VIRAMUNE 400 MG RETARD TABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - VIRAMUNE 400 MG
A Viramune más antiretrovirális szerekkel kombinálva, HIV-1 vírussal fertőzött felnőttek, serdülők és 3 éves és idősebb, a tablettát lenyelni képes gyermekek számára javallott (lásd 4.2 pont).
A retard tabletta nem alkalmazható a 14 napos bevezető periódusban azoknál a betegeknél, akik most kezdenek el nevirapint szedni. Ilyen esetekben a nevirapin más gyógyszerformáit (azonnali hatóanyag-leadású tablettát vagy belsőleges oldatot) kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).
A Viramune-nal kapcsolatos legtöbb tapasztalatot nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k) és Viramune kombinált alkalmazása során szerezték. A Viramune-kezelés befejezését követő terápiát a klinikai tapasztalatokra és rezisztencia vizsgálatokra alapozva kell megválasztani. (lásd 5.1 pont).
A Viramune-t kizárólag HIV-fertőzés kezelésében jártas, gyakorlott szakember alkalmazhatja. Adagolás
Felnőttek
A Viramune javasolt dózisa a nevirapin-kezelést elkezdő betegeknél egy 200 mg-os azonnali hatóanyag-leadású tabletta naponta egyszer az első 14 napon (erre a bevezető fázisra azért van szükség, mert azt találták, hogy csökkenti a bőrkiütés kockázatát), majd ezt követően egy 400 mg-os retard tabletta naponta egyszer, legalább két további antiretrovirális szerrel kombinációban.
A Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát naponta kétszer szedő betegek kezelési sémája:
A Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát naponta kétszer, más antiretrovirális szerekkel kombinációban szedő betegeket a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával végzett bevezető periódusa nélkül át lehet állítani a más antiretrovirális szerekkel kombinációban adott napi egyszeri Viramune 400 mg retard tablettára.
A Viramune-t legalább két további antiretrovirális szerrel kombinációban kell alkalmazni. Az egyidejű alkalmazásra vonatkozóan a gyártó által javasolt adagolást kell követni.
Ha a beteg elfelejtett bevenni egy adagot és ezt még az előírt bevétel időpontjától számított 12 órán belül veszi észre, akkor a kimaradt adagot pótolni kell, amilyen hamar lehetséges. Ha azonban a kihagyott adag előírt bevételének időpontja óta már több mint 12 óra telt el, az adagot ki kell hagyni, és csak a következő adagot kell a szokásos időpontban bevenni.
Gyermekek és serdülők
3 éves és annál idősebb gyermekek és serdülők:
A gyermekgyógyászati adagolásra vonatkozó javaslatok szerint a Viramune 400 mg retard tabletta gyermekeknek is adható a felnőtteknek javasolt adagolásban alkalmazva akkor, ha a gyermek:
-
≥ 8 éves és a testtömege legalább 43,8 kg
-
8 évesnél fiatalabb, és a testtömege legalább 25 kg
-
a testfelszíne legalább 1,17 négyzetméter a Mosteller képlet szerint.
3 évesnél fiatalabb gyermekek:
A Viramune retard tabletta biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
3 évesnél fiatalabb betegek, illetve minden korcsoportú, testtömegű és testfelületű (BSA) beteg részére azonnali hatóanyag-leadású belsőleges oldat áll rendelkezésre (kérjük, olvassa el a vonatkozó alkalmazási előírást).
Az adagolás szempontjai
A teljes napi dózis a kezelés során soha, egyetlen betegnél sem haladhatja meg a 400 mg-ot. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a Viramune-t az előírások szerint, minden nap kell szedniük.
Ha a 14 napos bevezető kezelés időszakában bőrkiütés alakul ki, a bőrelváltozások megszűnéséig nem szabad elkezdeni a Viramune retard tabletta alkalmazását. Az izolált bőrkiütés állapotát gondosan figyelemmel kell kísérni (lásd 4.4 pont). A naponta egyszeri Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával történő bevezető adagolást nem szabad 28 napnál tovább folytatni, hanem az aluldozírozás és a rezisztencia valószínű kockázata miatt alternatív kezelési módot kell keresni.
Azok a betegek, akik a nevirapin-kezelést 7 napnál tovább szüneteltetik, a terápiát a javasolt 2 hetes bevezető kezeléssel, az azonnali hatóanyag-leadású Viramune-nal kezdjék újra.
Előfordulhatnak a Viramune-kezelés felfüggesztését indokló toxikus hatások (lásd 4.4 pont)
Idősek
A nevirapint 65 évnél idősebb betegek esetén célzottan még nem vizsgálták.
Károsodott veseműködés
Károsodott veseműködésű, dialízisre szoruló felnőtt betegeknek ajánlatos további 200 mg azonnali hatóanyag-leadású nevirapint adni minden egyes dialízis kezelés után. Azon betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearance >20 ml/perc, nem szükséges módosítani az adagot (lásd 5.2 pont). Károsodott veseműködésű, dializált gyermekeknél minden dialízis után kiegészítő, a Viramune belsőleges oldatból vagy azonnali hatóanyag-leadású tablettából ajánlott napi dózis 50%-ának megfelelő, kiegészítő Viramune dózis adása javasolt, ami segít ellensúlyozni a dialízis nevirapin-clearance-re kifejtett hatásait. A Viramune retard tablettát károsodott veseműködésű betegeknél nem vizsgálták ezért ebben az esetben a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát kell alkalmazni.
Károsodott májműködés
A nevirapin nem alkalmazható súlyos (Child–Pugh-féle C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges módosítani az adagot (lásd 4.4 és 5.2 pont). A Viramune retard tablettát károsodott májműködésű betegeknél nem vizsgálták ezért ebben az esetben a Viramune azonnali
hatóanyag-leadású tablettát kell alkalmazni.
Az alkalmazás módja
A retard tablettákat folyadékkel kell bevenni, és nem szabad összetörni vagy szétrágni. A Viramune bevehető étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A terápia újrakezdése azoknál a betegeknél, akiknél a nevirapin-kezelés következtében kialakuló súlyos bőrkiütés, illetve szisztémás tünetekkel társuló bőrkiütés vagy túlérzékenységi reakció, továbbá klinikai tüneteket okozó hepatitis miatt kellett végleg megszakítani a kezelést.
Súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknél, vagy akiknek a GOT- vagy GPT-értékük a kezelést megelőzően meghaladta a normálérték felső határának ötszörösét mindaddig, amíg a GOT/GPT alapértékük a normálérték felső határának ötszöröse alatt állandósul.
A kezelés újrakezdése azoknál a betegeknél, akiknek előzőleg a normálérték felső határát több mint ötszörösen meghaladó GOT- vagy GPT-értékük volt, illetve akiknél a nevirapin-kezelés újrakezdése után röviddel ismét májműködési zavarok jelentkeztek (lásd 4.4 pont).
Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) tartalmú gyógynövény-készítményekkel nem adható együtt, ennek hatóanyaga ugyanis csökkentheti a nevirapin plazmaszintjét és klinikai hatékonyságát (lásd 4.5 pont).
A nevirapin-kezelés első 18 hete kritikus időszak, melynek során gondosan figyelemmel kell kísérni a betegek állapotát, hogy a súlyos-életveszélyes bőrreakciók (pl. Stevens–Johnson-szindróma [SJS] és toxikus epidermális necrolysis [TEN]), valamint a súlyos hepatitis/májelégtelenség esetleges jelentkezését észrevegyék. A súlyos májműködési rendellenességek és bőrreakciók kialakulásának veszélye a kezelés első 6 hetében a legnagyobb. A májkárosodás veszélye ezt követően is fennáll, ezért továbbra is szükséges a gyakori ellenőrzés. A nevirapin-kezelés elkezdésekor a női nem és a magas (felnőtt nőknél 250/mm3-nél és felnőtt férfiaknál 400/mm3-nél nagyobb) CD4+-sejtszám nagyobb kockázatot jelent a hepaticus mellékhatások tekintetében, ha a betegek kimutatható – legalább 50 kópia/ml koncentrációjú - plazma HIV-1-RNS-sel rendelkeznek a nevirapin-kezelés elkezdésekor. Mivel kontrollos és nem kontrollos klinikai vizsgálatokban főként az 50 kópia/ml vagy a magasabb plazma HIV-1 vírusterhelésű betegeknél súlyos és életveszélyes hepatotoxicitás kialakulását figyelték meg, a nevirapin adása nem kezdhető el azoknál a felnőtt nőknél, akiknek a CD4+-sejtszáma 250 sejt/mm3-nél, illetve azoknál a felnőtt férfiaknál, akiknek a CD4+-sejtszáma
400 sejt/mm3-nél nagyobb és kimutatható plazma HIV-1-RNS-sel rendelkeznek, hacsak a kezelés várható előnyei felül nem múlják a kockázatokat.
Egyes esetekben a kezelés abbahagyása ellenére progrediált a májkárosodás. Hepatitis okozta panaszok és tünetek, súlyos bőr-, ill. túlérzékenységi reakció jelentkezésekor abba kell hagyni a
A Viramune-t kizárólag kombinációban, legalább két másik antiretrovirális szerrel együtt kell alkalmazni (lásd 5.1 pont). A Viramune-t nem szabad önmagában alkalmazni, mivel kimutatták, hogy bármely antiretrovirális szer monoterápiában történő alkalmazása vírusrezisztencia kialakulásához vezethet.
nevirapin szedését és haladéktalanul orvoshoz kell fordulni. Súlyos máj, bőr vagy túlérzékenységi reakciók lezajlása után nem szabad újrakezdeni a nevirapin-kezelést (lásd 4.3 pont).
Ezen kívül, szigorúan be kell tartani a gyógyszer adagolására vonatkozó előírásokat – ez különösen a 14-napos bevezető kezelés ideje alatt elengedhetetlen (lásd 4.2 pont).
Bőrreakciók
A nevirapinnal kezelt betegek esetében – rendszerint a kezelés első 6 hetében – súlyos, életveszélyes, olykor halálos kimenetelű bőrreakciókat észleltek. Többek között Stevens–Johnson-szindrómáról és toxikus epidermális necrolysisről, továbbá bőrkiütéssel, valamint szisztémás és viscerális tünetekkel járó túlérzékenységi reakciók kialakulásáról számoltak be. A kezelés első 18 hetében rendkívül gondosan kell figyelemmel kísérni a betegek állapotát Izolált bőrkiütés megjelenése után különösen szoros ellenőrzés szükséges. Súlyos bőrkiütés, illetve szisztémás tünetekkel (pl. láz, hólyagképződés, szájnyálkahártya-elváltozások, conjunctivitis, arcödéma, izom- és ízületi fájdalmak, illetve általános, rossz közérzet) társuló bőrkiütés (pl. Stevens–Johnson-szindróma és toxikus epidermális necrolysis) esetén végleg abba kell hagyni a nevirapin adását. Bőrkiütéssel és szisztémás tünetekkel, valamint zsigeri elváltozásokkal (pl. hepatitisszel, eosinophiliával, granulocytopeniával és a veseműködés zavarával) járó túlérzékenységi reakció kialakulása esetén végleg abba kell hagyni a nevirapin-kezelést (lásd 4.4 pont).
A nevirapin ajánlott adagját meghaladó dózisban szedve növekedhet a bőrreakciók (pl. Stevens-Johnson-szindróma és toxikus epidermális necrolysis) gyakorisága és súlyossága.
Rhabdomyolysis tüneteit észlelték a nevirapin alkalmazással összefüggő bőrtüneteket és/ vagy májproblémákat tapasztaló betegek esetében.
Megállapították, hogy a bevezető 14 napos azonnali hatóanyag-leadásúViramune-kezeléssel egy időben alkalmazott 40 mg/nap dózisú prednizon nem csökkenti a nevirapin alkalmazása során jelentkező bőrkiütések előfordulási gyakoriságát – sőt a nevirapin-kezelés első 6 hetében inkább fokozza a bőrkiütések előfordulási gyakoriságát és súlyosságát.
Súlyos bőrreakció kialakulására hajlamosít többek között, ha a bevezető 14 napos kezelés ideje alatt nem a javasolt 200 mg kezdő dózisban adagolják a nevirapint, valamint, ha a beteg csak hosszú idővel a kezdeti tünetek jelentkezése után fordul orvoshoz. Nőknél a bőrkiütés előfordulásának esélye nagyobb, mint férfiaknál, függetlenül attól, hogy a kezelés tartalmaz vagy nem tartalmaz nevirapin terápiát.
Tájékoztatni kell a betegeket arról, hogy a nevirapin legfőbb toxikus mellékhatása a bőrkiütés. Tanácsolni kell, hogy bármilyen bőrkiütés észlelésekor azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz – a bevezető tünetek jelentkezése után ezt semmiképpen se halogassák. A nevirapin okozta bőrkiütések többsége a kezelés első 6 hetében alakul ki, ezért ebben az időszakban különösen gondosan kell ellenőrizni a betegeknél a bőrkiütések megjelenését.
Arra is figyelmeztetni kell a betegeket, hogy az azonnali hatóanyag-leadásúViramune-nal végzett kéthetes bevezető kezelés ideje alatt jelentkező bőrkiütés megszűnése előtt nem szabad elkezdeni a Viramune retard tabletta szedését. Az azonnali hatóanyag-leadású Viramune napi egyszeri 200 mg alkalmazását nem szabad 28 napnál tovább folytatni, hanem az aluldozírozás és a rezisztencia valószínű kockázata miatt alternatív kezelési módot kell keresni.
Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy súlyos bőrkiütés, illetve szisztémás tünetekkel (pl. láz, hó-lyagképződés, szájnyálkahártya-elváltozások, conjunctivitis, arcödéma, izom- és ízületi fájdalmak, illetve általános, rossz közérzet) társuló bőrkiütés esetén hagyják abba a gyógyszer szedését, és azonnal forduljanak orvoshoz. Ezeknél a betegeknél nem szabad újrakezdeni a nevirapin-kezelést.
Ha a betegnél nevirapin szedésével összefüggő bőrkiütés gyanúja merül fel, májfunkciós vizsgálatot kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél közepesen súlyos vagy súlyos mértékű májenzim emelkedés fordul elő (GOT vagy GPT meghaladja a normálérték felső határának ötszörösét), végleg abba kell hagyni a nevirapin adását.
Szisztémás tünetekkel (láz, arthralgia, myalgia, lymphadenopathia) illetve zsigeri elváltozásokkal (hepatitis, eosinophilia, granulocytopenia, vesefunkciós zavarok) társuló bőrkiütéssel kísért túlérzékenységi reakció esetén végleg abba kell hagyni, és nem szabad újra kezdeni a nevirapin adását (lásd 4.3 pont).
Májműködést befolyásoló hatások
A nevirapinnal kezelt betegek esetében súlyos-életveszélyes hepatotoxicitást, esetenként halált okozó fulmináns hepatitist figyeltek meg. A kezelés első 18 hete kritikus, ezért szoros felügyeletet igényel. Májműködési zavarok kialakulásának veszélye a kezelés első 6 hetében a legnagyobb. Mindazonáltal a veszély ezt követően is fennáll, így gyakori ellenőrzés szükséges.
Rhabdomyolysis tüneteit észlelték a nevirapin alkalmazással összefüggő bőrtüneteket és/ vagy májproblémákat tapasztaló betegek esetében.
A májműködést károsító mellékhatások kockázata nagyobb általánosságban az antiretrovirális kezelés során, a nevirapint is tartalmazó kombinált kezeléseket is beleértve, ha a kezelés előtt a GOT- vagy GPT-értékek elérik vagy meghaladják a normálérték felső határának 2,5-szeresét és/vagy a beteg kórelőzményében korábban kialakult hepatitis B és/vagy C fertőzés is szerepel.
A nőket és a korábban nem kezelt, a nevirapin-kezelés elkezdésekor magasabb CD4+-sejtszámú betegeket fokozottan fenyegeti a hepaticus mellékhatások kockázata. A Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával végzett klinikai vizsgálatok összesített retrospektív elemzése alapján a tünetekkel járó, gyakran bőrkiütéshez társuló hepaticus mellékhatások kockázata nők esetében háromszor nagyobb volt, mint férfiak esetében (5,8% vs. 2,2%). Ezen kívül, a nevirapin-kezelés elkezdésekor magas CD4+-sejtszámú, korábban nem kezelt, mindkét nemű, a plazmában kimutatható HIV-1-RNS-sel rendelkező betegeknél is nagyobb volt a hepaticus események kockázata . Főként az 50 kópia/ml vagy magasabb plazma HIV-1 vírusterhelésű betegeknél, a 250 sejt/mm³-t meghaladó CD4+-sejtszámú nőbetegek esetében 12-szer nagyobb volt a szimptómás hepaticus mellékhatások
kockázata, mint a 250 sejt/mm³-nél alacsonyabb CD4+-sejtszámú nők csoportjában (11,0% vs. 0,9%). A férfiak esetében a plazmában kimutatható HIV-1-RNS és 400 sejt/mm³ CD4+-sejtszám felett észleltek kockázatfokozódást a 400 sejt/mm³-nél alacsonyabb CD4+-sejtszámú férfibetegekhez képest (6,3% vs. 1,2%). A toxicitás fokozott kockázatának CD4+ számhoz kapcsolható küszöbértéke nem volt kimutatható azoknál a betegeknél, akiknél nem mérhető a plazma vírusterhelése (i.e. <
50 kópia/ml).
Tájékoztatni kell a betegeket, hogy a nevirapin fő toxikus hatása a májműködési zavar, ami a kezelés első 18 hetében szoros ellenőrzést tesz szükségessé. Arra is figyelmeztetni kell őket, hogy hepatitisre utaló tünetek jelentkezésekor hagyják abba a nevirapin szedését, és haladéktalanul forduljanak orvoshoz – ekkor a szükséges kivizsgálásnak többek között a májfunkciós próbák elvégzését is tartalmaznia kell.
A májműködés monitorozása
A nevirapin-kezelés elkezdése előtt, illetve annak ideje alatt – megfelelő időközönként – klinikai laboratóriumi vizsgálatokat (többek között májfunkciós próbákat) kell végezni.
Olykor már a Viramune-kezelés első heteiben észlelték a májfunkciós értékek kórossá válását.
A májenzimek aktivitásának tünetmentes fokozódása nem feltétlenül tekintendő a Viramune-kezelés ellenjavallatának. A GGT-aktivitás tünetekkel nem járó fokozódása úgyszintén nem zárja ki a kezelés folytatását.
A kezelés első 2 hónapjában kéthetente, ezt követően a 3. hónapban, azután rendszeresen kell megismételni a májfunkciós próbákat. Hepatitis és/vagy túlérzékenységi reakció kialakulását jelző panaszok és tünetek észlelése esetén ezt soron kívül is el kell végezni.
Nem kell megváltoztatni azoknak a betegeknek az ellenőrzési rendjét, akiket a napi kétszeri Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettáról Viramune retard tablettára állítanak át.
A kezelés előtt vagy alatt a normálérték felső határát több mint 2,5-szeresen meghaladó GOT- vagy GPT-értékek esetén a májműködést gyakrabban szükséges ellenőrizni a rendszeres klinikai vizitek alkalmával. Azon betegeknek, akiknek a kezelés előtti GOT- vagy GPT-értéke meghaladta a normálérték felső határának ötszörösét, a nevirapint nem szabad adni addig, amíg a GOT/GPT alapértékük a normálérték felső határának ötszöröse alatt nem állandósul (lásd 4.3 pont).
A betegeknek és az orvosoknak figyelniük kell a hepatitis bevezető tüneteire és jeleire (étvágytalanság, émelygés, sárgaság, bilirubinuria, acholiás széklet, hepatomegalia vagy a máj nyomásérzékenysége). Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy a felsorolt panaszok és tünetek észlelésekor azonnal forduljanak orvoshoz.
A normálérték felső határát több mint ötszörösen meghaladó GOT- vagy GPT-értékek észlelésekor azonnal le kell állítani a nevirapin adását. Ha ezt követően a GOT, GPT enzimek értéke normalizálódik és a betegnek nincs hepatitisre utaló tünete, bőrkiütése, szisztémás tünetei vagy egyéb, valamely szerv működészavarára utaló tünete – egyedi mérlegelés alapján – lehetséges a nevirapin-kezelés újrakezdése. Ebben az esetben a napi egyszeri Viramune 200 mg azonnali hatóanyag-leadású tablettát 14 napon keresztül kell a kezdő adagban adni, majd napi egyszer szedendő Viramune 400 mg retard tablettára kell váltani. A májműködést ezekben az esetekben még gyakrabban kell ellenőrizni. Amennyiben a májfunkciós zavarok újra visszatérnek, a nevirapin-terápiát végleg abba kell hagyni.
Panaszokat és klinikai tüneteket (étvágytalanság, émelygés, hányás, icterus) okozó hepatitis, VALAMINT kóros laboratóriumi értékek (mint például közepesen súlyos, vagy súlyos májkárosodásra utaló laboratóriumi eredmények (a GGT kivételével) észlelése esetén abba kell hagyni a nevirapin-terápiát. A Viramune adását nem szabad újból megkísérelni azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést a nevirapin okozta, klinikai tünetekkel járó hepatitis kialakulása miatt kellett félbeszakítani.
Májbetegségek
A Viramune biztonságosságát és hatásosságát jelentős májbetegségben szenvedő betegek esetében nem igazolták. Súlyos májkárosodás esetén (Child-Pugh C) ellenjavallt a Viramune alkalmazása (lásd 4.3 pont). Farmakokinetikai adatok arra utalnak, hogy, közepesen súlyos (Child–Pugh B stádiumú) májkárosodás esetén a nevirapint körültekintően kell alkalmazni. Kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő, krónikus B- vagy C-hepatitises betegek esetében fokozott a májműködést károsító súlyos, illetve potenciálisan fatális mellékhatások kockázata. A hepatitis B- vagy C-vírus elleni szerek egyidejű alkalmazása esetén ezek alkalmazási előírását is át kell tanulmányozni.
Májbetegségben − beleértve az idült aktív hepatitist − szenvedő betegekben a szokványosnál gyakrabban lépnek fel májfunkciós zavarok a kombinált antiretrovirális kezelés során, ezért májműködésüket az általános gyakorlatnak megfelelően monitorozni kell. A májbetegség súlyosbodása esetén megfontolandó a kezelés felfüggesztése, vagy abbahagyása.
Egyéb figyelmeztetések
Expozíció utáni profilaxis: Nem HIV-fertőzött egyéneknél, az ismételt adagolású nevirapin post-expozíciós profilaxisban (PEP) – egy nem jóváhagyott indikációban – alkalmazva olyan súlyos hepatotoxicitást okozott, ami esetenként máj transzplantációt tett szükségessé. A PEP-pel foglalkozó speciális vizsgálatban a Viramune hatásait – különös tekintettel a kezelés időtartamára – nem tanulmányozták, ezért ez határozottan ellenzett.
A kombinációs nevirapin-kezelés nem gyógyítja meg a HIV-1-fertőzött betegeket; az előrehaladott HIV-1 fertőzést kísérő társbetegségek, beleértve az opportunista fertőzéseket is, továbbra is felléphetnek.
Más hormonális fogamzásgátló, mint a depo-medroxi-progeszteron acetát (DMPA-t), nem alkalmazható a Viramune-t szedő nőknél önálló fogamzásgátló módszerként, mivel a nevirapin csökkentheti ezeknek a gyógyszerkészítményeknek a plazmaszintjét. Ezért, valamint a HIV fertőzés átvitelének csökkentése érdekében a barrier-elvű módszerek alkalmazása (pl. óvszer használata) javasolt. Ezen kívül, ha a menopausát követően hormonkészítményt adnak egyidejűleg a nevirapin-kezelés ideje alatt, ellenőrizni kell a hormonterápia hatékonyságát.
Testtömeg és anyagcsere-paraméterek
Az antiretroviális kezelés során testtömeg-növekedés, valamint vérlipid- és glükózszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyított a terápia hatása, míg a testtömeg-növekedés kapcsán nincs kellő bizonyíték arról, hogy az összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipidanyagcsere rendellenességeit klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Klinikai vizsgálatok során a Viramune-kezelés a HDL-koleszterinszint növekedésével, valamint összességében az összkoleszterin/HDL-koleszterin arány javulásával járt. Mindazonáltal célzott vizsgálatok hiányában ezeknek a megállapításoknak a klinikai jelentősége nem ismert. Mindemellett a Viramunról nem mutatták ki, hogy a glükózanyagcsere-zavar okozója lenne.
Osteonecrosis: annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.
Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (mint pl. a Basedow-Graves-kór és autoimmun hepatitis) előfordulásáról is beszámoltak az immunreaktiváció kialakulásakor; bár a rohamok megjelenési ideje a beszámolók alapján nagyon különböző és ezek az események több hónappal a kezelés megkezdése után jelentkezhetnek.
A rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok alapján nem javasolt a rifampicin és a nevirapin egyidejű alkalmazása. Nem javasolt továbbá a Viramune kombinációban történő alkalmazása a következő szerekkel: efavirenz, ketokonazol, etravirin, rilpivirin, elvitegravir (kobicisztáttal kombinálva), atazanavir (ritonavirrel kombinálva), fozamprenavir (amennyiben nem alacsony dózisú ritonavirrel egyidejűleg alkalmazzák) (lásd 4.5 pont).
A granulocytopenia gyakran összefügg a zidovudinnal. Ezért azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg nevirapint és zidovudint is szednek, főként gyermekek esetében, ill. ha a beteg magasabb dózisú zidovudint szed, vagy csökkent a csontvelő-állománya, különösen, ha a HIV-betegsége előrehaladott, megnő a granulocytopenia kockázata. Ezeknél a betegeknél a haematológiai paramétereket gondosan ellenőrizni kell.
Laktóz: A Viramune retard tabletta javasolt maximális napi adagja 400 mg laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Előfordult, hogy néhány beteg tablettára hasonlító maradványokat észlelt a székletében. Az ezidáig rendelkezésre álló adatok alapján nem mutatták ki, hogy ez befolyásolja a terápiás hatást.
A következő adatok a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tabletta felhasználásával készültek, de várhatóan minden adagolási formára érvényesek.
A nevirapin a CYP3A és potenciálisan a CYP2B6 induktora, és a maximális enzimindukció a többadagos kezelés kezdetét követően 2-4 héttel jelentkezik.
A nevirapin együttadása esetén csökkenhet azoknak a vegyületeknek a plazmakoncentrációja, amelyek ugyanezt a metabolikus utat használják. Gondosan kell monitorozni a P450 által metabolizált gyógyszerek terápiás hatásosságát, ha azokat nevirapinnal kombinációban alkalmazzák.
A nevirapin felszívódását az étkezés, antacidák vagy alkalikus pufferrel készülő gyógyszerek nem befolyásolják.
Az interakciós adatok többsége – ahol elérhető - geometriai átlagként 90%-os konfidencia intervallummal (90% CI) együtt van feltüntetve.
ND = nincs meghatározva, ↑ = nő, ↓ = csökken, ↔ = nincs hatás
| Gyógyszerek terápiás terület szerint | Kölcsönhatás | Javaslatok egyidejű alkalmazás esetére |
| FERTŐZÉSELLENES SZEREK | ||
| Antiretrovirális szerek | ||
| NRTI-k | ||
| Didanozin 100-150 mg naponta kétszer | Didanozin AUC ↔ 1,08 (0,92-1,27) Didanozin Cmin NDDidanozin Cmax ↔ 0,98 (0,79-1.21) | A didanozin és Viramune dózismódosítás nélkül adható együtt. |
| Emtricitabin | Az emtricitabin nem gátolja a human CYP450 enzimeket. | A Viramune és az emtricitabin dózismódosítás nélkül adható együtt. |
| Abakavir | A humán májmikroszómákban az abakavir nem gátolja citokróm P450 izoenzimeket. | A Viramune és az abakavir dózismódosítás nélkül adható együtt. |
| Lamivudin 150 mg naponta kétszer | A lamivudin clearance-e és megoszlási térfogata nem változik, ami arra utal, hogy a nevirapinnak nincs induktor hatása a lamivudin clearance-re. | A lamivudin és a Viramune dózismódosítás nélkül adható együtt. |
| Sztavudin:30/40 mg naponta kétszer | Sztavudin AUC ↔ 0,96 (0,89-1,03) Sztavudin Cmin NDSztavudin Cmax ↔ 0,94 (0,86-1,03)Nevirapin: történeti kontrollal összehasonlítva a szintek változatlannak tűnnek. | A sztavudin és a Viramune dózismódosítása nélkül adható együtt. |
| Tenofovir300 mg naponta | A tenofovir nem hat a nevirapin plazmaszintjeire.A nevirapin plazmaszintjei nem változtak meg a tenofovir egyidejű adása esetén. | A tenofovir és a Viramune dózismódosítás nélkül adható együtt. |
| Zidovudin 100-200 mg naponta háromszor | Zidovudin AUC ↓ 0,72 (0,60 -0,96) Zidovudin Cmin NDZidovudin Cmax ↓ 0,70 (0,49 – 1,04)Nevirapin: A zidovudin nem hat a farmakokinetikájára. | A zidovudin és a Viramune dózismódosítás nélkül adható együtt.A granulocytopenia gyakran összefügg a zidovudinnal. Ezért azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg nevirapint és zidovudint is szednek, főként gyermekek esetében, ill. ha a beteg magasabb dózisú zidovudint szed, vagy csökkent a csontvelő-állománya, különösen, ha a HIV-betegsége előrehaladott, megnő a granulocytopenia kockázata.Ezeknél a betegeknél a haematológiai paramétereket gondosan ellenőrizni kell. |
| NNRTI-k | ||
| Efavirenz 600 mg naponta | Efavirenz AUC ↓ 0,72 (0,66-0,86)Efavirenz Cmin ↓0,68 (0,65- 0,81)Efavirenz Cmax ↓0,88 (0,77- 1,01) | Az efavirenz és a Viramune együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont) az összeadódó toxicitás miatt, és mert a hatékonyság tekintetében nem jelent előnyt egyik önmagában adott NRTI-hez képest sem (a 2NN vizsgálat eredményeivel kapcsolatban lásd a Viramune azonnali kioldódású gyógyszerformák alkalmazási előírásának 5.1 pontját). |
| Etravirin | Az etravirin és nevirapin együttadása esetén jelentősen csökkenhet az etravirin plazmakoncentrációja és az etravirin terápiás hatása elveszhet. | A Viramune és NNRTI együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont). |
| Rilpivirin | A kölcsönhatásokat nem vizsgálták | A Viramune és NNRTI együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont) (lásd 4.4 pont). |
| Proteázgátlók | ||
| Atazanavir/ritonavir 300/100 mg naponta 400/100 mg naponta | Atazanavir/r 300/100 mg: Atazanavir/r AUC ↓0,58 (0,48-0,71) Atazanavir/r Cmin ↓0,28 (0,20-0,40) Atazanavir/r Cmax ↓0,72 (0,60-0,86)Atazanavir/r 400/100 mg Atazanavir/r AUC ↓ 0,81 (0,65 -1,02)Atazanavir/r Cmin ↓ 0,41 (0,27-0,60)Atazanavir/r Cmax ↔ 1,02 (0,85-1,24) (a 300/100 mg nevirapin nélküli adással összehasonlítva)Nevirapin AUC ↑ 1,25 (1,17 –1,34)Nevirapin Cmin ↑ 1,32 (1,22-1,43)Nevirapin Cmax ↑ 1,17 (1,09-1,25) | Az atazanavir/ritonavir és a Viramune együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont). |
| Darunavir/ritonavir 400/100 mg naponta kétszer | Darunavir AUC ↑1,24 (0,97-1,57) Darunavir Cmin ↔1,02 (0,79-1,32)Darunavir Cmax ↑ 1,40 (1,14-1,73)Nevirapin AUC ↑ 1,27 (1,12-1,44)Nevirapin Cmin ↑ 1,47 (1,20-1,82)Nevirapin Cmax ↑ 1,18 (1,02-1,37) | A darunavir és a Viramune dózismódosítás nélkül adható együtt. |
| Fozamprenavir 1400 mg naponta kétszer | Amprenavir AUC ↓ 0,67 (0,55-0,80)Amprenavir Cmin ↓ 0,65 (0,49 -0,85)Amprenavir Cmax ↓ 0,75 (0,63- 0,89)Nevirapin AUC ↑ 1,29 (1,19-1,40)Nevirapin Cmin ↑ 1,34 (1,21- 1,49)Nevirapin Cmax ↑ 1,25 (1,14-1,37) | A Viramune nem adható együtt fozamprenavirral, csak ritonavir együttadása esetén (lásd4.4 pont). |
| Fozamprenavir/ritonavir 700/100 mg naponta kétszer | Amprenavir AUC↔ 0,89 (0,77-1,03)Amprenavir Cmin ↓ 0,81 (0,69-0,96)Amprenavir Cmax ↔ 0,97 (0,85-1,10)Nevirapin AUC ↑ 1,14 (1,05-1,24)Nevirapin Cmin ↑ 1,22 (1,10-1,35)Nevirapin Cmax ↑ 1,13 (1,03-1,24) | A fozamprenavir/ritonavir és a Viramune dózismódosítás nélkül adható együtt. |
| Lopinavir/ritonavir (kapszula) 400/100 mg naponta kétszer | Felnőtt betegek:Lopinavir AUC ↓ 0,73 (0,53-0,98)Lopinavir Cmin ↓ 0,54 (0,28-,74)Lopinavir Cmax ↓ 0,81 (0,62-0,95) | Javasolt a lopinavir/ritonavir dózisának naponta kétszer 533/133 mg-ra (4 kapszulára) vagy 500/125 mg-ra (5 db 100/25 mg-os tablettára) történő emelése, étkezés közben, ha Viramune-nal kombinálják. A dózis módosítása nem szükséges, ha a Viramune-t lopinavirrel kombinálják. |
| Lopinavir/ritonavir (orális oldat)300/75 mg/m2 naponta kétszer | Gyermekgyógyászati betegek: Lopinavir AUC ↓ 0,78 (0,56-1,09)Lopinavir Cmin ↓ 0,45 (0,25-0,82)Lopinavir Cmax ↓ 0,86 (0,64-1,16) | Gyermekeknél mérlegelni kell a lopinavir/ritonavir dózisának naponta kétszer300/75 mg/m2-re történő emelését, étkezés közben bevéve, ha Viramune-nal kombinálják, különösen azoknál a betegeknél, akiknél csökkent lopinavir/ritonavir érzékenységre lehet számítani. |
| Ritonavir 600 mg naponta kétszer | Ritonavir AUC↔ 0,92 (0,79-1,07)Ritonavir Cmin ↔ 0,93 (0,76-1,14)Ritonavir Cmax ↔ 0,93 (0,78-1,07)Nevirapin: A ritonavirrel történő együttadás nem vezet klinikailag jelentős változásokhoz a nevirapin plazmaszintjeiben. | A ritonavir és a Viramune dózismódosítás nélkül adható együtt. |
| Szakvinavir/ritonavir | A ritonavirrel megerősített szakvinavir lágyzselatin kapszuláról rendelkezésre álló korlátozott adatok nem utalnak klinikailag jelentős kölcsönhatásra a ritonavirrel megerősített szakvinavir és a nevirapin között | A szakvinavir/ritonavir dózismódosítás nélkül adható együtt. |
| Tipranavir/ritonavir 500/200 mg naponta kétszer | Specifikus gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatot nem végeztek. Egy HIV fertőzötteken folyó vizsgálat IIa fázisából származó korlátozott adatok klinikailag nem szignifikáns, 20%-os TPV Cmin csökkenést mutatnak. | A tipranavir és Viramune dózismódosítás nélkül adható együtt. |
| Bejutásgátlók | ||
| Enfuvirtid | A metabolikus út következtében nem várható klinikailag szignifikáns farmakokinetokinetikai kölcsönhatás enfuvirtid és nevirapin között. | Az enfuvirtid és a Viramune dózismódosítás nélkül adható együtt. |
| Maravirok 300 mg egy dózisban | Maravirok AUC ↔ 1,01 (0,6 -1,55) Maravirok Cmin NDMaravirok Cmax ↔ 1,54 (0,94-2,52) a történeti kontrollokkal összehasonlítvaA nevirapin koncentrációit nem mérték, hatás nem várható. | A maravirok és a Viramune dózismódosítás nélkül adható együtt. |
| Integráz inhibitorok | ||
| Elvitegravir/ kobicisztát | A kölcsönhatást nem vizsgálták. A kobicisztát egy citokróm P450 3A gátló, ami jelentős mértkében gátolja a májenzimeket és egyéb metabolikus utakat is. Ebből következően az együttes alkalmazásuk megváltozott kobicisztát illetve Viramuneplazmaszinteket eredményezne. | Az Viramune és a kobicisztáttal kombinált elvitegravir együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). |
| Raltegravir 400 mg naponta kétszer | Klinikai adat nem áll rendelkezésre. A raltegravir metabolikus útjából következően kölcsönhatás nem várható. | A raltegravir és a Viramune dózismódosítás nélkül adható együtt. |
| Antibiotikumok | ||
| Klaritromicin 500 mg naponta kétszer | Klaritromicin AUC ↓ 0,69 (0,62-0,76)Klaritromicin Cmin ↓0,44 (0,30-0,64) Klaritromicin Cmax ↓ 0,77 (0,69-0,86)14-OH klaritromicin metabolit AUC ↑ 1,42 (1,16 –1,73)14-OH klaritromicin metabolit Cmin ↔ 0 (0,.68-1,49)14-OH klaritromicin metabolit Cmax ↑ 1,47 (1,21-1,80)Nevirapin AUC ↑ 1,26 Nevirapin Cmin ↑ 1,28 Nevirapin Cmax ↑ 1,24a történeti kontrollokkal összehasonlítva. | A klaritromicin expozíció jelentősen csökkent, a 14-OH metabolit expozíció nőtt. Mivel a klaritromicin aktív metabolitjának csökkent a Mycobacterium avium-intracellularis komplex elleni aktivitása, várható a patogének elleni általános aktivitás megváltozása. Így mérlegelni kell a klaritromicin kezelés alternatíváját, pl. azitromicin adását. A májműködés szoros monitorozása javasolt. |
| Rifabutin 150 vagy300 mg naponta | Rifabutin AUC ↑ 1,17 (0,98-1,40)Rifabutin Cmin ↔ 1,07 (0,84-1,37)Rifabutin Cmax ↑ 1,28 (1,09- 1,51)25-O-dezacetilrifabutin metabolit AUC ↑ 1,24 (0,84-1,84)25-O-dezacetilrifabutin metabolit Cmin ↑ 1,22 (0,86-1,74)25-O-dezacetilrifabutin metabolit Cmax ↑ 1,29 (0,98-1,68).A nevirapin látszólagos clearance-nek klinikailag nem jelentős (9%-os) emelkedését jelentették történeti adatokkal összehasonlítva. | Nem észleltek jelentős változást a rifabutin és a Viramune fő farmakokinetikai paramétereiben. A rifabutin és a Viramune a dózis módosítása nélkül adható együtt. A betegek közötti nagy variabilitás miatt egyes betegeknél a rifabutin expozíció nagymértékben nőhet, és nagyobb lehet a rifabutin toxicitás veszélye. Ezért egyidejű adás esetén óvatosság szükséges. |
| Rifampicin 600 mg naponta | Rifampicin AUC ↔ 1,11 (0,96-1,28) Rifampicin Cmin NDRifampicin Cmax ↔ 1,06 (0,91-1,22).Nevirapin AUC ↓ 0,42 Nevirapin Cmin ↓ 0,32 Nevirapin Cmax ↓ 0,50a történeti kontrollokkal összehasonlítva. | A Viramune és a rifampicin együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont).Az egyidejűleg tuberculosissal is fertőzött betegek kezelésénél a kezelőorvos a Viramune tartalmú kezelés részeként mérlegelheti rifabutin alkalmazását. |
| Gombaellenes szerek | ||
| Flukonazol 200 mg naponta | Flukonazol AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)Flukonazol Cmin ↔ 0,93 (0,86-1,01)Flukonazol Cmax ↔ 0,92 (0,85-0,99)Nevirapin expozíció: ↑100% azokkal a történeti kontrollokkal összehasonlítva, ahol a nevirapin önmagában adták. | A fokozott Viramune expozíció veszélye miatt óvatosság szükséges, ha ezeket a gyógyszereket együtt adják, és a betegeket szorosan kell monitorozni. |
| Itrakonazol 200 mg naponta | Itrakonazol AUC ↓ 0,39 Itrakonazol Cmin ↓ 0,13 Itrakonazol Cmax ↓ 0,62Nevirapin: nem volt szignifikáns eltérés a nevirapin farmakokinetikai paramétereiben. | Mérlegelni kell az itrakonazol dózisának emelését, ha ezt a két szert egyidejűleg alkalmazzák. |
| Ketokonazol 400 mg naponta | Ketokonazol AUC ↓ 0,28 (0,20-0,40) Ketokonazol Cmin NDKetokonazol Cmax ↓ 0,56 (↓0,42-0,73)Nevirapin: plazmaszintek: ↑1,15-1,28 a történeti kontrollokkal összehasonlítva. | A ketokonazol és a Viramune nem adható egyidejűleg (lásd 4.4 pont). |
| A KRÓNIKUS HEPATITIS B ÉS C KEZELÉSÉRE ADOTT ANTIVIRÁLIS SZEREK | ||
| Adefovir | Az in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy gyenge antagonizmus áll fenn a nevirapin és az adefovir között (lásd 5.1 pont), ezt a klinikai vizsgálatok eredményei nem erősítették meg, és csökkent hatásosság nem várható. Az adefovir nem befolyásolta az emberi gyógyszermetabolizmusban szerepet játszó gyakori CYP-izoenzimeket, és a vesén át választódik ki. Klinikaijelentőséggel bíró gyógyszer-gyógyszer interakció nem várható. | Az adefovir és Viramune dózismódosítás nélkül adható együtt. |
| Entekavir | Az entekavir nem szubsztrátja a citokróm P450 (CYP450) enzimeknek, illetve azokat nem indukálja vagy gátolja. Az entekavir metabolikus útja miatt klinikai szempontból jelentős gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásra nem kell számítani. | Az entekavir és a Viramune a dózis módosítása nélkül adható együtt |
| Interferonok (pegilált interferon alfa 2a és alfa 2b) | Az interferonok nem hatnak a CYP 3A4 vagy 2B6 enzimekre.Klinikai szempontból jelentős gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásranem kell számítani | Az interferonok és a Viramune a dózis módosítása nélkül adható együtt. |
| Ribavirin | Az in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy gyenge antagonizmus áll fenn a nevirapin és a ribavirin között (lásd 5.1 pont), ezt a klinikai vizsgálatok eredményei nem erősítették meg és csökkent hatásosság nem várható. A ribavirin nem gátolja a citokróm P450 enzimeket, és a toxicitási vizsgálatok alapján a ribavirin nem indukálja a májenzimeket. Klinikai szempontbóljelentős gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásra nem kell számítani | A ribavirin és a Viramune a dózis módosítása nélkül adható együtt. |
| Telbivudin | A telbivudin nem szubsztrátja a citokróm P450 (CYP450) enzimrendszernek, és azt nem indukálja vagy gátolja. A telbivudin metabolikus útja alapján klinikai jelentőséggel bíró gyógyszer-gyógyszer-kölcsönhatás nem várható. | A telbivudin és a Viramune a dózis módosítása nélkül adható együtt. |
| ANTACIDUMOK | ||
| Cimetidin | Cimetidin: a cimetidin farmakokinetikai paramétereire kifejtett jelentős hatást nem észleltek.Nevirapin Cmin ↑ 1,07 | A cimetidin és Viramune a dózis módosítása nélkül adható együtt. |
| ANTITROMBOTIKUMOK | ||
| Warfarin | A nevirapin és az alvadásgátló warfarin közötti kölcsönhatás komplex, az alvadási idő nőhet és csökkenhet is, ha a két készítményt együtt adják. | Az antikoaguláns szintjének szoros monitorozása elengedhetetlen. |
| FOGAMZÁSGÁTLÓ | ||
| Depo-medroxiprogeszteron acetát (DMPA) 150 mg 3 havonta | DMPA AUC ↔DMPA Cmin ↔DMPA Cmax ↔ | A Viramune-nal történő együttadás nem változtatja meg a DMPA ovulációgátló hatását. A DMPA és a Viramune a dózis módosítása nélkül adható együtt. |
| Nevirapin AUC ↑ 1,20 Nevirapin Cmax ↑1,20 | ||
| Etinilösztradiol (EE) 0,035 mg | EE AUC ↓ 0,80 (0,67-0,97)EE Cmin §EE Cmax ↔ 0,94 (0,79-1,12) | Az orális hormonális fogamzásgátló módszerek önmagukban nem alkalmazhatók születésszabályozásra a Viramune-t szedő nőknél (lásd 4.4 pont). A DMPA-n kívül az (orális vagy egyéb alkalmazású) hormonális fogamzásgátlók megfelelő adagját VIRAMUNE Viramune-nal kombinációban a biztonságosság és a hatékonyság vonatkozásában nem állapították meg. |
| Noretindron (NET) 1,0 mg (egy dózisban) | NET AUC ↓ 0,81 (0,70-0,93)NET Cmin NDNET Cmax ↓ 0,84 (0,73-0,97) | |
| ANALGETIKUMOK/OPIÁTOK | ||
| Metadon egyéni beteg adagolás | Metadon AUC ↓ 0,40 (0,31-0,51)Metadon Cmin NDMetadon Cmax ↓0,58 (0,50-0,67) | A fenntartó metadon kezelésben részesülő betegeknél a Viramune-kezelés kezdetét követően figyelni kell a megvonási tüneteket, és a metadon dózisát ez alapján kell beállítani. |
| GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK | ||
| Közönséges orbáncfű | A nevirapin szérumszintje csökkenhet közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövény készítmények egyidejű használata esetén. Ez a gyógyszer-metabolizáló enzimek indukciója és/vagy az orbáncfűre kialakuló transzport fehérjék miatt alakul ki. | A közönséges orbáncfüvet tartalmazó készítmények nem adhatók együtt a Viramune-nal (lásd 4.3 pont). Ha a beteg már szed orbáncfüvet, ellenőrizni kell a nevirapin és lehetőleg a vírus szinteket is, és le kell állítani az orbáncfű szedését. A nevirapin szintek az orbáncfű leállításakor emelkedhetnek. A Viramune dózisának módosítására lehet szükség. Ez az induktor hatás az orbáncfű szedésének leállítását követően még 2 hétig fennállhat. |
Egyéb információk:
Nevirapin metabolitok: Emberi hepatocyta microsomákon végzett vizsgálatok eredményei szerint a dapszon, a rifabutin, a rifampicin és a trimetoprim/szulfametoxazol kombináció nem befolyásolják, a ketokonazol és az eritromicin azonban szignifikáns mértékben gátolják a nevirapin hidroxilált metabolitjainak képződését.
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
Fogamzóképes nők nem alkalmazhatnak orális fogamzásgátlót a fogamzásgátlás egyetlen módjaként, mivel a nevirapin csökkenheti ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját (lásd 4.4 és
4.5 pontok).
Terhesség
Terhes nőkre vonatkozóan, a jelenleg rendelkezésre álló adatok nem utalnak malformációt okozó vagy a magzatra/újszülöttre nézve toxikus hatásra. Ez idáig egyéb más releváns epidemiológiai adatról sem készült jelentés. Vemhes patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós vizsgálatok során nem észleltek teratogén hatást (lásd 5.3. pont). Terhes nőkön nem végeztek elegendő, illetve megfelelően ellenőrzött vizsgálatot. A nevirapin terhes nőknek csak gondos mérlegeléssel adható (lásd 4.4 pont).
Mivel a hepatotoxicitás azon nők esetén gyakoribb, akiknél a CD4+-sejtek száma meghaladja a
250 sejt/mm3-t és kimutatható a HIV-1-RNS a plazmájukban (50 vagy több kópia/ml), ezért ezeket a tényezőket a terápiás döntések meghozatalakor figyelembe kell venni (lásd 4.4 pont). Nincs elegendő bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a korábban kezelt, a nevirapin-kezelés elkezdésekor kimutatható vírusterheléssel nem bíró (kevesebb, mint 50 kópia/ml HIV-1 a plazmában) és 250 sejt/mm3 alatti CD4+-sejtszámú nőknél észlelt toxicitási kockázat hiánya a terhes nőkre és érvényes-e. Minden, ezt a témát vizsgáló randomizált vizsgálatból kizárták a terhes nőket, és a terhes nők alulreprezentáltak voltak a kohorsz vizsgálatokban és a metaanalízisekben is.
Szoptatás
A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.
Termékenység
Reprodukciós toxikológiai vizsgálatok során patkányokon a fertilitás károsodását tapasztalták.
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal figyelmeztetni kell a betegeket, hogy a nevirapin-kezelés ideje alatt olyan mellékhatásokat észlelhetnek, mint a kimerültség. Emiatt gépjárművezetés vagy gépek kezelése esetén elővigyázatosság szükséges. Ha a beteg kimerültséget észlel, tartózkodnia kell az olyan potenciálisan veszélyes tevékenységek végzésétől, mint a gépjárművezetés és a gépek kezelése.
A biztonsági profil összefoglalása
A Viramune retard tablettával végzett kezeléssel összefüggésbe hozható leggyakoribb mellékhatások a korábban nem kezelt („naiv”) betegeken (az azonnali hatóanyag-leadású tablettával végzett bevezető fázist is beleértve) a következők voltak a 1100.1486 számú (VERxVE) klinikai vizsgálatban: bőrkiütés, hányinger, májfunkciós vizsgálati eredmények kórossá válása, fejfájás, kimerültség, hepatitis, hasi fájdalom, hasmenés és láz. A korábban a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tabletta vagy belsőleges oldat adása során észlelt mellékhatásokon kívül új mellékhatás a Viramune retard tabletta adása során nem jelentkezett.
Postmarketing vizsgálatok tapasztalatai szerint a nevirapine legsúlyosabb mellékhatásai a Stevens–Johnson-szindróma, a toxikus epidermális necrolysis, a súlyos hepatitis, illetve májelégtelenség, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció, amelyekre a bőrkiütés és szisztémás tünetek (láz, arthralgia, myalgia és lymphadenopathia), továbbá zsigeri károsodás (pl. hepatitis, eosinophilia, granulocytopenia, és veseműködési zavar) jellemző. A kezelés első 18 hete kritikus időszak; ez idő alatt gondos monitorozás szükséges (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A Viramune retard tabletta adásakor a következő, feltehetőleg a kezeléssel ok-okozati összefüggésben lévő mellékhatásokat regisztrálták. Az alább megadott gyakoriságok a 1100.1486 számú klinikai vizsgálatbanViramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával (bevezető fázis, 1. táblázat) és a Viramune retard tablettával (randomizációs fázis/fenntartó fázis, 2. táblázat) kezelt csoportoknál tapasztalt mellékhatások nyers incidencia gyakoriságain alapulnak, a vizsgálatban 1068 beteget kezeltek Viramune-nal, tenofovir/emtircitabin háttérkezeléssel.
A gyakoriság meghatározása a következő kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – < 1/100), ritka (≥1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (<1/10 000).
-
táblázat: Bevezető fázis Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori granulocytopenia
Ritka anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori túlérzékenység (beleértve az anafilaxiás reakciót, angioödémát, urticariát), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció, anafilaxiás reakció
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori fejfájás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori hasi fájdalom, hányinger, hasmenés
Nem gyakori hányás
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem gyakori sárgaság, fulmináns hepatitis (ami akár fatális is lehet)
Ritka hepatitis (súlyos és életveszélyes hepatotoxicitást is beleértve) (0,09%)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori bőrkiütés (6,7%)
Nem gyakori Stevens–Johnson-szindróma/toxikus epidermális necrolysis (ami fatális is lehet (0,2%), angioödéma, urticaria
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem gyakori arthralgia, myalgia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori kimerültség, láz
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nem gyakori kóros májfunkciós értékek (emelkedett alanin-amonitranszferáz; emelkedett transzaminázok, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz; emelkedett
gamma-glutamiltranszferáz; emelkedett májenzimek; hypertransaminasaemia), csökkent foszforszint a vérben, vérnyomásemelkedés
-
táblázat: Fenntartó fázis a Viramune retard tablettával
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori anaemia, granulocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori túlérzékenység (beleértve az anafilaxiás reakciót, angioödémát, urticariát), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció, anafilaxiás reakció
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori fejfájás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori hasi fájdalom, hányinger, hányás, hasmenés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori hepatitis (súlyos és életveszélyes hepatotoxicitást is beleértve) (1,6%) Nem gyakori sárgaság, fulmináns hepatitis (ami akár fatális is lehet)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori bőrkiütés (5,7%)
Nem gyakori Stevens–Johnson-szindróma/toxikus epidermális necrolysis (ami fatális is lehet (0,6%), angioödéma, urticaria
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem gyakori arthralgia, myalgia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori kimerültség
Nem gyakori láz
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori kóros májfunkciós értékek (emelkedett alanin-amonitranszferáz; emelkedett transzaminázok, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz; emelkedett
gamma-glutamiltranszferáz; emelkedett májenzimek; hypertransaminasaemia), csökkent foszforszint a vérben, vérnyomásemelkedés
A kiválasztott mellékhatások leírása
Az alábbi mellékhatásokat nem a randomizált, kontrollos 1100.1486 számú klinikai vizsgálat során tapasztalták, hanem más, nevirapinnal végzett klinikai vagy posztmarketing vizsgálatokban.
Mivel a 1100.1486 számú klinikai vizsgálat azonnali hatóanyag-leadású Viramune készítménnyel végzett bevezető periódusában nem figyeltek meg granulocytopeniát, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót, anafilaxiás reakciót, sárgaságot, fulmináns hepatitist (ami akár fatális kimenetelű is lehet), urticariát, a vér csökkent foszforszintjét és vérnyomás-emelkedést, ezek gyakoriságát a 1100.1486-os randomizált, kontrollos vizsgálatban a bevezető kezelésként azonnali hatóanyag-leadású nevirapint kapó betegek számából (n=1068) statisztikai számítással becsülték meg. Ugyanígy, mivel a randomizált, kontrollos 1100.1486 számú klinikai vizsgálat Viramune retard tablettával végzett fenntartó fázisában nem figyeltek meg anaemiát, granulocytopeniát, anafilaxiás reakciót, sárgaságot, Stevens–Johnson-szindrómát/toxikus epidermális necrolysist (ami fatális kimenetelű is lehet), angiooedemát, csökkent foszforszintet a vérben és vérnyomásemelkedést, ezek gyakoriságát a 1100.1486-os randomizált, kontrollos vizsgálatban a fenntartó kezelésként retard nevirapint kapó betegek számából (n=505) statisztikai számítással becsülték meg.
Metabolikus paraméterek
A testtömeg, valamint a vér lipid- és glükózszint megnövekedhet az antiretroviális kezelés során (lásd 4.4 pont).
A nevirapin és más antiretrovirális szerekkel egyidejűleg végzett kezelés során a következő mellékhatások jelentkeztek: pancreatitis, perifériás neuropathia, valamint thrombocytopenia. Ezek a mellékhatások általában egyéb antiretrovirális szerekkel hozhatók összefüggésbe és akkor várhatóak, ha a nevirapint más szerekkel kombinációban alkalmazták. Valószínűtlen azonban, hogy ezek a mellékhatások a nevirapin-kezeléssel függenek össze. Szórványosan beszámoltak máj- és veseelégtelenséggel járó tünetcsoportok (hepatorenális szindróma) kialakulásáról.
Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségekről (mint pl. a Basedow-Graves-kór és autoimmun hepatitis) is beszámoltak; bár a rohamok megjelenési ideje a beszámolók alapján nagyon különböző és ezek az események több hónappal a kezelés megkezdése után jelentkezhetnek (lásd 4.4 pont).
Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
A nevirapin leggyakoribb, klinikai tüneteket okozó toxikus mellékhatása a bőrkiütés.
Általában enyhe-közepes súlyosságú, maculopapulás erythemás bőrelváltozások jelennek meg a törzs, az arc és a végtagok bőrén; olykor viszketéssel vagy a nélkül. Túlérzékenységet (többek között anafilaxiás reakció, angioödéma és urticaria) jelentettek. A bőrkiütés önállóan vagy eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció részjelenségeként, konstitucionális tünetekkel (láz, arthralgia, myalgia, lymphadenopathia) járó bőrkiütés kíséretében és zsigeri érintettséggel (hepatitis, eosinophilia, granulocytopenia, veseműködési zavarok) együtt alakul ki.
A nevirapinnal kezelt betegeken súlyos-életveszélyes bőrreakciók (többek között Stevens–Johnson-szindróma [SJS], illetve toxikus epidermális necrolysis [TEN]) kialakulását észlelték. Jelentettek fatális SJS-t, TEN szindrómát és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót is. A
bőrkiütések túlnyomó része a kezelés elkezdését követő 6-hetes időszakban alakult ki, ritkán kórházi kezelést, sőt egy beteg esetében műtéti beavatkozást igényelt (lásd 4.4 pont).
A 1100.1486 (VERxVE) vizsgálatban a korábban antiretrovirális szert nem kapott betegek naponta egyszer kaptak a Viramune 200 mg-os azonnali hatóanyag-leadású tablettával bevezető dózist
14 napon át (n=1068), majd véletlen besorolás alapján vagy 200 mg Viramune azonnali
hatóanyag-leadású tablettát kaptak naponta kétszer, vagy Viramune 400 mg retard tablettát naponta egyszer. Háttér kezelésként minden beteg tenofovir+emtricitabint kapott. A biztonságossági adatokat az összes beteg kontroll vizsgálati adataiból gyűjtötték addig az időpontig, amíg az utolsó beteg is teljesítette a vizsgálat 144. hetét. Mindez magában foglalja a 144. hetet követő nyílt szakasz betegvizit biztonságossági adatait is (amibe a 144-hetes vakosított fázist teljesítő betegek bármely kezelési csoportból bekerülhettek). A nevirapin-kezeléssel összefüggő súlyos vagy életveszélyes bőrkiütés a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tabletta adásával végzett bevezető fázis alatt a betegek 1,1%-nál észlelték. Súlyos bőrkiütés a randomizált fázisban a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tabletta esetén a betegek 1,4%-nál, a Viramune retard tabletta esetén a betegek 0,2%-nál jelentkezett.
Viramunnal összefüggésbe hozott életet veszélyeztető (4-es fokozatú) bőrkiütéses esetet nem jelentettek ezen vizsgálat randomizált fázisában. A vizsgálat során hat esetben Stevens-Johnson szindróma fordult elő, egy kivételével mindegyik a nevirapin-kezelés első 30 napjában jelentkezett.
A 1100.1526 (TRANxITION) vizsgálatban a Viramune 200 mg azonnali hatóanyag-leadású tablettát legalább 18 héten át, naponta kétszer kapó betegek véletlen besorolás alapján vagy naponta egyszer kaptak Viramune 400 mg retard tablettát (n=295), vagy tovább kapták a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát (n=148). Ebben a vizsgálatban 3. vagy 4. fokú bőrkiütést egyik kezelési csoportban sem figyeltek meg.
Máj- és epebetegségek illetve tünetek
A laboratóriumi értékek eltérésekor a leggyakrabban előforduló rendellenesség a májfunkciós próbák eredményének kórossá válása: GOT, GPT, GGT, az összbilirubinszint emelkedése és az alkalikus foszfatáz aktivitás fokozódása volt megfigyelhető. Leggyakrabban tünetmentes GGT-aktivitás fokozódás fordul elő. Icterus kialakulásáról is beszámoltak. Nevirapinnal kezelt betegek esetében hepatitisről (súlyos-életveszélyes hepatotoxicitásról, esetenként halált okozó fulmináns hepatitisről) is beszámoltak. A súlyos májműködési zavar fokozott kockázatát leginkább az jelezte előre, ha már a kezelés kezdetekor kórosak voltak a májfunkciós értékek. A kezelés első 18 hete kritikus időszak, melynek során a májműködés gondos monitorozása szükséges (lásd 4.4 pont).
A 1100.1486 (VERxVE) vizsgálatban a korábban kezelést nem kapott betegek naponta egyszer kaptak a Viramune 200 mg-os azonnali hatóanyag-leadású tablettával bevezető dózist 14 napon át (n=1068), majd véletlen besorolás alapján vagy 200 mg Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát kaptak naponta kétszer, vagy Viramune 400 mg retard tablettát naponta egyszer. Háttér kezelésként minden beteg tenofovir+emtricitabint kapott. A nőbetegeket 250 sejt/mm3 CD4+ szám alatt és a férfibetegeket 400 sejt/mm3 alatt vonták be. A májat érintő potenciális tünetekre vonatkozó adatokat prospektív módon gyűjtötték ebben a vizsgálatban. A biztonságossági adatokat az összes beteg kontrollvizsgálati adataiból gyűjtötték addig az időpontig, amíg az utolsó beteg is teljesítette a vizsgálat 144. vizsgálati hetét. A tüneteket okozó, májat érintő események incidenciája a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával végzett bevezető fázisban 0,5% volt. A bevezető fázist követően a tünetet okozó hepatikus események incidenciája a Viramune azonnali hatóanyag-leadású csoportban 2,4%, a Viramune retard csoportban 1,6% volt. Összességében hasonló volt a szimptómás hepatikus események incidenciája a VERxVE vizsgálatba bevont nők és férfiak között.
A 1100.1526 (TRANxITION) vizsgálatban egyik kezelési csoportban sem figyeltek meg 3. vagy 4. fokú hepatikus eseményt.
Gyermekek és serdülők
Többségében ZDV-vel (zidovudinnal)és/vagy ddI-vel (didanozinnal) kombinált kezelésben részesülő 361 gyermeken Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával és belsőleges oldattal végzett
klinikai vizsgálatok eredményei alapján a nevirapin-kezeléssel összefüggésbe hozható leggyakoribb nemkívánatos események megegyeztek a felnőtteknél észleltekkel. A granulocytopenia azonban gyermekeknél sokkal gyakrabban fordult elő. Egy nyílt klinikai vizsgálat (ACTG 180) szerint 37-ből 5 esetben (a betegek 13,5%-nál) találtak összefüggést a granulocytopenia és a gyógyszer között. Az ACTG 245 dupla vak, placebokontrollos vizsgálatban a súlyos, gyógyszerrel összefüggő granulocytopenia gyakorisága 5/305 (1,6%) volt. Szórványos esetekben észleltek Stevens–Johnson-szindrómát, illetve e kórkép és a toxikus epidermális necrolysis közötti átmenetnek megfelelő állapotot.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A nevirapin túladagolás antidotuma nem ismert. Ezidáig a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával 800-6000 mg/nap dózistartományban, legfeljebb 15 napig tartó túladagolásról számoltak be. A betegeknél ödéma, erythema nodosum, fáradtság, láz, fejfájás, álmatlanság, émelygés, tüdő-beszűrődés, bőrkiütés, szédülés, hányás, a transzamináz értékek növekedése valamint testtömeg csökkenés lépett fel. A felsorolt elváltozások mindegyike spontán megszűnt a nevirapin adásának abbahagyása után.
Gyermekek és serdülők
Egy esetben jelentettek masszív túladagolást egy újszülöttnél. A beadott dózis 40-szerese volt a javasolt 2 mg/kg/nap dózisnak. Enyhe izolált neutropéniát és hyperlactataemiát figyeltek meg, ami egy héten belül, klinikai következmények nélkül spontán rendeződött. Egy évvel később a gyermek fejlődése normális volt.
Farmakológiai tulajdonságok - VIRAMUNE 400 MG
Farmakoterápiás csoport: systemás vírusellenes szerek, non-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok; ATC kód: J05AG01.
Hatásmechanizmus
A nevirapin a HIV-1 vírus nem nukleozid reverz transzkripció gátlója (NNRTI). A nevirapin a HIV-1 reverz-transzkriptáz nem kompetitív gátlója, azonban nem rendelkezik biológiailag jelentős gátló hatással a HIV-2 reverz-transzkriptázra vagy az eukaryota DNS-polimerázok α, β, γ vagy ᵝ változataira.
In vitro antivirális aktivitás
A nevirapin medián EC50-értéke (50%-os inhibitoros koncentráció) 63 nM volt A, B, C, D, F, G és H kládokból származó M-csoportú HIV-1-izolátumok és humán embrionális vese 293 sejteken replikálódó keringő rekombináns formák (CRF), CRF01 AE, CRF02_AG, és CRF12_BF esetében. Egy vizsgálatban, amely 2923, túlnyomórészt B-altípusú HIV-1 klinikai izolátumot tartalmazott,az átlagos EC50-érték 90 nM volt. Hasonló EC50-értéket kaptak, ha a nevirapin antivirális aktivitását perifériás vér mononukleáris sejtjein, monocitából származó makrofágokon vagy limfoblaszt sejtvonalakon mérték. A nevirapin nem mutatott antivirális aktivitást az O-csoportú HIV-1 és HIV-2 izolátumokkal szemben.
A nevirapin efavirenzzel kombinációban erős antagonista anti-HIV-1 aktivitást mutatott in vitro (lásd 4.5 pont), és a hatás antagonizmus szempontjából additív volt a proteáz inhibitor ritonavirrel vagy a fúziós inhibitor enfuvirtiddel. A nevirapin additív szinergista anti-HIV-1 hatást mutatott a proteáz inhibitor amprenavirral, atazanavirral, indinavirral, lopinavirral, szakvinavirral és tipranavirral, valamint az NRTI abacavirral, didanozinnal, emtricitabinnal, lamivudinnal, sztavudinnal, tenofovirral és zidovudinnal kombinálva. A nevirapin anti-HIV-1 aktivitását in vitro az anti-HBV adefovir és az anti-HCV ribavirin antagonizálta.
Rezisztencia
Nevirapinra (a szokványosnál 100-250-szer) kevésbé érzékeny vírusok jelennek meg a HIV-1-izolátumok sejtkultúráiban. A genotípus elemzés a HIV-1 RT gén Y181A és/vagy V106A részeinek a vírustörzstől és az alkalmazott sejtvonaltól függő mutációit mutatta ki. A sejtkultúrában a
nevirapin-rezisztencia kialakulásáig eltelt idő nem változott, ha a nevirapint számos más NNRTI-szerrel kombinációban alkalmazták.
A korábban antiretrovirális szerrel nem kezelt, 48 héten át naponta egyszer (n=25) vagy kétszer (n=46) lamuvidinnal és sztavudinnal kombinált nevirapint kapó, virológiailag sikertelenül kezelt (n=71) betegből származó izolátumok genotípus elemzése azt mutatta, hogy 8/25, illetve 23/46 betegnél találtak a következő, NNRTI-rezisztenciával összefüggő szubsztitúcióból egyet vagy többet:
Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L és M230L.
A genotípus elemzést 86, korábban antiretrovirális kezelést nem kapott olyan beteg izolátumaiból végezték, akik virológiai sikertelenség (rebound, parciális válasz) vagy mellékhatás miatt abbahagyták a VERxVE (1100.1486) vizsgálatot, vagy akiknél átmenetileg nőtt a vírus terhelés a vizsgálat folyamán. A Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát naponta kétszer vagy a Viramune retard tablettát naponta egyszer, tenofivirrel és amtricitabinnal kombinációban kapó betegek izolátumainak elemzése azt mutatta, hogy 50 beteg izolátumában találtak a nevirapin-alapú kezelés esetén várható rezisztencia mutációt. Ebből az 50 betegből 28-nál alakult ki rezisztencia az efavirenzzel és 39-nél az etravirinnel szemben (a leggyakrabban előforduló rezisztencia mutáció az Y181C volt). Nem volt különbség az alkalmazott formula szerint (azonnali hatóanyag-leadású naponta kétszer vagy retard naponta egyszer).
A sikertelenség esetén megfigyelt mutációk megfeleltek a nevirapin-alapú kezelésnél várhatónak. Két új szubsztitúciót figyeltek meg olyan kodonokon, amelyek korábban a nevirapin rezisztenciával voltak kapcsolatban: egy betegnél az Y181I-vel a Viramune retard csoportban és egy betegnél az Y188N-nél a Viramune azonnali hatóanyag-leadású csoportban. A nevirapin rezisztenciát a fenotípus is megerősítette.
Kereszt-rezisztencia
In vitro körülmények között rövid idő alatt más NNRTI-okkal szemben is rezisztens HIV-törzsek jelentek meg. A nevirapin-rezisztens HIV-1 klinikai izolátumok kereszt-rezisztenciát mutattak a szintén NNRTI efavirenzzel. A rezisztencia-vizsgálatok eredményeitől függően a továbbiakban egy etravirint tartalmazó kezelési séma alkalmazható. A nevirapin és a HIV PI-k, HIV-integráz inhibtorok vagy HIV „entry” inhibitorok közötti kereszt-rezisztencia nem valószínű, mivel ezen enzimek célpontjai különbözőek. Hasonlóképpen a nevirapin és az NRTI-k közötti kereszt-rezisztencia is kevéssé valószínű, mivel a reverz-transzkriptázon a molekulák kötőhelye különböző.
Klinikai eredmények
A Viramune hatékonyságát kezeletlen, illetve korábban már kezelt HIV-fertőzötteken egyaránt értékelték.
A retard tablettával végzett klinikai vizsgálatok
A Viramune retard tabletta klinikai hatékonysága egy randomizált, kettős-vak, „double-dummy” (placebóra és hatóanyagra is keresztezett kar) fázis III., korábban nem kezelt betegeken végzett vizsgálat (VERxVE – 1100.1486 vizsgálat), valamint egy randomizált, nyílt, naponta kétszer adott Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettáról napi egyszeri Viramune retard tablettára átállított betegeken végzett vizsgálat (TRAnxITION – 1100.1526 vizsgálat) 24-hetes adatain alapul.
Korábban nem kezelt betegek
A VERxVE (1100.1486 vizsgálat) egy fázis III vizsgálat, amelyben korábban nem kezelt betegek 200 mg Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát kaptak 14 napon át, majd véletlen besorolás alapján vagy 200 mg Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát kaptak naponta kétszer, vagy Viramune 400 mg retard tablettát naponta egyszer. Háttér kezelésként minden beteg tenofovir+emtricitabint kapott. A randomizálást a HIV-1-RNS-szint szerint is rétegezték
(≤100 000 kópia/ml, és >100 000 kópia/ml). A kiválasztott demográfiai és a betegség kiindulási jellemzőit az 1. táblázatban mutatjuk be.
-
táblázat Demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási értékei az 1100.1486 vizsgálatban
Viramune azonnali hatóanyag-leadásún=508* Viramune retardn=505 Nem - Férfi 85% 85% - Nő 15% 15% Rassz - Fehér 74% 77% - Feketebőrű 22% 19% - Ázsiai 3% 3% - Egyéb** 1% 2% Régió - Észak-Amerika 30% 28% - Európa 50% 51% - Latin-Amerika 10% 12% - Afrika 11% 10% Plazma HIV-1-RNS (log10 kópia/ml) kiinduláskor - Átlag (SD) 4,7 (0,6) 4,7 (0,7) - <100 000 66% 67% - >100 000 34% 33% CD4+ szám (sejt/mm3) kiinduláskor - Átlag (SD) 228 (86) 230 (81) HIV-1 altípus - B 71% 75% - Non-B 29% 24% * Ide 2 beteg tartozik, akiket randomizáltak ugyan, de „vak” elrendezésben nem kapták a gyógyszert.
** Ide tartoznak amerikai indiánok/alaszkai bennszülöttek és Hawai/Csendes-óceáni szigetlakók.
A 2. táblázat a VERxVE vizsgálat (1100.1486) 48-hetes eredményeit ismerteti. Az eredmények az összes olyan beteget magukba foglalják, akiket randomizáltak a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával végzett 14 napos bevezető fázist követően és legalább egy dózist kaptak a vak elrendezésben adott vizsgálati gyógyszerből.
-
táblázat Az 1100.1486 vizsgálat 48-hetes eredményei*
Viramune azonnali hatóanyag-leadásún=506 Viramune retard n=505 Virológai reszponder (HIV-1-RNS<50 kópia/ml) 75,9% 81,0% Virológiai kudarc 5,9% 3,2% - Nem volt szuppresszió a 48 hét alatt 2,6% 1,0% - Rebound 3,4% 2,2% Abbahagyta a vizsgálati szert a 48. hét előtt 18,2% 15,8% - Halál 0,6% 0,2% - Mellékhatás 8,3% 6,3% - Egyéb** 9,3% 9,4% *Minden olyan beteget tartalmaz, aki a randomizálást követően legalább egy dózis vak elrendezésben adott vizsgálati szert kapott. Kizárták azokat a betegeket, akik a bevezető fázisban hagyták abba a kezelést.
** Ide tartoznak azok, akik elvesztek az utánkövetésből, visszavonták a beleegyezésüket, nem voltak együttműködők, a kezelés nem volt hatékony, teherbe estek és egyéb ok miatt hagyták abba a kezelést.
A 48. héten a kiindulási CD4+ sejtszámhoz képest a változás 184 sejt/mm3 volt a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát, és 197 sejt/mm3 a Viramune retard tablettát kapó csoportban.
A 3. táblázat az 1100.1486 vizsgálat 48-hetes eredményeit mutatja (a randomizálást követően) a kiindulási vírusterhelés szerint.
-
táblázat 48-hetes eredmények az 1100.1486 vizsgálatban a kiindulási vírusterhelés szerint*
Reszponderek száma /össz szám(%) Különbség %-ban (95%-os CI) Viramune azonnali hatóanyag-leadású Viramune retard Kiindulási HIV−1 vírus terhelés (kópia/ml) - < 100 000- >100 000 240/303 (79,2%)144/203 (70,9%) 267/311 (85,0%)142/194 (73,2%) 6,6 (0,7, 12,6)2,3 (−6,6, 11,1) Összes 384/506 (75,9%) 409/505 (81,0%) 4,9 (−0,1, 10,0)** *Minden olyan beteget tartalmaz, aki a randomizálást követően legalább egy dózis vak elrendezésben adott vizsgálati szert kapott. Kizárták azokat a betegeket, akik a bevezető fázisban hagyták abba a kezelést.
** Cohran statisztikán alapul, amit variancia számítással folyamatosan korrigálnak.
Az 1100.1486 vizsgálatban (a bevezető fázist is beleértve) a kezelésre reagálók általános százalékos aránya az alkalmazott formulától függetlenül 793/1068 = 74,3% volt. Az 1068-as nevező 55 olyan beteget tartalmaz, akik abbahagyták a kezelést a bevezető fázisban és 2 olyan beteget is, akiket randomizálták ugyan, de nem kezelték őket a randomizált dózissal. A 793-as számláló azoknak a betegeknek a száma, akik a 48. héten reagáltak a kezelésre (384 beteg az azonnali hatóanyag-leadású és 409 beteg a retard kezelési csoportból).
Lipidszintek kiindulási értékhez viszonyított változásai
Az éhgyomri lipidszintek kiindulási értékhez viszonyított változásait a 4. táblázat mutatja.
-
táblázat A lipidek laboratóriumi értékeinek összefoglalása a vizsgálat megkezdésekor (szűrés) és a 48. héten – 1100.1486 vizsgálat
| Viramune azonnali hatóanyag-leadású | Viramune retard | |||||
| Kiindulás (átlag) n=503 | 48.hét(átlag) n=407 | Százalékos változás* n=406 | Kiindulás (átlag) n=505 | 48.hét(átlag) n=419 | Százalékos arány* n=419 | |
| LDL (mg/dl) | 98,8 | 110,0 | +9 | 98,3 | 109,5 | +7 |
| HDL (mg/dl) | 38,8 | 52,2 | +32 | 39,0 | 50,0 | +27 |
| Összkoleszterin | 163,8 | 186,5 | +13 | 163,2 | 183,8 | +11 |
| (mg/dl) | ||||||
| Összkoleszterin/ | 4,4 | 3,8 | -14 | 4,4 | 3,9 | -12 |
| HDL | ||||||
| Trigliceridek | 131,2 | 124,5 | -9 | 132,8 | 127,5 | -7 |
| (mg/dl) | ||||||
*A százalékos változás a kiindulási értékhez képest számolt betegenkénti változás medián értéke, és nem egyszerűen a kiindulási és 48-hetes érték különbsége.
A Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettáról Viramune retard tablettára átállított betegek
A TRANxITION (1100.1526 vizsgálat) egy fázis III vizsgálat, amely a biztonságosságot és antivirális aktivitást értékeli a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettáról Viramune retard tablettára átállított betegeknél. Ebben a nyílt vizsgálatban 443 beteg, már Viramune 200 mg azonnali
hatóanyag-leadású tablettát tartalmazó antivirális kezelést naponta kétszer kapó, HIV-1-
RNS<50 kópia/ml-ű beteget randomizáltak 2:1 arányban napi egyszeri Viramune 400 mg retard tablettát vagy naponta kétszer Viramune 200 mg azonnali hatóanyag-leadású tablettát kapó csoportba. Körülbelül a betegek fele kapott tenofovir+emtricitabin kezelést háttérkezelésként, a többi beteg pedig abakavir szulfát+lamivudin vagy zidovudin+lamuvidin kezelést kapott. Körülbelül a betegek felét kezelték már legalább 3 éve a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával az 1100.1526-os vizsgálatba történő bekerülést megelőzően.
A randomizálást követő 24. héten a TRANxITION vizsgálatban naponta kétszer Viramune 200 mg azonnali hatóanyag-leadású tablettát kapó betegek 92,6%-ánál, a naponta egyszer Viramune 400 mg retard tablettát kapók 93,6%-ánál maradt fenn a HIV-1-RNS < 50 kópia/ml.
Gyermekek és serdülők
A 48 hétig tartó dél-afrikai BI 1100.1368 vizsgálat eredményei szerint a 4 ill. 7 mg/kg és 150 mg/m2 dózisban alkalmazott nevirapin jól tolerálható és hatékony volt antiretrovirális szerrel még nem kezelt gyermekekben. Mindkét dóziscsoportban a CD4+ sejtek százalékos aránya jelentősen javult a
48. hétre. Hasonlóképp, mindkét adagolási séma mellett jelentősen csökkent a vírusterhelés. A 48-hetes vizsgálat során semmilyen váratlan gyógyszer-biztonságossági esetet nem tapasztaltak.
Felszívódás:
A nevirapin farmakokinetikáját a Viramune retard tabletta egyszeri-dózisos vizsgálatában (1100.1485 vizsgálat) tanulmányozták 17 egészséges önkéntesen. A nevirapin biohasznosulása egy 400 mg-os Viramune retard tabletta formájában körülbelül 75% volt a két Viramune 200 mg azonnali
hatóanyag-leadású tablettához viszonyítva. A nevirapin plazma csúcskoncentrációja 2060 ng/ml volt, átlagosan 24,5 órával a 400 mg Viramune retard tabletta alkalmazását követően.
A Viramune retard tabletta farmakokinetikáját egy több dózisú farmakokinetikai vizsgálatban (1100.1489 vizsgálat) is tanulmányozták 24 HIV-1-fertőzött betegen, akiknél a tartósan alkalmazott Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát állították át Viramune retard tablettára. A napi egyszeri 400 mg Viramune retard tabletta 19-napos adagolását követően a nevirapin AUC0-24,ss-értéke 80%-a, és a Cmin,ss-értéke 90%-a volt a napi kétszeri 200 mg Viramune azonnali hatóanyag-leadású tabletta
adagolását követően mérhető AUC0-24,ss- és Cmin,ss-értékeknek. A nevirapine Cmin,ss-értékének geometriai átlaga 2770 ng/ml volt.
Ha a Viramune retard tablettát magas zsírtartalmú étkezés közben adták, a nevirapin AUC0-24,ss-értéke 94%-a, Cmin,ss-értéke pedig 98%-a volt a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát kapó betegeknél mért AUC0-24,ss- és Cmin,ss-értékeknek. A Viramune retard tabletta éhgyomorra és étkezés közben történő adagolása esetén megfigyelt farmakokinetikai különbségeket nem tartják klinikailag jelentősnek. A Viramune retard tabletta bevehető étkezés közben és attól függetlenül is.
Előfordult, hogy néhány beteg tablettára hasonlító maradványokat észlelt a székletében. Az ezidáig rendelkezésre álló adatok alapján nem mutatták ki, hogy ez befolyásolja a terápiás hatást.
Eloszlás: A nevirapin lipofil természetű molekula, amely fiziológiás pH-n főleg nem-ionizált formában van jelen. Egészséges önkéntesekben, intravénás adagolást követően a nevirapin megoszlási térfogata (Vdss) 1,21±0,09 l/kg volt, – vagyis minden bizonnyal jól eloszlik az emberi szervezetben. A nevirapin könnyen átjut a placentán és kiválasztódik az anyatejbe. Az 1-10 µg/ml-es vérszint-tartományban a felszívódott nevirapin mennyiség mintegy 60%-a kötődik plazmafehérjékhez.
Emberben a liquor cerebrospinalis nevirapinszintje a plazmaszint 45(±5)%-a; ez a különbség nagyjából a fehérjéhez nem kötött, szabad frakciónak felel meg.
Biotranszformáció és elimináció: In vivo humán vizsgálatok és emberi májból izolált microsomákon végzett in vitro kísérletek szerint a nevirapin nagymértékben metabolizálódik a citokróm P450 enzimrendszerben, ahol oxidációs folyamatok során több hidroxilezett metabolit keletkezik. Az emberi hepatocyták microsomáin elvégzett in vitro kísérletek szerint a nevirapin oxidatív metabolizmusát elsősorban a citokróm P450 enzimrendszer CYP3A izoenzimei végzik – bár más izoenzimeknek lehet másodlagos szerepe. Az egyik, 8 egészséges férfi önkéntesen elvégzett egyensúlyi/eliminációs vizsgálat során 2×200 mg/nap dózisban adagolták a nevirapint a steady-state viszonyok kialakulásáig. Majd ezután 50 mg 14C-izotóppal jelzett nevirapint adtak egyszeri alkalommal, melynek kb.
91,4±10,5%-át sikerült visszanyerni, mégpedig 81,3±11,1%-át a vizeletből, 10,1±1,5%-át pedig a székletből. Ily módon megállapították, hogy a nevirapin elsősorban a vizelettel ürül ki a szervezetből. A vizeletben kimutatható radioaktivitás 80%-át a hidroxilezett metabolitok glükuronid-konjugátumai adják. Mindezek alapján tehát a nevirapin emberben a citokróm P450 enzimrendszerben metabolizálódik és a metabolitok glükuronid-konjugáció után elsősorban a vizelettel eliminálódnak. A radioaktív izotóppal-jelzett nevirapin csupán csekély hányada (<5%-a – az alkalmazott dózis kevesebb, mint 3%-a) ürült változatlan formában a vizelettel; ennek megfelelően a renális kiválasztásnak csekély a szerepe a natív vegyület eliminációjában.
A nevirapin enziminduktorként serkenti a máj citokróm P450 enzimrendszerének aktivitását. Az önindukció farmakokinetikájának jellemzője, hogy a napi egyszeri adaggal elkezdett és 2-4 héten keresztül napi 200-400 mg-os dózissal folytatott kezelés során 1,5-2-szeresére nő a szájon át adott nevirapin látszólagos clearance-e. 200-400 mg/nap-os adagok ismételt adagolása során, az autoindukció következtében a nevirapin terminális felezési ideje 45 óráról (egyszeri adag) 25-30 órára csökken.
Károsodott veseműködés:
Az azonnali hatóanyag-leadású nevirapin egyszeri adagjának farmakokinetikai jellemzőit vizsgálták 23 enyhe (50 ≤ CLcr < 80 ml/perc), közepesen súlyos (30 ≤ CLcr <50 ml/perc), valamint súlyos (CLcr <30 ml/perc) veseműködési zavarban, veseelégtelenségben, illetve végstádiumú (dialízisre szoruló) vesebetegségben szenvedő betegen, továbbá 8, ép veseműködésű CLcr >80 ml/perc) személyen. A veseelégtelenség súlyossága (enyhe-közepesen súlyos-súlyos) nem befolyásolta számottevően a nevirapin farmakokinetikáját. Végstádiumú veseelégtelenség miatt dialízisben részesülő betegekben azonban egy hét alatt 43,5%-kal csökkent az AUC-értéke (a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület nagysága). Ezen kívül, a plazmában felhalmozódtak a nevirapin hidroxi-metabolitjai. Az adatok alapján tehát ajánlatos a nevirapin-kezelést minden egyes
dialysis után egy 200 mg-os azonnali hatóanyag-leadású adaggal kiegészíteni, amivel ellensúlyozható a dialysis nevirapin clearance-t befolyásoló hatása. 20 ml/perc kreatinin clearance felett azonban nem szükséges módosítani a nevirapin adagolását. Károsodott veseműködésű, dializált gyermekeknél
minden dialízis után kiegészítő, A Viramune belsőleges oldatból vagy azonnali hatóanyag-leadású tablettából az ajánlott napi dózis 50%-ának megfelelő kiegészítő Viramune belsőleges oldat vagy azonnali hatóanyag-leadású tabletta dózis adása javasolt, ami segít ellensúlyozni a dialízis nevirapin clearance-re kifejtett hatásait. A Viramune retard tablettát károsodott veseműködésű betegeknél nem vizsgálták ezért ebben az esetben a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát kell alkalmazni.
Károsodott májműködés: 46 májfibrosisos betegen végeztek összehasonlító vizsgálatot, egyensúlyi állapotban:
17 enyhe fokú (Ishak-féle pontszám: 1-2)
20 közepesen súlyos (Ishak-féle pontszám: 3-4)
9 súlyos májfibrosisban szenvedett (Ishak-féle pontszám 5-6, 8 beteg Child-Pugh A stádiumú volt–azaz enyhe cirrhosisban szenvedett, egy beteg esetében nem volt alkalmazható a Child-Pugh-féle besorolás).
A vizsgált betegek a farmakokinetikai mintavétel időpontja előtt legalább 6 héten keresztül részesültek antiretrovirális kezelésben 2×200 mg Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával, a kezelés medián időtartama 3,4 év volt. Ebben a vizsgálatban az ismételt adagolás után nem változtak a nevirapin és az 5 oxidatív metabolit farmakokinetikai jellemzői.
Mindazonáltal a májfibrosisos betegek kb. 15%-ában a nevirapin minimális plazmaszintje 9000 ng/ml felett (vagyis a szokásos minimális koncentráció kétszerese) volt. A károsodott májműködésű betegeken gondosan figyelni kell a gyógyszer-toxicitás jeleit.
Egy, a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tabletta 200 mg-os egyszeri adagjával HIV-negatív, enyhe-közepesen súlyos (Child-Pugh A stádium: 6 beteg; Child-Pugh B stádium: 4 beteg) májkárosodásban szenvedő betegeken elvégzett farmakokinetikai vizsgálat során a nevirapin AUC jelentős mértékű növekedését figyelték meg az egyik, Child-Pugh B stádiumú, ascitessel is járó májkárosodásban szenvedő betegnél. Ez arra utal, hogy a májműködés romlása és az ascites a nevirapin szisztémás keringésben történő felhalmozódásának kockázatával járhat. Tekintve, hogy ismételt adagolás esetén a nevirapin indukálja saját metabolizmusát, ez az egyszeri adaggal végzett vizsgálat nem feltétlenül tükrözi híven a májkárosodásnak a nevirapin farmakokinetikájára ismételt adagok alkalmazásakor gyakorolt hatását (lásd 4.4 pont). A Viramune retard tablettát nem vizsgálták károsodott májműködésű betegeknél, ezért ebben az esetben a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát kell alkalmazni.
Nem
A nemzetközi, Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával végzett 2NN vizsgálat során, 1077 betegen elvégzett populációs farmakokinetikai részvizsgálat résztvevői között 391 nő volt. A nevirapin clearance-e nőbetegekben 13,8%-kal alacsonyabb volt a férfiakon mértnél. Ez a különbség klinikai szempontból nem jelentős. Tekintve, hogy a nevirapin clearance-ét nem befolyásolta sem a testtömeg, sem a testtömeg index (BMI), a nem hatása aligha magyarázható az eltérő testnagysággal.
A nem hatását a Viramune retard tabletta farmakoinetikájára az 1100.1486-os vizsgálatban tanulmányozták. A nőknél magasabb (körülbelül 20-30%-kal) mélyponti koncentrációk alakulnak ki Viramune retard és Viramune azonnali hatóanyag-leadású tabletta esetén is.
Idősek
A nevirapin farmakokinetikája HIV-1-fertőzött felnőtt betegeknél nem változott az életkorral (18 és 68 év között). A nevirapint 65 évesnél idősebb betegeknél nem vizsgálták specifikusan. A feketebőrű betegeknél (n=80/csoport) az 1100.1486-os vizsgálatban körülbelül 30%-kal magasabbak voltak a mélyponti koncentrációk, mint a fehéreknél (250-325 beteg/csoport) a Viramune azonnali
hatóanyag-leadású és Viramune retard tabletta kezelési csoportban a 400 mg/nap dózisú 48-hetes kezelés alatt.
Gyermekek és serdülők
A nevirapin farmakokinetikájára vonatkozó adatok két fő forrásból származnak. Az egyik, egy 48 hétig tartó dél-afrikai vizsgálat (BI 1100.1368), melyben 123 HIV-1 pozitív, antiretrovirális szerrel
sohasem kezelt gyermeket vizsgáltak, koruk 3 hónap és 16 év között volt. A másik pedig öt gyermekgyógyászati AIDS klinikai vizsgálati csoport [Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG)] protokolljai alapján 495, 14 nap és 19 év közötti életkorú beteg adatait elemezte.
Az intenzív mintavételezési csoportban 33 (0,77 – 13,7 éves) beteg farmakokinetikai adatainak elemzése azt mutatta, hogy a nevirapin clearance-e az életkor előrehaladtával nő, mely arányos a testfelület növekedésével. A naponta kétszer, 150 mg/m2 dózisban alkalmazott nevirapin-kezelés hatására (melyet megelőzött egy kéthetes, naponta egyszer, 150 mg/m2 dózisban alkalmazott kezelés) a nevirapin koncentrációinak átlaga, illetve geometriai átlaga 4-6 µg/ml volt (amint az a felnőtt adatok szerint célul lett kitűzve). Mindezek mellett a minimális nevirapin koncentrációk összehasonlíthatók voltak a két módszer között.
A gyermekgyógyászati AIDS klinikai vizsgálati csoport [Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG)] 245-ös, 356-os, 366-os, 377-es, illetve 403-as protokolljainak egyesített elemzése szerint a vizsgálatba 17, három hónaposnál fiatalabb korú gyermeket soroltak be. A plazma nevirapin szintje abban a tartományban volt, mint a felnőttekben, illetve a vizsgálat többi gyermekénél, azonban a betegek közötti variabilitás sokkal kifejezettebb volt, különösen két hónapos korban.
A Viramune retard tabletta farmakokinetikáját az 1100.1518-as vizsgálatban tanulmányozták. Nyolcvanöt beteg (3 és 18 év között) kapott testtömeg vagy testfelszín alapján számított dózisban Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát legalább 18 héten át, azt követően Viramune retard tablettára váltottak (2 x 100 mg, 3 x 100 mg vagy 1 x 400 mg naponta egyszer), amit más antiretrovirális szerekkel kombinációban 10 napig szedtek. A Cmin,ss- és AUCss-értékek geometriai átlagának aránya Viramune retard tabletta esetén a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettához képest ~90% volt 90%-os konfidencia intervallummal (80%-125%). Az arány a Cmax,ss esetében alacsonyabb volt és tartósan fennmaradt a retard tabletta napi egyszeri adagolása esetén. A Viramune retard tabletta dózis előtti dinamikus egyensúlyi plazma völgykoncentrációinak geometriai átlaga 3880 ng/ml volt a 3-6 éves korcsoportban, 3310 ng/ml a 6-12 évesek között és 5350 ng/ml a
12-18 éves korcsoportban. Általánosságban, a gyermekeket érő expozíció hasonló volt, mint a 1100.1486 vizsgálatban a Viramune retard tablettát kapó felnőtteké.
Az egyszeri dózisú, parallel csoportos biohasznosulási vizsgálatokban (1100.1517 és 1100.1531 vizsgálatok) a Viramune 50 és 100 mg retard tabletták a nyújtott hatóanyagleadási jellemzőket mutatták, úgymint megnyúlt felszívódás és alacsonyabb maximális koncentráció hasonlóan ahhoz, mint amikor a 400 mg retard tablettát a 200 mg-os Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettához hasonlították.
Gyógyszerészeti jellemzők - VIRAMUNE 400 MG
Laktóz (-monohidrát formájában) Hipromellóz
Sárga vas-oxid (E 172) Magnézium-sztearát
3 év
A palack csomagolású a készítményt a felbontást követően 2 hónapon belül fel kell használni.
Fenntartó csomag:
Polivinil-klorid (PVC) alumínium fólia átnyomós buborékcsomagolásban. Egy doboz 30 vagy 90 retard tablettát tartalmaz.
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) műanyag palack, műanyag kupakkal és zárófóliával. Egy palack 30 retard tablettát tartalmaz.