EVOTAZ 300 MG/150 MG FILMTABLETTA

Az EVOTAZ HIV-1-fertőzött, az atazanavirral szembeni rezisztenciával járó ismert mutációkkal nem rendelkező felnőttek és (12 éves vagy annál idősebb, legalább 35 kg testtömegű) gyermekek és serdülők kezelésére javallott, más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban (lásd 4.4 és

1. pont).

A kezelést a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elindítania.

Adagolás

Az EVOTAZ javasolt dózisa felnőttek és (12 éves vagy annál idősebb, legalább 35 kg testtömegű) gyermekek és serdülők számára naponta egy tabletta szájon át, étkezés közben bevéve (lásd 5.2 pont).

A kihagyott adagokkal kapcsolatos tanács

Ha az EVOTAZ kimarad, és a szokásos bevételi időponthoz képest 12 órán belül veszik azt észre, a betegeket arra kell utasítani, hogy amilyen hamar csak lehet, vegyék be az EVOTAZ előírt dózisát, étkezés közben. Ha a szokásos bevételi időponthoz képest több mint 12 óra telik el, akkor a kihagyott dózist nem szabad bevenni, és a betegnek vissza kell térnie a szokásos adagolási rendhez.

Speciális populációk

Vesekárosodás

A kobicisztát és az atazanavir nagyon korlátozott renalis kiválasztódása alapján a vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség különleges óvintézkedésekre vagy az EVOTAZ dózisának módosítására.

Az EVOTAZ alkalmazása nem javasolt hemodialízisben részesülő betegek számára (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Kimutatták, hogy a kobicisztát a kreatinin tubularis szekréciójának gátlása útján csökkenti a becsült

kreatinin-clearance-t, anélkül, hogy az aktuális renalis glomerularis funkciót befolyásolná. Az

EVOTAZ-kezelés nem kezdhető meg olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e alacsonyabb, mint 70 ml/perc, ha bármelyik egyidejűleg alkalmazott gyógyszer (pl. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-dizoproxil és adefovir) a kreatinin-clearance alapján dózismódosítást igényel (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok az EVOTAZ májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásáról.

Az atazanavir és a kobicisztát a máj enzimrendszere útján metabolizálódik. Az atazanavir óvatosan alkalmazható enyhe (Child–Pugh A stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az atazanavir azonban nem alkalmazható közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) vagy súlyos (Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén nem szükséges a kobicisztát dózisának módosítása. A kobicisztát alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, és ilyen betegeknek nem ajánlott.

Az EVOTAZ-t óvatosan kell alkalmazni az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az EVOTAZ-t tilos alkalmazni a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekek a születéstől 3 hónapos korig

Az EVOTAZ biztonságossági aggályokra való tekintettel 3 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható, különösen az atazanavir összetevővel összefüggő magicterus lehetséges kockázatára való tekintettel.

3 hónapos–<12 éves vagy <35 kg testtömegű gyermekek

Az EVOTAZ biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb vagy 35 kg alatti testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és

1. pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Terhesség és szülés utáni időszak

Terhesség alatt az EVOTAZ-kezelés alacsony atazanavir-expozíciót eredményez. Ezért az EVOTAZ terápia nem kezdhető meg terhesség alatt, és azokat a nőket, akik az EVOTAZ terápia ideje alatt esnek teherbe, más kezelésre kell átállítani (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Az alkalmazás módja

Az EVOTAZ-t szájon át kell alkalmazni, étkezés közben (lásd 5.2 pont). A filmtablettát egészben kell

lenyelni, és tilos szétrágni, kettétörni, elvágni vagy összetörni.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A CYP3A4 (citokróm P450 izoenzim) erős induktoraival való együttes alkalmazás a terápiás hatás csökkenésének és az esetleges rezisztencia kialakulásának lehetősége miatt (lásd 4.5 pont); az egyidejű alkalmazás ellenjavallt többek között az alábbi gyógyszerekkel:

• karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin (antiepileptikumok);

• közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) (gyógynövénykészítmény);

• rifampicin (Mycobacterium ellenes szer);

• apalutamid, enkorafenib, ivozidenib (daganatellenes szerek).

  Az alábbi gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás a súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások lehetősége miatt (lásd 4.5 pont); az egyidejű alkalmazás ellenjavallt többek között az alábbi gyógyszerekkel:

• kolhicin, ha vese és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák (köszvényellenes készítmény) (lásd 4.5 pont)

• szildenafil - pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazva (a merevedési zavar kezelésére vonatkozó egyidejű alkalmazást lásd 4.5 és 4.4 pont), avanafil (PDE5-gátlók)

• dabigatrán (antikoaguláns)

• szimvasztatin és lovasztatin (HMG-CoA-reduktáz gátlók) (lásd 4.5 pont)

• lomitapid (lipidszint-módosító gyógyszer)

• grazoprevir tartalmú készítmények, beleértve az elbasvir/grazoprevir fix dózisú kombinációt is

  (krónikus hepatitis C kezelésére alkalmazott) (lásd 4.5 pont)

• glekaprevir/pibrentaszvir fix dózisú kombinációja (lásd 4.5 pont)

• a CYP3A4 és az UDP-glukuronil transzferáz UGT1A1 izoformájának szubsztrátjai, amelyek szűk terápiás indexszel rendelkeznek; az egyidejű alkalmazás ellenjavallt többek között az alábbi gyógyszerekkel:

  • alfuzozin (alfa-1-adrenoreceptor antagonista)

  • amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidin, szisztémás lidokain

    (antiarrhythmiás/antianginás szerek)

  • asztemizol, terfenadin (antihisztaminok)

  • ciszaprid (gastrointestinalis motilitásra ható szer)

  • ergot-származékok (pl. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin)

  • pimozid, kvetiapin, lurazidon (antipszichotikumok/neuroleptikumok) (lásd 4.5 pont)

  • tikagrelor (thrombocytaaggregáció-gátló)

  • szájon át alkalmazott triazolám, midazolám (szedatívumok/hipnotikumok) (a

    parenterálisan alkalmazott midazolámmal kapcsolatos figyelmeztetést lásd 4.5 pont).

    Közepesen súlyos és súlyos májkárosodás.

Az EVOTAZ betegeknél való választásának a vírussal szembeni rezisztencia egyedi vizsgálata és a

beteg kezelési előzményei alapján kell történnie (lásd 5.1 pont). Terhesség

Kimutatták, hogy az atazanavir/kobicisztát kezelés (300 mg/150 mg) alacsony atazanavir-expozíciót eredményez a második és harmadik trimeszterben. A kobicisztát szint csökken és előfordulhat, hogy nem biztosít elegendő hatásnövelést. Az atazanavir-expozíció jelentős csökkenése a virológiai válasz elmaradását eredményezheti, és fokozódhat a HIV-fertőzés átvitelének kockázata az anyáról a gyermekre. Ezért az EVOTAZ terápia nem kezdhető meg terhesség alatt, és azokat a nőket, akik az EVOTAZ terápia alatt esnek teherbe, más kezelésre kell átállítani (lásd 4.2 és 4.6 pont).

Egyidejűleg fennálló kóros állapotok

Májkárosodás

Az EVOTAZ alkalmazása ellenjavallt közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél az EVOTAZ-t óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Atazanavir

Az atazanavir elsődlegesen a májban metabolizálódik, károsodott májfunkciójú betegeknél emelkedett plazmakoncentrációkat figyeltek meg (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az atazanavir kezelés biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél. A krónikus hepatitis B, illetve C fertőzésben szenvedő, kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegeket fokozottan veszélyeztetik a súlyos és potenciálisan halálos kimenetelű mellékhatások (lásd 4.8 pont). Hepatitis B

vagy C egyidejű antivirális kezelése során kérjük, vegye figyelembe ezen gyógyszerek alkalmazási előírásait is.

Korábbi májműködési zavarban vagy krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májenzim eltérések a kombinált antiretrovirális kezelés alatt. A betegeket az általános orvosi gyakorlatnak megfelelően megfigyelés alatt kell tartani. Amennyiben ezen betegeknél a májbetegség rosszabbodik, a kezelés felfüggesztését vagy megszakítását meg kell fontolni.

Kobicisztát

A kobicisztátot súlyosan károsodott májműködésű (Child–Pugh C stádium) betegeknél nem

vizsgálták.

Vesekárosodás

Az EVOTAZ alkalmazása nem javasolt hemodialízisben részesülő betegeknél (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A becsült kreatinin-clearance-re gyakorolt hatás

Kimutatták, hogy a kobicisztát a kreatinin tubularis szekréciójának gátlása útján csökkenti a becsült kreatinin-clearance-t. Ezt a szérum-kreatininszintre gyakorolt hatást, amely a becsült

kreatinin-clearance csökkenéséhez vezet, figyelembe kell venni, ha az EVOTAZ-t olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél a becsült kreatinin-clearance alapján határozzák meg a klinikai kezelést, ideértve az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek dózisának módosítását is. További információkért lásd a kobicisztát alkalmazási előírását.

Az EVOTAZ-kezelés nem kezdhető meg olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e alacsonyabb mint 70 ml/perc, ha a szert a kreatinin-clearance alapján módosítandó dózisú, egy vagy több gyógyszerrel együtt alkalmazzák (pl. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-dizoproxil és adefovir) (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont).

Mivel az atazanavir és a kobicisztát nagymértékben kötődik plazmaproteinekhez, hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel nagy valószínűséggel nem távolítható el jelentős mértékben a szervezetből (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat annak megállapítására, hogy az egyidejűleg alkalmazott tenofovir-dizoproxil és a kobicisztát a renalis mellékhatások emelkedett kockázatával jár-e azokhoz a terápiákhoz képest, amelyek a tenofovir-dizoproxilt kobicisztát nélkül tartalmazzák.

A QT-távolság megnyúlása

Klinikai vizsgálatokban a PR-intervallum tünetmentes meghosszabbodását figyelték meg atazanavirral (az EVOTAZ egyik komponensével) végzett kezelés során, mely dózisfüggő volt. Óvatosan kell eljárni olyan gyógyszerek esetében, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a PR-időt. Az olyan betegeknél, akiknél ismert vezetési zavar áll fenn (másodfokú vagy magasabb fokú atrioventricularis vagy teljes szár-blokk), az EVOTAZ-t óvatosan kell alkalmazni, és csak akkor, ha az előnyök meghaladják a kockázatot (lásd 5.1 pont). Különösen óvatosan kell eljárni az EVOTAZ és egyéb olyan gyógyszerek együttes rendelésekor, melyek képesek megnövelni a QT-intervallumot, és/vagy az olyan betegeknél, akiknek korábban már meglévő rizikófaktoraik vannak (bradycardia, megnyúlt kongenitális QT, elektrolit egyensúlyzavar) (lásd 4.8 és 5.3 pont).

Haemophyliás betegek

A és B típusú hemophyliás betegek proteázinhibitor-kezelése során fokozott vérzékenységről számoltak be, beleértve a spontán bőr haematomákat és haemarthrost is. Néhány betegnek kiegészítő VIII-as faktort adtak. A jelentett esetek több mint felében a proteázinhibitor-kezelést folytatták, illetve ha meg is szakították, akkor újrakezdték. Feltételezhető, hogy van ok-okozati kapcsolat, de a hatásmechanizmus még nem tisztázott. Ezért a haemophyliás betegeket tájékoztatni kell a fokozott vérzés lehetőségéről.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Klinikai vizsgálatokban az atazanavir dyslipidaemiát kisebb mértékben indukált, mint más hasonló

gyógyszerek.

Hyperbilirubinaemia

Az atazanavirt szedő betegek között előfordult az indirekt (nem konjugált) bilirubinszint reverzibilis emelkedése, amelynek oka az UDP-glukuronozil transzferáz (UGT) enzim gátlása (lásd 4.8 pont).

EVOTAZ-t kapó betegeknél a hepaticus transzaminázok aktivitásának emelkedett bilirubinszinttel járó emelkedésekor egyéb kórokot is keresni kell. EVOTAZ helyett egyéb antiretrovirális kezelés alkalmazását kell mérlegelni, ha a sárgaság vagy a sclera icterusa elfogadhatatlan a betegnek.

Az indinavir az UGT gátlása miatt indirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemiával is járhat. Az EVOTAZ és az indinavir kombinációját még nem vizsgálták, és ezeknek a gyógyszereknek az együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Cholelithiasis

Atazanavirt kapó betegeknél cholelithiasisról számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány beteg kórházi ellátást igényelt további kezelés céljából, és néhánynál szövődmények fordultak elő. Amennyiben a cholelithiasis okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek, megfontolandó lehet a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy az abbahagyása.

Krónikus vesebetegség

A forgalomba hozatalt követő felügyelet során krónikus vesebetegségről számoltak be ritonavirrel vagy ritonavir nélkül alkalmazott, atazanavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél. Egy nagy, prospektív, megfigyeléses vizsgálat összefüggést mutatott ki a krónikus vesebetegség előfordulási gyakoriságának növekedése és az atazanavirt/ritonavirt tartalmazó kezelés kumulatív expozíciója között olyan

HIV-fertőzött betegeknél, akik normál eGFR-értékkel rendelkeztek a kezelés kezdetén. Ezt az összefüggést a tenofovir-dizoproxil-expozíciótól függetlenül figyelték meg. A betegek veseműködésének rendszeres monitorozását a kezelés teljes időtartama alatt folytatni kell (lásd 4.8 pont).

Nephrolithiasis

Atazanavirt kapó betegeknél nephrolithiasisról számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány beteg kórházi ellátást igényelt további kezelés céljából, és néhánynál szövődmények fordultak elő. Néhány esetben a nephrolithiasis akut veseelégtelenséggel vagy a vese csökkent működésével járt. Amennyiben a nephrolithiasis okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek, megfontolandó lehet a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy az abbahagyása.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat általában a CART megkezdését követő első néhány hét vagy hónap alatt figyeltek meg. Főbb példák erre a

cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium-fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Minden gyulladásos tünetet megfelelően ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok alkalmazását, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegeknél jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

Bőrkiütés és az azzal összefüggő szindrómák

A kiütések rendszerint enyhe vagy közepesen súlyos maculo-papularis eruptiók, amelyek az atazanavirrel (az EVOTAZ egyik összetevőjével) történő kezelés elkezdése utáni első 3 hétben jelentkeznek.

Az atazanavirt kapó betegeknél Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS), erythema multiforméról, toxikus bőrkiütésekről és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütésekről (DRESS-szindrómáról) számoltak be. A betegeket tájékoztatni kell a panaszokról és tünetekről, és gondosan monitorozni kell a bőrreakciókat. Az EVOTAZ vagy bármilyen más, atazanavirt tartalmazó gyógyszer adását abba kell hagyni, ha súlyos bőrkiütés alakul ki.

Ezek az események úgy kezelhetők a legjobban, ha korán diagnosztizálásra kerülnek, és azonnal abbahagyják a feltételezett gyógyszerek alkalmazását. Ha a betegnél az EVOTAZ alkalmazásával összefüggő SJS vagy DRESS alakul ki, akkor az EVOTAZ adása nem kezdhető újra.

Egyidejű alkalmazás antiretrovirális gyógyszerekkel

Az EVOTAZ más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt a HIV-1-vírus okozta fertőzés kezelésére javallott. Az EVOTAZ nem adható kombinációban olyan gyógyszerekkel, amelyek ugyanazokat a hatóanyagokat, így atazanavirt vagy kobicisztátot tartalmaznak, valamint kobicisztátot tartalmazó fix dózisú kombinációkkal. Az EVOTAZ nem adható kombinációban olyan más antiretrovirális készítménnyel, amely farmakokinetikai hatásnövelést igényel (pl. más proteáz inhibitor vagy elvitegravir), mert az ilyen kombinációkra vonatkozóan nem állapítottak meg adagolási javaslatot, és ez az atazanavir és/vagy a másik antiretrovirális szer csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, amely a terápiás hatás csökkenéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. Proteáz inhibitorok együttes alkalmazása EVOTAZ-zal nem javasolt. Tekintettel arra, hogy az atazanavir az EVOTAZ egyik összetevője az EVOTAZ nevirapinnal vagy efavirenzzel való egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Az EVOTAZ nem alkalmazható ritonavirral vagy ritonavirt tartalmazó gyógyszerekkel együtt, a kobicisztát és a ritonavir CYP3A izoenzimre kifejtett hasonló farmakológiai hatásai miatt (lásd 4.5 pont).

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

Az atazanavir főként a CYP3A4 által metabolizálódik. A kobicisztát hatásmechanizmusa alapján erős CYP3A-inhibitor, és a CYP3A szubsztrátja. Az EVOTAZ és a CYP3A4-t indukáló gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt vagy nem ajánlott (lásd 4.3 és 4.5 pont), mert amellett, hogy a CYP3A4 indukciója miatt csökken az atazanavir plazmakoncentrációja, a kobicisztát

plazmakoncentrációjának csökkenése olyan kobicisztát plazmaszintet eredményezhet, amely elégtelen az atazanavir megfelelő farmakológiai hatásnövelésének eléréséhez.

A CYP3A által metabolizálódó gyógyszerek (ideértve az atazanavirt) plazmakoncentrációjának növekedését figyelték meg kobicisztáttal való együttadás esetén. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek magasabb plazmakoncentrációi fokozott vagy elhúzódó terápiás hatást, illetve mellékhatások kialakulását eredményezhetik. A CYP3A által metabolizálódó gyógyszerek esetében ezek a magasabb plazmakoncentrációk potenciálisan súlyos, életveszélyes vagy halálos események kialakulásához vezethetnek (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Az EVOTAZ egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek gátolják a CYP3A-t, csökkenhetik az atazanavir és a kobicisztát clearance-ét, ami az atazanavir és a kobicisztát plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezet (lásd 4.5 pont).

A ritonavirtól eltérően a kobicisztát nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy UGT1A1 enzimeket. Amennyiben ritonavirral erősített atazanavirról váltanak EVOTAZ-ra, óvatosság szükséges az EVOTAZ kezelés első két hetében, különösen akkor, ha az egyidejűleg alkalmazott bármelyik gyógyszer dózisát a farmakológiai hatásnövelőként alkalmazott ritonavir adagolása mellett titrálták vagy módosították (lásd 4.5 pont).

A kobicisztát gyenge CYP2D6-inhibitor, és kismértékben a CYP2D6 által metabolizálódik. Az EVOTAZ-zal való egyidejű alkalmazás növelheti a CYP2D6 által metabolizálódó gyógyszerek plazmakoncentrációját (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Tekintettel arra, hogy az atazanavir az EVOTAZ egyik összetevője, az EVOTAZ atorvasztatinnal való kombinációja nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Az erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott PDE5-inhibitorok

Különös óvatosság szükséges EVOTAZ-t és alacsony dózisú ritonavirt kombinációban szedő betegeknél, ha az erectilis dysfunctio kezelésére PDE5-inhibitorokat (szildenafilt, tadalafilt, vardenafilt vagy avanafilt) rendelnek. Az EVOTAZ-nak és ezeknek a gyógyszereknek az együttes adása várhatóan jelentősen megemeli ezek koncentrációját, ami a PDE5-gátlással összefüggő mellékhatásokat, például hypotoniát, látászavarokat és priapismust eredményezhet (lásd 4.5 pont).

Vorikonazol és EVOTAZ együttes adása nem javasolt, kivéve, ha az előny/kockázat értékelése nem indokolja a vorikonazol alkalmazását (lásd 4.5 pont).

Az EVOTAZ egyidejű alkalmazása flutikazonnal vagy más, olyan glükokortikoiddal, amelyek a CYP3A4 által metabolizálódnak, nem javasolt, kivéve, ha a kezelés lehetséges előnyei meghaladják a szisztémás kortikoszteroid hatások, köztük a Cushing-kór és a mellékvese-szuppresszió kockázatát (lásd 4.5 pont).

A warfarin EVOTAZ-zal való egyidejű alkalmazása a warfarin plazmakoncentrációjának emelkedése miatt súlyos és/vagy életveszélyes vérzéshez vezethet, és a nemzetközi normalizált arány (INR) monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont).

Az EVOTAZ protonpumpagátlókkal (PPI) való egyidejű alkalmazása nem ajánlott, mert az atazanavir oldhatósága csökken, ha a protonpumpagátlók megnövelik a gyomor pH-ját (lásd 4.5 pont).

Fogamzásgátlásra vonatkozó előírások

A drospirenon plazmakoncentrációi megemelkednek a drospirenon/etinil-ösztradiol atazanavirrel és kobicisztáttal történő alkalmazását követően. A hyperkalaemia kialakulásának lehetősége miatt klinikai monitorozás javasolt, ha a drospirenont/etinil-ösztradiolt atazanavirrel és kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazzák.

Nem állnak rendelkezésre adatok ahhoz, hogy ajánlásokat lehessen adni az EVOTAZ más orális fogamzásgátlókkal való alkalmazására vonatkozóan. Más fogamzásgátló módszer alkalmazását (nem hormonális) kell megfontolni (lásd 4.5 pont).

Az EVOTAZ-zal interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mivel az EVOTAZ atazanavir és kobicisztát hatóanyagot tartalmaz, az ezekkel a hatóanyagokkal külön-külön előforduló kölcsönhatások az EVOTAZ esetében is jelentkezhetnek.

A gyógyszerkölcsönhatás összetett vagy ismeretlen mechanizmusai kizárják azt, hogy a ritonavir gyógyszerkölcsönhatásai extrapolálhatók legyenek a kobicisztát bizonyos gyógyszerkölcsönhatásaira. Az atazanavir és más gyógyszerek egyidejű alkalmazására vonatkozó ajánlások ezért eltérőek lehetnek attól függően, hogy az atazanavir hatását ritonavirral vagy kobicisztáttal növelik. A kobicisztáttal növelt hatású atazanavir érzékenyebb a CYP3A indukcióra (lásd 4.3 pont és a gyógyszerkölcsönhatás táblázat). Óvatosan kell eljárni emellett az első kezelés alkalmával, ha a gyógyszerhatást növelő hatóanyagot ritonavirról kobicisztátra váltják (lásd 4.4 pont).

Az atazanavir/kobicisztát-expozíciót befolyásoló gyógyszerek

Az atazanavir a májban, a CYP3A4 által metabolizálódik.

A kobicisztát a CYP3A szubsztrátja, és kismértékben a CYP2D6 által metabolizálódik.

Együttadása ellenjavallt

Az EVOTAZ együttadása erős CYP3A-induktor gyógyszerekkel (pl. karbamazepin, fenobarbitál,

fenitoin, rifampicin, apalutamid, enkorafenib, ivozidenib és közönséges orbáncfű

[Hypericum perforatum]) az atazanavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezheti, ami a terápiás hatás csökkenéséhez és az atazanavirral szembeni rezisztencia kialakulásához vezethet (lásd 4.3 pont és 1. táblázat).

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Az EVOTAZ egyidejű alkalmazása ritonavirt vagy kobicisztátot (a CYP3A erős inhibitorai) tartalmazó gyógyszerekkel, az atazanavir plazmakoncentrációjának emelkedését és hatásának fokozódását eredményezheti.

Az EVOTAZ egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek gátolják a CYP3A-t, az atazanavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációjának növekedését eredményezheti. Néhány példa erre többek között az itrakonazol, a ketokonazol és a vorikonazol (lásd 1. táblázat).

Az EVOTAZ együttadása olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A közepesen erős vagy gyenge induktorai, az atazanavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezheti, amely a terápiás hatás csökkenéséhez és az atazanavirral szembeni rezisztencia kialakulásához vezethet. Néhány példa erre többek között az etravirin, nevirapin, efavirenz, flutikazon és bozentán (lásd 1. táblázat).

Gyógyszerek, amelyeket az atazanavir/kobicisztát befolyásolhat

Az atazanavir a CYP3A4 és az UGT1A1 inhibitora. Az atazanavir a CYP2C8 gyenge vagy közepesen erős inhibitora. Az atazanavir in vivo nem indukálja a saját metabolizmusát, és nem fokozza a CYP3A4 által metabolizálódó gyógyszerek biotranszformációját.

A kobicisztát gyenge CYP2D6-inhibitor és hatásmechanizmusa alapján erős CYP3A-inhibitor. A kobicisztát gátolja a p-glikoprotein (P-gp), a BCRP, a MATE1, az OATP1B1 és az OATP1B3 transzportereket.

A kobicisztát várhatóan nem gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 vagy CYP2C19

izoenzimeket.

A kobicisztát várhatóan nem indukálja a CYP3A4 és P-gp enzimeket. A ritonavirtól eltérően a kobicisztát nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy UGT1A1 enzimeket.

Együttadása ellenjavallt

Olyan gyógyszerek együttadása az EVOTAZ-zal, amelyek a CYP3A szubsztrátjai és szűk terápiás indexszel rendelkeznek, és ahol az emelkedett plazmakoncentráció súlyos és/vagy életveszélyes eseményekhez vezetett, ellenjavallt. Ezek a gyógyszerek a következők: alfuzozin, amiodaron, asztemizol, bepridil, ciszaprid, kolhicin, dronedaron, ergot-származékok (pl. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin), lomitapid, lovasztatin, szájon át alkalmazott midazolám, pimozid, kvetiapin, kinidin, lurazidon, szimvasztatin, szildenafil (pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazva) avanafil, szisztémás lidokain, tikagrelor, terfenadin és triazolám.

A grazoprevir és az elbasvir megemelkedett plazmakoncentrációja és a grazoprevir koncentrációjának megemelésével összeköthető lehetséges GPT-szint-emelkedés miatt az EVOTAZ együttes alkalmazása grazoprevir tartalmú készítményekkel, beleértve az elbasvir/grazoprevir fix dózisú kombinációt is (krónikus hepatitis C kezelésére alkalmazott) ellenjavallt (lásd 4.3 pont és 1. táblázat). A glekaprevir és pibrentaszvir jelentősen megemelkedett plazmakoncentrációja következtében, a GPT-szint-emelkedés kockázatának lehetséges fokozódása miatt, az EVOTAZ együttes alkalmazása glekaprevir/pibrentaszvir fix dózisú kombinációval ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 és/vagy UGT1A1 által metabolizálódó gyógyszerek plazmakoncentrációjának növekedése várható EVOTAZ-zal való egyidejű alkalmazás esetén. Az EVOTAZ egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek a P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 és OATP1B3 transzporterek szubsztrátjai, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti (lásd 4.4 pont). Együttadása dabigatránnal, amely egy P-gp szubsztrát, ellenjavallt. Az EVOTAZ és a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, vagy CYP2C19 szubsztrátok között klinikailag jelentős kölcsönhatás nem várható.

Gyógyszerkölcsönhatás-táblázat

Az EVOTAZ és az egyéb gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat az alábbi, 1. táblázat sorolja fel (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi). Az 1. táblázatban szereplő ajánlások a hatásfokozó nélkül alkalmazott atazanavirral, a ritonavirral mint hatásfokozóval együtt adott atazanavirral, a kobicisztáttal elvégzett gyógyszerinterakciós vizsgálatokon, vagy az interakció súlyosságából, illetve a súlyos mellékhatások kialakulásának és az EVOTAZ terápiás hatáscsökkenésének lehetőségéből megjósolt kölcsönhatásokon alapulnak. Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidenciaintervallum (CI) zárójelben került feltüntetésre. Az 1. táblázatban bemutatott vizsgálatokat, ha megjegyzésként más nem szerepel, egészséges önkéntesekkel végezték.

1. táblázat: Az EVOTAZ és az egyéb gyógyszerek közötti kölcsönhatások

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	Kölcsönhatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   HEPATITIS C ELLENES SZEREK
   Napi egyszeri 200 mg grazoprevir(napi egyszeri 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir)	atazanavir AUC ↑43% (↑30%↑57%)atazanavir Cmax ↑12% (↓1%↑24%)atazanavir Cmin ↑23% (↑13%↑134%)grazoprevir AUC: ↑958% (↑678% ↑1339%)grazoprevir Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%)grazoprevir Cmin: ↑1064% (↑696% ↑1602%)	A grazoprevir várhatóan megemelkedett plazmakoncentrációja és a hozzá köthető lehetségesGPT-szint-emelkedés miatt az EVOTAZ egyidejű alkalmazása elbasvir/grazoprevir tartalmú készítményekkel ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
   	A grazoprevir-koncentrációk nagymértékben megemelkedtek az atazanavirral/ritonavirral történő együttes alkalmazáskor.
   Napi egyszeri 50 mg elbasvir (napi egyszeri 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir)	atazanavir AUC ↑7% (↓2%↑17%)atazanavir Cmax ↑2% (↓4% ↑8%)atazanavir Cmin ↑15% (↑2%↑29%)
   	elbasvir AUC: ↑376% (↑307%↑456%)elbasvir Cmax: ↑315% (↑246%↑397%)elbasvir Cmin: ↑545% (↑451%↑654%)
   	Az elbasvir-koncentrációk megemelkedtek az atazanavirral/ritonavirral történő egyidejű alkalmazáskor

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	Kölcsönhatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   400 mg szofoszbuvir /100 mg velpataszvir /100 mg voxilaprevir, egyszeri dózis* (napi egyszeri 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir)	szofoszbuvir AUC: ↑40% (↑25%↑57%)szofoszbuvir Cmax: ↑29% (↑9%↑52%)velpataszvir AUC: ↑93% (↑58%↑136%)velpataszvir Cmax: ↑29% (↑7%↑56%)voxilaprevir AUC: ↑331% (↑276% ↑393%)voxilaprevir Cmax: ↑342% (↑265% ↑435%)*A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának határértékei 70–143%Az atazanavir és ritonavir expozíciójára gyakorolt hatást még nem vizsgálták.Várt:↔ atazanavir↔ ritonavirAz atazanavir/ritonavir és a szofoszbuvir/velpataszvir/voxi- laprevir kölcsönhatásának mechanizmusa az OATP1B-, P– gp- és CYP3A-gátlás.	Az EVOTAZ és voxilaprevir tartalmú készítmények egyidejű alkalmazása várhatóan növeli a voxilaprevir koncentrációját. Az EVOTAZ egyidejű alkalmazása voxilaprevirt tartalmazó terápiával nem javasolt.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	Kölcsönhatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   Napi egyszeri 300 mg glekaprevir/ 120 mg pibrentaszvir(napi egyszeri 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir*)	glekaprevir AUC: ↑553% (↑424% ↑714%)glekaprevir Cmax: ↑306% (↑215% ↑423%)glekaprevir Cmin: ↑1330% (↑885% ↑1970%)pibrentaszvir AUC: ↑64% (↑48% ↑82%)pibrentaszvir Cmax: ↑29% (↑15%↑45%)pibrentaszvir Cmin: ↑129% (↑95% ↑168%)atazanavir AUC: ↑11% (↑3%↑19%)atazanavir Cmax: ↔ 0% (↓10%↑10%)atazanavir Cmin: ↑16% (↑7%↑25%)* Az atazanavir és ritonavir hatását a glekaprevir és a pibrentaszvir első dózisára jelentették.	A glekaprevir és pibrentaszvir jelentősen megemelkedett plazmakoncentrációja következtében, azGPT-szint-emelkedés kockázatának lehetséges fokozódása miatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
   RETROVÍRUS ELLENES SZEREK
   Proteázgátlók: Az EVOTAZ és egyéb proteázgátlók együttes alkalmazása nem javasolt, mert előfordulhat, hogy az együttadás nem biztosítana megfelelő proteázgátló expozíciót.
   indinavir	Az indinavir az UGT gátlása miatt indirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemiát okozhat.	Az EVOTAZ és indinavir együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont).
   Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz gátlók (NRTI-k)
   Napi kétszeri 150 mg lamivudin+ napi kétszeri 300 mg zidovudin(napi egyszeri 400 mg atazanavir)	Nem figyeltek meg a lamivudin és a zidovudin koncentrációira gyakorolt jelentős hatást, amikor atazanavirral egyidejűleg alkalmazták.	Ezen adatok alapján, és mivel a kobicisztátnak várhatóan nincs jelentős hatása az NRTI-k farmakokinetikájára, az EVOTAZ és ezen gyógyszerek együttes alkalmazásakor nem várható, hogy jelentősen megváltozna az együtt alkalmazott gyógyszerek expozíciója.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	Kölcsönhatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   200 mg didanozin (puffert tartalmazó tabletták) / 40 mg sztavudin, mindkettő egyszeri dózis(400 mg atazanavir, egyszeridózis)	atazanavir, egyidejű alkalmazása ddI+d4T-vel (éhgyomorra) atazanavir AUC ↓87% (↓92%↓79%)atazanavir Cmax ↓89% (↓94%↓82%)atazanavir Cmin ↓84% (↓90%↓73%)atazanavir, 1 órával a ddI+d4T után adagolva (éhgyomorra) atazanavir AUC ↔3% (↓36%↑67%)atazanavir Cmax ↑12% (↓33%↑18%)atazanavir Cmin ↔3% (↓39%↑73%)Az atazanavir-koncentrációja nagymértékben csökkent, amikor didanozinnal (puffert tartalmazó tabletták) és sztavudinnal egyidejűleg alkalmazták.A kölcsönhatás mechanizmusa az atazanavir csökkent oldhatósága megemelkedett pH-val, amely a didanozin puffert tartalmazó tablettákban jelen lévő antacidumnak tulajdonítható.Nem figyeltek meg a didanozin és a sztavudin koncentrációira gyakorolt jelentős hatást.	A didanozint az EVOTAZ étellel történő bevételét követően 2 óra múlva kell bevenni. Az EVOTAZ és a sztavudin egyidejű alkalmazásakor nem várható, hogy jelentősen megváltozna a sztavudin expozíciója.
   400 mg egyszeri dózis didanozin (bélben oldódó kapszulák)(napi egyszeri 400 mg atazanavir)	didanozin (étkezés közben)didanozin AUC ↓34% (↓40%↓26%)didanozin Cmax ↓36% (↓45%↓26%)didanozin Cmin ↑13% (↓9%↑41%)Nem figyeltek meg az atazanavir koncentrációira gyakorolt jelentős hatást, amikor bélben oldódó didanozinnal egyidejűleg alkalmazták, azonban étkezés közben történő alkalmazása csökkentette a didanozin koncentrációit.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	Kölcsönhatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   Napi egyszeri 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarát (tenofovir DF)(napi egyszeri 400 mg atazanavir)300 mgtenofovir-dizoproxil-fumarát 245 mg tenofovir-dizoproxillal egyenértékű.	atazanavir AUC ↓25% (↓30%↓19%)atazanavir Cmax ↓21% (↓27%↓14%)atazanavir Cmin ↓40% (↓48%↓32%)tenofovir:AUC: ↑24% (↑21% ↑28%)Cmax: ↑14% (↑8% ↑20%) Cmin: ↑22% (↑15% ↑30%)A tenofovir-dizoproxil-fumarát és a kobicisztát egyidejű alkalmazása várhatóan megnöveli a tenofovir plazmakoncentrációját.tenofovir:AUC: ↑23%Cmin: ↑55%Az atazanavir és atenofovir-dizoproxil-fumarát kölcsönhatásának mechanizmusa nem ismert.	A tenofovir-dizoproxil-fumarát csökkentheti az atazanavir AUC és Cmin értékét. Hatenofovir-dizoproxil-fumaráttal egyidejűleg alkalmazzák, akkor az EVOTAZ-t és a 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarátot ajánlatos étkezés közben bevenni. Az atazanavir megemeli a tenofovir koncentrációját. A nagyobb koncentráció fokozhatja a tenofovirral összefüggő mellékhatások, így a veseproblémák előfordulását. A tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél monitorozni kell a tenofovirral összefüggő mellékhatásokat.
   Napi egyszeri 10 mg tenofovir-alafenamid / napi egyszeri 200 mg emtricitabin(napi egyszeri 300 mg atazanavir napi egyszeri 150 mg kobicisztáttal)	tenofovir-alafenamid:AUC ↑75% (↑55% ↑98%)Cmax ↑80% (↑48% ↑118%)tenofovir:AUC ↑247% (↑229% ↑267%) Cmax ↑216% (↑200% ↑233%) Cmin ↑273% (↑254% ↑293%)kobicisztát:AUC ↑5% (↔0% ↑9%)Cmax ↓4% (↓8% ↔0%) Cmin ↑35% (↑21% ↑51%)A tenofovir-alafenamid és a kobicisztát egyidejű alkalmazása várhatóan megnöveli atenofovir-alafenamid és a tenofovir plazmakoncentrációját.atazanavir:AUC ↑6% (↑1% ↑11%)Cmax ↓2% (↓4% ↑2%) Cmin ↑18% (↑6% ↑31%)	Atenofovir-alafenamid/emtricitabin és az EVOTAZ egyidejű alkalmazása esetén atenofovir-alafenamid/emtricitabin javasolt dózisa 10/200 mg naponta egyszer.
   Napi egyszeri 10 mg tenofovir-alafenamid(napi egyszeri 300 mg atazanavir napi egyszeri 150 mg kobicisztáttal)		Az EVOTAZ és 25 mg tenofovir-alafenamid egyidejű alkalmazása nem ajánlott HBV-fertőzés kezelésére.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	Kölcsönhatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   Nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók (NNRTI-k)
   Napi egyszeri 600 mg efavirenz(napi egyszeri 400 mg atazanavir)	atazanaviratazanavir AUC ↓74% (↓78%↓68%)atazanavir Cmax ↓59% (↓77%↓49%)atazanavir Cmin ↓93% (↓95%↓90%)	Az EVOTAZ efavirenzzel való egyidejű alkalmazása nem ajánlott. Az efavirenz csökkenti az atazanavir koncentrációját, és várhatóan a kobicisztát plazmakoncentrációját is. Ez az EVOTAZ terápiás hatásának elvesztését és az atazanavirral szembeni rezisztencia kialakulását eredményezheti (lásd 4.4 pont).
   600 mg efavirenz egyszeri dózis(napi egyszer 150 mg kobicisztát)	efavirenz:AUC: ↔7% (↓11% ↓3%)Cmax: ↓13% (↓20% ↓6%) Cmin: Nincs meghatározvaAz efavirenz és az atazanavir, illetve az efavirenz és a kobicisztát közötti kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 efavirenz általi indukciója.
   etravirin	Az etravirin és az EVOTAZ egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti az atazanavir és a kobicisztát plazmakoncentrációját.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 etravirin általi indukciója.	Az EVOTAZ etravirinnel való egyidejű alkalmazása nem javasolt, mert a terápiás hatás elvesztését és az atazanavirral szembeni rezisztencia kialakulását eredményezheti.
   Naponta kétszer 200 mg nevirapin(napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir)A vizsgálatokat HIV-fertőzött betegekkel végezték.	nevirapin AUC ↑25% (↑17%↑34%)nevirapin Cmax ↑17% (↑9%↑25%)nevirapin Cmin ↑32% (↑22%↑43%)atazanavir AUC ↓42% (↓52%↓29%)atazanavir Cmax ↓28% (↓40%↓14%)atazanavir Cmin ↓72% (↓80%↓60%)A nevirapin és a kobicisztát egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a kobicisztát plazmakoncentrációját, miközben a nevirapin plazmakoncentrációja megnőhet.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 nevirapin általi indukciója és a CYP3A4 atazanavir és kobicisztát általi gátlása.	Az EVOTAZ és a nevirapin egyidejű alkalmazása nem javasolt, mert az EVOTAZ terápiás hatásának elvesztését és az atazanavirral szembeni rezisztencia kialakulását eredményezheti. A nevirapin és az EVOTAZ egyidejű alkalmazása várhatóan megnöveli a nevirapin plazmakoncentrációját, amely fokozza a nevirapinnal összefüggő toxicitás kockázatát (lásd 4.4 pont).

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	Kölcsönhatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   rilpivirin	Az EVOTAZ várhatóan megnöveli a rilpivirin plazmakoncentrációját.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A gátlása.	Az EVOTAZ és a rilpivirin alkalmazható egyidejűleg a dózis módosítása nélkül, mert a rilpivirin koncentráció várható növekedése nem tekinthető klinikailag relevánsnak.
   Integráz inhibitorok
   dolutegravir	Az EVOTAZ-zal való egyidejű alkalmazás várhatóan megnöveli a dolutegravir plazmakoncentrációját. A dolutegravir várhatóan nem befolyásolja az EVOTAZ farmakokinetikáját.A kölcsönhatás mechanizmusa az UGT1A1 enzim atazanavir általi gátlása.	Az EVOTAZ és a dolutegravir a dózis módosítása nélkül alkalmazható egyidejűleg.
   Naponta kétszer 400 mg raltegravir(400 mg atazanavir)	raltegravir AUC ↑72% raltegravir Cmax ↑53% raltegravir C12hr ↑95%A mechanizmus az UGT1A1atazanavir általi gátlása.	A raltegravir dózisának módosítása EVOTAZ-zal való egyidejű alkalmazás esetén nem szükséges.
   CCR5-antagonisták
   maravirok	A maravirok a CYP3A szubsztrátja, és plazmakoncentrációja emelkedik erős CYP3A-gátlókkal való együttadása esetén.A maravirok várhatóan nincs hatással az atazanavir és a kobicisztát koncentrációjára.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és kobicisztát által történő gátlása.	A maravirok és az EVOTAZ egyidejű alkalmazása esetén a betegeknek napi kétszer 150 mg maravirokot kell kapniuk. A további részleteket lásd a maravirok alkalmazási előírásában.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	Kölcsönhatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   ANTIBIOTIKUMOK
   Napi kétszeri 500 mg klaritromicin(napi egyszeri 400 mg atazanavir)	klaritromicin AUC ↑94% (↑75%↑116%)klaritromicin Cmax ↑50% (↑32%↑71%)klaritromicin Cmin ↑160% (↑135% ↑188%)14-OH-klaritromicin14-OH-klaritromicin AUC ↓70% (↓74% ↓66%)14-OH-klaritromicin Cmax ↓72% (↓76% ↓67%)14-OH-klaritromicin Cmin ↓62% (↓66% ↓58%)atazanavir AUC ↑28% (↑16%↑43%)atazanavir Cmax ↔6% (↓7%↑20%)atazanavir Cmin ↑91% (↑66%↑121%)A klaritromicin megemelheti az atazanavir és a kobicisztát koncentrációját. EVOTAZ-zal való egyidejű alkalmazás esetén a klaritromicin expozíciója várhatóan megnő.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy kobicisztát és klaritromicin által történő gátlása.	Más antibiotikum alkalmazása mérlegelendő.
   ANTIDIABETIKUMOK
   metformin	A kobicisztát reverzibilisen gátolja a MATE1-et, és a metformin koncentrációja megemelkedhet EVOTAZ-zal való egyidejű alkalmazás esetén.	A beteg gondos ellenőrzése, és a metformin dózisának módosítása javasolt EVOTAZ-t szedő betegeknél.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	Kölcsönhatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   GOMBAELLENES KÉSZÍTMÉNYEK
   Napi egyszeri 200 mg ketokonazol(napi egyszeri 400 mg atazanavir)	Nem figyeltek meg az atazanavir koncentrációira gyakorolt jelentős hatást.	Óvatosság szükséges. Az EVOTAZ és ketokonazol vagy itrakonazol egyidejű alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre konkrét, adagolásra vonatkozó ajánlások. Ha egyidejű alkalmazás szükséges, a ketokonazol vagy az itrakonazol napi dózisa nem haladhatja meg a 200 mg-ot.
   itrakonazol	Az itrakonazol, csakúgy, mint a ketokonazol, egy potens inhibitor, valamint aCYP3A4-enzim szubsztrátja is.A ketokonazol, itrakonazol és/vagy a kobicisztát koncentrációja megemelkedhet a ketokonazol vagy itrakonazol és EVOTAZ egyidejű alkalmazása esetén.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir, kobicisztát és ketokonazol vagy itrakonazol által történő gátlása.
   vorikonazol	Ismeretlen hatás	A vorikonazol nem adható együtt EVOTAZ-zal csak abban az esetben, ha az előny/kockázat értékelés indokolja a vorikonazol alkalmazását (lásd 4.4 pont). Az EVOTAZ-zal való együttadás esetén klinikai monitorozásra lehet szükség.
   Napi egyszeri 200 mg flukonazol(napi egyszeri 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir)	A ritonavirrel kombinált atazanavir és flukonazol egyidejű alkalmazása nem módosította jelentősen az atazanavir és a flukonazol koncentrációit.A flukonazol koncentrációja megemelkedhet a kobicisztáttal való egyidejű alkalmazás esetén.	Az EVOTAZ-zal való együttadás esetén klinikai monitorozás ajánlott.
   KÖSZVÉNYELLENES SZEREK
   kolhicin	A kolhicin plazmakoncentrációja megemelkedhet EVOTAZ-zal történő együttes alkalmazás során.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és kobicisztát által történő gátlása.	Az EVOTAZ nem alkalmazható egyidejűleg kolhicinnel vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél.A kolhicin javasolt adagolása EVOTAZ-zal való egyidejű alkalmazás esetén, vese- vagy májkárosodásban nem szenvedő betegeknél: A kolhicin dózisának csökkentése vagy a kolhicin-kezelés abbahagyása javasolt a normális vese- vagy májműködésű betegeknél, ha EVOTAZ-kezelés szükséges.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	Kölcsönhatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   MYCOBAKTÉRIUM-ELLENES KÉSZÍTMÉNYEK
   rifabutin 150 mg hetente kétszer(napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir)	rifabutin AUC ↑48% (↑19%↑84%)*rifabutin Cmax ↑149% (↑103%↑206%)*rifabutin Cmin ↑40% (↑5%↑87%)*25-O-dezacetil-rifabutin AUC↑990% (↑714% ↑1361%)*25-O-dezacetil-rifabutin Cmax↑677% (↑513% ↑883%)*25-O-dezacetil-rifabutin Cmin↑1045% (↑715% ↑1510%)**Napi egyszeri 150 mg rifabutin monoterápiával összehasonlítva. Az össz-rifabutin és25-O-dezacetil-rifabutin AUC:↑119% (↑78% ↑169%).	A rifabutin és EVOTAZ egyidejű alkalmazása nem javasolt. Ha a kombináció szükséges, a rifabutin ajánlott dózisa hetente 3-szor150 mg a beállítási napokon (pl. hétfő-szerda-péntek). A rifabutin-expozíció várható megnövekedése következtében a rifabutinhoz kapcsolódó mellékhatások, pl. a neutropenia és uveitis miatt fokozottellenőrzés szükséges. A rifabutin dózis további heti 2-szer150 mg-ra történő csökkentése javasolt a beállítási napokon azoknál a betegeknél, akik nem tolerálták a heti 3-szor 150 mg-os dózist. Figyelembe kell venni, hogy a rifabutin heti 2-szer150 mg-os adagolása nem biztos, hogy lehetővé teszi a rifabutin optimális expozícióját, ami a rifamicin rezisztencia kialakulásához és a kezelés sikertelenségéhez vezethet.A HIV-fertőzött betegeknél kialakuló tuberculosis megfelelő kezelésére vonatkozó hivatalos útmutatást figyelembe kell venni.
   rifabutin 150 mgmásnaponta/elvitegravir 150 mg napi egyszer/kobicisztát 150 mg napi egyszer	kobicisztát:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↓66%rifabutin:AUC: ↔8%Cmax: ↔9% Cmin: ↔6%25-O-dezacetil-rifabutin: AUC: ↑525%Cmax: ↑384% Cmin: ↑394%A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és kobicisztát által történő gátlása.
   rifampicin 600 mg napi egyszer (napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir)	A rifampicin egy erős CYP3A4-induktor, és kimutatták, hogy az atazanavir AUC-értékének 72%-os csökkenését okozza, ami avirológiai válasz elmaradásához és rezisztencia kialakulásához vezethet.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 rifampicin általi indukciója.	A rifampicin jelentősen csökkenti az atazanavir plazmakoncentrációját, amely az EVOTAZ terápiás hatásának csökkenéséhez és az atazanavirral szembeni rezisztencia kialakulásához vezethet. A rifampicin és az EVOTAZ kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	Kölcsönhatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   SAVCSÖKKENTŐK
   H2-receptor-antagonisták
   tenofovir nélkül
   Napi kétszeri 20 mg famotidin (napi egyszer 300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) HIV-fertőzött betegeknél	atazanavir AUC ↓18% (↓25%↑1%)atazanavir Cmax ↓20% (↓32%↓7%)atazanavir Cmin ↔1% (↓16%↑18%)	Tenofovirt nem szedő betegeknél az EVOTAZ-t naponta egyszer kell bevenni étkezés közben, H2-receptor- antagonistával együtt és/vagy legalább 10 órával később annak dózisa után. A H2-receptor- antagonista dózisa nem haladhatja meg a napi kétszer 20 mg famotidinnek megfelelő dózist.
   Napi egyszer 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumaráttal
   Napi kétszeri 20 mg famotidin (napi egyszer 300 mg atazanavir/100 mgritonavir/300 mgtenofovir-dizoproxil-fumarát,egyidejű alkalmazás)	atazanavir AUC ↓10% (↓18%↓2%)atazanavir Cmax ↓9% (↓16%↓1%)atazanavir Cmin ↓19% (↓31%↓6%)Az interakció mechanizmusa az atazanavir oldhatóságának csökkenése, mivel a H2-receptor- antagonisták megnövelik a pH-t a gyomorban.	Atenofovir-dizoproxil-fumarátot szedő betegeknél az EVOTAZ egyidejű alkalmazásaH2-receptor-antagonistákkal nem ajánlott.
   Protonpumpagátlók
   Napi egyszeri 40 mg omeprazol (napi egyszeri 400 mg atazanavir, 2 órával az omeprazol után)	atazanavir AUC ↓94% (↓95%↓93%)atazanavir Cmax ↓96% (↓96%↓95%)atazanavir Cmin ↓95% (↓97%↓93%)	A protonpumpagátlók együttes alkalmazása EVOTAZ-zal nem javasolt.
   Napi egyszeri 40 mg omeprazol (napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir, 2 órával az omeprazol után)	atazanavir AUC ↓76% (↓78%↓73%)atazanavir Cmax ↓72% (↓76%↓68%)atazanavir Cmin ↓78% (↓81%↓74%)
   Napi egyszeri 20 mg omeprazol reggel(napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir, 12 órával az omeprazol után)	atazanavir AUC ↓42% (↓66%↓25%)atazanavir Cmax ↓39% (↓64%↓19%)atazanavir Cmin ↓46% (↓59%↓29%)Az interakció mechanizmusa az atazanavir oldhatóságának csökkenése, mivel a protonpumpagátlók megnövelik a pH-t a gyomorban.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	Kölcsönhatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   Antaciduomok
   antacidumok és puffert tartalmazó gyógyszerek	Az atazanavir csökkent plazmakoncentrációja a megemelkedett gyomor pH következménye lehet, ha antacidumokat, beleértve a puffert tartalmazó gyógyszereket, adnak EVOTAZ mellett.	Az EVOTAZ-t az antacidumok vagy a puffert tartalmazó gyógyszerek alkalmazása előtt2 órával vagy utána 1 órával kell bevenni.
   ALFA-1-ADRENOCEPTOR-ANTAGONISTA
   alfuzozin	Megemelkedhet az alfuzozin koncentrációja, ami hypotoniához vezethet.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és kobicisztát által történő gátlása.	Az EVOTAZ és az alfuzozin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
   ANTIKOAGULÁNSOK
   dabigatrán	A dabigatrán plazmaszintjét az EVOTAZ együttes alkalmazása megemelheti, hasonló hatásokkal, mint amiket más, erős P-gp gátlóknál figyeltek meg.A kölcsönhatás mechanizmusa a P-gp kobicisztát által történő gátlása.	Az EVOTAZ és a dabigatrán egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
   warfarin	Az EVOTAZ-zal való egyidejű alkalmazás megnövelheti a warfarin plazmakoncentrációját.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és kobicisztát által történő gátlása.	Az EVOTAZ-zal való egyidejű alkalmazás a warfarin fokozott expozíciója miatt súlyos és/vagy életveszélyes vérzést okozhat, és ezt nem vizsgálták. Az INR monitorozása javasolt.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	Kölcsönhatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   apixabán edoxabán rivaroxabán	Az EVOTAZ együttadása a direkt hatású orális antikoagulánsok (direct oral anticoagulant, DOAC) plazmakoncentrációjának növekedését eredményezheti, amely a vérzés kockázatának fokozódásához vezethet.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 és/vagy a P-gp kobicisztát által történő gátlása.	Az apixabán, edoxabán vagy rivaroxabán egyidejű alkalmazása EVOTAZ-zal nem javasolt.
   THROMBOCYTAAGGREGÁCIÓ-GÁTLÓK
   tikagrelor	Az EVOTAZ és a tikagrelor egyidejű alkalmazása megemelheti a thrombocytaaggregáció-gátló hatóanyag koncentrációját.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A és/vagy a P-glikoprotein atazanavir és kobicisztát által történő gátlása.	Az EVOTAZ és a tikagreloregyidejű alkalmazása ellenjavallt.A CYP-gátlás vagy -indukció által nem befolyásolt más thrombocytaaggregáció-gátló (pl. prazugrel) alkalmazása javasolt (lásd 4.3 pont).
   klopidogrel	Az EVOTAZ és a klopidogrel egyidejű alkalmazása a klopidogrel thrombocytaaggregáció-gátló hatásának csökkenéséhez vezethet.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy kobicisztát által történő gátlása.	Az EVOTAZ és a klopidogrelegyidejű alkalmazása ellenjavallt.A CYP-gátlás vagy -indukció által nem befolyásolt más thrombocytaaggregáció-gátló (pl. prazugrel) alkalmazása javasolt.
   prazugrel	A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy kobicisztát által történő gátlása. A thrombocytaaggregáció-gátló hatás várhatóan megfelelő.	A prazugrel dózisának módosítása nem szükséges.
   ANTIEPILEPTIKUMOK
   karbamazepin fenobarbitál fenitoin	Ezek az antiepileptikumok várhatóan csökkentik az atazanavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A antiepileptikum általi indukciója.	Az EVOTAZ és ezen antiepileptikumok együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	Kölcsönhatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   ANTIHISZTAMINOK
   asztemizol terfenadin	Az EVOTAZ-t tilos olyan gyógyszerekkel kombinálni, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai, és szűk a terápiás indexük.	Az EVOTAZ és az asztemizol és terfenadin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
   DAGANATELLENES ÉS IMMUNSZUPPRESSZÍV SZEREK
   Daganatellenes szerek
   irinotekán	Az atazanavir gátolja az UGT-t és zavarhatja az irinotekán metabolizmusát, amely az irinotekán toxicitásának fokozódását eredményezheti.	Amennyiben az EVOTAZ-t irinotekánnal együttesen alkalmazzák, a betegeknél gondosan ellenőrizni kell az irinotekán okozta mellékhatásokat.
   dazatinib nilotinib vinblasztin vinkrisztin	Ezen gyógyszerek koncentrációja megemelkedhet EVOTAZ-zal való egyidejű alkalmazása során.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 kobicisztát általi gátlása.	Ezen gyógyszerek koncentrációja megemelkedhet EVOTAZ-zal való együttadás esetén, ami az ilyen daganatellenes készítmények esetében általában előforduló nemkívánatos események kialakulásának fokozódását eredményezheti.
   apalutamid	Az atazanavir és a kobicisztát plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése lehetséges, ami az EVOTAZ virológiai válaszának elvesztését és az atazanavirral vagy más proteázgátlókkal szembeni lehetséges rezisztenciát eredményezhet.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 apalutamid általi indukciója.	Az EVOTAZ és az apalutamid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
   enkorafenib ivozidenib	Az EVOTAZ-ra adott virológiai válasz elvesztésének, rezisztencia kialakulásának lehetősége és súlyos mellékhatások, például a QT- intervallum meghosszabbodásának kockázata.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 enkorafenib vagy ivozidenib általi indukciója.	Az EVOTAZ és az enkorafenib vagy ivozidenib egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	Kölcsönhatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   Immunszuppresszív szerek
   ciklosporin takrolimusz szirolimusz	Ezen immunszuppresszív szerek koncentrációja megemelkedhet az EVOTAZ együttes alkalmazása során.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és kobicisztát által történő gátlása.	Az immunszuppresszív szerek terápiás koncentrációjának gyakoribb monitorozása ajánlott EVOTAZ-zal való együttadás esetén.
   ANTIPSZICHOTIKUMOK
   pimozid kvetiapin lurazidon	Ezen gyógyszerek koncentrációja megemelkedhet az EVOTAZ egyidejű alkalmazása során.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A-enzim atazanavir és kobicisztát által történő gátlása.	A pimozid, a kvetiapin vagy a lurazidon és az EVOTAZ kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
   KARDIOVASZKULÁRIS KÉSZÍTMÉNYEK
   Antiarrhythmiás szerek
   dizopiramid flekainid mexiletin propafenon	Ezen antiarrhythmiás szerek koncentrációja megemelkedhet az EVOTAZ egyidejű alkalmazása során.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A-enzim atazanavir és kobicisztát által történő gátlása.	Az EVOTAZ-zal való együttadás súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatásokat eredményezhet. Az EVOTAZ-zal való egyidejű alkalmazás esetén óvatosság szükséges, és javasolt ezen gyógyszerek terápiás koncentrációjának monitorozása.
   amiodaron dronedaron kinidinszisztémás lidokain	Ezen antiarrhythmiás szerek koncentrációja megemelkedhet az EVOTAZ egyidejű alkalmazása során.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A-enzim atazanavir és kobicisztát által történő gátlása.	Az amiodaron, a dronedaron, a kinidin és a szisztémás lidokain szűk terápiás indexszel rendelkeznek, és egyidejű alkalmazásuk ellenjavallt a CYP3A EVOTAZ által történő potenciális gátlása miatt (lásd 4.3 pont).
   digoxin (0,5 mg egyszeri dózis)/kobicisztát(150 mg többszöri dózis)	A digoxin plazmakoncentrációja megemelkedhet az EVOTAZ egyidejű alkalmazása során.digoxin:AUC: ↔Cmax: ↑41%Cmin: nincs meghatározva.A kölcsönhatás mechanizmusa a P-gp kobicisztát által történő gátlása.	A digoxin csúcskoncentrációja kobicisztáttal való egyidejű alkalmazás esetén megnő.EVOTAZ-zal való egyidejű alkalmazás során a digoxin dózisát megfelelően kell titrálni, és monitorozni kell a digoxin koncentrációját. Először mindig a legalacsonyabb digoxin dózist kell felírni.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	Kölcsönhatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   Vérnyomáscsökkentők
   metoprolol timolol	A béta-blokkolók koncentrációja megemelkedhet az EVOTAZ együttes alkalmazása során.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP2D6 kobicisztát által történő gátlása.	EVOTAZ-zal való együttadás esetén klinikai monitorozás javasolt, és szükség lehet a béta-blokkoló dózisának csökkentésére.
   Kalciumcsatorna-blokkolók
   bepridil	Az EVOTAZ-t tilos olyan gyógyszerekkel kombinálni, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai, és szűk a terápiás indexük.	Bepridillel történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
   Napi egyszeri 180 mg diltiazem(napi egyszeri 400 mg atazanavir)	diltiazem AUC ↑125% (↑109%↑141%)diltiazem Cmax ↑98% (↑78%↑119%)diltiazem Cmin ↑142% (↑114%↑173%)dezacetil-diltiazem AUC ↑165% (↑145% ↑187%)dezacetil-diltiazem Cmax ↑172% (↑144% ↑203%)dezacetil-diltiazem Cmin ↑121% (↑102% ↑142%)Nem figyeltek meg az atazanavir koncentrációira gyakorolt jelentős hatást. Az atazanavir monoterápiás alkalmazásához képest megnövekedett a maximális PR-távolság.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és kobicisztát által történő gátlása.	A diltiazem és metabolitjának a dezacetil-diltiazemnek az expozíciója megnő, amikor a diltiazemet atazanavirral, az EVOTAZ egyik összetevőjével együtt alkalmazzák. A diltiazem dózisának 50%-os csökkentését kell mérlegelni, és EKG monitorozás ajánlott.
   amlodipin felodipin nikardipin nifedipin verapamil	Ezen kalciumcsatorna-blokkolók koncentrációja megemelkedhet az EVOTAZ-zal való együttes alkalmazása során.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 enzim atazanavir és kobicisztát által történő gátlása.	Óvatosság szükséges. A kalciumcsatorna-blokkolók dózistitrálása mérlegelendő. EKG monitorozás javasolt.A terápiás hatás és a nemkívánatos események klinikai monitorozása javasolt ezen gyógyszerek és az EVOTAZ együttadása esetén.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	Kölcsönhatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   Endotelinreceptor-antagonisták
   bozentán	A bozentán és a kobicisztát egyidejű alkalmazása a kobicisztát plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 bozentán általi indukciója.	Az atazanavir plazmakoncentrációja a kobicisztátplazmakoncentráció-csökkenésén ek következtében ugyancsak lecsökkenhet, ami a terápiás hatás csökkenéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet.Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt (lásd 4.4 pont).
   gonadotropin-felszabadító hormon receptorának antagonistája (GnRH) elagolix	↓atazanavir↓kobicisztát↑elagolixA kölcsönhatás mechanizmusa az elagolix-expozíció várható növekedése az atazanavir és/vagy a kobicisztát által okozott CYP3A4-gátlás miatt.	Az atazanavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációja csökkenhet, ha az elagolixot EVOTAZ-zal egyidejűleg alkalmazzák. A napi kétszer200 mg elagolix és az EVOTAZ egyidejű alkalmazása 1 hónapnál hosszabb ideig nem ajánlott, a mellékhatások, például a csontvesztés és a májtranszaminázszintek emelkedésének lehetséges kockázata miatt. A napi egyszer 150 mg elagolix és EVOTAZ egyidejű alkalmazását korlátozza 6 hónapra. Ezenkívül figyelemmel kell kísérni a virológiai válaszokat az atazanavir/kobicisztát-expozíció lehetséges csökkenése miatt.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	Kölcsönhatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   KORTIKOSZTEROIDOK
   dexametazon és más kortikoszteroidok, amelyek a CYP3A révén metabolizálódnak	A CYP3A enzimet indukáló dexametazon vagy más kortikoszteroidok (valamennyi alkalmazási mód) egyidejű alkalmazása az EVOTAZ terápiás hatásának megszűnéséhez és az atazanavirral szembeni rezisztencia kialakulásához vezethet.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 dexametazon által történő indukciója, valamint a CYP3A4 atazanavir és/vagy kobicisztát által történő gátlása.	A CYP3A enzim által metabolizált kortikoszteroidokkal történő együttadás, különösen hosszú távú alkalmazás esetén, növelheti a szisztémás kortikoszteroid-hatások, mint például a Cushing-szindróma és a mellékvesekéreg-szuppresszió kialakulásának kockázatát.Mérlegelni kell a kezelés lehetséges előnyeit a szisztémás kortikoszteroid-hatások kockázatával szemben.A CYP3A4-gátlásra érzékeny, bőrön keresztül alkalmazott kortikoszteroidokkal történő együttadás esetén a szisztémás felszívódást elősegítő feltételekre vagy alkalmazásokra vonatkozóan olvassa el a kortikoszteroid alkalmazási előírását.
   kortikoszteroidok, amelyek elsősorban a CYP3A révén metabolizálódnak(ideértve a betametazont, budezonidot, flutikazont, mometazont, prednizont, triamcinolont).	Az EVOTAZ bármely összetevőjével való kölcsönhatást nem tanulmányozták.Az említett gyógyszerek plazma koncentrációja emelkedhet, ha az EVOTAZ-zal együtt alkalmazzák, ami csökkent szérum kortizol koncentrációt eredményez.	Az EVOTAZ egyidejű alkalmazása a CYP3A által metabilizálódó kortikoszteroidokkal (például flutikazon-propionáttal vagy egyéb inhalációs vagy nazális kortikoszteroidokkal) fokozhatja a szisztémás kortikoszteroid hatás kialakulásának kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót.Nem javasolt az együttes alkalmazás CYP3A által metabolizálódó kortikoszteroidokkal, kivéve, ha a betegre gyakorolt előnyös hatás meghaladja a kockázatot, amely esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémáskortikoszteroid-hatások. Mérlegelni kell az alternatív kortikoszteroidokat, amelyek kevésbé függnek a CYP3A metabolizmustól, például a beklometazon intranazális vagy inhalációs alkalmazása, különösen hosszú távú alkalmazás esetén.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	Kölcsönhatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   kináz-inhibitorok fosztamatinib	↑a fosztamatinib R406 aktívmetabolitjaA kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 enzim atazanavir és/vagy kobicisztát által történő gátlása.	A fosztamatinib és az EVOTAZ egyidejű alkalmazása növelheti a fosztamatinib aktív metabolitjának, az R406-nak a plazmakoncentrációját.Monitorozza a beteg állapotát az R406-expozíció toxikus hatásainak észlelése érdekében, amelyek dózisfüggő mellékhatásokat, például májtoxicitást és neutropeniát eredményeznek. A fosztamatinib dózisának csökkentése válhat szükségessé.
   ANTIDEPRESSZÁNSOK
   Egyéb antidepresszánsok
   trazodon	A trazodon plazmakoncentrációja megemelkedhet az EVOTAZ egyidejű alkalmazása során.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 enzim atazanavir és kobicisztát által történő gátlása.	A trazodon és az EVOTAZ egyidejű alkalmazása esetén a kombináció óvatosan alkalmazható, és mérlegelni kell a trazodon dózisának csökkentését.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	Kölcsönhatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   ERECTILIS DYSFUNCTIO
   PDE5-inhibitorok
   szildenafil tadalafil vardenafil avanafil	A szildenafil, tadalafil és vardenafil metabolizmusában a CYP3A4 játszik szerepet. Az EVOTAZ-zal együtt adva a PDE5-inhibitor koncentrációja megemelkedhet és aPDE5-inhibitorral kapcsolatos nemkívánatos események előfordulása gyakoribb lehet, beleértve a vérnyomásesést, a látászavarokat és a priapizmust is.Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa a CYP3A4 enzim atazanavir és kobicisztát által történő gátlása.	A betegeket figyelmeztetni kell ezekre a lehetséges mellékhatásokra, amennyiben erectilis dysfunctio kezelésére PDE5-inhibitort alkalmaznak az EVOTAZ alkalmazása mellett (lásd 4.4 pont).Az erectilis dysfunctio kezelése esetén, ha EVOTAZ-zal egyidejűleg adják, akkor a szildenafilt javasolt fokozott körültekintéssel alkalmazni,48 óránként 25 mg-ra csökkentett dózisban; a tadalafilt óvatosan kell alkalmazni, 72 óránként10 mg-ra csökkentett dózisban; a vardenafilt óvatosan kell alkalmazni, 72 óránként, legfeljebb 2,5 mg-ra csökkentett dózisban.A mellékhatások fokozottmonitorozása szükséges.Az avanafil és az EVOTAZ kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont).A szildenafil és az EVOTAZ egyidejű alkalmazására vonatkozó további információkat lásd a PULMONALIS ARTÉRIÁS HYPERTONIA-ravonatkozó részben ebben a táblázatban.
   GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK
   Közönséges orbáncfű(Hypericum perforatum)	Az EVOTAZ közönséges orbáncfüvet tartalmazó készítményekkel történő egyidejű alkalmazásakor az atazanavir és a kobicisztát plazmakoncentrációja várhatóan lényegesen csökken. Ez a hatás feltételezhetően a CYP3A4 indukcióján alapszik. Fennáll a terápiás hatás elvesztésének és az atazanavirral szembeni rezisztencia kialakulásának a veszélye (lásd 4.3 pont).	Az EVOTAZ és közönséges orbáncfüvet tartalmazó készítmények együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	Kölcsönhatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
   progesztin/ösztrogén	Az etinilösztradiol és a noretindron koncentrációja megemelkedik, amikor kombinált fogamzásgátló készítményt atazanavirral egyidejűleg adnak. A kölcsönhatás mechanizmusa a metabolizmus atazanavir általi gátlása.Az EVOTAZ-zal való egyidejű alkalmazás hatása a progesztinre és az ösztrogénre nem ismert.	Az EVOTAZ és a hormonális fogamzásgátlók együttadása kerülendő. Másik, nem hormonális, megbízható fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt.
   drospirenon/etinilösztradiol 3 mg/0,02 mg egyszeri dózis(napi egyszeri 300 mg atazanavir és 150 mg kobicisztát)	drospirenon AUC: ↑ 130% drospirenon Cmax: ↔ drospirenon Cmin: Nem értékelték.etinilösztradiol AUC: ↔ etinilösztradiol Cmax: ↔ etinilösztradiol Cmin: Nem értékelték.	A drospirenon plazmakoncentrációi megemelkednek a drospirenon/etinilösztradiol atazanavirrel és kobicisztáttal történő egyidejű alkalmazását követően. A hyperkalaemia kialakulásának lehetősége miatt klinikai monitorozás javasolt, ha a drospirenont/etinilösztradiolt atazanavirrel és kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazzák.
   LIPIDSZINT-MÓDOSÍTÓ GYÓGYSZEREK
   lomitapid	A lomitapid egyidejű alkalmazását az EVOTAZ egyik összetevőjével sem vizsgálták.A lomitapid metabolizmusa nagymértékben CYP3A4-függő, és EVOTAZ-zal együtt alkalmazva a lomitapid koncentrációja megemelkedhet.	Fennáll a potenciális kockázata annak, hogy a transzamináz szintek jelentősen megemelkednek és fokozódik a hepatotoxicitás, amely a lomitapid emelkedett plazmakoncentrációjával áll összefüggésben.Az EVOTAZ és a lomitapid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	Kölcsönhatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   HMG-CoA-reduktáz gátlók
   szimvasztatin lovasztatin	A szimvasztatin és a lovasztatin metabolizmusa nagymértékben CYP3A4-függő, EVOTAZ-zal egyidejűleg alkalmazva koncentrációjuk megemelkedhet.	Az EVOTAZ és a szimvasztatin vagy a lovasztatin egyidejű alkalmazása ellenjavallt a myopathia – beleértve a rhabdomyolysist is – megemelkedett kockázata miatt (lásd 4.3 pont).
   10 mg atorvasztatin, egyszeri dózis(napi egyszeri 300 mg atazanavir és 150 mg kobicisztát)	atorvasztatin AUC: ↑ 822% atorvasztatin Cmax: ↑ 1785% atorvasztatin Cmin: Nem értékelték.atazanavir AUC: ↓5% atazanavir Cmax: ↓7% atazanavir Cmin: ↓10%	Az atorvasztatin plazmakoncentrációi megemelkednek az atazanavirrel és kobicisztáttal történő egyidejű alkalmazása során.Az EVOTAZ atorvasztatinnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt.
   pravasztatin fluvasztatin pitavasztatin	Noha vizsgálatokat nem végeztek, fennáll a lehetősége annak, hogy proteáz inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás esetén megnő a pravasztatin- vagy a fluvasztatin-expozíció. A pravasztatin nem a CYP3A4 által metabolizálódik. A fluvasztatin részben a CYP2C9 által metabolizálódik.A pitavasztatin plazmakoncentrációja megemelkedhet az EVOTAZ egyidejű alkalmazása során.	Óvatosság szükséges.
   rozuvasztatin (10 mg, egyszeri dózis)(napi egyszeri 300 mg atazanavir és 150 mg kobicisztát)	rozuvasztatin AUC: ↑ 242% rozuvasztatin Cmax: ↑ 958% rozuvasztatin Cmin: Nem értékelték.atazanavir AUC: ↔ atazanavir Cmax:↔ atazanavir Cmin: ↑ 6%	A rozuvasztatin plazmakoncentrációi megemelkednek az atazanavirrel és kobicisztáttal történő egyidejű alkalmazása során.Amikor az egyidejű alkalmazás szükséges, a rozuvasztatin napi dózisa nem haladhatja meg a10 mg-ot, és a mellékhatások (pl. myopathia) klinikai monitorozása javasolt.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	Kölcsönhatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   INHALÁCIÓS BÉTA-AGONISTÁK
   szalmeterol	Az EVOTAZ egyidejű alkalmazása a szalmeterol koncentráció emelkedését és a szalmeterollal összefüggő nemkívánatos események előfordulásának növekedését eredményezheti.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 enzim atazanavir és kobicisztát által történő gátlása.	EVOTAZ és szalmeterol egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).
   ERGOT-SZÁRMAZÉKOK
   dihidroergotamin ergometrin ergotamin metilergonovin	Az EVOTAZ-t tilos olyan gyógyszerekkel kombinálni, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai, és szűk a terápiás indexük.	Az EVOTAZ ésergot-származékok együttadásaellenjavallt (lásd 4.3 pont).
   NEUROLEPTIKUMOK
   perfenazin riszperidon tioridazin	Neuroleptikumok és EVOTAZ együttadása a neuroleptikumok emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 és/vagy a CYP2D6 atazanavir és/vagy kobicisztát által történő gátlása.	A CYP3A vagy CYP2D6izoenzim útján metabolizálódó neuroleptikumok dózisának csökkentése válhat szükségessé EVOTAZ-zal való együttadás esetén.

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	Kölcsönhatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   ÓPIÁTOK
   buprenorfin, naponta egyszer, stabil fenntartó dózis(napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir)	buprenorfin AUC ↑67% buprenorfin Cmax ↑37% buprenorfin Cmin ↑69%norbuprenorfin AUC ↑105% norbuprenorfin Cmax ↑61% norbuprenorfin Cmin ↑101%A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 és azUGT1A1-enzimek atazanavir általi gátlása.Az atazanavir koncentrációit nem befolyásolták jelentős mértékben.	Az együttes alkalmazás a szedáció és a kognitív hatások miatt klinikai megfigyelést igényel. Szükséges lehet a buprenorfin dózisának csökkentése.
   buprenorfin/naloxon és kobicisztát kombináció	buprenorfin AUC: ↑35% buprenorfin Cmax: ↔66% buprenorfin Cmin: ↑66%naloxon AUC: ↓28%naloxon Cmax: ↓28%A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 kobicisztát általi gátlása.
   metadon, stabil fenntartó dózis(napi egyszeri 400 mg atazanavir)	Nem figyeltek meg a metadon koncentrációira gyakorolt jelentős hatást, amikor atazanavirral egyidejűleg alkalmazták. Tekintettel arra, hogy a kobicisztát nem mutatott jelentős hatást a metadon koncentrációira, a metadon és az EVOTAZ egyidejű alkalmazása esetén kölcsönhatás nem várható.	Adagolás módosítás nem szükséges, ha a metadont EVOTAZ-zal egyidejűleg alkalmazzák.
   PULMONALIS ARTÉRIÁS HYPERTONIA
   PDE5-inhibitorok
   szildenafil	Az EVOTAZ együttes adása a PDE5-inhibitor koncentráció emelkedését és aPDE5-inhibitorral összefüggő nemkívánatos események előfordulásának növekedését eredményezheti.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és kobicisztát által történő gátlása.	A szildenafil esetében nem határozták meg azt a pulmonalis artériás hypertonia kezelésére való biztonságos és hatásos dózist, amely az EVOTAZ egyidejű alkalmazása esetén alkalmazható. A szildenafil ellenjavallt, ha a pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazzák (lásd 4.3 pont).

   Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása	Kölcsönhatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások
   SZEDATÍVUMOK/HIPNOTIKUMOK
   midazolám triazolám	A midazolámot és a triazolámot a CYP3A4 nagymértékben metabolizálja. Az EVOTAZ-zal történő együttes alkalmazásuk nagymértékben megemelheti ezen benzodiazepinek koncentrációját. MásCYP3A4-inhibitorok esetén megfigyelt adatok alapján a midazolám jelentősen magasabb plazmakoncentrációja várható, ha a midazolámot orálisan alkalmazzák. A parenterális midazolám egyéb proteáz inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazásából származó adatok arra utalnak, hogy a midazolám plazmaszintje akár 3-4-szeresére emelkedhet.	Az EVOTAZ nem alkalmazható triazolámmal vagy orális midazolámmal (lásd 4.3 pont), de óvatosan kell eljárni az EVOTAZ és a parenterális midazolám egyidejű alkalmazásakor is.Amennyiben az EVOTAZ-t parenterális midazolámmal egyidejűleg alkalmazzák, azt intenzív osztályon vagy hasonló kórházi részlegen kell végezni, amely légzésdepresszió és/vagy elhúzódó szedáció esetén szoros klinikai megfigyelést és megfelelő orvosi ellátást biztosít. A midazolám adagolás módosítása megfontolandó, különösen akkor, ha egynél több midazolám dózis beadása szükséges.
   buspiron klorazepát diazepám esztazolám flurazepám zolpidem	Ezen szedatívumok/hipnotikumok koncentrációja megemelkedhet az EVOTAZ-zal való együttes alkalmazás során.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 kobicisztát általi gátlása.	Ezen szedatívumok/hipnotikumok dózisának csökkentésére lehet szükség, és a koncentráció monitorozása javasolt.
   A GASTROINTESTINALIS MOTILITÁSRA HATÓ SZEREK
   ciszaprid	Az EVOTAZ-t tilos olyan gyógyszerekkel kombinálni, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai, és szűk a terápiás indexük.	Az EVOTAZ és ciszaprid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

   Gyermekek és serdülők

   Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Terhesség

Az EVOTAZ alkalmazása terhesség alatt nem javasolt, és terhes betegeknél nem kezdhető meg, más kezelés alkalmazása javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Ennek oka a jelentősen alacsonyabb

kobicisztát-expozíció a második és harmadik trimeszterben a szülés utáni időszakhoz képest, és ennek következtében az egyidejűleg alkalmazott antiretrovirális szerek, köztük az atazanavir alacsonyabb expozíciója.

Az EVOTAZ-zal végzett állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás

megítéléséhez (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

Az EVOTAZ egyik hatóanyagát, az atazanavirt kimutatták a humán anyatejben. Nem ismert, hogy a kobicisztát/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Állatkísérletekben azt igazolták, hogy a kobicisztát/metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Mivel a HIV-fertőzés átvitelének kockázata és a súlyos mellékhatások előfordulásának lehetősége egyaránt fennáll a szoptatott csecsemőknél, a nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha EVOTAZ-t szednek, akkor ne szoptassanak.

Termékenység

Az EVOTAZ termékenységre gyakorolt hatását emberben nem vizsgálták. Patkányokon végzett, nem klinikai, termékenységi és korai magzati fejlődési vizsgálatok során az atazanavir megváltoztatta az oestrus ciklust, de nem befolyásolta a párosodást és a termékenységet (lásd 5.3 pont). A kobicisztát termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban emberekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Az állatkísérletek nem mutatják a kobicisztát termékenységre gyakorolt káros hatásait.

Az EVOTAZ kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Atazanavirt és kobicisztátot tartalmazó készítmények alkalmazását követően szédülés jelentkezhet (lásd 4.8 pont).

A biztonságossági profil összefoglalása

Az EVOTAZ biztonságossági profilja az atazanavirral, a kobicisztáttal vagy ritonavirral felerősített hatású atazanavirral végzett klinikai vizsgálatokból rendelkezésre álló adatokon és a forgalomba hozatalt követő információkon alapul.

Az EVOTAZ atazanavirt és kobicisztátot tartalmaz, és az egyes összetevőkkel összefüggésbe hozható mellékhatások várhatóak.

Egy III. fázisú (GS-US-216-0114) vizsgálatban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a kobicisztáttal felerősített hatású atazanavirt kapó csoportban az emelkedett bilirubinszintekkel voltak összefüggésben (lásd 2. táblázat).

Két kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyben a betegek atazanavirt kaptak önmagában (napi egyszer 400 mg) vagy ritonavirral (napi 100 mg) felerősített hatású atazanavirt kaptak (napi 300 mg), a leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger, a hasmenés és a sárgaság voltak. Az esetek többségében a sárgaság a kezelés megkezdése után néhány nappal, illetve néhány hónappal jelentkezett (lásd 4.4 pont).

A forgalomba hozatalt követő felügyelet során krónikus vesebetegségről számoltak be ritonavirrel

vagy ritonavir nélkül alkalmazott, atazanavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatások szervrendszerenként és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori

(≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Az EVOTAZ akut túladagolásával kapcsolatos humán tapasztalatok korlátozottak.

Az EVOTAZ-nak nincs specifikus antidotuma. Az EVOTAZ túladagolása esetén a betegeket a toxicitásra utaló tünetek megjelenése miatt megfigyelés alatt kell tartani. A kezelés általános szupportív terápia, így az élettani funkciók és az EKG ellenőrzése, valamint a beteg klinikai állapotának megfigyelése. Mivel az atazanavir és a kobicisztát nagymértékben a májban metabolizálódik, és nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízis útján jelentős mértékben el lehetne távolítani.