ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL 4,3 MG/ML KONCENTRÁTUM DISZPERZIÓS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ONIVYDE 4,3 MG/ML
Az ONIVYDE pegylated liposomal az alábbi betegségek kezelésére javallott:
-
oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal (5-FU) és leukovorinnal (LV) kombinálva a pancreas metasztatikus adenocarcinomájában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére;
-
5-FU-val és LV-vel kombinálva a pancreas metasztatikus adenocarcinomájának kezelésére,
olyan felnőtt betegeknél, akiknél a gemcitabin-alapú kezelés után a betegség progrediált.
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót kizárólag a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvos írhatja fel, és ilyen készítmények beadásában jártas szakszemélyzet adhatja be.
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió nem ekvivalens a nem liposzómás irinotekán
készítményekkel, ezért azokkal nem cserélhető fel.
Adagolás
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót nem szabad monoterápiában alkalmazni. Alkalmazását a betegség progressziójáig kell folytatni, vagy amíg a beteg már nem tolerálja a kezelést.
ONIVYDE pegylated liposomal infúzió oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót, az oxaliplatint, a leukovorint és az 5-fluorouracilt egymás után kell beadni. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió ajánlott dózisa 50 mg/m2 intravénásan 90 perc alatt beadva, amit 60 mg/m2 oxaliplatin intravénás beadása követ 120 perc alatt, majd 400 mg/m2 LV intravénásan 30 perc alatt, végül pedig 2400 mg/m2 5-FU intravénásan 46 óra alatt. Ezt a kezelést kéthetente kell alkalmazni.
Ha a beteg nem tolerálja jól az oxaliplatint, akkor annak alkalmazása leállítható, és a kezelés az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió + 5-FU/LV kombinációval folytatható.
Azoknál a betegeknél, akikről ismert, hogy az UGT1A1*28 allélre homozigóták, az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió ajánlott induló dózisa változatlan, 50 mg/m2 intravénásan 90 perc alatt beadva (lásd 5.1 és 5.2 pont).
ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót, a leukovorint és az 5-fluorouracilt egymás után kell beadni. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió ajánlott adagja és sémája: 70 mg/m2 intravénásan 90 perc alatt, utána LV 400 mg/m2 intravénásan 30 perc alatt, majd pedig 5-FU 2400 mg/m2 intravénásan 46 óra alatt, 2 hetente adagolva.
Azoknál a betegeknél, akikről ismert, hogy az UGT1A1*28 allélre homozigóták (lásd 4.8 és 5.1 pont), megfontolandó az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió csökkentett induló dózisa: 50 mg/m2. Ha a beteg jól tolerálja, megfontolandó az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózisának 70 mg/m2-re történő növelése.
Premedikáció
Javasolt, hogy a betegek standard dózis dexametazonnal (vagy ezzel egyenértékű kortikoszteroiddal)
és 5-HT3 antagonistával (vagy más antiemetikummal) végzett premedikációt kapjanak, legalább 30 perccel az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió előtt.
Dózismódosítás
Minden dózismódosítást a korábbi legrosszabb toxicitás alapján kell végezni. Az LV dózisát nem szükséges módosítani.
ONIVYDE pegylated liposomal infúzió oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:
-
táblázat: Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió + oxaliplatin/5-FU/LV ajánlott dózismódosításai
Toxicitás foka az NCI CTCAE† szerint Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió/oxaliplatin/5-FU dózis módosítása Hematológiai toxicitás Neutropenia Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg az abszolút neutrofilszám el nem éri a 2000/mm3 (2×109/l) értéket. 3. vagy 4. fok(< 1000/mm3) vagy neutropeniás láz Első előfordulás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózisának csökkentése az induló dózis 80%-ára. Az oxaliplatin és az 5-FU dózisának csökkentése20%-kal. Második előfordulás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózisának csökkentése az induló dózis 65%-ára.Az oxaliplatin és az 5-FU dózisának csökkentése további 15%-kal. Harmadik előfordulás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózisának csökkentése az induló dózis 50%-ára. Az oxaliplatin és az 5-FU dózisának csökkentésetovábbi 15%-kal. Negyedik előfordulás A kezelést le kell állítani. Toxicitás foka az NCI CTCAE† szerint Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió/oxaliplatin/5-FU dózis módosítása ThrombocytopeniaLeukopenia Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg a thrombocytaszám el nem éri a 100 000/mm3 (100×109/l) értéket.A leukopenia és a thrombocytopenia esetén javasolt dózismódosítás az NCI CTCAE toxicitási osztályozáson alapul, és a fent ismertetett neutropenia esetén alkalmazottal azonos. Nem hematológiai toxicitások* Hasmenés Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg a hasmenés legfeljebb1. fokúra nem javul (vagyis a kezelés előtti székletgyakorisághoz képestnaponta legfeljebb 2-3 széklettel van több). 2. fok Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg a hasmenés legfeljebb1. fokúra nem javul (vagyis a kezelés előtti székletgyakorisághoz képestnaponta legfeljebb 2-3 széklettel van több). 3. vagy 4. fok Első előfordulás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózisának csökkentése az induló dózis 80%-ára.Az oxaliplatin és az 5-FU dózisának csökkentése 20%-kal. Második előfordulás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózisának csökkentése az induló dózis 65%-ára. Az oxaliplatin és az 5-FU dózisának csökkentésetovábbi 15%-kal. Harmadik előfordulás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózisának csökkentése az induló dózis 50%-ára. Az oxaliplatin és az 5-FU dózisának csökkentésetovábbi 15%-kal. Negyedik előfordulás A kezelést le kell állítani. Minden egyéb toxicitás*3. vagy 4. fok Első előfordulás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózisának csökkentése az induló dózis 80%-ára. Az oxaliplatin és az 5-FU dózisának csökkentése20%-kal. Második előfordulás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózisának csökkentése az induló dózis 65%-ára.Az oxaliplatin és az 5-FU dózisának csökkentése további 15%-kal. Harmadik előfordulás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózisának csökkentése az induló dózis 50%-ára. Az oxaliplatin és az 5-FU dózisának csökkentésetovábbi 15%-kal. Negyedik előfordulás A kezelést le kell állítani. 3. vagy súlyosabb fokú hányinger és hányás A dózist csak akkor kell csökkenteni, ha megfelelő antiemetikus terápiamellett jelentkezik. Kéz–láb-szindróma:3. vagy 4. fok Első előfordulás A kezelést le kell állítani. Bármilyen fokú neurocerebelláris vagy 2. fokú vagy súlyosabbcardiotoxicitás Első előfordulás A kezelést le kell állítani. Anaphylaxiás reakció Első előfordulás A kezelést le kell állítani. Toxicitás foka az NCI CTCAE† szerint Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió/oxaliplatin/5-FU dózis módosítása Interstitialis tüdőbetegség Első előfordulás A kezelést le kell állítani. * Kivéve: asthenia és anorexia;
† NCI CTCAE v 4.0 = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events hatályos változata
Az UGT1A1*28 allélre homozigóta betegek esetében az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelést ugyanazzal a dózissal kell megkezdeni, és ezekre a betegekre is ugyanazok a dóziscsökkentési iránymutatások vonatkoznak.
ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:
Azoknál a betegeknél, akik 50 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal infúziós dózissal kezdenek, és nem növelik a dózist 70 mg/m2-re, először 43 mg/m2-re javasolt csökkenteni a dózist, második lépésként pedig 35 mg/m2-re. Azoknál a betegeknél, akiknél további dóziscsökkentés lenne szükséges, le kell állítani a kezelést.
Azoknál a betegeknél, akikről ismert, hogy az UGT1A1*28 allélre homozigóták, és nem lép fel gyógyszertoxicitás az első kezelési ciklusban (50 mg/m2-es kezdő dózis mellett), az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózisa a későbbi ciklusokban 70 mg/m2-re növelhető, a beteg egyéni toleranciája alapján.
-
táblázat: Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV ajánlott dózismódosítása 3-4. fokú toxicitás esetén, az UGT1A1*28 allélre nem homozigóta betegeknél
Toxicitás foka az NCI CTCAE1 szerint Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió /5-FU módosítása (az UGT1A1*28 allélre nem homozigóta betegeknél) Hematológiai toxicitás Neutropenia Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg az abszolút neutrofilszám el nem éri az 1500/mm3 értéket. 3. vagy 4. fok(< 1000/mm3) vagyneutropeniás láz Első előfordulás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózisának csökkentése 50 mg/m2-re.Az 5-FU dózis csökkentése 25%-kal (1800 mg/m2). Második előfordulás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózisának csökkentése 43 mg/m2-re.Az 5-FU-dózis csökkentése további 25%-kal(1350 mg/m2). Harmadik előfordulás A kezelést le kell állítani. Thrombocytopenia Leukopenia Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg a thrombocytaszám el nem éri a 100 000/mm3 értéket.A leukopenia és a thrombocytopenia esetén javasolt dózismódosítás az NCI CTCAE toxicitási osztályozáson alapul, és a fent ismertetett neutropenia esetén alkalmazottal azonos. Nem hematológiai toxicitások2 Hasmenés Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg a hasmenés legfeljebb1. fokúra nem javul (vagyis a kezelés előtti székletgyakorisághoz képestnaponta legfeljebb 2-3 széklettel van több). Toxicitás foka az NCI CTCAE1 szerint Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió /5-FU módosítása (az UGT1A1*28 allélre nem homozigóta betegeknél) 2. fok Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg a hasmenés legfeljebb1. fokúra nem javul (vagyis a kezelés előtti székletgyakorisághoz képestnaponta legfeljebb 2-3 széklettel van több). 3. vagy 4. fok Első előfordulás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózisának csökkentése 50 mg/m2-re.Az 5-FU dózis csökkentése 25%-kal (1800 mg/m2). Második előfordulás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózisának csökkentése 43 mg/m2-re.Az 5-FU-dózis csökkentése további 25%-kal (1350 mg/m2). Harmadikelőfordulás A kezelést le kell állítani. Hányinger/hányás Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg a hányinger/hányás legfeljebb 1. fokúra vagy a kiindulási szintre nem javul. 3. vagy 4. fok (az antiemetikus terápia ellenére) Első előfordulás Optimalizálni kell az antiemetikus terápiát. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziódózisának csökkentése 50 mg/m2-re. Második előfordulás Optimalizálni kell az antiemetikus terápiát.Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózisának csökkentése 43 mg/m2-re. Harmadik előfordulás A kezelést le kell állítani. Hepaticus, renalis, respiratorikus vagy egyéb2 toxicitások3. vagy 4. fok Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg a mellékhatás legfeljebb1. fokúra nem javul. Első előfordulás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózisának csökkentése 50 mg/m2-re.Az 5-FU-dózis csökkentése 25%-kal (1800 mg/m2). Második előfordulás Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózisának csökkentése 43 mg/m2-re.Az 5-FU-dózis csökkentése további25%-kal (1350 mg/m2). Harmadik előfordulás A kezelést le kell állítani. Anaphylaxiás reakció Első előfordulás A kezelést le kell állítani. Interstitialis tüdőbetegség Első előfordulás A kezelést le kell állítani. 1 NCI CTCAE = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events
hatályos változata
2 Kivéve: asthenia és anorexia. Az asthenia és a 3. fokú anorexia nem igényel dózismódosítást.
-
táblázat: Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV ajánlott dózismódosítása 3-4. fokú toxicitás esetén, az UGT1A1*28 allélre homozigóta betegeknél
Toxicitás fokaaz NCI CTCAE1 szerint Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió /5-FU módosítása (az UGT1A1*28 allélre homozigóta betegeknél)korábban nem emelték 870 mg/m2 értékre) Mellékhatások23. vagy 4. fok Nem szabad új kezelési ciklust indítani, amíg a mellékhatás legfeljebb1. fokúra nem javul. Első előfordulás Az ONIVYDE pegylated liposomalinfúzió dózis csökkentése 43 mg/m2-re.5-FU dózisának módosítása az 2. táblázat szerint Második előfordulás Az ONIVYDE pegylated liposomalinfúzió dózis csökkentése 35 mg/m2-re.5-FU dózisának módosítása az 2. táblázat szerint Harmadik előfordulás A kezelést le kell állítani. Anaphylaxiás reakció Első előfordulás A kezelést le kell állítani. Interstitialis tüdőbetegség Első előfordulás A kezelést le kell állítani. 1 NCI CTCAE = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events
hatályos változata
2 Kivéve: asthenia és anorexia. Az asthenia és a 3. fokú anorexia nem igényel dózismódosítást.
3 Amikor az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dózisát az egymást követő ciklusok során 70 mg/m2-re emelik, a 2. táblázat dózismódosítási ajánlását kell követni.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval nem végeztek kifejezetten a májkárosodásra vonatkozó vizsgálatot. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió alkalmazása kerülendő, ha a
bilirubinszint > 2,0 mg/dl, vagy a glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT vagy ASAT) és a glutamát- piruvát transzamináz (GPT vagy ALAT) > a normálérték felső határának (ULN – upper limit of normal) 2,5-szerese vagy > az ULN 5-szöröse, amennyiben májmetastasis is fennáll (lásd 4.4 pont).
Vesekárosodás
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval nem végeztek kifejezetten vesekárosodásra vonatkozó vizsgálatot. Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió alkalmazása nem ajánlott súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CLcr < 30 ml/perc).
Idősek
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval kezelt betegek közül a NAPOLI-3 klinikai vizsgálatban 49,6%, míg a NAPOLI-1 vizsgálatban 41% volt 65 éves vagy ennél idősebb. A dózist nem szükséges módosítani.
Gyermekek és serdülők
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió biztonságosságát és hatásosságát 18 éves vagy ennél
fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió intravénásan alkalmazandó. A koncentrátumot a beadás előtt fel kell hígítani, majd egyszeri intravénás infúzióban kell beadni 90 perc alatt. További részletekért lásd a 6.6 pontot.
Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió citotoxikus gyógyszer. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió előkészítése és beadása során védőkesztyű, védőszemüveg és védőruházat viselése javasolt. Terhes szakszemélyzet nem készítheti elő és nem adhatja be az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót.
Az irinotekánnal vagy a gyógyszer 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos hypersensitivitas a kórtörténetben.
Szoptatás (lásd 4.6 pont).
Általános
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió egy liposzómás irinotekán gyógyszer, amelynek a nem liposzómás irinotekánétól eltérőek a farmakokinetikai tulajdonságai. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió dóziskoncentrációja és a hatáserőssége is eltér a nem liposzómás irinotekánétól.
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió nem ekvivalens az egyéb nem liposzómás irinotekán
készítményekkel, ezért azokkal nem cserélhető fel.
Annál a korlátozott számú betegnél, akik korábban kaptak már nem liposzómás irinotekánt, nem mutatták ki az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió előnyét.
Myelosuppressio/neutropenia
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval folytatott kezelés alatt javasolt a teljes vérkép monitorozása. A betegek figyelmét fel kell hívni a neutropenia kockázatára és a láz jelentőségére. A lázas neutropeniát (testhőmérséklet > 38°C és neutrofilszám ≤ 1000 sejt/mm³) sürgősen kórházban kell kezelni, széles spektrumú intravénás antibiotikummal. Metastaticus pancreas adenocarcinomában szenvedő, ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval kezelt betegeknél megfigyeltek neutropeniás lázzal járó sepsist és ennek talaján kialakuló, fatális kimenetelű septicus shock-ot.
Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos hematológiai esemény lépett fel, a dózis csökkentése vagy a kezelés leállítása javasolt (lásd 4.2 pont). Súlyos csontvelő-elégtelenségben szenvedő betegeket nem szabad ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelésben részesíteni.
A korábbi abdominalis besugárzás növeli a súlyos neutropenia és lázas neutropenia kockázatát az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés után. A vérkép szoros monitorozása javasolt, és megfontolandó myeloid növekedési faktorok alkalmazása a korábbi abdominalis besugárzáson átesett betegeknél. Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót sugárterápiával egyidejűleg kapják.
Az elégtelen bilirubin-glükuronidációval rendelkező – például Gilbert-kóros – betegek a myelosuppressio nagyobb kockázatának lehetnek kitéve az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés során.
Immunszuppresszív hatások és vakcinák
Ha kemoterápiás gyógyszerek (pl. ONIVYDE pegylated liposomal infúzió) által legyengített immunrendszerű betegek élő vagy élő, gyengített kórokozókat tartalmazó vakcinát kapnak, az súlyos vagy fatális fertőzést okozhat, ezért kerülendő az élő vakcinával történő vakcináció. Elölt vagy inaktivált vakcinák adhatók, de az ilyen vakcinákra adott immunválasz gyenge lehet.
Kölcsönhatás erős CYP3A4-induktorokkal
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót csak akkor szabad erős CYP3A4-enziminduktorokkal – például antikonvulzív szerekkel (fenitoin, fenobarbitál vagy karbamazepin), rifampinnal, rifabutinnal vagy lyukaslevelű orbáncfűvel – együtt adni, ha nincs terápiás alternatíva. Az ilyen antikonvulzív szereket vagy egyéb erős induktorokat szedő betegek számára nem határozták meg a megfelelő kezdődózist. Fontolóra kell venni valamilyen nem enziminduktor terápiára való áttérést legalább
2 héttel az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés megkezdése előtt (lásd 4.5 pont).
Kölcsönhatás erős CYP3A4-gátlókkal vagy erős UGT1A1-gátlókkal
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót nem szabad erős CYP3A4-enzimgátlókkal (pl. grépfrútlé, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, vorikonazol) együtt adni. Az erős CYP3A4-gátlók alkalmazását legalább 1 héttel az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni.
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót csak akkor szabad erős UGT1A-gátlókkal (pl. atazanavir, gemfibrozil, indinavir) együtt adni, ha nincs terápiás alternatíva.
Hasmenés
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió súlyos és életveszélyes hasmenést okozhat. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót nem szabad bélelzáródásban vagy krónikus bélgyulladásban szenvedő betegnek adni.
Hasmenés jelentkezhet korán (az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés megkezdésétől
számított 24 órán belül) vagy később (24 órán túl) (lásd 4.8 pont).
A korai kezdetű hasmenést vagy kolinerg tüneteket tapasztaló betegeknél fontolóra kell venni a prophylacitcus vagy terápiás atropin-kezelést, hacsak nem ellenjavallt. A betegek figyelmét fel kell hívni a később jelentkező hasmenés kockázatára, amely legyengítheti a beteget, és ritka esetben életveszélyes is lehet, mert a gyakori laza vagy vizes széklet dehydratióhoz, elektrolit egyensúlyzavarhoz, colitishez, gastrointestinalis ulceratióhoz, infectióhoz vagy sepsishez vezethet. Az első folyékony székletürítéskor a betegnek el kell kezdenie nagy mennyiségű, elektrolit tartalmú folyadékot innia. A betegeknél kell, hogy legyen loperamid (vagy ezzel ekvivalens szer) az
esetlegesen később jelentkező hasmenés azonnali kezelésére. A loperamid szedését (legfeljebb napi 16 mg) akkor kell kezdeni, amikor először jelentkezik lazán formált vagy laza széklet, illetve a megszokottnál gyakrabban jelentkező első székletürítéskor. A loperamidot mindaddig szedni kell, amíg a hasmenés legalább 12 órányi időtartamra meg nem szűnik. A súlyos hasmenés elkerülése érdekében a beteg ne fogyasszon laktózt tartalmazó termékeket, megfelelően pótolja a folyadékot és kövessen zsírszegény étrendet.
Ha a beteg már több mint 24 órája szedi a loperamidot, és a hasmenés még mindig fennáll, per os antibiotikum-kezelést kell fontolóra venni (pl. fluorokinolon 7 napig). A loperamidot a paralyticus ileus kockázata miatt nem szabad 48 óránál tovább folyamatosan szedni. Ha a hasmenés 48 óránál tovább tart, a loperamid szedését abba kell hagyni, monitorozni és pótolni kell az elektrolitokat, és a kísérőtünetek elmúlásáig folytatni kell az antibiotikus támogatást.
Nem szabad új kezelési ciklust kezdeni, amíg a hasmenés legfeljebb 1. fokúra nem javul (vagyis a
kezelés előtti székletgyakorisághoz képest naponta legfeljebb 2-3 széklettel van több).
3. vagy 4. fokú hasmenés után az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió következő dózisát
csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Kolinerg reakciók
A korai kezdetű hasmenéshez társulhatnak kolinerg tünetek, például rhinitis, fokozott salivatio, kipirulás, diaphoresis, bradycardia, pupillaszűkület és hyperperistaltica. Kolinerg tünetek megjelenése esetén atropint kell adni.
Túlérzékenységi reakciók, beleértve az infúzióval összefüggő akut reakciókat is
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval kezelt betegeknél beszámoltak az infúzióval összefüggő reakciókról, leginkább kiütésről, urticariáról, periorbitalis oedemáról és pruritusról. Új események (amelyek mindegyike 1. vagy 2. fokú volt) általában a kezelés elején jelentkeztek,
10 közül csak 2 betegnél történt ilyen esemény az ötödik dózis után. Túlérzékenységi reakciók, köztük infúzióval kapcsolatos akut reakciók, anaphylaxia/anaphylactoid reakciók és angiooedema léphetnek fel. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelést le kell állítani (lásd 4.2 pont).
Korábbi Whipple-műtét
Korábban Whipple-műtéten átesett betegek súlyos fertőzések nagyobb kockázatának vannak kitéve az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió + 5-FU + leukovorin kombinált kezelés után. A betegeknél monitorozni kell a fertőzésekre utaló tüneteket.
Érbetegségek
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió alkalmazását összefüggésbe hozták olyan thromboemboliás eseményekkel, mint a pulmonalis embolia, vénás trombózis és artériás thromboembolia. Gondos anamnézisfelvételre van szükség azon betegek kiszűréséhez, akiknél a daganatos alapbetegség mellett többszörös kockázati tényezők is jelen vannak. A beteget tájékoztatni kell a thromboembolia tüneteiről és fel kell hívni a figyelmüket, hogy ezen tünetek bármelyikének észlelésekor haladéktalanul forduljanak orvoshoz.
Pulmonalis toxicitás
Nem liposzómás irinotekánt kapó betegeknél előfordultak interstitialis tüdőbetegséghez (ILD) hasonló, fatális kimenetelű események. A NAPOLI-3 klinikai vizsgálatban az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban kapó betegek 0,3%-ánál jelentettek pneumonitist. A rizikófaktorok közé tartozik az előzetesen már fennálló tüdőbetegség, pneumotoxikus gyógyszerek vagy kolóniastimuláló faktorok alkalmazása, illetve korábban kapott sugárkezelés. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió terápia előtt és alatt a rizikófaktorral rendelkező betegek respiratorikus tüneit szorosan monitorozni kell. Az irinotekánnal végzett egyik klinikai vizsgálatban a résztvevők kis százalékánál reticulo-nodularis mintázatot láttak a mellkasi röntgenfelvételen. Új vagy progrediáló nehézlégzés, köhögés, ill. láz esetén az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelést a diagnosztikus vizsgálatig haladéktalanul fel kell függeszteni. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelést le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél ILD igazolódik (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
A hyperbilirubinaemiás betegeknek magasabb volt a teljes SN-38 koncentrációja (lásd 5.2 pont), ezért náluk fokozott a neutropenia kockázata. A teljes vérkép gyakori ellenőrzése szükséges azoknál a betegeknél, akiknél az összbilirubinszint 1,0–2,0 mg/dl között van. Óvatosan kell eljárni az olyan betegeknél, akiknél súlyos májkárosodás áll fenn (bilirubin > a normálérték felső határának [ULN]
2-szerese; transzaminázok > a normálérték felső határának 5-szöröse). Óvatosan kell eljárni, ha az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót más hepatotoxikus gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, különösen az olyan betegeknél, akik már eleve májkárosodásban szenvednek.
Sovány betegek (testtömegindex < 18,5 kg/m2)
A NAPOLI-1 klinikai vizsgálatban 8-ból 5 sovány beteg tapasztalt 3. vagy 4. fokú mellékhatásokat, főként myelosuppressiót, és a 8-ból 7 beteg esetében módosítani kellett a dózist, például az adagolás késleltetésével, a dózis csökkentésével vagy a kezelés leállításával. Óvatosan kell eljárni, ha az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót 18,5 kg/m2-nél alacsonyabb testtömegindexű betegeknél alkalmazzák.
Segédanyagok
Ez a gyógyszer 33,1 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami a WHO által felnőtteknek ajánlott maximálisan 2 g napi nátriumbevitel 1,65%-a.
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió és más gyógyszerek közti kölcsönhatásokkal kapcsolatos információk a nem liposzómás irinotekánra vonatkozó szakirodalomra hivatkoznak.
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió alkalmazását befolyásoló kölcsönhatások
Erős CYP3A4-induktorok
Azoknál a betegeknél, akik nem liposzómás irinotekánt és CYP3A4-enzimindukáló antikonvulzív szereket (fenitoint, fenobarbitált vagy karbamazepint) kaptak egyidejűleg, jelentősen csökkent az irinotekán expozíciója (az irinotekán AUC értéke 12%-kal csökkent a lyukaslevelű orbáncfű hatására, illetve 57–79%-kal csökkent fenitoin, fenobarbitál vagy karbamazepin hatására), továbbá jelentősen csökkent az SN-38 expozíciója is (az AUC csökkenése 42% volt lyukaslevelű orbáncfű hatására, míg 36–92% volt fenitoin, fenobarbitál vagy karbamazepin hatására). Ezért az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió és a CYP3A4-enziminduktorok együttes adásakor csökkenhet az ONIVYDE szisztémás expozíciója.
Erős CYP3A4-gátlók és UGT1A1-gátlók
109%-kal nőtt az SN-38-expozíció azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg kaptak nem liposzómás irinotekánt és ketokonazolt, amely CYP3A4- és UGT1A1-gátló. Ezért az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió és más CYP3A4-gátlók (pl. grépfrútlé, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, vorikonazol) együttes adásakor nőhet az ONIVYDE szisztémás expozíciója. A nem liposzómás irinotekán és a ketokonazol gyógyszerkölcsönhatása alapján az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió és más UGT1A1-gátlók (pl. atazanavir, gemfibrozil, indinavir, regorafenib) együttes adása is növelheti az ONIVYDE szisztémás expozícióját.
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV együttes adása nem módosítja az ONIVYDE farmakokinetikáját.
Daganatellenes készítmények (köztük flucitozin az 5-fluorouracil előanyagaként)
Az irinotekán egyes mellékhatásai, mint pl. a myelosuppressio felerősödhetnek a hasonló
mellékhatásprofilú gyógyszerektől.
Nincs ismert kölcsönhatás az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió és más gyógyszerek között.
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés alatt, és utána még 7 hónapig. Férfiaknak az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés alatt és utána még 4 hónapig gumióvszert kell használniuk.
Terhesség
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre elégséges információ. Terhes nőknek adva az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió károsíthatja a magzatot, mert fő összetevője, az irinotekán állatkísérletek során embryotoxikusnak és teratogénnek bizonyult (lásd 5.3 pont). Ezért az állatkísérletek eredményei alapján és az irinotekán hatásmechanizmusát figyelembe véve az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió alkalmazása nem
javallt terhesség alatt, kivéve, ha egyértelműen szükséges. Ha az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió alkalmazására terhesség alatt kerül sor, vagy ha a beteg teherbe esik a kezelés alatt, a beteget tájékoztatni kell a magzatra vonatkozó veszélyekről.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió vagy a metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Mivel az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió potenciálisan súlyos mellékhatásokat okozhat a szoptatott csecsemőkben, az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). Az utolsó dózis után még egy hónapig nem szabad szoptatni.
Termékenység
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió humán termékenységre kifejtett hatásáról nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletekben kimutatták, hogy a nem liposzómás irinotekán atrófiát okozott a hím és nőstény ivarszervekben napi többszöri irinotekán-adagolás után (lásd 5.3 pont).
A kezelés megkezdése előtt érdemes lehet felhívni a betegek figyelmét arra, hogy gondoskodjanak ivarsejt-konzerválásról.
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kezelés alatt a betegeknek óvatosnak kell lenniük, ha gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek.
A biztonságossági profil összefoglalása
ONIVYDE pegylated liposomal infúzió oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban (NALIRIFOX):
Az alábbi, az ONIVYDE pegilated liposomal infúzió alkalmazásához köthető mellékhatásokat 370 olyan betegnél jelentették, akiket az ONIVYDE pegilated liposomal infúzió és oxaliplatin/5-FU/LV- kombinációval kezeltek, és akik korábban nem részesültek kemoterápiában a metastaticus pancreas- adenocarcinoma kezelésére.
A leggyakoribb (legalább 20%-os incidenciájú) mellékhatások a következők voltak: hasmenés, hányinger, hányás, csökkent étvágy, kimerültség, asthenia, neutropenia, csökkent neutrofilszám és anaemia. A leggyakoribb súlyos mellékhatások (legalább 5%-os incidenciájú 3. vagy 4. fokú) a következők voltak: hasmenés, hányinger, hányás, csökkent étvágy, kimerültség, asthenia, neutropenia, csökkent neutrofilszám, anaemia és hypokalaemia. A leggyakoribb súlyos mellékhatások (legalább 2%) a következők voltak: hasmenés, hányinger, hányás és dehydratio.
A betegek 9,5%-ánál jelentkezett olyan mellékhatás, ami az ONIVYDE pegilated liposomal infúzió alkalmazásának végleges leállításához vezetett; a kezelés leállításához vezető leggyakoribb mellékhatás a neutropenia volt.
Az ONIVYDE pegilated liposomal infúzió dózisának csökkentése mellékhatások miatt (az ok–okozati összefüggések értékelésétől függetlenül) a betegek 52,4%-ánál fordult elő; a leggyakoribb, dóziscsökkentést igénylő mellékhatások (legalább 5%) a hasmenés, hányinger, neutropenia és a neutrofilszám csökkenése voltak.
Az ONIVYDE pegilated liposomal infúzió alkalmazását nemkívánatos események miatt (függetlenül az ok–okozati összefüggés értékelésétől) a betegek 1,9%-ánál kellett megszakítani; a leggyakoribb, a kezelés megszakítását igénylő mellékhatások a túlérzékenység és az infúzióval összefüggő reakciók voltak, amelyek a betegek 0,5%-ánál fordultak elő.
ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:
A következő, az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió adásával összefüggő mellékhatásokat jelentették 264 metastaticus pancreas adenocarcinomában szenvedő betegnél, akiknél a gemcitabin- alapú kezelés után a betegség progrediált.
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós +5FU/LV kombinált kezelés által kiváltott leggyakoribb (legalább 20%-os incidenciájú) mellékhatások a következők voltak: hasmenés, hányinger, hányás, csökkent étvágy, neutropenia, kimerültség, asthenia, anaemia, stomatitis és láz. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés leggyakoribb (≥ 2%) súlyos mellékhatásai a következők voltak: hasmenés, hányás, lázas neutropenia, hányinger, láz, sepsis, dehydratio, septicus shock, pneumonia, akut veseelégtelenség és thrombocytopenia.
A kezelés végleges leállításához vezető mellékhatások aránya 11% volt az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV kezelési karon.
A kezelés leállításához vezető leggyakrabban jelentett mellékhatás az infectio és a hasmenés volt az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV karon.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az itt leírt mellékhatások az ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval végzett klinikai
vizsgálatokból és a forgalomba helyezést követő klinikai gyakorlatból származnak.
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós kezelés során esetlegesen előforduló mellékhatásokat az
alábbi táblázat foglalja össze, szervrendszer és előfordulási gyakoriság szerint csoportosítva
(3. táblázat). Az egyes szervrendszereken, gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások gyakorisági kategóriái: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) és ritka (≥1/10 000 – <1/1000)* és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
- táblázat: Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval kezelt betegeknél jelentett
| Szervrendszeri kategória Gyakoriság* | Oxaliplatinnal/5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban (NAPOLI-3 vizsgálat) | 5-fluorouracillal és leukovorinnalkombinációban(NAPOLI-1 vizsgálat és forgalombahozatalt követő tapasztalatok) |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | ||
| Gyakori | Sepsis, húgyúti fertőzés, candida- fertőzés, nasopharyngitis | Septicus shock, sepsis, pneumonia, lázas neutropenia, gastroenteritis, oralis candidiasis |
| Nem gyakori | Diverticulitis, pneumonia, analis abscessus, lázas fertőzés, gastroenteritis, nyálkahártya-fertőzés, oralis gombás fertőzés, Clostridium difficile-fertőzés, conjunctivitis, furunculus, herpes simplex-fertőzés, laryngitis, periodontitis, pustulosus kiütés, sinusitis, fogfertőzés, vulvovaginalis gombásfertőzés | Biliaris sepsis |
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | ||
| Nem gyakori | Peritumoralis ödéma | |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Anaemia, neutropenia, thrombocytopenia | Neutropenia, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia |
| Gyakori | Lázas neutropenia, leukopenia, lymphopenia | Lymphopenia |
| Nem gyakori | Pancytopenia, Haemolytikus anaemia | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nem gyakori | Hypersensitivitas | Hypersensitivitas |
| Nem ismert | Anaphylaxia/anaphylactoid reakció, angiooedema | |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Hypokalaemia, csökkent étvágy | Hypokalaemia, hypomagnesaemia, dehydratio, csökkent étvágy |
| Gyakori | Dehydratio, hyponatraemia, hypophosphataemia, hypomagnesaemia,hypoalbuminaemia, hypocalcaemia | Hypoglycaemia, hyponatraemia, hypophosphataemia |
| Nem gyakori | Elektrolitegyensúly-zavar, hypercalcaemia, sejtelhalás, hypochloraemia, köszvény, hyperglykaemia, hyperkalaemia,vashiány, alultápláltság | |
| Pszichiátriai kórképek | ||
| Gyakori | Insomnia | |
| Nem gyakori | Insomnia, zavart állapot, depressio, neurosis | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Peripheriás neuropathia, az ízérzés zavara, paraesthesia | Szédülés |
| Gyakori | Tremor, neurotoxicitás, dysaesthesia,cholinerg szindróma, fejfájás, szédülés | Cholinerg szindróma, az ízérzés zavara |
| Nem gyakori | Görcsroham, cerebralis haemorrhagia, ischaemiás stroke, anosmia, ageusia, egyensúlyzavar, hypersomnia, hypaesthesia, intellektuális rendellenesség, lethargia,memóriakárosodás, praesyncope, syncope, tranziens ischaemiás attak | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | ||
| Gyakori | Homályos látás | |
| Nem gyakori | Szemirritáció, csökkent látásélesség | |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | ||
| Nem gyakori | Vertigo | |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | ||
| Gyakori | Tachycardia | Hypotensio |
| Nem gyakori | Angina pectoris, akut myocardialis infarctus, szívdobogásérzés | |
| Érbetegségek és -tünetek | ||
| Gyakori | Hypotensio, thromboemboliás események | Pulmonalis embolisatio, thromboemboliás események |
| Nem gyakori | Hypertensio, peripheriás hidegérzet, haematoma, phlebitis | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | ||
| Gyakori | Pulmonalis embolisatio, csuklás, nehézlégzés, epistaxis | Nehézlégzés, dysphonia |
| Nem gyakori | Oropharyngealis fájdalom, köhögés, nasalis gyulladás, atelectasia, dysphonia, pneumonitis | Hypoxia, intersticiális tüdőbetegség(beleértve a pneumonitist) |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Hasmenés, hányinger, hányás, abdominalis fájdalom/kellemetlenség, stomatitis | Hasmenés, hányás, hányinger, abdominalis fájdalom, stomatitis |
| Gyakori | Colitis, enterocolitis, székrekedés, szájszárazság, flatulentia, abdominalis distensio, dyspepsia, gastrooesophagealisreflux betegség, haemorrhoidok, dysphagia | Colitis, haemorrhoidok |
| Nem gyakori | Gastrointestinalis toxicitás, duodenalis obstructio, analis inkontinencia, aphthás fekély, oralis dysaesthesia, szájfájdalom, nyelvbetegség, analis fissura, cheilitisangularis, dyschezia, oralis paraesthesia, | Oesophagitis, proctitis |
| fogszúvasodás, eructatio, gyomorbetegség, gastritis, fogínybetegség, fogínyfájdalom, haematochezia, hyperaesthesiás fog, paralitikus ileus, ajakduzzanat, szájfekélyek, oesophagealis görcs,periodontalis betegség, rectalis haemorrhagia | ||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | ||
| Gyakori | Hyperbilirubinaemia | Hypoalbuminaemia |
| Nem gyakori | Cholangitis, toxikus hepatitis, cholestasis, hepatikus cytolysis | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | ||
| Nagyon gyakori | Alopecia | Alopecia |
| Gyakori | Bőrszárazság, palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma, kiütés, bőr-hyperpigmentatio | Pruritus |
| Nem gyakori | Pruritus, hyperhidrosis, hólyagos bőrgyulladás, generalizált exfoliatív dermatitis, erythema, körömtoxicitás, papula, petechiák, psoriasis, bőrérzékenység, bőrhámlás, bőrlaesio,teleangiectasia, urticaria | Urticaria, kiütések, köröm elszíneződése |
| Nem ismert | Erythema | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | ||
| Gyakori | Izomgyengeség, myalgia, izomgörcs | |
| Nem gyakori | Arthralgia, hátfájdalom, csontfájdalom, végtagfájdalom, polyarthritis | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | ||
| Gyakori | Akut vesesérülés | Akut veseelégtelenség |
| Nem gyakori | Vesekárosodás, veseelégtelenség, dysuria, proteinuria | |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | ||
| Nem gyakori | Vulvovaginalis szárazság | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | ||
| Nagyon gyakori | Asthenia, nyálkahártya-gyulladás | Láz, peripheriás oedema, nyálkahártya- gyulladás, asthenia |
| Gyakori | Láz, ödéma, hidegrázás | Infúzióval összefüggő reakció, ödéma |
| Nem gyakori | Rossz közérzet, általános fizikai állapotromlás, gyulladás, többszervi működészavar-szindróma, influenza- szerű betegség, nem cardialis eredetű mellkasi fájdalom, hónalji fájdalom, mellkasi fájdalom, hypothermia,fájdalom, arcduzzanat, hőmérséklet- intolerancia, xerosis | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | ||
| Nagyon gyakori | Testtömegcsökkenés | Testtömegcsökkenés |
| Gyakori | Emelkedett transzaminázok (GPT ésGOT), emelkedett alkalikus foszfatáz,emelkedett gamma-glutamil-transzferáz, emelkedett vér-kreatininszint | Emelkedett bilirubin, emelkedett transzaminázok (GPT és GOT),emelkedett INR (nemzetközi normalizált arány) |
| Nem gyakori | Emelkedett INR (nemzetközi normalizált arány), csökkent összfehérjeszint, csökkent renalis kreatinin clearance, megnyúlt QT-intervallum az elektrokardiogramon, emelkedett monocitaszám, emelkedett troponin I-szint | |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | ||
| Gyakori | Infúzióval összefüggő reakció |
* A NAPOLI-1 vizsgálatból a kis mintaméret miatt a ritka előfordulási gyakoriság nem becsülhető meg.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Myelosuppressio
ONIVYDE pegylated liposomal infúzió oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:
Halálos kimenetelű lázas neutropeniat vagy pancytopeniat jelentettek, mindkettőt a NALIRIFOX-
karon lévő betegek 0,3%-ánál.
ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:
A myelosuppressio (neutropenia/leukopenia, thrombocytopenia és anaemia) gyakoribb volt az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV-karon, mint az 5-FU/LV kontrollcsoportban.
Neutropenia/leukopenia
ONIVYDE pegylated liposomal infúzió oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:
3. vagy 4. fokú leukopenia a NALIRIFOX kezelést kapó betegek 0,8%-ánál fordult elő.
A NAPOLI-3 vizsgálat, amelyben az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió + oxaliplatin/5-FU/LV- kombinációt (NALIRIFOX) hasonlították össze a gemcitabin + albuminhoz kötött paklitaxel- (Gem+NabP) kombinánációval, biztonságossági adatai szerint a Gem+NabP-karon magasabb volt a neutropenia incidenciája. A NALIRIFOX kezelést kapó betegek 14,1%-ánál jelentkezett 3. vagy 4. fokú neutropenia, 9,7%-ánál neutrofilszám-csökkenés és 1,9%-ánál lázas neutropenia.
ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:
A neutropenia/leukopenia volt a legjelentősebb észlelhető fontos hematológiai toxicitás. 3. vagy magasabb fokú neutropenia gyakrabban fordult elő az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió
+5-FU/LV-kezelést kapó csoportban (27,4%), mint az 5-FU/LV-csoportban (1,5%). Neutropeniás láz/sepsis gyakrabban fordult elő az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV kombinált karon [4 betegnél (3,4%)], mint az 5-FU/LV kontrollcsoportban [1 betegnél (0,7%)].
A nadírig eltelt idő mediánja 3. vagy magasabb fokú neutropenia esetén 23 (tartomány 8–104) nap az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió első dózisának beadását követően.
Thrombocytopenia
ONIVYDE pegylated liposomal infúzió oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:
3. vagy 4. fokú thrombocytopenia a NALIRIFOX kezelést kapó betegek 0,5%-ánál fordult elő.
ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:
3. vagy magasabb fokú thrombocytopenia az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV-
kezelést kapó betegek 2,6%-ánál fordult elő, míg az 5-FU/LV-csoportban a betegek 0%-ánál.
Anaemia
ONIVYDE pegylated liposomal infúzió oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:
3. vagy 4. fokú anaemia a NALIRIFOX kezelést kapó betegek 7,3%-ánál fordult elő.
ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:
3. vagy magasabb fokú anaemia az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV-kezelést kapó
betegek 10,3%-ánál fordult elő, míg az 5-FU/LV-csoportban a betegek 6,7%-ánál.
Akut veseelégtelenség
ONIVYDE pegylated liposomal infúzió oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:
A NAPOLI-3 vizsgálatban a NALIRIFOX kezelést kapó betegek 0,3%-ánál fordult elő vesekárosodás, ami minden esetben 3. vagy 4. fokú volt. 0,5%-nál fordult elő 1–4. fokú veseelégtelenség, melyek közül 0,3%-nál a veselégtelenség 3. vagy 4. fokú volt. 1,1%-nál fordult elő 1–4. fokú akut vesesérülés, melyek közül 0,8%-nál az akut vesesérülés 3. vagy 4. fokú volt. A NALIRIFOX kezelést kapó betegek 1,4%-ánál fordult elő 1–4. fokú vérkreatininszint-emelkedés, melyek közül 0,3%-nál a vér- kreatininszint emelkedése 3. vagy 4. fokú volt. 0,3%-nál fordult elő 1-2. fokú renalis kreatinin clearance-csökkenés. A NALIRIFOX karon egy esetben (0,3%) halálos kimenetelő veseelégtelenség fordult elő.
ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:
A NAPOLI- 1 vizsgálatban vesekárosodást és akut veseelégtelenséget azonosítottak, általában olyan betegeknél, akiknél volumendepleció lépett fel hányinger/hányás és/vagy hasmenés következtében. Akut veseelégtelenségről számoltak be 117-ből 6 betegnél (5,1%) az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV-karon.
Hasmenés és ehhez kapcsolódó mellékhatások
ONIVYDE pegylated liposomal infúzió oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:
A NAPOLI-3 vizsgálat biztonságossági adatai szerint a NALIRIFOX karon magasabb volt a bármilyen fokú hasmenés, valamint a 3. vagy 4. fokú hasmenés incidenciája is. 1–4. fokú hasmenés a betegek 64,3%-ánál, míg 3. vagy 4. fokú hasmenés a betegek 19,5%-ánál fordult elő a NALIRIFOX karon. A NALIRIFOX kezelést kapó betegeknél kolinerg reakciókat jelentettek, például rhinitist, rhinorrhoeat, fokozott salivatiot, kipirulást és megnövekedett könnytermelést.
ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:
A NAPOLI-1 vizsgálatban 3. vagy 4. fokú hasmenés lépett fel az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV-kezelést kapó 117 beteg közül 15 betegnél (12,8%). A később jelentkező hasmenést tapasztaló betegeknél az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió előző dózisától a hasmenés megkezdődéséig eltelt medián időtartam 8 nap volt. Korai kezdetű, rendszerint a dózis beadása után
24 órán belül jelentkező hasmenés léphet fel, amely általában átmeneti jellegű. A korai kezdetű hasmenéshez társulhatnak kolinerg tünetek is, például rhinitis, fokozott salivatio, kipirulás, diaphoresis, bradycardia, pupillaszűkület, valamint hyperperistaltica, amely hasi görcsöket okozhat. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV-infúzióval kezelt betegek 29,9%-ánál lépett fel korai kezdetű hasmenés, kolinerg reakciók pedig 3,4%-nál léptek fel.
Infúzióval kapcsolatos reakciók
ONIVYDE pegylated liposomal infúzió oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:
A NAPOLI-3 vizsgálatban infúzióval kapcsolatos reakciók a NALIRIFOX kezelést kapó betegek
1,4%-ánál fordult elő. Minden eset enyhe vagy közepesen súlyos volt (1. vagy 2. fokú).
ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:
A NAPOLI-1 vizsgálatban az infúzióhoz kapcsolódó akut reakciókról számoltak be a betegek 6,8%- ánál az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV-karon.
Egyéb különleges betegcsoportok
Idősek
Összességében nem jelentettek jelentős klinikai eltérést a biztonságosság terén a 65 éves vagy ennél
fiatalabb, illetve az ennél idősebb betegeket tekintve.
ONIVYDE pegylated liposomal infúzió oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:
A NAPOLI-3 vizsgálatban a betegek életkorának mediánja 65 év volt (tartomány 20–85 év). A betegek 50,1%-a volt 65 éves vagy idősebb, 6,9%-uk volt 75 éves vagy idősebb. A NALIRIFOX karon a korcsoportonkénti és a teljes populációban mért biztonságossági adatok összhangban voltak.
ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban:
A NAPOLI-1 vizsgálatban gyakrabban volt szükség a kezelés leállítására (14,8%, ill. 7,9%) a 65 éves vagy idősebb betegcsoportban (14,8%) a 65 évesnél fiatalabb betegekkel (7,9%) összehasonlítva az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV-kezelésben részesülő betegek körében, és néhány esetben a mellékhatások nem múltak el. A kezeléshez kapcsolódó 3. vagy magasabb fokú és súlyos mellékhatások gyakoribbak voltak a 65 évesnél fiatalabb betegeknél (84,1%, ill. 50,8%), mint a
65 éves vagy idősebb betegek körében (68,5%, ill. 44,4%). Ezzel szemben a 75 évnél idősebb betegek (n = 12) gyakrabban mutattak súlyos mellékhatásokat, és gyakrabban került sor a dózis elhalasztására, csökkentésére vagy a kezelés leállítására a 75 éves vagy fiatalabb betegekhez képest (n = 105), miközben ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV-kezelést kaptak a pancreas adenocarcinoma vizsgálatban.
Ázsiai betegpopuláció
A NAPOLI-1 vizsgálatban a kaukázusi betegekkel összehasonlítva az ázsiai betegek esetében alacsonyabb volt a hasmenés incidenciája [73 kaukázusi betegből 14-nél (19,2%), míg 33 ázsiai betegből csupán 1-nél (3,3%) észleltek legalább 3. fokú hasmenést], viszont az ázsiai betegek esetében magasabb volt a neutropenia incidenciája és súlyossága. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió
+5-FU/LV kezelésben részesülő betegek körében a legalább 3. fokú neutropenia incidenciája magasabb volt az ázsiai betegeknél [33-ból 18 beteg (55%)], mint a kaukázusi betegeknél [73-ból
13 beteg (18%)]. Neutropeniás lázat/neutropeniás sepsist az ázsiai betegek 6%-ánál jelentettek, míg ez az arány csupán 1% volt a kaukázusi betegek körében. Ez egybevág a populációs farmakokinetikai elemzéssel, amely kimutatta, hogy a kaukázusi betegekhez viszonyítva az ázsiai betegeknél alacsonyabb az irinotekán expozíciója és magasabb az irinotekán aktív metabolitjának, az SN-38-nak az expozíciója.
Májkárosodásban szenvedő betegek
Hetente adagolt nem liposzómás irinotekánnal végzett klinikai vizsgálatokban azok a betegek, akiknél a vizsgálat megkezdésekor mérsékelten emelkedett volt a szérum összbilirubinszintje (1,0–2,0 mg/dl), jelentősen nagyobb valószínűséggel tapasztaltak az első ciklusban 3. vagy 4. fokú neutropeniát, mint azok, akiknek a bilirubinszintje 1,0 mg/dl alatt volt.
UGT1A1 alléllal rendelkező betegek
Azok az egyének, akik 7/7 homozigóták az UGT1A1*28 allélre, a neutropenia fokozott kockázatának vannak kitéve a nem liposzómás irinotekán hatására. A NAPOLI-1 vizsgálatban a legalább 3. fokú neutropenia gyakorisága az ilyen betegeknél hasonló volt [7-ből 2 (28,6%)], mint az
UGT1A1*28 allélre nem homozigóta, 70 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal infúzió kezdődózist kapó betegeknél megfigyelt gyakoriság [110-ből 30 beteg (27,3%)] (lásd 5.1 pont). Ezt a megfigyelést a NAPOLI-3 vizsgálatban nem értékelték.
Sovány betegek (testtömegindex < 18,5 kg/m2)
A NAPOLI-1 vizsgálatban 8-ból 5 sovány beteg tapasztalt 3. vagy 4. fokú mellékhatást, főként myelosuppressiót, és a 8-ból 7 beteg esetében módosítani kellett a dózist, például az adagolás késleltetésével, a dózis csökkentésével vagy a kezelés leállításával (lásd 4.4 pont). Ezt a megfigyelést a NAPOLI-3 vizsgálatban nem értékelték.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Klinikai vizsgálatokban az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót egészen 210 mg/m2 dózisig adták különféle rákbetegségek kezelésére. Az ilyen magas dózist kapó betegek esetében megfigyelt mellékhatások hasonlóak voltak azokhoz, amelyeket a javasolt dózissal és adagolási rend szerint kezelt betegek esetében észleltek.
Jelentések érkeztek a nem liposzómás irinotekán túladagolásáról, kb. a javasolt terápiás dózis kétszereséig, ami fatális kimenetelű is lehet. A beszámolók szerint a legjelentősebb mellékhatás a súlyos neutropenia és a súlyos hasmenés volt.
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió túladagolására nincs ismert antidotum. Maximális szupportív kezelést kell kezdeni a hasmenés miatti dehydratio megakadályozására és az esetleges fertőzéses szövődmények kezelésére.
Farmakológiai tulajdonságok - ONIVYDE 4,3 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: topoizomeráz I- (TOP1) gátlók. ATC-kód: L01CE02. Hatásmechanizmus
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió hatóanyaga az irinotekán (topoizomeráz-I inhibitor),
amely lipid kettősrétegből álló vesiculába, más néven liposzómába van bezárva.
Az irinotekán a kamptotecin származéka. A kamptotecinek a DNS topoizomeráz-I enzim specifikus gátlóiként hatnak. Az irinotekán és aktív metabolitja, az SN-38 reverzibilisen a topoizomeráz-I-DNS komplexhez kötődik, és egyszálú DNS léziókat indukál, amelyek blokkolják a DNS replikációs elágazását, és ez felel a citotoxicitásért. Az irinotekánt karboxilészteráz metabolizálja SN-38 metabolittá. Az irinotekánhoz képest az SN-38 kb. 1000-szer erősebb gátlója a humán és rágcsáló tumorsejtvonalakból tisztított topoizomeráz-I-nek.
Farmakodinámiás hatások
Állatmodellekben kimutatták, hogy az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió meghosszabbítja az irinotekán plazmaszintjeit, és meghosszabbítja az SN-38 aktív metabolit expozícióját a tumor helyén.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
NAPOLI-3:
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió oxaliplatinnal, 5-fluorouracillal és leukovorinnal kombinációban (NALIRIFOX) történő alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát a NAPOLI-3, randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, amiben 770 olyan metastaticus pancreas adenocarinomában szenvedő beteg vett részt, akik korábban nem részesültek kemoterápiában a metastasis kezelésére. A randomizációt régió, májmetasztázisok és az ECOG teljesítménystátusz alapján sztratifikálták. A betegeket 1:1 arányban az alábbi kezelési karokra randomizálták:
NALIRIFOX: 50 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal infúzió intravénásan 90 perc alatt beadva, amit 60 mg/m2 oxaliplatin intravénás beadása követ 120 perc alatt, majd 400 mg/m2 leukovorin intravénásan 30 perc alatt, végül pedig 2400 mg/m2 5-FU intravénásan 46 óra alatt. Ezt a kezelést kéthetente alkalmazták.
Gem+NabP: 125 mg/m2 dózisban albuminhoz kötött paklitaxel intravénás infúzióban 35 perc alatt beadva, majd 1000 mg/m2 gemcitabin intravénásan 30 perc alatt beadva a 28 napos kezelési ciklus 1.,
8. és 15. napján.
Az UGT1A1*28 allélre homozigóta betegek kezelését az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió változatlan dózisával (50 mg/m2) kezdték meg, és ezeket a betegeket a biztonságosság érdekében szoros megfigyelés alatt tartották.
A kezelést a RECIST V1.1 által definiált betegségprogresszióig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatták. A tumorstátusz értékelésére a vizsgálat kezdetén és azt követően 8 hetente került sor, a vizsgáló által a RECIST v1.1 szerint értékelve.
A hatásosság értékelésének fő kimenete a teljes túlélés (OS), a progressziómentes túlélés (PFS) és az
objektív válaszarány (ORR) voltak.
Az alapvető demográfiai adatok és a betegek jellemzői a következők voltak: 65 éves medián életkor (tartomány: 20–85 év); 50% 65 éves vagy idősebb; 56% férfi; 83% fehér; 5% ázsiai; 3% fekete vagy afroamerikai; az ECOG teljesítménystátusz a betegek 43%-ában 0 és 57%-ában 1 volt; a betegek 87%- ánál voltak májáttétek.
A NAPOLI-3 statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OS és a PFS tekintetében a NALIRIFOX karban a Gem+NabP-karhoz képest, a statisztikai elemzési tervben szereplő eredeti rétegzési meghatározás szerint. A végső elemzésnél az OS mediánja 11,1 hónap (95%-os CI: 10,0; 12,1; kockázati arány: 0,84 [95%-os CI: 0,71; 0,99]; p=0,04) volt a NALIRIFOX karon és 9,2 hónap (95% CI: 8.3, 10.6) a Gem+NabP karon. A frissített OS-analízist az 5. táblázat és az 1. ábra tartalmazza.
-
táblázat: A NAPOLI-3 klinikai vizsgálat hatásossági eredményei
NALIRIFOX(N=383) Gem+NabP(N=387) Frissített teljes túlélés, határnap=2023. október 3. Elhalálozások száma, n (%) 328 (85,6) 345 (89,1) Teljes túlélés mediánja (hónap) 11,1 9,2 (95%-os CI) (10,0; 12,1) (8,3; 10,6) Kockázati arány (95%-os CI) * 0,85 (0,73; 0,99) Progressziómentes túlélés, határnap=2022. július 23.** Elhalálozás vagy progresszió, n (%) 249 (65) 259 (67) Progressziómentes túlélés mediánja (hónap) 7,4 5,6 (95% CI) (6,0; 7,7) (5,3; 5,8) Kockázati arány (95%-os CI) * 0,70 (0,59; 0,84) p-érték † 0,0001 Objektív válaszarány, határnap=2022. július 23. Objektív válaszarány (95%-os CI) 41,8 (36,8; 46,9) 36,2 (31,4; 41,2) CR, n (%) 1 (0,3) 1 (0,3) PR, n (%) 159 (41,5) 139 (35,9) NALIRIFOX(N=383) Gem+NabP(N=387) NALIRIFOX=ONIVYDE pegylated liposomal +oxaliplatin/5-fluorouracil/leukovorin; Gem+NabP=gemcitabin+albuminhoz kötött paklitaxel* ECOG teljesítménystátusz, régió (Észak-Amerika, Kelet-Ázsia és a világ többi része) és májmetasztázis szerint rétegzett Cox-arányos kockázati modell alapján** A betegeket cenzúrázták, ha egyéb rákellenes terápiát kezdtek, vagy visszavonták a vizsgálati beleegyezést, vagy sikertelen volt az utánkövetés, vagy ha 2 egymást követő tumorvizsgálatot kihagytak, és ezt követően progresszió vagy halál következett be. † Rétegzett lograng-próba alapján. Rövidítések: CR=teljes válasz, PR=részleges válasz; CI=konfidenciaintervallum -
ábra: A teljes túlélés frissített Kaplan–Meier-görbéje, határnap=2023. október 3. a NAPOLI- 3 vizsgálatban
NAPOLI-1:
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió biztonságosságát és hatásosságát egy nemzetközi, randomizált, nyílt elrendezésű, kontrollos klinikai vizsgálatban (NAPOLI-1) értékelték, amelyben két kezelési sémát teszteltek metastaticus pancreas adenocarcinomában szenvedő olyan betegek részvételével, akiknél a betegség dokumentáltan progrediált a gemcitabin-terápia vagy gemcitabint is tartalmazó terápia után. A vizsgálat célja az volt, hogy felmérjék az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós monoterápia, illetve az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV kombinált terápia klinikai hatásosságát és biztonságosságát egy 5-FU/LV aktív kontrollcsoporttal összehasonlítva.
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV-karba randomizált betegek 80 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal infúziót kaptak intravénásan 90 perc alatt, ezt követően 400 mg/m2 LV-infúziót kaptak intravénásan 30 perc alatt, majd pedig 2400 mg/m2 5-FU-infúziót kaptak intravénásan, 46 óra alatt, 2 hetenként ismételve a kezelést. Az UGT1A1*28 allélre homozigóta betegek alacsonyabb ONIVYDE pegylated liposomal infúzió kezdődózist kaptak (lásd 4.2 pont). Az
5-FU/LV-karba randomizált betegek 200 mg/m2 leukovorin-infúziót kaptak intravénásan 30 perc alatt, majd pedig 2000 mg/m2 5-FU-infúziót kaptak intravénásan 24 óra alatt, egy 6 hetes ciklus 1., 8., 15. és
22. napján. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós monoterápiára randomizált betegek 100 mg/m2 infúziót kaptak intravénásan 90 perc alatt, 3 hetente.
A NAPOLI-1 klinikai vizsgálatban a metastaticus pancreas adenocarcinomában szenvedő betegek legfőbb beválasztási kritériumai a következők voltak: Karnofsky-féle teljesítménystátusz (KPS) ≥ 70,
normál bilirubinszint, transzaminázszintek ≤ 2,5×ULN vagy ≤ 5×ULN a májmetasztázisos betegeknél és albumin ≥ 3,0 g/dl.
Összesen 417 beteget randomizáltak az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV (N = 117), az ONIVYDE pegylated liposomal infúziós monoterápia (N = 151) és az 5-FU/LV kezelési karba
(N = 149). A betegek demográfiai adatai és a kezdeti betegségjellemzők kiegyenlítettek voltak a vizsgálati karok között.
A kezelni tervezett (összes randomizált) populációt tekintve az életkor mediánértéke 63 év volt (31-87 év), 57% férfi, 61% kaukázusi, 33% ázsiai. A kiinduláskori albuminszintek középértéke
3,6 g/dl volt, a kiinduláskori KPS pedig 90–100 volt a betegek 55%-a esetében. A betegségjellemzőket tekintve a betegek 68%-ának volt májmetastasisa, 31%-ának volt tüdőmetastasisa; a betegek 12%-a korábban nem kapott metasztasis elleni kezelést, 56%-uk kapott korábban 1 metasztasis elleni kezelést, 32%-uk pedig 2 vagy több metasztasis elleni kezelést kapott már.
A betegek a kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitásig kapták. Az elsődleges végpont mértéke a teljes túlélés (OS) volt. További végpontok között volt a progressziómentes túlélés (PFS) és az objektív válaszarány (ORR). Az eredmények a 6. táblázatban láthatók. A teljes túlélést a 2. ábra szemlélteti.
-
ábra: A teljes túlélés frissített Kaplan–Meier-görbéje, határnap=2023. október 3. a NAPOLI- 3 vizsgálatban
-
táblázat: A NAPOLI-1 klinikai vizsgálat hatásossági eredményei
ONIVYDE pegylated liposomal infúzió+5-FU/LV(N=117) 5-FU/LV (N=119) Teljes túlélés1 Elhalálozások száma, n (%) 75 (64) 80 (67) OS mediánja (hónap) 6,1 4,2 (95%-os CI) (4,8; 8,9) (3,3; 5,3) Kockázati arány (95%-os CI)3 0,67 (0,49–0,92) p-érték4 0,0122 Progressziómentes túlélés1,2 Elhalálozás vagy progresszió, n (%) 83 (71) 92 (77) PFS mediánja (hónap) 3,1 1,5 (95%-os CI) (2,7; 4,2) (1,4; 1,8) Kockázati arány (95%-os CI)3 0,56 (0,41–0,75) p-érték4 0,0001 ONIVYDE pegylated liposomal infúzió+5-FU/LV(N=117) 5-FU/LV (N=119) Objektív válaszarány2 N 19 1 ORR (%) 16,2 0,8 Arány 95%-os CI-je5 9,6; 22,9 0,0; 2,5 Arány különbsége (95%-os CI)5 15,4 (8,5; 22,3) p-érték6 < 0,0001 1 A mediánérték a túlélési idő mediánjának Kaplan–Meier-féle becslése
2 A RECIST v1.1 irányelvek szerint.
3 Cox-modelles elemzés
4 Nem stratifikált logrank próba
5 Normál approximáció alapján
6 Fisher-féle egzakt próba
Rövidítések: 5-FU/LV=5-fluorouracil/leukovorin; CI=konfidenciaintervallum
- ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a NAPOLI-1 vizsgálatban
Annál a korlátozott számú betegnél, akik korában kaptak már nem liposzómás irinotekánt, nem mutatták ki az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió előnyét.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a hasnyálmirigyrák indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
Az irinotekán liposzómába történő zárása meghosszabbítja a cirkulációt és korlátozza az eloszlást a
nem liposzómás irinotekánhoz képest.
Az össz-irinotekán és össz-SN-38 plazmabeli farmakokinetikáját olyan rákbetegeknél értékelték, akik ONIVYDE pegylated liposomal infúziót kaptak monoterápiában vagy kombinált kemoterápia részeként, 35 és 155 mg/m2 közötti dózisban. Az elemzés 1058 rákbeteg figyelembe vételével populációs farmakokinetikai analízis alkalmazásával történt. Az össz-irinotekán és SN-38 analitok
70 mg/m2 monoterápiában alkalmazott vagy 50 mg/m2 kombinációs kemoterápia (ONIVYDE pegylated liposomal/oxaliplatin/5-FU/LV) részeként alkalmazott ONIVYDE pegylated liposomal infúzió beadása utáni farmakokinetikai paramétereit a 7. táblázat tartalmazza.
- táblázat: Az össz-irinotekán és össz-SN-38 geometriai átlagok (geometriai CV) összefoglalása
| Kezdő dózis (mg/m2) | Leíró statisztikák | Össz-irinotekán | Össz-SN-38 | |||
| Cmax [µg/ml] | AUCSS[nap×µg/ml] | t1/2 [nap] | Cmax [ng/ml] | AUCSS[nap×ng/ml] | ||
| 50* | N | 360 | 360 | 360 | 360 | 360 |
| Geometriai átlag | 25,1 | 37,8 | 1,93 | 2,09 | 12,1 | |
| Geometriai CV(%) | 18,5 | 73,6 | 14 | 42,1 | 46,6 | |
| 70** | N | 116 | 116 | 116 | 116 | 116 |
| Geometriai átlag | 29,0 | 46,6 | 1,91 | 2,50 | 14,5 | |
| Geometriai CV(%) | 17,6 | 60,3 | 8,4 | 57,3 | 45,0 | |
AUCSS: A plazmakoncentrációs görbe alatti terület kéthetes egyensúlyi állapotban t1/2: terminális eliminációs felezési idő
Cmax=maximális plazmakoncentráció
CV=variációs koefficiens
* ONIVYDE pegylated liposomal/oxaliplatin/5-FU/leucovorin (NAPOLI-3)
** ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU/leucovorin (NAPOLI-1)
Eloszlás
A liposzómás irinotekán közvetlen mérése azt mutatja, hogy az irinotekán 95%-a bent marad a liposzómában a cirkuláció alatt. A nem liposzómás irinotekán nagy eloszlási térfogatot mutat (138 l/m2). Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió eloszlási térfogata 4 l (populációs farmakokinetikai elemzés szerint), ami arra utal, hogy az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió nagymértékben a vaszkuláris folyadékban marad.
A pegylated liposomal irinotekán kötődése a plazmafehérjékhez elhanyagolható (az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió össz-irinotekán tartalmának kevesebb, mint 0,44%-a). A nem liposzómás irinotekán plazmaferhéje-kötődése mérsékelt (30–68%), az SN-38 pedig nagymértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez (kb. 95%).
Biotranszformáció
A liposzómából kikerülő irinotekán hasonló metabolikus útvonalat követ, mint amit a nem liposzómás
irinotekánnál megfigyeltek.
Az irinotekánnak az SN-38 aktív metabolittá történő átalakulását karboxilészteráz enzimek mediálják. In vitro vizsgálatok azt jelzik, hogy sem az irinotekán, sem az SN-38, sem egy további metabolit, az aminopentán karboxilsav (APC) nem gátolja a citokróm P-450 izoenzimeket. Ezután az
SN-38 elsősorban az UDP-glükuronil-transzferáz 1A1 (UGT1A1) enzim által konjugálódik glükuronid metabolittá. Az UGT1A1 aktivitás csökkent mértékű azoknál, akiknél csökkent enzimaktivitáshoz vezető genetikus polimorfizmus, például UGT1A1*28 polimorfizmus áll fenn. A populációs farmakokinetikai elemzés szerint nem volt szignifikáns összefüggés az UGT1A1*28 polimorfizmus (7/7 homozigóta [8%] és nem 7/7 homozigóta), valamint az SN-38 clearance között.
Elimináció
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió és a nem liposzómás irinotekán humán szervezetből történő kiürülése még nem teljesen tisztázott.
A nem liposzómás irinotekán renalis exkréciója 11–20%; az SN-38-é <1%; az SN-38 glükuronidé
pedig 3%. A nem liposzómás irinotekán beadása után az irinotekán és metabolitjai (SN-38 és SN-38 glükuronid) 48 órás kumulatív biliáris és renalis exkréciója két beteg esetében 25% (100 mg/m2) és 50% (300 mg/m2) között volt.
Vesekárosodás
Nem végeztek külön farmakokinetikai vizsgálatot vesekárosodásban szenvedő betegek körében. A kreatinin clearance nem bizonyult szignifikáns kovariánsnak az SN-38 clearance tekintetében. Súlyos vesekárosodásban szenvedő (CLcr < 30 ml/perc) betegekre vonatkozóan nem állt rendelkezésre elég adat ahhoz, hogy fel lehessen mérni a farmakokinetikára kifejtett hatást (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Májkárosodás
Nem végeztek külön farmakokinetikai vizsgálatot májkárosodásban szenvedő betegek körében. Egy populációs farmakokinetikai elemzésben az emelkedett bilirubinszintet kapcsolatba hozták a csökkent SN-38 clearance-szel. Az 1,14 mg/dl-es bilirubinszint (a teljes populáció 95. percentilise) az SN-38 AUC 32%-os növekedéséhez vezet a 0,44 mg/dl-es medián bilirubinszinthez képest (a modellben értékelt 1055 beteg közül 54 beteg bilirubinszintje legalább 1,14 mg/dl volt). A 2,8 mg/dl-nél magasabb bilirubinszintű betegek esetében nem állnak rendelkezésre adatok. Ugyanakkor az emelkedett ALAT/ASAT koncentrációknak nem volt hatása az össz-SN-38 koncentrációkra. Nem áll rendelkezésre információ olyan betegekről, akiknél az összbilirubinszint meghaladta a normál tartomány felső határának 2-szeresét.
Egyéb különleges betegcsoportok
Életkor és nem
A 20 és 87 év közötti (köztük a korábbi vizsgálatokban 11%, a NAPOLI-3 vizsgálatban 6,9% 75 éves vagy idősebb) betegek populációs farmakokinetikai elemzése arra utal, hogy az életkornak nincs klinikailag jelentős hatása az irinotekán és az SN-38 expozíciójára.
A nemet szignifikáns kovariánsnak találták a populációs farmakokinetikai elemzésben: az irinotekán AUC 28%-kal, a klinikailag jelentős SN-38 AUC 32%-kal nőtt a nők esetében, ha nem korrigálták más kovariánsra.
Etnikum
A populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatja, hogy az irinotekán AUC-értéke 32%-kal alacsonyabb – ami klinikailag jelentős – az ázsiai etnikumú résztvevőknél, mint a más etnikumúaknál.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések
NAPOLI-3:
A NAPOLI-3 vizsgálatba bevont 360, 5-fluorouracillal, leukovorinnal és oxaliplatinnal kombinált 50 mg/m² ONIVYDE pegylated liposomal infúzióval kezelt vizsgálati alany adataira összpontosító expozíció–biztonsági elemzés során úgy tűnt, hogy az irinotekán és az SN-38 növekvő expozíciójával
nő a 3. vagy magasabb fokú hasmenés vagy a 3. vagy magasabb fokú neutropenia valószínűsége. Az
expozíció–hatásosság-összefüggés nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak.
NAPOLI-1:
353 beteg összesített elemzésében a magasabb plazma SN-38 Cmax-értékhez a neutropenia előfordulásának magasabb valószínűsége társult, míg a magasabb plazma össz-irinotekán Cmax- értékhez a hasmenés előfordulásának magasabb valószínűsége társult.
A NAPOLI-1 vizsgálatban az össz-irinotekán és SN-38 magasabb plazmaexpozíciójához az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió +5-FU/LV kezelési karon hosszabb OS és PFS, valamint magasabb ORR (objektív válaszarány) társult.
Gyógyszerészeti jellemzők - ONIVYDE 4,3 MG/ML
Liposzómaképző lipidek
1,2-disztearoil-sn-glicero-3-foszfokolin (DSPC)
Koleszterin
N-(karbonil-metoxipolietilén glikol-2000)-1,2-disztearoil-sn-glicero-3-foszfoetanolamin
(MPEG-2000-DSPE)
Egyéb segédanyagok Szacharóz-oktaszulfát
2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il] etánszulfonsav (HEPES puffer)
Nátrium-klorid Injekcióhoz való víz
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel
keverhető.
Bontatlan injekciós üveg 3 év.
Hígítás után:
Kimutatták, hogy a hígított diszperziós infúzió 15 °C–25 °C hőmérsékleten tárolva legfeljebb 6 órán át, illetve hűtőszekrényben (2 ºC–8 ºC) tárolva legfeljebb 24 órán át marad stabil kémiailag és fizikailag.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal,
a hígított készítmény tárolási idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős.
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó.
Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.
A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
10 ml koncentrátumot tartalmazó, I. típusú üvegből készült injekciós üveg, szürke klórbutil dugóval,
alumínium zárral és lepattintható kupakkal.
Minden egyes csomag egy db injekciós üveget tartalmaz.
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió citotoxikus gyógyszer, alkalmazása során elővigyázatosság szükséges. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió előkészítése és beadása során védőkesztyű, védőszemüveg és védőruházat viselése javasolt. Ha az oldat a bőrre kerül, a bőrt azonnal és alaposan le kell mosni szappannal és vízzel. Ha az oldat nyálkahártyára kerül, azt alaposan le kell öblíteni vízzel. Terhes szakszemélyzet nem készítheti elő és nem adhatja be az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót annak citotoxicitása miatt.
Az oldat előkészítése és beadása
Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió 4,3 mg/ml koncentrációjú, steril, liposzómás diszperzió formájában kerül forgalomba, és beadás előtt fel kell hígítani egy legfeljebb 21-es méretű tűvel. A hígításhoz 5%-os glükóz oldatos injekciót vagy 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú injekcióhoz való nátrium-klorid oldatot kell használni, amivel az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió megfelelő dózisát 500 ml végső térfogatra kell hígítani. A hígított oldatot óvatos megfordítással kell összekeverni. A hígított oldat átlátszó vagy enyhén fehéres, enyhén opálos, és látható szemcséktől mentes.
A metastaticus pancreas-adenokarcinómában szenvedő felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére először az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót, majd az oxaliplatint, utána az LV-t és végül az 5- FU-t kell beadni.
A metastaticus pancreas-adenokarcinóma kezelésére olyan felnőtt betegeknél, akiknél a gemcitabin alapú terápia után progresszió lépett fel, először az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót kell beadni, utána az LV-t, majd végül az 5-FU-t. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúziót nem szabad bolus injekcióként vagy hígítatlan oldatként beadni.
Az infúzió előkészítése során aszeptikus technikát kell alkalmazni. Az ONIVYDE pegylated liposomal infúzió csak egyszeri alkalmazásra való.
Ügyelni kell az extravasatio elkerülésére, és ellenőrizni kell, hogy nem alakul-e ki gyulladás az infúzió beadásának helyén. Ha esetleg extravasatio történik, a beadás helyét 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú injekcióhoz való nátrium-klorid oldattal és/vagy steril vízzel át kell mosni, és jegelés is javasolt.
A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.