adat.

Gyógyszerészeti forma

oldatos infúzió

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Merck Europe B.V.

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2026. 07. 15.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - ERBITUX 5 MG/ML

Javallatok

Az Erbitux az epidermális növekedési faktor receptort (EGFR) expresszáló, RAS vad típusú, metasztázist adó colorectalis carcinoma kezelésére javallott

irinotekán alapú kemoterápiával kombinálva,
első vonalbeli kezelésként, FOLFOX-kezeléssel kombinálva,
monoterápiában olyan betegek esetén, akiknél az előzetesen alkalmazott oxaliplatin- és irinotekán alapú kezelés sikertelennek bizonyult, és akiknél az irinotekánnal szemben intolerancia alakult ki.

Részletekért lásd az 5.1 pontot.

Az Erbitux felnőtt betegek BRAF V600E mutációt hordozó, metasztázist adó colorectalis carcinomájának kezelésére javallott:
első vonalbeli kezelésként enkorafenibbel és FOLFOX-kezeléssel kombinálva;
korábban szisztémás kezelést kapó betegeknél enkorafenibbel kombinálva.

Részletekért lásd az 5.1 pontot, a biomarker alapú betegkiválasztásért lásd a 4.2 pontot.

Az Erbitux a fej és a nyak laphámsejtes carcinomájában szenvedő betegek kezelésére javallott
lokálisan előrehaladott betegség esetén sugárterápiával kombinálva,
recidív és/vagy metasztázist adó betegség esetén platina-alapú kemoterápiával kombinálva.

Adagolás

Az Erbitux kizárólag a daganatellenes készítmények használatában jártas szakorvos felügyelete mellett alkalmazható. Az infúzió beadása közben, illetve a beadást követően még legalább 1 órán keresztül a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. Az újraélesztéshez szükséges eszközök elérhetőségét biztosítani kell.

Adagolás

Az első infúzió beadását megelőzően a betegeket antihisztamin és kortikoszteroid premedikációban kell részesíteni a cetuximab beadása előtt legalább 1 órával. Ezt a premedikációt minden további infúzió beadását megelőzően is javasolt alkalmazni.

Colorectalis carcinoma

RAS vad típusú, metasztázist adó colorectalis carcinoma

RAS vad típusú, metasztázist adó colorectalis carcinomában szenvedő betegek esetén a cetuximabot kemoterápiával kombinálva vagy monoterápiában alkalmazzák (lásd 5.1 pont). Az Erbitux-kezelés megkezdése előtt meg kell bizonyosodni a vad típusú RAS- (KRAS és NRAS) státuszról. A mutációs státusz meghatározását az erre megfelelően felkészített laboratóriumban, a KRAS- és az NRAS- (2., 3. és 4. exon) mutációk felismerésére validált vizsgálómódszerekkel kell elvégezni (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Az Erbitux alkalmazható heti vagy kétheti adagolási rend mellett.

Heti adagolási rend

Az Erbitux alkalmazása hetente egyszer történik. A kezdő dózis 400 mg cetuximab/testfelület-m²

(body surface area; BSA). Minden ezt követő heti dózis 250 mg/m².

Kétheti adagolási rend

Az Erbitux alkalmazása kéthetente egyszer történik. Minden dózis 500 mg cetuximab/testfelület-m².

BRAF V600E mutációt hordozó, metasztázist adó colorectalis carcinoma

BRAF V600E mutációt hordozó, metasztázist adó colorectalis carcinomában szenvedő betegek esetén a cetuximabot enkorafenibbel és FOLFOX-kezeléssel vagy enkorafenibbel kombinálva alkalmazzák (lásd 5.1 pont). Az Erbitux-kezelés megkezdése előtt meg kell bizonyosodni a BRAF V600E mutációs státuszról. A mutációs státuszt a rendeltetési célnak megfelelő, CE-jelöléssel ellátott in vitro diagnosztikai eszközzel kell értékelni.

Korábban szisztémás kezelést kapó betegeknél enkorafenibbel kombinálva

Az Erbitux alkalmazása hetente egyszer történik. A legelső dózis 400 mg cetuximab/testfelület-m²

(body surface area; BSA). Minden ezt követő heti dózis 250 mg/m².

Enkorafenibbel és FOLFOX-kezeléssel kombinálva

Az Erbitux alkalmazása kéthetente egyszer történik. Minden dózis 500 mg cetuximab/testfelület-m².

Az együttesen alkalmazott kemoterápiás szerek és az enkorafenib adagolására vagy a javasolt dózismódosításra vonatkozóan olvassa el ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazási előírását. A kemoterápiás szereket tilos a cetuximab-infúzió befejezését követő 1 órán belül alkalmazni. Az enkorafenibet a cetuximab-infúzió megkezdése előtt kell alkalmazni.

A cetuximab-kezelést az alapbetegség progressziójáig javasolt folytatni.

A fej és a nyak laphámsejtes carcinomája

Sugárterápiával kombinálva

A fej és a nyak lokálisan előrehaladott, laphámsejtes carcinomájában szenvedő betegek esetén a cetuximabot sugárterápiával együtt alkalmazzák. Ajánlott a cetuximab-kezelést a sugárterápia előtt egy héttel megkezdeni és a sugárkezelés végéig folytatni.

Az Erbitux alkalmazása hetente egyszer történik. A kezdő dózis 400 mg cetuximab/testfelület-m²

(body surface area; BSA). Minden ezt követő heti dózis 250 mg/m².

Platina-alapú kemoterápiával kombinálva

A fej és a nyak recidív és/vagy metasztázist adó laphámsejtes carcinomájában szenvedő betegek esetén a cetuximab platina-alapú kemoterápiával kombinálva alkalmazandó, amit a betegség progressziójáig cetuximabbal végzett fenntartó kezelés követ (lásd 5.1 pont). A kemoterápiát tilos a cetuximab infúzió befejezését követő 1 órán belül alkalmazni.

Az Erbitux alkalmazható heti vagy kétheti adagolási rend mellett.

Heti adagolási rend

Az Erbitux alkalmazása hetente egyszer történik. A kezdő dózis 400 mg cetuximab/testfelület-m²

(body surface area; BSA). Minden ezt követő heti dózis 250 mg/m².

Kétheti adagolási rend

Az Erbitux alkalmazása kéthetente egyszer történik. Minden dózis 500 mg cetuximab/testfelület-m².

Különleges betegcsoportok

A cetuximabot nem vizsgálták haematológiai rendellenességben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Idős betegek esetében nincs szükség dóziskorrekcióra, ugyanakkor korlátozott tapasztalat áll

rendelkezésre 75 éves, illetve annál idősebb betegeknél.

Ezidáig enyhe (CRCL ≥ 60 és < 90 ml/perc) és közepesen súlyos (CRCL ≥30 és <60 ml/perc) vesekárosodásban, valamint a Nemzeti Rákkutató Intézet szervi diszfunkcióval foglalkozó munkacsoportjának (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group; NCI-ODWG) kritériumai szerinti enyhe májkárosodásban szenvedő betegeket vizsgáltak. Az NCI-ODWG-kritériumok szerint meghatározott közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásnak a cetuximab farmakokinetikájára kifejtett hatását nem értékelték. A cetuximab farmakokinetikáját súlyos (CRCL ≥ 15 és < 30 ml/perc) vesekárosodásban, illetve végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél nem értékelték. Lásd 5.2 pont.

Gyermekek és serdülők

A cetuximabnak gyermekek és serdülők esetén, az engedélyezett javallatok esetén nincs releváns

alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Az Erbitux 5 mg/ml alkalmazása intravénásan történik: infúziós pumpával adagolva, cseppinfúzió formájában vagy injekciós pumpával adagolva (a felhasználási útmutatót lásd a 6.6 pontban).

A kezdő adagot lassan kell beadni az infúzióval összefüggő reakciók kockázatának minimalizálása érdekében (lásd 4.4 pont). Az infúzió beadásának javasolt időtartama 120 perc. A cetuximab ezt követő alkalmazása során az infúzió sebessége nem haladhatja meg a 10 mg/perc értéket. Ha az első infúziót jól tolerálja a beteg, akkor a heti 250 mg/m² dózisú adagolási rend esetében az infúzió beadásának javasolt időtartama 60 perc és a kétheti 500 mg/m² dózisú adagolási rend esetében az infúzió beadásának javasolt időtartama 120 perc.

Ellenjavallatok

Az Erbitux alkalmazása ellenjavallt bármilyen, a cetuximabbal szemben fennálló ismert, súlyos

(3. vagy 4. fokú) túlérzékenységi reakció esetén.

Az Erbitux oxaliplatint tartalmazó kemoterápiával való kombinációja ellenjavallt RAS mutációval rendelkező, metasztázist adó colorectalis carcinomában (mCRC - metastatic colorectal cancer) szenvedő betegeknél, vagy olyanoknál, akiknek a RAS mCRC státusza nem ismert (lásd 4.4 pont).

A kombinált kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell az együttesen alkalmazott kemoterápiás szerek

vagy a sugárkezelés ellenjavallatait.

Figyelmeztetések

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Az infúzióval összefüggő, köztük anaphylaxiás reakciók

Gyakran felléphetnek az infúzióval összefüggő súlyos reakciók, köztük anaphylaxiás reakciók, melyek néhány esetben végzetes kimenetelűek lehetnek. Az infúzióval összefüggő súlyos reakciók előfordulása esetén a cetuximab-kezelést azonnal és véglegesen le kell állítani. Ilyen esetekben sürgősségi kezelés is szükségessé válhat. Ezen reakciók egy része anaphylaxiás vagy anaphylactoid természetű lehet, vagy citokin-felszabadulási szindrómának felelhet meg (cytokine release syndrome – CRS). A tünetek felléphetnek az első infúzió beadása közben, illetve annak befejezése után több órával vagy a további infúziók adása közben is. Javasolt a betegeket figyelmeztetni az ilyen, későn megjelenő reakciók lehetőségéről, és tájékoztatni őket arról, hogy keressék fel kezelőorvosukat, ha az infúzióval összefüggő reakció okozta tünetek vagy panaszok jelentkeznek. A tünetek közé tartozhat a bronchospasmus, urticaria, vérnyomás-emelkedés vagy -csökkenés, eszméletvesztés vagy sokk. Ritka esetekben angina pectorist, myocardialis infarctust vagy szívmegállást figyeltek meg.

Anaphylaxiás reakciók már az első infúzió beadása után néhány perccel is kialakulhatnak, például a preformált IgE-antitestek és a cetuximab keresztreakciója miatt. Ezek a reakciók gyakran bronchospasmussal és urticariával járnak. Premedikáció alkalmazása ellenére is előfordulhatnak.

Az anaphylaxiás reakciók kockázata sokkal fokozottabb azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében vörös húsokkal vagy kullancscsípéssel szembeni allergia szerepel, vagy akiknél pozitívak a cetuximab (α-1-3-galaktóz) elleni IgE-antitestek teszteredményei. Ezeknél a betegeknél a cetuximabot csak az előny/kockázat gondos felmérése után szabad alkalmazni, melynek magában kell foglalnia az egyéb terápiás lehetőségek számbavételét is, és a kezelést csak megfelelően képzett személyzet szoros felügyelete alatt, az újraélesztéshez szükséges felszerelés rendelkezésre állása esetén szabad végezni.

Az első adagot lassan kell beadni, és eközben az összes élettani paramétert legalább két órán át szorosan monitorozni kell. Amennyiben az első infúzió során infúzióval összefüggő reakció lép fel az első 15 percben, az infúziót le kell állítani. A következő infúzió beadása előtt alapos előny/kockázat mérlegelést kell végezni, beleértve annak átgondolását is, hogy lehetnek-e a betegnek preformált

IgE-antitestjei.

Amennyiben az infúzió alatt vagy egy későbbi infúzió során infúzióval összefüggő reakció alakul ki,

akkor a további kezelés annak súlyosságától függ:

1. fok: a lassú infúzió szoros felügyelet mellett folytatandó
2. fok: a lassú infúzió folytatandó, és a tüneteket azonnal kezelni kell
3. és 4. fok: azonnal le kell állítani az infúziót, intenzíven kezelni kell a tüneteket, és a

cetuximab további alkalmazása ellenjavallt

A citokin-felszabadulási szindróma (CRS) jellemzően az infúzió beadása után egy órán belül alakul ki, és ritkábban jár bronchospasmussal és urticariával. A CRS általában az első infúzió kapcsán a legsúlyosabb.

Nagyon gyakoriak az enyhe vagy közepesen súlyos, az infúzióval összefüggő reakciók, amelyek tünetei például a láz, a hidegrázás, a szédülés vagy a dyspnoe. Ezek általában az első cetuximab infúzió beadását követően, azzal szoros időbeli összefüggésben lépnek fel. Amennyiben a betegnél az infúzióval összefüggő enyhe vagy közepesen súlyos reakció jelentkezik, az infúzió sebessége csökkenthető. Javasolt az összes további infúzió során is ezt a csökkentett infúziós sebességet alkalmazni.

A betegek szoros ellenőrzése szükséges, különösen az első alkalmazás során. Különös gondossággal javasolt eljárni rossz teljesítmény státuszú betegek, valamint cardio-pulmonalis betegségben szenvedők esetében.

Légzőrendszeri betegségek

Interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD) eseteiről, köztük végzetes kimenetelű esetekről számoltak be, és a betegek többsége a japán populációból származott.

A végzetes kimenetelű esetekben gyakran fordultak elő zavaró vagy a kialakulását elősegítő tényezők, például egyidejűleg alkalmazott kemoterápia, melynek ILD-vel való összefüggése ismert, valamint eleve fennálló pulmonalis betegségek. Ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell. Tünetek esetén (például dyspnoe, köhögés, láz) vagy ILD-re utaló radiológiai jelek esetén azonnal diagnosztikai kivizsgálást kell végezni.

Interstitialis tüdőbetegség diagnosztizálása esetén meg kell szakítani a cetuximab-kezelést, és a beteget

megfelelő kezelésben kell részesíteni. Bőrreakciók

A cetuximab legfőbb mellékhatásai a bőrreakciók, amelyek súlyossá is válhatnak, különösképpen akkor, ha a gyógyszert kemoterápiával kombinációban alkalmazzák. A másodlagos (főleg bakteriális) fertőzések kialakulásának kockázata fokozott, és beszámoltak staphyloccous okozta „leforrázott bőr” szindrómáról, fasciitis necrotisansról és szepszisről, amelyek egyes esetekben végzetes kimenetelűek voltak (lásd 4.8 pont).

A bőrreakciók nagyon gyakoriak, és szükségessé tehetik a kezelés megszakítását vagy abbahagyását. A klinikai gyakorlat irányelvei alapján megfontolandó az oralis tetraciklinek (6-8 hét), valamint az 1%-os hidrokortizon krémnek hidratálóval együtt történő localis, profilaktikus alkalmazása. Közepes és nagy hatáserősségű localis kortikoszteroidokat vagy oralis tetraciklineket is alkalmaztak a bőrreakciók kezelésére.

Amennyiben a betegnél nem tolerálható vagy súlyos (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE szerint ≥ 3. fokú) bőrreakció lép fel, a cetuximab-kezelést meg kell szakítani. A kezelés csak abban az esetben indítható el újra, ha a bőrreakció 2. fokúra enyhült.

Amennyiben a súlyos bőrreakció első alkalommal jelentkezett, a kezelés dózismódosítás nélkül

folytatható.

Súlyos bőrreakciók második vagy harmadik alkalommal történő előfordulása esetén a cetuximab-kezelést ismét meg kell szakítani.

Ha a reakció 2. fokúra enyhül, a kezelés a második előfordulást követően kizárólag 20%-os dóziscsökkentéssel (200 mg/testfelület-m² a heti adagolási rend mellett, 400 mg/testfelület-m² a kétheti adagolási rend mellett), illetve a harmadik előfordulást követően kizárólag 40%-os dóziscsökkentéssel (150 mg/testfelület-m² a heti adagolási rend mellett, 300 mg/testfelület-m² a kétheti adagolási rend mellett) indítható újra.

Amennyiben súlyos bőrreakciók a negyedik alkalommal fordulnak elő, vagy a kezelés megszakításával nem enyhülnek 2. fokúra, a cetuximab-kezelést véglegesen le kell állítani.

Elektrolitzavarok

A szérum magnéziumszint progresszív csökkenése gyakran előfordul és súlyos hypomagnesaemiához vezethet. A hypomagnesaemia a cetuximab-kezelés leállítását követően reverzíbilis. Emellett a diarrhoea következményeként hypokalaemia is felléphet. Hypocalcaemia is előfordulhat; különösen a platina-alapú kemoterápiával kombinálva nőhet meg a súlyos hypocalcaemia gyakorisága.

A cetuximab-kezelés megkezdése előtt és időközönként az alatt is ajánlott a szérum elektrolitszintek meghatározása. Szükség esetén az elektrolitok pótlása javasolt.

Neutropenia és kapcsolódó fertőzéses szövődmények

Azoknál a betegeknél, akik a cetuximabot platina-alapú kemoterápiával kombinálva kapják, a súlyos neutropenia előfordulásának kockázata nagyobb, ami ezt követően fertőzéses szövődményekhez vezethet, mint például a lázas neutropenia, a pneumonia vagy a sepsis. Ezen betegek gondos ellenőrzése ajánlott, különösen azoknál, akiknél bőrléziók, mucositis vagy diarrhoea lépett fel, mivel ezek elősegíthetik a fertőzések fellépését (lásd 4.8 pont).

Cardiovascularis betegségek

A nem kissejtes tüdőrák, a laphámsejtes fej-nyaki carcinomák, illetve colorectalis carcinomák kezelése során súlyos, és néha halálos kimenetelű cardiovascularis események, valamint a kezelésből eredő halálesetek nagyob gyakoriságát figyelték meg. Néhány vizsgálat során összefüggést figyeltek meg a 65 éves vagy idősebb életkorral vagy a teljesítmény státusszal. A cetuximab felírásakor a betegek cardiovascularis és a teljesítmény státuszát és kardiotoxikus vegyületek, például fluoropirimidinek egyidejű alkalmazását figyelembe kell venni.

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Akut vagy súlyosbodó keratitisre utaló panaszokkal és tünetekkel (szemgyulladás, könnyezés, fényérzékenység, homályos látás, szemfájdalom és/vagy kivörösödés) jelentkező betegeket azonnal egy szemész szakorvoshoz kell küldeni.

Ha a keratitis ulcerosa diagnózisa igazolódik, a cetuximab-kezelést meg kell szakítani vagy le kell állítani. Keratitis diagnózisa esetén gondosan mérlegelni kell a kezelés folytatásának előnyeit és kockázatait.

A cetuximab óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akik kórelőzményében keratitis, keratitis ulcerosa vagy súlyos szemszárazság szerepel. A kontaktlencsék viselése is a keratitis és a kifekélyesedés kockázati tényezője.

RAS-pozitív mutációs státuszú colorectalis carcinomában szenvedő betegek

A cetuximab nem alkalmazható olyan colorectalis carcinomában szenvedő betegek kezelésére, akiknél a tumor RAS-mutációkat mutat, vagy olyanoknál, akiknek a RAS-tumorstátusza nem ismert. Klinikai vizsgálatok eredményei szerint a RAS-mutációkat mutató tumorok esetében a haszon-kockázat egyensúly negatív. A FOLFOX4 kiegészítő kezeléseként alkalmazva, különösen ezeknél a betegeknél kedvezőtlen hatást észleltek a progressziómentes túlélési idő (PFS) és a teljes túlélési idő (OS) vonatkozásában (lásd 5.1 pont).

Hasonló eredményekről számoltak be akkor is, amikor a cetuximabot a XELOX és a bevacizumab kombinációjának (CAIRO2) kiegészítéseként alkalmazták. Ugyanakkor ebben a vizsgálatban nem számoltak be a PFS-re vagy az OS-re kifejtett kedvező hatásról a vad típusú KRAS-sal rendelkező tumoros betegeknél sem.

Különleges betegcsoportok

A cetuximabot nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél a következő laboratóriumi értékek közül egy vagy több előfordult:

haemoglobin < 9 g/dl
fehérvérsejtszám < 3000/mm³
abszolút neutrophilszám < 1500/mm³
thrombocytaszám < 100 000/mm³

A cetuximab colorectalis carcinomában történő, sugárterápiával kombinált alkalmazásáról kevés tapasztalat áll rendelkezésre.

Ezidáig enyhe (CRCL ≥ 60 és < 90 ml/perc) és közepesen súlyos (CRCL ≥30 és <60 ml/perc) vesekárosodásban, valamint az NCI-ODWG kritériumai szerinti enyhe májkárosodásban szenvedő betegeket vizsgáltak. Az NCI-ODWG-kritériumok szerint meghatározott közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásnak a cetuximab farmakokinetikájára kifejtett hatását nem értékelték. A cetuximab farmakokinetikáját súlyos (CRCL ≥ 15 és < 30 ml/perc) vesekárosodásban, illetve végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél nem értékelték. Lásd 5.2 pont.

Gyermekek és serdülők

A cetuximab hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Egy I. fázisú vizsgálat jelentése szerint nem azonosítottak újabb, biztonságossággal kapcsolatos jelzéseket pediátriai betegek vonatkozásában.

Interakciók

Interakciók listája

Felvétel az interakciók közé

Platina-alapú kemoterápiával kombinálva a súlyos leukopenia vagy a súlyos neutropenia gyakorisága megnőhet, ami az egyedül alkalmazott platina-alapú kemoterápiával összehasonlítva a fertőzéses szövődmények, mint például a lázas neutropenia, a pneumonia vagy a sepsis megnövekedett arányához vezethet (lásd 4.4 pont).

Fluoropirimidinekkel összehasonlítva, ennek cetuximabbal történő együttes alkalmazásakor megnövekedhet a cardialis ischaemia (a myocardialis infarctust és a pangásos szívelégtelenséget is beleértve), valamint a kéz-láb szindróma (palmo-plantaris erythrodysaesthesia) gyakorisága.

Capecitabinnal és oxaliplatinnal (XELOX) kombinációban a súlyos diarrhoea gyakorisága megnőhet.

Egy hagyományos gyógyszerinterakciós vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a cetuximab farmakokinetikai jellemzői nem változtak az egyszeri dózisú irinotekán (350 mg/testfelület-m²) egyidejű alkalmazását követően. Hasonlóképpen, az irinotekán farmakokinetikáját sem befolyásolta a cetuximabbal együtt történő alkalmazás.

Egyéb hivatalos humán interakciós vizsgálatot a cetuximabbal nem végeztek.

Terhesség

Az EGFR szerepet játszik a magzati fejlődésben. Az állatokon végzett korlátozott számú megfigyelés arra utal, hogy a cetuximab átjut a placentán, amit más IgG1-típusú antitestek esetén is megfigyeltek. Az állatokkal végzett vizsgálatok eredményei nem tártak fel teratogenitásra utaló jeleket. Azonban, a dózistól függően, nagyobb gyakorisággal figyeltek meg vetélések előfordulását (lásd 5.3 pont). Nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok terhes vagy szoptató anyákra vonatkozóan.

Az Erbitux kizárólag akkor adható terhes vagy olyan nőknek, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátlási módszert, ha a kezelés várható előnye az anya szempontjából felülmúlja a magzatkárosodás lehetséges kockázatát.

Szoptatás

Javasolt, hogy az Erbitux-kezelés időtartama alatt, illetve az utolsó infúzió beadását követően még

2 hónapig az anya ne szoptasson, mert nem ismeretes, hogy a cetuximab kiválasztódik-e az anyatejbe, vagy sem.

Termékenység

A cetuximab humán termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan nincsenek adatok. A férfi és női termékenységre kifejtett hatásokat nem vizsgálták formális állatokkal végzett vizsgálatok során (lásd 5.3 pont).

Vezetés

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Amennyiben a beteg olyan, a kezeléssel összefüggő tüneteket tapasztal, melyek befolyásolják koncentrálóképességét és válaszkészségét, javasolt, hogy ne vezessen gépjárművet és ne kezeljen gépet addig, amíg e tünetek fennállnak.

Mellékhatások

A cetuximab főbb nemkívánatos hatásai a bőrreakciók, amelyek a betegek több mint 80%-ánál fordulnak elő; a hypomagnesaemia, amely a betegek több mint 10%-ánál fordul elő; és az infúzióval összefüggő reakciók, amelyek enyhétől a közepesen súlyosig terjedő tünetekkel a betegek több mint 10%-ában, súlyos tünetekkel a betegek több mint 1%-ában fordulnak elő.

BRAF V600E mutációt hordozó, metasztázist adó colorectalis carcinomában szenvedő 216 betegnél értékelték az enkorafenibbel (300 mg naponta egyszer oralisan) (az alkalmazási előírása szerint adagolva) kombinálva alkalmazott cetuximab biztonságosságát a III. fázisú ARRAY-818-302 vizsgálat alapján. A leggyakrabban jelentett mellékhatások (>25%) ebben a populációban a következők voltak: fáradékonyság, hányinger, diarrhoea, acneiform dermatitis, hasi fájdalom, arthralgia/csont- és izomrendszeri fájdalom, csökkent étvágy, kiütés és hányás.

A vizsgálati gyógyszerek bármely mellékhatás miatt bekövetkező felfüggesztésének aránya 1,9% volt az enkorafenibbel kombinálva alkalmazott cetuximabbal kezelt betegeknél.

BRAF V600E mutációt hordozó, metasztázist adó colorectalis carcinomában szenvedő 259 betegnél értékelték az enkorafenibbel (300 mg naponta egyszer oralisan) és FOLFOX-kezeléssel kombinálva alkalmazott cetuximab biztonságosságát a C4221015 – BREAKWATER (a továbbiakban összevont EC + FOLFOX populációként kerül hivatkozásra, azaz a vizsgálat különböző részeiben enkorafenibet és cetuximabot [EC] + FOLFOX-kezelést kapó összes beteg) vizsgálat alapján. A leggyakrabban jelentett mellékhatások (>25%) ebben a populációban a következők voltak: perifériás neuropathia, neutropenia, hányinger, fáradékonyság, anaemia, diarrhoea, hányás, csökkent étvágy, kiütés, thrombocytopenia, hasi fájdalom, vérzés, arthralgia/csont- és izomrendszeri fájdalom, láz, székrekedés, nyálkahártya-gyulladás és -fertőzés.

A vizsgálati gyógyszerek bármely mellékhatás miatt bekövetkező felfüggesztésének aránya 3,5% volt az enkorafenibbel és FOLFOX-kezeléssel kombinálva alkalmazott cetuximabbal kezelt betegeknél.

A következőkben használt gyakoriságra vonatkozó terminológiára az alábbi definíciók érvényesek: Nagyon gyakori (≥1/10)

Gyakori (≥1/100 – <1/10)

Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) Ritka (≥1/10 000 – <1/1000)

Nagyon ritka (<1/10 000)

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Táblázat: Mellékhatások

	Cetuximab	Enkorafenibbel kombinálva alkalmazott cetuximab(n = 216)	Enkorafenibbel és FOLFOX-kezeléssel kombinálva alkalmazott cetuximab(n = 259)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori			Neutropenia* Anaemia* ThrombocytopeniaLeukopenia
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori		Supraventricularis tachycardia^a	Supraventricularis tachycardia^a
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori	Conjunctivitis
Nem gyakori	Blepharitis Keratitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori		Hányinger Hányás* Székrekedés Hasfájás* Hasmenés	Hányinger Hasmenés* HányásHasi fájdalom SzékrekedésNyálkahártya-gyulladás*
Gyakori	Hasmenés HányingerHányás
Nem gyakori		Pancreatitis*	Pancreatitis*
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori	Enyhe vagy közepesen súlyos, infúzióval összefüggő reakciók (lásd 4.4 pont).Mucositis, néhány esetben súlyos lehet. A mucositisorrvérzéshez vezethet.	Fáradékonyság* Láz*	Fáradékonyság* Láz*
Gyakori	Súlyos, infúzióval összefüggő reakciók, néhány esetben végzeteskimenetellel (lásd 4.4 pont) Fáradékonyság
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nagyon gyakori	Emelkedett májenzimszintek (GOT,GPT, AP)
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori		Túlérzékenység^b
Nagyon gyakori			Túlérzékenység^b
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori			Fertőzések^c
Gyakori			Felső légúti fertőzések* Sepsis*

	Cetuximab	Enkorafenibbel kombinálva alkalmazott cetuximab(n = 216)	Enkorafenibbel és FOLFOX-kezeléssel kombinálva alkalmazott cetuximab(n = 259)
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori			Emelkedett lipászint* Testtömegcsökkenés Emelkedetttranszaminázszint*
Gyakori		Emelkedett kreatininszint a vérbenEmelkedett transzaminázszint	Emelkedett kreatininszint a vérbenEmelkedett amilázszint
Nem gyakori		Emelkedett amilázszintEmelkedett lipázszint
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Hypomagnesaemia (lásd 4.4 pont).	Csökkent étvágy	Csökkent étvágy Hypokalaemia HypomagnesaemiaHypoalbuminaemia*
Gyakori	Dehydratio, különösen diarrhoea vagy mucositis következtében.Hypocalcaemia (lásd4.4 pont).Anorexia, amelytesttömegcsökkenéshezvezethet.
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori		Arthralgia/Csont- és izomrendszeri fájdalom* Myopathia/ Izomrendszeri betegség* VégtagfájdalomHátfájás	Arthralgia/Csont- és izomrendszeri fájdalom* Myopathia/ Izomrendszeri betegség^d Hátfájás*
Gyakori			Végtagfájdalom*
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok
Nagyon gyakori		Melanocytás naevus
Gyakori		cuSCC^e BőrpapillomaÚj primer melanoma	Melanocytás naevus Bőrpapilloma* Bazálsejtes carcinomacuSCC^e
Nem gyakori		Bazálsejtes carcinoma*	Új primer melanoma*
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori		Perifériás neuropathia* Fejfájás*	Perifériás neuropathia^f DysgeusiaFejfájás
Gyakori	Fejfájás	Szédülés*Dysgeusia	Szédülés*
Nem ismert	Asepticus meningitis
Pszichiátriai kórképek
Nagyon gyakori		Insomnia	Insomnia*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori		Veseelégtelenség*	Veseelégtelenség*

	Cetuximab	Enkorafenibbel kombinálva alkalmazott cetuximab(n = 216)	Enkorafenibbel és FOLFOX-kezeléssel kombinálva alkalmazott cetuximab(n = 259)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori	TüdőemboliaInterstitialis tüdőbetegség, amely halálos lehet (lásd4.4 pont)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	Bőrrekaciók*	Acneiform dermatitis* Kiütés* Bőrszárazság* Pruritus*	KiütésBőr-hyperpigmentatio Acneiform dermatitis* Bőrszárazság* AlopeciaPPESPruritus
Gyakori		Bőr-hyperpigmentatio PPESHyperkeratosis* Alopecia Erythema^g	Erythema Hyperkeratosis* Bőrhámlás
Nem gyakori		Bőrhámlás^h
Nagyon ritka	Stevens–Johnson-szindróma/toxicus epidermalis necrolysis
Nem ismert	Bőrléziók felülfertőződése
Érbetegségek és tünetek
Nem gyakori	Mélyvénás thrombosis
Nagyon gyakori		Vérzésⁱ	Vérzésⁱ

* összefoglaló kifejezés, amely egynél több preferált kifejezést foglal magába

a beleértve többek között: extrasystolék, supraventricularis tachycardia, pitvari tachycardia és sinus tachycardia

b beleértve többek között: angiooedema, anafilaxiás reakció, gyógyszer-túlérzékenység, túlérzékenység, túlérzékenységi vasculitis és urticaria

c beleértve többek között: húgyúti fertőzés, gastroenteritis, peritonitis, cellulitis, abdominalis fertőzés, gastrointestinalis fertőzés, fertőzés, alsó légúti fertőzés, vírusos és bakteriális eredetű pneumonia, vírusfertőzés

d beleértve többek között: myalgia, izomgyengeség, izomspazmus, izomsérülés, myopathia, myositis

e beleértve: keratoacanthoma, laphámsejtes carcinoma és laphámsejtes bőrcarcinoma

f beleértve többek között: hideg dysaesthesia, dysaesthesia, hyperaesthesia, hypoaesthesia, neuralgia,perifériás neuropathia, neurotoxicitás, paraesthesia, perifériás szenzoros neuropathia, polyneuropathia

g beleértve: erythema, generalizált erythema, plantaris erythema

h beleértve: exfoliativ dermatitis, bőrhámlás, exfoliativ kiütés

i beleértve: vérzés különböző helyeken, beleértve többek között a cerebralis vérzést, az intracranialis vérzést, a vaginalis vérzést, az erős menstruációs vérzést, az intermenstruációs vérzést, a haematocheziát, az orrvérzést, a haemoptysist, a haemothoraxot, a gastrointestinalis vérzést és a haematuriát.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Bőrreakciók

Bőrreakciók a betegek több mint 80%-ánál kialakulhatnak, amelyek főként acne-szerű kiütés és/vagy - ritkábban - pruritus, száraz bőr, bőrhámlás, hypertrichosis vagy köröm-rendellenességek (pl. paronychia) formájában jelentkeznek. A bőrreakciók hozzávetőleg 15%-a súlyos, ideértve a bőrnekrózis egyedi eseteit is. A bőrreakciók többsége a kezelés első három hetében alakul ki, majd a kezelés befejezését követően rendszerint maradandó károsodás nélkül meggyógyul, amennyiben a dóziskorrekcióra vonatkozó ajánlást betartják (lásd 4.4 pont).

Bőrléziók felülfertőződése

A cetuximab által okozott bőrlézió hajlamosabbá teheti a beteget a felülfertőzésekre (pl. a S. auerus által), amely újabb szövődményekhez, pl. cellulitishez, erysipelashoz, vagy esetleg végzetes kimenetelű, staphylococcus okozta „leforrázott bőr” szindrómához, fasciitis necrotisanshoz, illetve szepszishez vezethet.

Kombinált kezelés

A cetuximab kemoterápiás szerekkel együtt történő alkalmazásakor figyelembe kell venni az adott készítmények kísérőiratait is.

Enkorafenibbel és FOLFOX-kezeléssel vagy enkorafenibbel kombinációban nem azonosítottak új mellékhatásokat azokhoz képest, amelyek a cetuximab-, enkorafenib- vagy FOLFOX-kezelés során már ismertek voltak. Nem volt jelentős növekedés ezen ismert mellékhatások gyakoriságában vagy súlyosságában. Kérjük, olvassa el az enkorafenib és a FOLFOX egyes komponenseinek alkalmazási előírását.

A fej és a nyaki terület lokális sugárkezelésével kombinálva a további nemkívánatos hatások a sugárterápiára jellemző nemkívánatos hatások voltak (pl. mucositis, sugárdermatitis, dysphagia vagy leukopenia, főként lymphocytopenia formájában). Egy 424 betegen végzett randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban valamivel nagyobb gyakorisággal jelentettek súlyos akut sugárdermatitist, mucositist, valamint későn jelentkező, a sugárkezeléssel összefüggő nemkívánatos hatásokat azoknál a betegeknél, akiknél a sugárkezelést cetuximabbal kombinálva alkalmazták, mint azoknál, akiknél a sugárkezelést önmagában alkalmazták.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a 250 mg/testfelület-m²-t meghaladó heti dózis, illetve az 500 mg/testfelület-m²-t meghaladó kétheti dózis alkalmazásáról. A legfeljebb 700 mg/testfelület-m²

nagyságú, kéthetente alkalmazott dózisokkal végzett klinikai vizsgálatokban tapasztalt biztonságossági profil megegyezett a 4.8 pontban leírt profillal.

Farmakológiai tulajdonságok - ERBITUX 5 MG/ML

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, ATC-kód: L01FE01.

Hatásmechanizmus

A cetuximab az epidermális növekedési faktor receptor (epidermal growth factor receptor, EGFR) ^{működését gátló specifikus IgG}1^{-típusú monoklonális kiméra antitest.}

Az EGFR által közvetített jelátviteli mechanizmusok szerepet játszanak a sejt túlélésének irányításában, a sejtciklus progressziójában, az angiogenezisben, a sejtek migrációjában, a celluláris invázióban, illetve a metastasisok kialakulásában.

A cetuximab az endogén ligandoknál 5–10-szer nagyobb affinitással kötődik az EGFR-hez. A cetuximab megakadályozza az endogén EGFR-ligandok kötődését, ami a receptor működésének gátlásához vezet. Elindítja továbbá az EGFR internalizációját is, melynek eredményeképpen megtörténhet az EGFR down-regulációja. A cetuximab a citotoxikus immun-effektor sejteken

keresztül is hat az EGFR-t expresszáló tumorsejtekre (antitest-függő sejt-mediált citotoxicitás, ADCC). A cetuximab nem kötődik a HER-családba tartozó egyéb receptorokhoz.

A protoonkogén RAS (patkány szarkóma) fehérje terméke az EGFR központi downstream

szignál-transzducere. A tumorokban az EGFR által aktivált RAS hozzájárul az EGFR által mediált megnövekedett proliferációhoz, túléléshez és a proangiogén faktorok termeléséhez.

A RAS a humán tumorokban az egyik leggyakrabban aktiválódott onkogén család. A RAS-gének bizonyos forrópontjain, a 2., 3. és 4. exonon bekövetkezett mutációi a RAS-fehérjék EGFR jelátviteltől független, konstitutív aktivációját eredményezi.

Farmakodinámiás hatások

A cetuximab mind in vitro-, mind in vivo tesztekben gátolja a proliferációt, valamint apoptózist indukál EGFR-t expresszáló humán tumorsejtekben. A cetuximab in vitro gátolja a tumorsejtek angiogén faktorainak termelését, valamint akadályozza az endothel sejtek migrációját. A cetuximab in vivo gátolja a tumorsejtek angiogén faktorainak expresszióját, hatására mérséklődik a daganatos érújdonképződés, valamint az áttétek kialakulása.

BRAF-mutációt hordozó CRC esetében az EGFR-mediált MAPK-útvonal aktiválódását állapították meg a BRAF-inhibitorok elleni rezisztencia mechanizmusaként. A BRAF-inhibitorok és az EGFR-t célzó hatóanyagok kombinációjáról kimutatták nem klinikai modellekben, hogy javítják a tumorellenes hatást.

Immunogenitás

A kiméra monoklonális antitestek osztály-specifikus hatása, hogy humán kiméra ellenes antitestek (HACA) termelődnek ellenük. A HACA termelődésére vonatkozóan jelenleg kevés adat áll rendelkezésre. Összességében a vizsgált betegek 3,4%-ánál találtak mérhető HACA-titereket, az adott indikációban elvégzett vizsgálatok során 0%-tól 9,6%-ig terjedő incidencia-intervallumban. Eddig nem állnak rendelkezésre meggyőző adatok a HACA cetuximabra kifejtett neutralizáló hatására vonatkozóan. A HACA megjelenése nem korrelál sem a túlérzékenységi reakciók, sem a cetuximab más, nemkívánatos hatásainak előfordulásával.

Colorectalis carcinoma

RAS vad típusú, metasztázist adó colorectalis carcinoma

A tumor-minták EGFR-expressziójának immunhisztokémiai kimutatásához diagnosztikus tesztet (EGFR pharmDx) használtak. A tumort abban az esetben tekintették EGFR-expresszálónak, ha találtak megfestődött sejtet. A klinikai vizsgálatok során a szűrésbe bevont, metastasist adó colorectalis carcinomában szenvedő betegeknél a tumorok hozzávetőleg 75%-a EGFR-pozitív volt,

ezeket a betegeket így cetuximab-kezelésre alkalmasnak találták. A cetuximab hatásosságát és

biztonságosságát olyan tumoros betegek esetén, akiknél nem mutattak ki EGFR-t, nem igazolták.

Vizsgálati adatok szerint a metastasist adó colorectalis carcinomában szenvedő betegeknél, akiknek aktiváló jellegű RAS-mutációjuk van, rendkívül kis esély van arra, hogy a cetuximab- vagy a kemoterápiával kombinált cetuximab-kezelés hatásosnak bizonyuljon, és a FOLFOX4-kezelés kiegészítéseként adva jelentős negatív hatást mutattak ki a progressziómentes túlélési időre (PFS) vonatkozóan.

A monoterápiában, illetve kemoterápiával kombinálva alkalmazott cetuximabbal 5 randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatot, valamint több, ezeket kiegészítő vizsgálatot végeztek. Az 5 randomizált vizsgálatba összesen 3734 metasztázist adó colorectalis carcinomában szenvedő beteget vontak be, akiknél megállapítható volt az EGFR-expresszió és akiknél az ECOG teljesítménystátusz-index ≤ 2 volt. A bevont betegek többségénél az ECOG teljesítménystátusz-index ≤ 1 volt. A cetuximab alkalmazása mindegyik vizsgálatban a 4.2 pontban leírtak szerint történt.

A KRAS 2. exon státuszt a cetuximab-kezelés prediktív faktorának tartották 4 randomizált és kontrollált vizsgálatban (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 és CA225025). A KRAS mutációs státuszról 2072 beteg esetében volt adat. Az EMR 62 202-013 és az EMR 62 202-047 számú vizsgálatok számára további post-hoc elemzéseket végeztek, melyek során a RAS géneknek (NRAS és KRAS) a KRAS 2. exonján kívüli egyéb mutációit is meghatározták. Csak az EMR 62 202-007 vizsgálatban nem volt lehetséges a post-hoc analízis.

Továbbá, a kemoterápiával kombinálva alkalmazott cetuximab vizsgálatra került egy vizsgáló által kezdeményezett, randomizált, kontrollos, III. fázisú vizsgálat (COIN, COntinuous chemotherapy plus cetuximab or INtermittent chemotherapy) keretében. Ebben a vizsgálatban az EGFR-expresszió nem volt bevonási kritérium. A betegek körülbelül 81%-ának tumormintáiban retrospektív módon elemezték a KRAS-expressziót.

A FIRE-3 egy vizsgáló által szponzorált III. fázisú klinikai vizsgálat, melynek során az első vonalban alkalmazott cetuximab, illetve bevacizumab FOLFIRI kombinációk összehasonlítását végezték el áttétes, K-RAS 2. exonján vad típusú kolorektális daganatban (mCRC) szenvedő betegeknél. A KRAS gén 2. exonját érintő mutáción kívüli egyéb RAS génmutációk további post-hoc elemzéseit értékelték.

Kemoterápiával kombinálva alkalmazott cetuximab

EMR 62 202-013: ez a randomizált vizsgálat a metastasist adó colorectalis carcinomában szenvedő, a metasztázis tekintetében előzetesen nem kezelt betegeknél hasonlította össze a cetuximab-irinotekán kombinációt és infúzióban adott 5-fluorouracil/folinsav kombinációt (FOLFIRI) együtt alkalmazó kezelést (599 beteg) a csak ugyanezen kemoterápiás szerekből álló kezeléssel (599 beteg). A vad típusú KRAS tumorban szenvedő betegek aránya a KRAS státuszra értékelhető betegpopulációban 63%-ot tett ki. A RAS-státusz értékeléséhez a

KRAS-génen vad típusú 2. exonnal rendelkező populáción (65%) belüli összes értékelhető tumormintából meghatározták a KRAS gén 2. exonját érintő mutáción kívüli egyéb mutációkat. A RAS mutáns populációt a KRAS gén 2. exonját érintő mutációkkal, valamint az ezeken felül azonosított RAS mutációkkal rendelkező betegek alkotják.

A vizsgálat hatásossági eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:

RAS (vad típusú) populáció			RAS (mutáns) populáció
Változó / statisztika	Cetuximab pluszFOLFIRI	FOLFIRI	Cetuximab pluszFOLFIRI	FOLFIRI
	(n=178)	(n=189)	(n=246)	(n=214)
OS
hónap, medián	28,4	20,2	16,4	17,7
(95%-os CI)	(24,7; 31,6)	(17,0; 24,5)	(14,9; 18,4)	(15,4; 19,6)
relatív hazárd (95%-os CI)	0,69 (0,54; 0,88)		1,05 (0,86; 1,28)
p-érték	0,0024		0,6355
PFS
hónap, medián	11,4	8,4	7,4	7,5
(95%-os CI)	(10,0; 14,6)	(7,4; 9,4)	(6,4; 8,0)	(7,2; 8,5)
relatív hazárd (95%-os CI)	0,56 (0,41; 0,76)		1,10 (0,85; 1,42)
p-érték	0,0002		0,4696
ORR
%	66,3	38,6	31,7	36,0
(95%-os CI)	(58,8; 73,2)	(31,7; 46,0)	(25,9; 37,9)	(29,6; 42,8)
esélyhányados (95%-os CI)	3,1145 (2,0279; 4,7835)		0,8478 (0,5767; 1,2462)
p-érték	<0,0001		0,3970

CI (confidence interval) = konfidenciaintervallum; FOLFIRI = irinotekán + infúzióban adott 5-FU/FA;

ORR (objective response rate) = objektív válaszarány (teljes- vagy részleges remissziót mutató betegek); OS (overall survival time) = teljes túlélési idő; PFS (progression-free survival time) = progressziómentes túlélési idő

EMR 62 202-047: ez a randomizált vizsgálat a metasztázist adó colorectalis carcinomában szenvedő, a metasztázis tekintetében előzetesen nem kezelt betegeknél hasonlította össze a cetuximab-oxaliplatin kombinációt folyamatos infúzióban adott 5-fluorouracil/folinsavval (FOLFOX4) együtt alkalmazó kezelést (169 beteg) a csak ugyanezen kemoterápiás szerekből álló kezeléssel (168 beteg). A vad típusú KRAS tumorban szenvedő betegek aránya a KRAS-státuszra értékelhető betegpopulációban 57%-ot tett ki. A RAS-státusz értékeléséhez a KRAS-génen vad típusú 2. exonnal rendelkező populáción belüli összes értékelhető tumormintából meghatározták a KRAS-gén 2. exonját érintő mutáción kívüli egyéb mutációkat. A RAS-mutáns populációt a KRAS-gén 2. exonján mutációkkal, valamint az ezeken felül azonosított RAS-mutációkkal rendelkező betegek alkotják.

A vizsgálat hatásossági eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:

RAS (vad típusú) populáció			RAS (mutáns) populáció
Változó / statisztika	Cetuximab pluszFOLFOX4	FOLFOX4	Cetuximab pluszFOLFOX4	FOLFOX4
	(n=38)	(n=49)	(n=92)	(n=75)
OS
hónap, medián	19,8	17,8	13,5	17,8
(95%-os CI)	(16,6; 25,4)	(13,8; 23,9)	(12,1; 17,7)	(15,9; 23,6)
relatív hazárd (95%-os CI)	0,94 (0,56; 1,56)		1,29 (0,91; 1,84)
p-érték	0,8002		0,1573
PFS
hónap, medián	12,0	5,8	5,6	7,8
(95%-os CI)	(5,8; NB)	(4,7; 7,9)	(4,4; 7,5)	(6,7; 9,3)
relatív hazárd (95%-os CI)	0,53 (0,27; 1,04)		1,54 (1,04; 2,29)
p-érték	0,0615		0,0309
ORR
%	57,9	28,6	37,0	50,7
(95%-os CI)	(40,8; 73,7)	(16,6; 43,3)	(27,1; 47,7)	(38,9; 62,4)
esélyhányados (95%-os CI)	3,3302 (1,375; 8,172)		0,580 (0,311; 1,080)
p-érték	0,0084		0,0865

CI (confidence interval) = konfidencia-intervallum; FOLFOX4 = oxaliplatin + folyamatos infúzióban adott 5-FU/FA; ORR (objective response rate) = objektív válaszarány (teljes- vagy részleges remissziót mutató betegek); OS (overall survival time) = teljes túlélési idő; PFS (progression-free survival time) = progressziómentes túlélési idő; NB = nem becsülhető

A terápia cetuximabbal történő kiegészítése esetén kedvezőtlen hatást figyeltek meg a RAS-mutációval rendelkező populáció esetében.

COIN: ez egy nyílt, 3 karos, randomizált vizsgálat, melyet 2445, inoperábilis metasztatikus vagy lokoregionális colorectalis carcinomában szenvedő, a metasztatikus betegség miatt előzőleg kezelésben nem részesült beteg bevonásával végeztek, és amelyben összehasonlították az oxaliplatin plusz fluoropirimidinek (infúzióban adott 5-fluorouracil/folinsav [OxMdG] vagy kapecitabin [XELOX]) cetuximabbal alkalmazott kombinációját a csak ugyanezen kemoterápiás szerek egyikéből álló kezelésekkel. A harmadik vizsgálati karon intermittáló OxMdG- vagy XELOX-kezelést folytattak, cetuximab nélkül. A XELOX-kezelés és a harmadik kísérleti kar eredményei nincsenek bemutatva.

A betegek körülbelül 81%-ának tumormintáiban retrospektív módon elemezték a

KRAS-expressziót, és az erdmények szerint a KRAS 55%-ban vad típusú volt. Ezek közül

362 beteg kapott cetuximabot és oxaliplatint plusz fluoropirimidineket (117 beteg OxMdG-t és 245 beteg XELOX-ot), és 367 beteg kapott oxaliplatint plusz fluoropirimidineket önmagában (127 beteg OxMdG-t és 240 beteg XELOX-ot). A KRAS mutációval rendelkező populációból 297 beteg kapott cetuximabot és oxaliplatint plusz fluoropirimidineket (101 beteg OxMdG-t és 196 beteg XELOX-ot), és 268 beteg kapott oxaliplatint plusz fluoropirimidineket önmagában (78 beteg OxMdG-t és 190 beteg XELOX-ot).

Az OxMdG-kezelésre vonatkozó, a vizsgálat által generált hatásossági eredményeket az alábbi

táblázat foglalja össze:

KRAS vad típusú populáció			KRAS mutáns populáció
Változó / statisztika	Cetuximab plusz OxMdG	OxMdG	Cetuximab plusz OxMdG	OxMdG
	(n=117)	(n=127)	(n=101)	(n=78)
OS
hónap, medián	16,3	18,2	13,1	14,6
(95%-os CI)	(10,3; 2,2)	(9,8; 27,5)	(8,0; 23,9)	(9,5; 22,0)
relatív hazárd (95%-os CI)	0,93 (0,72; 1,19)		0,99 (0,75; 1,30)
p-érték	0,617		0,931
PFS
hónap, medián	9,0	9,2	6,8	8,5
(95%-os CI)	(5,8; 15,5)	(5,8; 12,7)	(5,0; 10,7)	(3,4; 10,8)
relatív hazárd (95%-os CI)	0,77 (0,59; 1,01)		1,05 (0,77; 1,41)
p-érték	0,056		0,78
Legjobb globális válaszadási arány
%	68	59	47	51
(95%-os CI)	(58; 76)	(50; 68)	(37; 57)	(40; 63)
esélyhányados (95%-os CI)	1,44 (0,85; 2,43)		0,83 (0,46; 1,49)
p-érték	0,171		0,529

CI (confidence interval) = konfidencia-intervallum; OxMdG = oxaliplatin + infúzióban adott 5-FU/FA; OS (overall survival time) = teljes túlélési idő; PFS (progression-free survival time) = progressziómentes túlélési idő

A cetuximabot a XELOX-kezeléssel kombinálva kapó betegeknél, az időfüggő végpontok

tekintetében nem lehetett kimutatni olyan tendenciát, amely klinikai előnyt mutatott volna.

A kapecitabin vagy oxaliplatin adagolás tekintetében jelentős dóziscsökkentések és késések voltak, elsősorban a cetuximabot tartalmazó kar betegeinél előforduló diarrhoea nagyobb gyakorisága miatt. Továbbá, jelentősen kevesebb cetuximabbal kezelt beteg kapott második vonalbeli kezelést.

FIRE-3 (Cetuximab első vonalbeli kombinációja FOLFIRI-vel): A FIRE-3 vizsgálat egy multicentrikus, randomizált, III. fázisú vizsgálat volt, melynek során fej-fej mellett vizsgálták a cetuximabbal, illetve a bevacizumabbal kombinált 5-FU, folinsav és irinotekán (FOLFIRI) terápiát a KRAS-génen vad típusú 2. exonnal rendelkező, metasztatikus colorectalis carcinomában (mCRC) szenvedő betegeknél. A RAS-státusz 407, a KRAS-génen vad típusú

2. exonnal rendelkező beteg tumormintájában volt értékelhető, ami a KRAS-génen vad típusú

2. exonnal rendelkező teljes betegpopuláció (592 beteg) 69%-át tette ki. Közülük 342 betegnek volt vad típusú RAS-génnel rendelkező tumora, míg a RAS gén mutációit 65 betegnél észlelték. A RAS-mutáns populáció – amely tartalmazza ezt a 65 beteget azzal a 113, a KRAS-génen mutáns 2. exonnal rendelkező beteggel együtt, akik a vizsgálatba való bevonás előtt kezelésben részesültek – a KRAS-génen vad típusú 2. exont hordozó mCRC-ban szenvedő betegekre korlátozódik.

A vizsgálat hatásossági eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:

RAS vad típusú populáció			RAS mutáns populáció
Változó / statisztika	Cetuximabplusz FOLFIRI	Bevacizumabplusz FOLFIRI	Cetuximabplusz FOLFIRI	Bevacizumabplusz FOLFIRI
	(n=171)	(n=171)	(n=92)	n=86)
OS
hónap, medián	33,1	25,6	20,3	20,6
(95%-os CI)	(24,5; 39,4)	(22,7; 28,6)	(16,4; 23,4)	(17,0; 26,7)
relatív hazárd (95%-os CI)	0,70 (0,53; 0,92)		1,09 (0,78; 1,52)
p-érték	0,011		0,60
PFS
hónap, medián	10,4	10,2	7,5	10,1
(95%-os CI)	(9,5; 12,2)	(9,3; 11,5)	(6,1; 9,0)	(8,9; 12,2)
relatív hazárd (95%-os CI)	0,93 (0,74; 1,17)		1,31 (0,96; 1,78)
p-érték	0,54		0,085
ORR
%	65,5	59,6	38,0	51,2
(95%-os CI)	(57,9; 72,6)	(51,9; 67,1)	(28,1; 48,8)	(40,1; 62,1)
esélyhányados (95%-os CI)	1,28 (0,83; 1,99)		0,59 (0,32; 1,06)
p-érték	0,32		0,097

CI (confidence interval) = konfidencia-intervallum; FOLFIRI = irinotekán + infúzióban adott 5-FU/FA;

A CALGB/SWOG 80405 vizsgálat vad típusú KRAS-génnel rendelkező populációjában (n=1137) nem sikerült igazolni a kemoterápia mellett alkalmazott cetuximab előnyét a kemoterápia mellett alkalmazott bevacizumabéhoz képest.

CA225006: ez a randomizált vizsgálat metasztázist adó colorectalis carcinomában szenvedő, előzetesen oxaliplatinnal és fluoropirimidinnel kezelt betegeknél hasonlította össze a cetuximabbal és irinotekánnal végzett kombinációs kezelést (648 beteg) az irinotekán-monoterápiával (650 beteg). A betegség előrehaladását követően a csak irinotekánt kapó betegek 50%-ánál kezdtek kezelést EGFR-t célzó szerekkel.

A teljes populációban, a KRAS-státusztól függetlenül, a cetuximabbal és irinotekánnal végzett kezelés (648 beteg) és az irinotekán-monoterápia (650 beteg) eredményeinek összehasonlítása a következőket eredményezte: a medián teljes túlélési idő (OS) 10,71 vs. 9,99 hónap (relatív hazárd: 0,98); medián progressziómentes túlélési idő (PFS) 4,0 vs. 2,6 hónap (relatív hazárd: 0,69); és az objektív válaszarány (ORR) 16,4% vs. 4,2%.

A KRAS-státusz vonatkozásában csak a betegek 23%-ának esetében állt rendelkezésre tumorminta (300 beteg az 1298-ból). A KRAS szempontjából elemzett populáció 64%-ában (192 beteg) a tumor vad KRAS típusú volt, míg 108 beteg esetében észleltek KRAS-mutációkat. Ezen adatok alapján, és mivel a képalkotási adatok független vizsgálata nem történt meg, a mutációs státuszra vonatkozó eredmények nem értékelhetőek.
EMR 62 202-007: ez a randomizált vizsgálat olyan metasztázist adó colorectalis carcinomában szenvedő betegeknél hasonlította össze a cetuximabbal és irinotekánnal végzett kombinációs kezelést (218 beteg) a cetuximab-monoterápiával (111 beteg), akiknél a vizsgálatba való bevonást megelőzően utolsó kezelésként elvégzett irinotekán alapú terápia a metasztázisos betegség tekintetében sikertelennek bizonyult.

A cetuximab irinotekánnal való együttes adása a cetuximab monoterápiás alkalmazásával szemben a betegség előrehaladásának teljes kockázatát 46%-kal csökkentette és szignifikánsan növelte az objektív válaszarányt. A randomizált vizsgálatban a teljes túlélési idő nem volt statisztikailag szignifikáns, azonban az utánkövetés idején alkalmazott kezelés során (follow-up treatment) a vizsgálatban csak cetuximabbal kezelt karba tartozó betegek megközelítőleg 50%-a a betegség előrehaladása során cetuximab és irinotekán kombinált kezelést kapott, amely befolyásolhatta a teljes túlélési időt.

A cetuximab monoterápiaként alkalmazva
CA225025: ez a randomizált vizsgálat metasztázist adó colorectalis carcinomában szenvedő, előzetesen oxaliplatinnal, irinotekánnal és fluoropirimidinnel kezelt betegeknél hasonlította össze a legjobb tüneti kezelés (best supportive care, BSC) mellett végzett cetuximab-kezelést (287 beteg) a legjobb tüneti kezeléssel (285 beteg). A vad típusú KRAS tumorban szenvedő betegek aránya a KRAS-státuszra értékelhető betegpopulációban 58%-ot tett ki.

A vizsgálat hatásossági eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:

KRAS (vad típusú) populáció			KRAS (mutáns) populáció
Változó / statisztika	Cetuximab pluszBSC	BSC	Cetuximab pluszBSC	BSC
	(n=117)	(n=113)	(n=81)	(n=83)
OS
hónap, medián	9,5	4,8	4,5	4,6
(95%-os CI)	(7,7; 10,3)	(4,2; 5,5)	(3,8; 5,6)	(3,6; 5,5)
relatív hazárd (95%-os CI)	0,552 (0,408; 0,748)		0,990 (0,705; 1,389)
p-érték	<0,0001		0,9522
PFS
hónap, medián	3,7	1,9	1,8	1,8
(95%-os CI)	(3,1; 5,1)	(1,8; 2,0)	(1,7; 1,8)	(1,7; 1,8)
relatív hazárd (95%-os CI)	0,401 (0,299; 0,536)		1,002 (0,732; 1,371)
p-érték	<0,0001		0,9895
ORR
%	12,8	0	1,2	0
(95%-os CI)	(7,4; 20,3)	(-)	(0,0; 6,7)	(-)
p-érték	<0,001		0,314

BSC (best supportive care) = legjobb tüneti kezelés; CI (confidence interval) = konfidencia-intervallum;

BRAF V600E mutációt hordozó, metasztázist adó colorectalis carcinoma

Cetuximab enkorafenibbel kombinálva – ARRAY-818-302-es vizsgálat (BEACON)

Az enkorafenibbel kombinált cetuximabot egy randomizált, aktív kontrollos, nyílt, multicentrikus vizsgálatban (ARRAY 818-302 BEACON CRC) értékelték. A vizsgálatba olyan, BRAF V600E mutációt hordozó, metasztázist adó colorectalis carcinomában szenvedő betegeket vontak be, akik 1 vagy 2 korábbi kezelési sémát követően progressziót mutattak. A beválasztott betegek alkalmasak voltak arra, hogy cetuximabot kapjanak a helyileg jóváhagyott alkalmazási előírás szerint, a tumor RAS-státuszát figyelembe véve. RAF-inhibitorok, MEK-inhibitorok vagy EGFR-inhibitorok korábbi alkalmazása tilos volt. A randomizációt a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group; ECOG) szerinti teljesítménystátusz, valamint az irinotekán- és a cetuximab-készítmény korábbi alkalmazása szerint rétegezték.

Összesen 665 beteget randomizáltak 1:1:1 arányban, hogy naponta oralisan 300 mg enkorafenibbel kombinált cetuximabot (n = 220), vagy naponta oralisan 300 mg enkorafenibbel kombinált cetuximabot és és naponta kétszer oralisan 45 mg binimetinibet (n = 224), vagy kontrollkezelést (cetuximab irinotekánnal vagy cetuximab irinotekánnal/5-fluorouracillal/folinsavval (FOLFIRI);

n = 221) kapjanak. A kezelés a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig tartott.

A hatásossági végpont a besorolást nem ismerő, független központi felülvizsgáló bizottság (blinded independent central review committee; BIRC) által értékelt teljes túlélés (overall survival; OS) és az objektív válaszarány (overall response rate; ORR) volt, összehasonlítva az enkorafenibbel kombinálva alkalmazott cetuximabot (300 mg) a kontrollal. Az egyéb hatásossági mutatókat az alábbi táblázat foglalja össze.

A betegek medián életkora 61 év volt (tartomány: 26–91), 47%-a volt férfi és 83%-a fehérbőrű. A betegek 51%-ának volt a kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0, és 51%-uk kapott korábban irinotekánt. A betegek 46,8%-ánál volt legalább 3 szerv érintett a tumoros megbetegedésben a kiinduláskor.

Az expozíció átlagos időtartama 3,2 hónap volt az enkorafenibbel kombinálva cetuximabot (300 mg) kapó betegeknél, és 1,4 hónap a cetuximab/irinotekán- vagy cetuximab/FOLFIRI-kezelésben részesülő betegeknél (kontrollkar). Az enkorafenibbel kombinált cetuximabot (300 mg) kapó betegeknél a relatív dózisintenzitás (RDI) mediánja 98% volt az enkorafenibre vonatkozóan és 93,5% a cetuximabra vonatkozóan. A kontrollkaron az RDI mediánja 85,4% volt a cetuximabra vonatkozóan, 75,7% az irinotekánra vonatkozóan, és azon betegek alcsoportjánál, akik folinsavat és 5-FU-t kaptak, a medián RDI rendre 75,2% és 75% volt.

Az enkorafenibbel kombinált cetuximab (300 mg) a kontrollal összehasonlítva statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OS, az ORR és a PFS értékeiben. A hatásossági eredményeket az alábbi táblázat és ábrák foglalják össze.

ARRAY 812-302 BEACON CRC vizsgálat: Hatásossági adatok

	Cetuximabenkorafenibbel kombinálva	Cetuximab irinotekánnal vagy cetuximabFOLFIRI-vel (kontroll)
Adatok lezárásának időpontja: 2019. február 11. (Elsődleges elemzés)
ORR (BIRC szerint)
Betegek száma^e	113	107
ORR n (%)	23 (20,4)	2 (1,9)
(95%-os CI)^f	(13,4; 29,0)	(0,2; 6,6)
P-érték^b,d,g	< 0,0001
PFS (BIRC szerint)
Betegek száma^a	220	221
Események száma (%)	133 (60,5)	128 (57,9)
Medián PFS, hónap (95%-os CI)	4,2 (3,7; 5,4)	1,5 (1,5; 1,7)
HR (95%-os CI)^b,c	0,40 (0,30; 0,55
P-érték^b,d	< 0,0001
Frissített elemzés, adatok lezárásának időpontja: 2019. augusztus 15.
OS
Betegek száma^a	220	221
Események száma (%)	128 (58,2)	157 (71,0)
Medián, hónap (95%-os CI)	9,3 (8,0; 11,3)	5,9 (5,1; 7,1)
HR (95%-os CI)^b (kontrollhoz képest)	0,61 (0,48; 0,77)
p-érték^b,d,h	< 0,0001
Az utánkövetés medián időtartama, hónap	12,3	12,9
(95%-os CI)	(11,1; 14,1)	(10,9; 14,6)

CI = konfidenciaintervallum; HR = kockázati arány; ORR = objektív válaszarány; OS = teljes túlélés

a randomizált III. fázis, teljes elemzési készlet

b ECOG PS, cetuximab-forrás és a randomizációkor korábbi irinotekán alkalmazás alapján rétegezve

c ismételt CI a Lan DeMets O’Brien-Fleming-határok alkalmazásával, kapcsolódva az időközi elemzéskor megfigyelt információs frakcióhoz

d egyoldalas

e az első 331 randomizált beteg között

f Clopper-Pearson-módszer

g Cochran Mantel-Haenszel-teszt

h nominális p-érték

Kezelés

CETUX+ENKO

Kontroll

Idő (hónap)

CETUX+ENKO

kontroll

Túlélés valószínűsége (%)

ARRAY-818-302 BEACON CRC vizsgálat: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéi (adatok lezárásának időpontja: 2019. augusztus 15.)

	CETUX+ENKO	Kontroll
Események száma (%)	128 (58,2)	157 (71,0)
Medián (hónap)	9,30	5,88
Rétegzett HR (95%-os CI)	0,61 (0,48; 0,77)	Ref
Log-rank p-érték(egyoldalas)	< 0,0001	Ref

Cetuximab enkorafenibbel és FOLFOX-kezeléssel kombinálva – C4221015-ös számú vizsgálat (BREAKWATER)

Az enkorafenibbel és mFOLFOX6-kezeléssel kombinált cetuximabot egy randomizált, aktív kontrollos, nyílt, multicentrikus vizsgálatban (BREAKWATER) értékelték. A vizsgálatba korábban nem kezelt MSS/pMMR (kivéve ha az igazolt dMMR vagy MSI-H státuszú betegek nem kaphatnak immunellenőrzőpont-gátlókat), RAS vad típusú, BRAF V600E mutációt hordozó, metasztázist adó colorectalis carcinomás betegeket vontak be. További kulcsfontosságú bevonási kritérium volt: korábban szisztémásan nem kezelt metasztatikus betegség, korábban szelektív BRAF-inhibitorral vagy EGFR-inhibitorral nem kezelt betegség, nem magas mikroszatellita-instabilitású (MSI-H) vagy mismatch repair deficiencia (dMMR) típusú tumor, kivéve ha a beteg nem alkalmas arra, hogy immunellenőrzőpontgátló-kezelésben részesüljön, RAS-mutációt nem hordozó vagy ismeretlen

RAS-mutációs státuszú tumor és ECOG 0–1 teljesítménystátusz. A randomizációt az ECOG-teljesítménystátusz (0 vs.1) és a régió (US/Kanada vs. Európa vs. a világ többi része) szerint rétegezték.

Az igazolt RAS vad típusú bevont betegek alkalmasak voltak arra, hogy cetuximabot és mFOLFOX6-kezelést kapjanak. BRAF-inhibitorok, illetve EGFR-inhibitorok korábbi alkalmazása tilos volt. A randomizációt az ECOG-teljesítménystátusz és a régió alapján rétegezték.

A betegeket először 1:1:1 arányban randomizálták a következő kezelési karok egyikére, majd 1:1 arányban a cetuximab+enkorafenib-karra történő beválasztás leállítása után (158 beteg):

500 mg/m² intravénás cetuximab-infúzió kéthetente, naponta egyszer 300 mg oralisan adott

enkorafenibbel kombinálva (cetuximab+enkorafenib-kar);
500 mg/m² intravénás cetuximab-infúzió kéthetente, naponta egyszer 300 mg oralisan adott enkorafenibbel kombinálva és mFOLFOX6-kezelés kéthetente (cetuximab+enkorafenib+mFOLFOX6-kar);
mFOLFOX6-kezelés (kéthetente) vagy FOLFOXIRI-kezelés (kéthetente) vagy CAPOX-kezelés (háromhetente), mindegyik bevacizumabbal vagy anélkül (az előírás utasításai szerint adagolva).

Az mFOLFOX6 85 mg/m² oxaliplatint, 400 mg/m² leukovorint, 400 mg/m² 5-FU intravénás bolust, majd 46–48 órán át 2400 mg/m² 5-FU folyamatos intravénás infúziót tartalmazott; a CAPOX

130 mg/m² oxaliplatin intravénás infúziót és az 1–14. napon naponta kétszer 1000 mg/m² oralis

kapecitabin-tablettát tartalmazott; a FOLFOXIRI 165 mg/m² irinotekánt, 85 mg/m² oxaliplatint,

400 mg/m² leukovorint, 46–48 órán át 2400 vagy 3200 mg/m² (a szokásos helyi ellátás szerinti) 5-FU folyamatos intravénás infúziót tartalmazott.

A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig, a beleegyezés visszavonásáig, a nyomon követés elveszítéséig vagy a haláig tartott. Kizárólag a jóváhagyott adagolási rend (cetuximab enkorafenibbel és mFOLFOX6-kezeléssel kombinálva) eredményei kerülnek leírásra az alábbiakban.

Az elsődleges hatásossági végpontok a BIRC által értékelt PFS és ORR voltak. A további hatásossági mutatók magukba foglalták a BIRC által értékelt OS-t és a válasz időtartamát (duration of response; DoR). Az OS-t és a PFS-t minden randomizált betegnél értékelték. Az ORR-t és a DoR-t az egyes karokba randomizált első 110 beteg alcsoportjában értékelték.

Összesen 236 beteget randomizáltak a cetuximab+enkorafenib+mFOLFOX6-karra, és 243 beteget a kontrollkarra. Ezen betegek medián életkora 61 év volt, 50%-a volt nő, 60%-a volt fehérbőrű, 37%-a ázsiai, 0,4%-a többnemzetiségű, 0,2%-a feketebőrű vagy afroamerikai és 2,5%-áról nem volt jelentés. Tizenkét százalék (12%) volt spanyol vagy latin, 81% volt nem spanyol vagy nem latin, és 7%-ról nem volt jelentés. Ötvennégy százalék (54%) kiindulási ECOG-teljesítménystátusza volt 0.

Az enkorafenibbel és mFOLFOX6-kezeléssel kombinált cetuximab az aktív komparátorral összehasonlítva statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a PFS, az ORR és az OS értékeiben. A hatásossági eredményeket az alábbi táblázat és ábrák foglalják össze.

C4221015-ös számú vizsgálat: Hatásossági eredmények

	Cetuximab enkorafenibbel és mFOLFOX6-kezeléssel kombinálva	mFOLFOX6-, FOLFOXIRI-vagy CAPOX-kezelés, mindegyik bevacizumabbalvagy anélkül (kontroll)
Adatok lezárásának időpontja: 2023. december 22. (ORR elsődleges elemzés)
ORR (BIRC szerint)
Betegek száma^a	110	110
ORR n (%) (95%-os CI)	67 (60,9)(51,6; 69,5)	44 (40,0)(31,3; 49,3)
p-érték^b,c,d	0,0008
Adatok lezárásának időpontja: 2025. január 06. (PFS elsődleges elemzés)
PFS (BIRC szerint)
Betegek száma^e	236	243
Események száma (%)	122 (51,7)	132 (54,3)
Medián PFS, hónap (95%-os CI)	12,8 (11,2; 15,9)	7,1 (6,8; 8,5)
HR (95%-os CI)^c,d,^f,^gP-érték^d,e	0,53 (0,41; 0,68)< 0,0001
OS
Betegek száma^e	236	243
Események száma (%)	94 (39,8)	148 (60,9)
Medián OS, hónap (95%-os CI)	30,3 (21,7; NE)	15,1 (13,7; 17,7)
HR (95%-os CI)^c,d,^f,^gp-érték^d,e	0,49 (0,38; 0,63)< 0,0001
Az utánkövetés medián időtartama, hónap(95%-os CI)	21,8 (20,4; 23,4)	22,2 (18,9; 23,5)

a ORR alcsoport teljes elemzési készlet

b Cochran-Mantel-Haenszel- (CMH) teszten alapuló p-érték

c ECOG PS randomizálással és geográfiai régió randomizálással rétegzett

d egyoldalas

e randomizált III. fázis, teljes elemzési készlet

f COX-féle arányos kockázati modell alapján számított kockázati arány; arányos relatív hazárdok alatt; kockázati arány

< 1 jelenti a kockázati arány csökkenését az EC+ mFOLFOX6-kezelés javára, a kontrollal összehasonlítva

g log-rank-tesztből kapott p-érték

BIRC = a besorolást nem ismerő, független központi felülvizsgálati bizottság; CI = konfidenciaintervallum; CR = teljes válasz; HR = kockázati arány; NE = nem becsülhető; ORR = objektív válaszarány; OS = teljes túlélés;

PFS = progressziómentes túlélés; PR = részleges válasz; SD = stabil betegség

C4221015-ös számú vizsgálat: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéi (adatok lezárásának

időpontja: 2025. január 06.)

OS valószínűsége

Rétegezve:

HR (EC+mFOLFOX6 vs. Kontroll) = 0,49; 95%-os CI (0,375; 0,632), egyoldalas p = < 0,0001

Kockázatnak kitett

betegek száma

EC + mFOLFOX6:

Kontroll:

Teljes túlélési idő (hónap)

EC + mFOLFOX6: (N = 236, Események = 94, Medián = 30,3 hónap, 95%-os CI (21,7, NE)) Kontroll: (N = 243, Események = 148, Medián = 15,1 hónap, 95%-os CI (13,7; 17,7))

A fej és a nyak laphámsejtes carcinomája

Az EGFR-expresszió immunhisztokémiai kimutatását nem végezték el, mert a fej és a nyak laphámsejtes carcinomájában szenvedő betegek több mint 90%-ának EGFR expresszáló tumora van.

Sugárkezeléssel kombinálva alkalmazott cetuximab lokálisan előrehaladott betegség esetén

EMR 62 202-006: ez a randomizált vizsgálat a fej és a nyak lokálisan előrehaladott laphámsejtes carcinomájában szenvedő betegeknél a cetuximabbal és sugárkezeléssel végzett kombinált kezelést (211 beteg) hasonlította össze a sugárkezelés-monoterápiával (213 beteg). A cetuximabot a sugárkezelés megkezdése előtt egy héttel kezdték el adni, és a 4.2 pontban leírt séma szerint adagolták a sugárkezelés végéig.

A vizsgálat hatásossági eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:

Változó / statisztika	Sugárkezelés plusz cetuximab		Sugárkezelés önmagában
		(n=211)	(n=213)
Lokoregionális kontroll
hónap, medián (95%-os CI)	24,4	(15,7; 45,1)	14,9 (11,8; 19,9)
relatív hazárd (95%-os CI)		0,68 (0,52; 0,89)
p-érték		0,005
OS
hónap, medián (95%-os CI)	49,0	(32,8; 69,5+)	29,3 (20,6; 41,4)
relatív hazárd (95%-os CI)		0,73 (0,56; 0,95)
p-érték		0,018
medián utánkövetés, hónap		60,0	60,1
1 éves OS arány, % (95%-os CI)	77,6 (71,4; 82,7)		73,8 (67,3; 79,2)
2 éves OS arány, % (95%-os CI)	62,2 (55,2; 68,4)		55,2 (48,2; 61,7)
3 éves OS arány, % (95%-os CI)	54,7 (47,7; 61,2)		45,2 (38,3; 51,9)
5 éves OS arány, % (95%-os CI)	45,6 (38,5; 52,4)		36,4 (29,7; 43,1)

CI (confidence interval) = konfidenciaintervallum; OS (overall survival time) = teljes túlélési idő; a '+' jel azt jelzi, hogy a felső határértéket nem érték el a statisztika számításakor

Ha a betegeknek a tumor stádiuma, a Karnofsky teljesítmény státusz (KPS)-indexe vagy az életkora alapján jó prognózisa volt, a sugárterápiához adott cetuximab haszna kifejezettebb volt. Olyan 65 éves vagy idősebb betegeknél, akik KPS-e ≤ 80, klinikai haszon nem volt kimutatható.

A cetuximab kemo-sugárterápiás együttes alkalmazását ezidáig kielégítően nem vizsgálták. Ezért ezen

kombináció haszon-kockázat aránya nem megállapított.

Platina-alapú kemoterápiával kombinálva alkalmazott cetuximab recidív és/vagy metasztázist adó betegség esetén

EMR 62 202-002: ez a randomizált vizsgálat a cetuximab és a cisplatin vagy a carboplatin és infúzióban adott 5-fluorouracil kombinációját (222 beteg) hasonlította össze ugyanezzel az önmagában végzett a kemoterápiával (220 beteg) a fej és a nyak recidív és/vagy metasztázist adó laphámsejtes carcinomájában szenvedő, kemoterápiával előzőleg nem kezelt betegeknél. A cetuximabbal kezelt karban a kezelés legfeljebb 6 ciklusból álló, cetuximabbal kombinált platina-alapú kemoterápiát foglalt magába, amit a betegség progressziójáig cetuximabbal végzett fenntartó kezelés követett.

A vizsgálat hatásossági eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:

Változó / statisztika	Cetuximab plusz CTX	CTX
	(n=222)	(n=220)
OS
hónap, medián (95%-os CI)	10,1 (8,6; 11,2)	7,4 (6,4; 8,3)
relatív hazárd (95%-os CI)	0,797 (0,644; 0,986)
p-érték	0,0362
PFS
hónap, medián (95%-os CI)	5,6 (5,0; 6,0)	3,3 (2,9; 4,3)
relatív hazárd (95%-os CI)	0,538 (0,431; 0,672)
p-érték	<0,0001
ORR
% (95%-os CI)	35,6 (29,3; 42,3)	19,5 (14,5; 25,4)
p-érték	0,0001

CI (confidence interval) = konfidenciaintervallum; CTX = platina-alapú kemoterápia, ORR (objective response rate)

= objektív válaszarány; OS (overall survival time) = teljes túlélési idő; PFS (progression-free survival)

= progressziómentes túlélési idő

Ha a betegeknek a tumor stádiuma, a Karnofsky teljesítmény státusz-indexe vagy az életkora alapján jó prognózisa volt, a platina-alapú kemoterápiához adott cetuximab haszna kifejezettebb volt. Olyan 65 éves vagy idősebb betegeknél, akik KPS-e ≤ 80, a teljes túlélési időben, szemben a progressziómentes túlélési idővel, előny nem volt kimutatható.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a cetuximab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a következő indikációkban: a colon és a rectum adenocarcinomája, valamint oropharyngealis, laryngealis vagy nasalis epithelialis carcinomák (kivéve a nasopharyngeális carcinomát vagy lymphoepitheliomát, lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Farmakokinetikai tulajdonságok

A cetuximab farmakokinetikáját olyan klinikai vizsgálatokban tanulmányozták, ahol a cetuximabot vagy monoterápiában, vagy kemoterápiával illetve sugárkezeléssel kombinációban alkalmazták. Az intravénás infúzióban adott cetuximab dózisfüggő farmakokinetikát mutatott a heti

5-500 mg/testfelület-m² dózistartományban.

A cetuximab kezdő dózisának (400 mg/testfelület-m²) alkalmazása során az átlagos megoszlási térfogat hozzávetőleg azonos volt a teljes vaszkuláris térfogattal (2,9 l/m²; 1,5-6,2 l/m² tartományban). A Cmax átlagos értéke (± standard deviatio) 185±55 mikrogramm/ml, az átlagos clearance-érték pedig 0,022 l/h/testfelület-m² volt. A cetuximab eliminációs felezési ideje hosszú, 70–100 óra.

A cetuximabot heti adagolási rendben alkalmazva (400 mg/testfelület-m² telítő dózis, majd

250 mg/testfelület-m² heti dózis) a cetuximab szérumkoncentrációja – monoterápiában adva – 3 hét kezelés után ért el tartós szintet. A cetuximab átlagos csúcskoncentrációja 155,8 mikrogramm/ml volt a 3. héten, 151,6 mikrogramm/ml volt a 8. héten, míg az ezeknek sorrendben megfelelő átlagos legalacsonyabb koncentrációk értéke 41,3 mikrogramm/ml, illetve 55,4 mikrogramm/ml volt. Egy olyan vizsgálatban, ahol a cetuximabot irinotekánnal kombinációban adták, a cetuximab legalacsonyabb szintjeinek átlaga a 12. héten 50,0 mikrogramm/ml, míg a 36. héten

49,4 mikrogramm/ml volt.

A cetuximabot kétheti adagolási rendben alkalmazva (500 mg/testfelület-m² minden második héten) a cetuximab szérumkoncentrációja – monoterápiában adva – 5 hét kezelés után ért el tartós szintet. A cetuximab átlagos csúcskoncentrációja 297 mikrogramm/ml volt az 5. héten, míg az ennek megfelelő átlagos legalacsonyabb koncentráció értéke 31,0 mikrogramm/ml.

Eddig számos olyan anyagcsere-utat leírtak, mely szerepet játszhat az antitestek metabolizmusában. Ezek közül mindegyikben lezajlik az antitest biodegradációja kisebb molekulákká, pl. kisebb peptidekké vagy aminosavakká.

Farmakokinetika különleges betegcsoportok esetében

Populációs farmakokinetikai analízisek kimutatták, hogy a cetuximab farmakokinetikai jellemzőire nem volt klinikailag releváns hatással a rassz, az életkor, a nemi hovatartozás, a vese- vagy a májműködés. Összefüggést figyeltek meg a nem és a gyógyszerexpozíció között, nőknél magasabb expozícióval; ugyanakkor ez nem bizonyult klinikailag relevánsnak.

Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az enyhe (CRCL ≥ 60 és < 90 ml/perc) és közepesen súlyos (CRCL ≥30 és <60 ml/perc) vesekárosodás nem mutatott klinikailag jelentős hatást a cetuximab farmakokinetikájára, összehasonlítva a normál vesefunkciójú (CRCL ≥90ml/perc) alanyokkal. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott a dózismódosítás. Súlyos vesekárosodásban (CRCL ≥ 15 és < 30 ml/perc), illetve végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél nem értékelték a cetuximab farmakokinetikáját.

Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az NCI-ODWG szerinti enyhe májkárosodás nem mutatott klinikailag jelentős hatást a cetuximab farmakokinetikájára, összehasonlítva a normál májfunkciójú betegekkel. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott a dózismódosítás. Az NCI-ODWG kritériumai szerint meghatározott közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásnak a cetuximab farmakokinetikájára kifejtett hatását nem értékelték.

Gyermekek és serdülők

Refrakter szolid tumorban szenvedő gyermekbetegekkel (1-18 éves) végzett I. fázisú vizsgálatban a cetuximabot irinotekánnal kombinációban alkalmazták. A farmakokinetikai eredmények összehasonlíthatóak voltak a felnőttek esetében kapottakkal.

Gyógyszerészeti jellemzők - ERBITUX 5 MG/ML

Segédanyagok felsorolása

nátrium-klorid glicin poliszorbát 80

citromsav monohidrát nátrium-hidroxid injekcióhoz való víz

Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Felhasználhatósági időtartam

4 év.

Az Erbitux 5 mg/ml kémiai és fizikai funkcionális stabilitását 48 órán keresztül őrizte meg 25°C-on, amennyiben az oldat elkészítése a 6.6 pontban leírtak szerint történt.

Az Erbitux sem antimikróbás tartósítószert, sem bakteriosztatikus anyagot nem tartalmaz. Mikrobiológiai szempontból a készítményt felbontás után azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználó felelős a felhasználást megelőző tárolásért annak időtartamára és körülményeire nézve is, mely rendszerint nem haladhatja meg a 24 órát 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten, kivéve, ha a felbontás kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt.

Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó.

A felbontás utáni tárolásra vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

Csomagolás típusa és kiszerelése

20 ml vagy 100 ml oldat injekciós üvegben (I. típusú üveg), halobutil gumidugóval és alumínium/polipropilén biztosítógyűrűvel ellátva.

Kiszerelésenként 1 injekciós üveg.

Nem feltétlenül mindegyik injekciós üveg kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Az Erbitux cseppinfúzió formájában, illetve infúziós- vagy injekciós pumpával adagolva alkalmazható. Más infúzióktól elkülönítve, külön szerelékkel bekötve kell adni, majd az infúzió befejezésekor a szereléket steril, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval át kell mosni.

Az Erbitux 5 mg/ml kompatibilis

polietilén- (PE), etil-vinilacetát- (EVA) vagy polivinil-klorid (PVC)-zsákokkal,
polietilén- (PE), poliuretán- (PUR), etil-vinilacetát- (EVA), hőre lágyuló poliolefin (PO) vagy polivinil-klorid (PVC) infúziós szettekkel,
injekciós pumpára csatlakoztatható polipropilén (PP) fecskendővel.

Az infúzió elkészítése közben ügyelni kell az aszeptikus környezet biztosítására.

Az Erbitux 5 mg/ml-t a következőképpen kell elkészíteni:
Infúziós pumpával adagolva vagy cseppinfúzió formájában alkalmazva (steril, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid-oldattal hígítva): vegyen elő egy megfelelő nagyságú, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) steril nátrium-klorid-oldatot tartalmazó infúziós zsákot. Számítsa ki, hogy mennyi Erbitux-ra van szükség. Távolítsa el az infúziós zsákból egy megfelelő tűvel ellátott fecskendővel a kellő mennyiségű nátrium-klorid oldatot. Vegyen elő egy megfelelő steril fecskendőt, csatlakoztasson rá egy megfelelő injekciós tűt, majd szívja fel vele az Erbitux kívánt mennyiségét az injekciós üvegből. Fecskendezze át az Erbitux-ot a már előkészített zsákba, és ismételje ezt addig, amíg a kiszámított mennyiséget el nem éri. Csatlakoztassa az infúziós szereléket és töltse fel a hígított Erbitux-szal, mielőtt elindítja az infúziót. A készítményt cseppinfúzió formájában, vagy infúziós pumpával adagolva adja be. Állítsa be és ellenőrizze a sebességet a 4.2 pontban leírtaknak megfelelően.
Infúziós pumpával adagolva vagy cseppinfúzió formájában alkalmazva (hígítatlan állapotban): számítsa ki a szükséges Erbitux térfogatát. Vegyen elő egy megfelelő steril fecskendőt (legalább 50 ml), csatlakoztasson rá egy megfelelő injekciós tűt, majd szívja fel vele az Erbitux kívánt mennyiségét az injekciós üvegből. Fecskendezze át az Erbitux-ot egy steril, üres tartályba vagy zsákba, és ismételje ezt addig, amíg a kiszámított mennyiséget el nem éri. Csatlakoztassa az infúziós szereléket és töltse fel Erbitux-szal, mielőtt elindítja az infúziót. Állítsa be és ellenőrizze a sebességet a 4.2 pontban leírtaknak megfelelően.
Injekciós pumpával alkalmazva: számítsa ki, hogy mennyi Erbitux-ra van szükség. Vegyen elő egy megfelelő steril fecskendőt, csatlakoztasson rá egy megfelelő injekciós tűt, majd szívja fel vele az Erbitux kívánt mennyiségét az injekciós üvegből. Távolítsa el a tűt és helyezze a fecskendőt az injekciós pumpába. Csatlakoztassa az infúziós szereléket a fecskendőhöz, állítsa be és ellenőrizze a sebességet a 4.2 pontban leírtaknak megfelelően, majd indítsa el az infúziót, miután a szereléket feltöltötte Erbitux-szal vagy steril, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal. Szükség esetén ismételje ezt mindaddig, amíg a kiszámított teljes mennyiség beadásra nem került.