Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - HYFTOR 2 MG/G
A Hyftor a komplex sclerosis tuberosához kapcsolódó facialis angiofibroma kezelésére javallott felnőtteknél és 6 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél.
Adagolás
Naponta 2-szer (reggel és lefekvés előtt) alkalmazandó az érintett területen. A gél csak az angiofibromával érintett bőrfelületeken alkalmazható.
125 mg gél (vagy 0,5 cm gél, amely megfelel 0,25 mg szirolimusznak) alkalmazandó az arcon az elváltozás 50 cm2-es felületén.
A maximális ajánlott napi adag az arcon:
-
6-11 éves betegek számára legfeljebb 600 mg gél (1,2 mg szirolimusz), amely megfelel közel 2 cm gélcsíknak naponta.
-
≥ 12 éves betegek számára legfeljebb 800 mg gél (1,6 mg szirolimusz), amely megfelel közel 2,5 cm gélcsíknak naponta.
Az adagot két egyenlő részre osztva naponta kétszer kell alkalmazni.
Kihagyott dózis
Ha a reggeli dózis kimaradt, azonnal alkalmazni kell, amint a betegnek eszébe jut, amennyiben ez még ugyanazon a napon vacsora előtt történik. Ellenkező esetben kizárólag az esti dózist kell alkalmazni aznap. Ha az esti dózis maradt ki, azt nem kell pótolni később.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Idős (≥ 65 éves) betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek klinikai vizsgálatot. Azonban nincs szükség dózismódosításra ebben a betegpopulációban, a Hyftor alkalmazása esetén ugyanis a szirolimusz szisztémás expozíciója alacsony.
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek klinikai vizsgálatot. Azonban nincs szükség dózismódosításra ebben a betegpopulációban, a Hyftor alkalmazása esetén ugyanis a szirolimusz szisztémás expozíciója alacsony (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Az adagolás megegyezik felnőtteknél és 12 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél (naponta legfeljebb összesen 800 mg gél).
A maximális dózis 6-11 éves gyermekeknél naponta összesen 600 mg gél.
A Hyftor biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatokat lásd az 5.2 pontban, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
Az alkalmazás módja
Kizárólag külsőleges alkalmazásra.
Kizárólag a facialis angiofibroma által érintett területen alkalmazandó (lásd 4.4 pont). A gélt vékony rétegben kell felvinni az érintett területre, majd finoman bemasszírozni. Az alkalmazás helyét nem szabad lefedni (bekötni).
A gél nem alkalmazható a szem környékén és a szemhéjakon (lásd 4.4 pont). Ha a kezelés hatástalan, a Hyftor alkalmazását 12 hét után le kell állítani.
A gél alkalmazása előtt és után gondosan kezet kell mosni, hogy biztosítsuk, nem marad gél a tenyéren, amelyet azután véletlen lenyelhet a beteg, illetve elkerüljük, hogy a szirolimusz más testrészre vagy más személy testére kerüljön.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Immunszuppresszált betegek
Bár a szisztémás expozíció sokkal alacsonyabb a Hyftor topicalis alkalmazását követően, mint a szirolimusszal végzett szisztémás kezelés után, elővigyázatosságból a gélt nem szabad immunkompromittált felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél alkalmazni.
Nyálkahártya és sérült bőrfelület
A Hyftor nem alkalmazható sebeken, irritált bőrfelületen vagy olyan bőrfelületen, melyen klinikailag igazolt fertőzés áll fenn, valamint olyan betegeknél, akiknél ismert a bőrbarrier károsodása.
Kerülni kell a szemmel vagy nyálkahártyával (száj, orr) való érintkezést. Ezért a gél nem alkalmazható
a szem környékén és a szemhéjakon. Fényérzékenység
Fényérzékenységi reakciókat figyeltek meg Hyftorral kezelt betegeknél (lásd 4.8 és 5.3 pont). Ezért a betegeknek kerülniük kell a természetes napfényt vagy a mesterséges UV-sugárzást a kezelés során. A kezelőorvosok hívja fel a beteg figyelmét a megfelelő fényvédelemre, például a napon töltött idő minimalizálására, fényvédő termék alkalmazására, valamint a bőr megfelelő ruházattal és/vagy fejfedővel való védelmére.
Bőrrák
Bőrrákot figyeltek meg hosszan tartó orális szirolimusz-kezelést követően preklinikai vizsgálatokban (lásd 5.3 pont), valamint immunszuppresszív kezelés keretében szirolimusszal szisztémásan kezelt betegeknél. Bár a szirolimusz géllel végzett kezelés során a szisztémás expozíció sokkal alacsonyabb, mint a szisztémás szirolimusz-kezelés esetén, a kezelés során javasolt kerülni vagy minimalizálni a természetes napfény, illetve a mesterséges UV-sugárzás expozícióját a fényérzékenység megelőzésére javasolt fenti módszerekkel.
Lymphoproliferatív betegségek
Az immunszuppresszív szerek krónikus szisztémás alkalmazásából eredő lymphoproliferatív betegségekről számoltak be betegeknél.
Súlyos májkárosodás
A szirolimusz a májban metabolizálódik, és topicalis alkalmazást követően koncentrációja a vérben alacsony. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatosságból a kezelést le kell állítani bármilyen esetleges szisztémás mellékhatást esetén.
Hyperlipidaemia
A szirolimusz-kezelés során, különösen orális alkalmazást követően emelkedett szérum koleszterin-, illetve trigliceridszintet figyeltek meg. Igazolt hyperlipidaemiában szenvedő betegeknél a szirolimusz géllel végzett kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a vér lipidszintjeit.
Ismert hatású segédanyagok
Etanol
Ez a készítmény 458 mg etanolt tartalmaz grammonként. Sérült bőrfelületen égő érzést okozhat.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
A szirolimuszt erősen metabolizálja a CYP3A4 izoenzim, és a multidrug efflux pumpának, a
P-glikoproteinnek (P-gp) szubsztrátja. Ezen kívül a szirolimuszról kimutatták, hogy gátolja az emberi máj mikroszomális citokróm P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4/5 enzimeit in vitro. A topicalis alkalmazás utáni alacsony szisztémás expozíció fényében nem várható, hogy klinikailag jelentős kölcsönhatások alakulnak ki, de a Hyftor-t óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg bizonyos gyógyszereket szednek. A lehetséges mellékhatásokat figyelemmel kell kísérni, és ezek észlelése esetén a kezelést meg kell szakítani.
A kezelés alatt a fényvédők kivételével semmilyen más topicalis kezelést nem szabad alkalmazni a facialis angiofibromával érintett bőrfelületeken.
Vakcináció
A kezelés során előfordulhat, hogy a vakcinák hatásossága csökken. Hyftor-kezelés során kerülni kell az élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazását.
Orális fogamzásgátlók
A Hyftor-ral és orális fogamzásgátlókkal interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mivel a szirolimusz szisztémás expozíciója topicalis Hyftor-kezelés során alacsony, farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatások kialakulása nem valószínű. Hosszú távú Hyftor-kezelés során nem zárható ki teljes mértékben az olyan farmakokinetikai változások lehetősége, amelyek befolyásolhatják az orális fogamzásgátló hatásosságát. Ezért a betegeknek javasolni kell, hogy a kezelés során alkalmazzanak nem hormonális fogamzásgátló módszereket.
Terhesség
A Hyftor terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű információ, vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során szisztémás alkalmazást követően reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
A Hyftor alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a szirolimusz-kezelést.
Szoptatás
A rendelkezésre álló, patkányokkal végzett állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok szerint a szisztémás alkalmazott szirolimusz kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy a szirolimusz kiválasztódik-e a humán anyatejbe, bár klinikai adatok alapján a Hyftor alkalmazását követően a szisztémás expozíció alacsony.
A Hyftor alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
A spermiogram paramétereinek romlását figyelték meg néhány szisztémás szirolimusz-kezelésben részesülő betegnél. Ezek a hatások a szisztémás szirolimusz-kezelés leállítását követően a legtöbb esetben reverzibilisek voltak.
A Hyftor nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a bőrirritáció volt, ideértve az alkalmazás helyén fellépő irritációt (34,7%), bőrszárazságot (33,7%), acnét (19,4%) és pruritust (11,2%). Általában ezek a mellékhatások enyhék vagy közepesen súlyosak, nem súlyosak voltak, és nem vezettek a kezelés leállításához.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint
csoportosított felsorolása az 1. táblázatban olvasható. A gyakoriságot az alábbi útmutatás szerint kell meghatározni: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben szerepelnek.
-
táblázat: Mellékhatások
Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Fertőző betegségek és parazitafertőzések Conjunctivitis; Folliculitis;Furunculus; Tinea versicolor Szembetegségek és szemészeti tünetek Szemirritáció; Szemhéj erythema;Ocularis hyperaemia Légzőrendszeri, mellkasiés mediastinalis betegségek és tünetek Nasalis diszkomfortérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Stomatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrszárazság; Pruritus; Acne Asteatosis; Dermatitis; Kontakt dermatitis;Acneiform dermatitis; Dermoid ciszta; Ekzema;Papula;Fényérzékenységi reakciók; Viszkető kiütés; Seborrhoeás dermatitis; Dermatitis solaris; Urticaria;Xeroderma;Erythema;Bőrkiütés;Bőrhámlás;Bőrirritáció;Bőrvérzés Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépő reakciók Az alkalmazáshelyén fellépő irritáció Az alkalmazás helyén fellépő vérzés;Az alkalmazás helyén fellépő paresthesia; Az alkalmazás helyén fellépő duzzanat Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatosszövődmények Bőrabrázió Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Az alkalmazás helyén fellépő irritáció
Az alkalmazás helyén fellépő irritáció enyhe vagy közepesen súlyos formája a klinikai vizsgálatok során a szirolimusz géllel kezelt betegek 34,7%-ánál fordult elő. Az alkalmazás helyén fellépő irritáció nem tette szükségessé a gyógyszeres kezelés leállítását.
Bőrszárazság
A klinikai vizsgálatok során a szirolimusz géllel kezelt betegek 33,7%-ánál fordult elő enyhe vagy
közepesen súlyos bőrszárazság. A bőrszárazság nem tette szükségessé a gyógyszeres kezelés leállítását.
Acne
A klinikai vizsgálatok során a szirolimusz géllel kezelt betegek 19,4%-ánál fordult elő acne. Az acne enyhe vagy közepesen súlyos volt, súlyos acnét nem jelentettek. Az acne/acneiform dermatitis nem tette szükségessé a gyógyszeres kezelés leállítását.
Pruritus
A klinikai vizsgálatok során a szirolimusz géllel kezelt betegek 11,2%-ánál fordult elő enyhe vagy közepesen súlyos pruritus. A pruritus nem tette szükségessé a gyógyszeres kezelés leállítását.
Gyermekek és serdülők
A klinikai fejlesztés során nem észleltek különbséget a biztonságosságban a 6 éves és idősebb gyermekek és serdülők, valamint felnőttek között egy III. fázisú vizsgálatban, amelyben 27, ≤ 18 éves beteg vett részt (Hyftor: n = 13), illetve egy hosszú távú vizsgálatban, amelyben 50, ≤ 18 éves beteg vett részt (Hyftor: minden résztvevő).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - HYFTOR 2 MG/G
Farmakoterápiás csoport: Proteinkináz-inhibitorok, a rapamicin (mTOR) kináz inhibitorok emlős célfehérjéi; ATC kód: L01EG04
Hatásmechanizmus
A szirolimusz pontos hatásmechanizmusa a komplex sclerosis tuberosához kapcsolódó angiofibroma kezelésében nem teljesen ismert.
Általában a szirolimusz gátolja az mTOR, egy szerin/treonin protein kináz aktivitását. Az mTOR a foszfatidil-inozitol-3-kinázzal (PI3K) kapcsolatos kináz család tagja, és a sejt metabolizmusának, növekedésének és proliferációjának szabályozásáért felelős. A sejtekben a szirolimusz az immunophilinhez, az FK-kötő fehérje-12-höz (FKBP-12) kötődik, és egy immunszuppresszív komplexet hoz létre. Ez a komplex az mTOR-hoz kötődik, és gátolja annak aktivációját.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A szirolimusz gélt egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték (NPC-12G-1).
Ebben a vizsgálatban 6 éves és idősebb, komplex sclerosis tuberosában szenvedő betegek vettek részt, akiknél ≥ 3 facialis, vörös angiofibromás (AF) elváltozás volt jelen, amelyek átmérője ≥ 2 mm volt, és akik korábban nem részesültek lézeres vagy sebészeti kezelésben. Kizárták azokat a betegeket, akiknél az angiofibromás elváltozás területén vagy környékén olyan klinikai leleteket észleltek, mint az erózió, fekély és eruptio, amelyek befolyásolhatják a biztonságosság vagy a hatásosság értékelését.
A szirolimusz gélt (vagy a megfelelő placebót) naponta kétszer alkalmazták a facialis
AF-elváltozásokon 12 héten keresztül, 125 mg Hyftor gélt (amely megfelel 0,25 mg szirolimusznak) alkalmaztak 50 cm2 érintett bőrfelületenként. Nem engedélyezték olyan egyéb gyógyszerek alkalmazását, amelyek terápiás hatással lehettek volna a komplex sclerosis tuberosához kapcsolódó AF-re.
Összesen 62 beteget vontak be (30 beteget a szirolimusz gél csoportba és 32 beteget a placebocsoportba). Az átlagos életkor 21,6 év volt a szirolimuszgél-csoportban és 23,3 év a placebocsoportban, és a gyermekek és serdülők a teljes vizsgálati populáció 44%-át tették ki.
A vizsgálat eredményei statisztikailag szignifikáns növekedést mutattak az összesített AF-javulásban (amelyet az AF méretében és az AF vörösségének mértékében tapasztalt egyidejű javulásként határoztak meg) a szirolimusz géllel végzett kezelés 12. hétében a placebokezeléshez képest, a független felülvizsgáló bizottság (independent review committee, IRC) értékelése alapján. A responderek, vagyis a javulást vagy jelentős javulást mutató betegek aránya 60% volt szirolimusz géllel végzett kezelés esetén és 0% placebo esetén (lásd 2. táblázat).
-
táblázat: Hatásossági eredmények az NPC-12G-1 vizsgálatban: összesített AF-javulás az IRC értékelése alapján a 12. héten
Szirolimusz gél Placebo Betegek, n (%) 30 (100,0) 32 (100,0) Jelentősen javult 5 (16,7) 0 Javult 13 (43,3) 0 Kismértékben javult 11 (36,7) 5 (15,6) Változatlan 1 (3,3) 26 (81,3) Kismértékben súlyosbodott 0 0 Súlyosbodott 0 0 Nem értékelt 0 1 (3,1) p-érték (Wilcoxon-féle rangösszegpróba) < 0,001 Az AF méretében a 12. héten a kiinduláshoz viszonyítva jelentős javulás vagy javulás volt látható a szirolimusz géllel kezelt betegek 60%-ánál (95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 41%–77%), ezzel szemben a placebóval kezelt betegeknél ez az arány 3% (95%-os CI: 0%–11%) volt. Az AF vörösségének mértékében a 12. héten a kiinduláshoz viszonyítva (az IRC értékelése alapján) jelentős javulás vagy javulás volt látható a szirolimusz géllel kezelt betegek 40%-ánál (95%-os CI: 23%–59%), ezzel szemben a placebóval kezelt betegeknél ez az arány 0% (95%-os CI: 0%–11%) volt. A
-
táblázat összefoglalja a hatásosságot a különböző korcsoportok szerint.
| Szirolimusz gél | Placebo | p-érték* | |
| 6–11 éves | 5/6 (83,3%) | 0/6 (0,0%) | 0,004 |
| 12–17 éves | 6/7 (85,7%) | 0/6 (0,0%) | 0,010 |
| ≥ 18 éves | 7/17 (41,2%) | 0/20 (0,0%) | 0,000 |
* Wilcoxon-féle kétmintás próba
Felszívódás
A III. fázisú vizsgálatban az angiofibromával kezelt betegek 70%-ánál mérhető volt a szirolimusz plazmakoncentrációja 12 hét kezelés után (tartomány: 0,11–0,50 ng/ml). Az 52 hetes hosszú távú vizsgálatban a vérmintákat előre meghatározott időpontokban gyűjtötték, és a maximális szirolimusz- koncentráció felnőtteknél bármely időpontban mérve 3,27 ng/ml volt, míg gyermekeknél és serdülőknél a maximális szirolimusz-koncentráció bármely időpontban mérve 1,80 ng/ml volt.
Eloszlás
Szisztémásan alkalmazott szirolimusz esetén a terminális felezési idő stabil állapotú vesetranszplantált betegeknél többszöri orális dózist követően 62 ± 16 óra volt.
A 36-os vér-plazma arány arra utal, hogy a szirolimusz nagymértékben particionálódik a vér alakos elemeiben.
Biotranszformáció
A szirolimusz mind a citokróm CYP3A4, mind a P-gp szubsztrátja. A szirolimusz nagymértékben metabolizálódik O-demetiláció és/vagy hidroxiláció révén. Hét fő metabolit, köztük hidroxil-, dimetil- és hidroxi-dimetil-származékok azonosíthatók a teljes vérben. A szirolimusz a fő összetevő a humán teljes vérben, és az immunszuppresszív aktivitás több mint 90%-áért felelős.
Elimináció
A szirolimusz elsősorban a májon át, a széklettel választódik ki. Egyszeri [14C]-szirolimusz-dózis beadása után egészséges önkénteseknél a radioaktivitás jelentős része (91,1%) a székletből volt visszanyerhető, és a vizeletbe csak kis mennyiség (2,2%) választódott ki.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A szirolimusz géllel végzett klinikai vizsgálatokban nem vett részt 65 éves vagy idősebb beteg, ezért nem áll rendelkezésre farmakokinetikai adat a szirolimusz gél alkalmazásával kapcsolatban 65 éves vagy idősebb betegeknél (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
Farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre vesekárosodásban szenvedő betegek esetén.
Májkárosodás
Farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre májkárosodásban szenvedő betegek esetén.
Gyermekek és serdülők
A szirolimusz vérkoncentrációjának leíró statisztikai adatai nem mutattak lényeges különbséget 4 és 12 hetes kezelés után a dózis beadását követően vett mintákban felnőtteknél és 6–11 éves, illetve 12– 17 éves gyermekek és serdülők esetén.
Gyógyszerészeti jellemzők - HYFTOR 2 MG/G
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Tűztől távol tartandó.
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) kupakkal lezárt alumínium tubus. Kiszerelés: 1 darab 10 g gélt tartalmazó tubus.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve az annak alkalmazásához felhasznált anyagok megsemmisítését a citotoxikus készítményekre vonatkozó előírások, valamint a veszélyes hulladékok eltávolítására vonatkozó hatályos jogszabályok szerint kell végrehajtani.