XGEVA 120 MG OLDATOS INJEKCIÓ
- denosumab
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - XGEVA 120 MG
Csontrendszert érintő események (patológiás csonttörés, a csontok besugárzása,
gerincvelő-kompresszió vagy csontműtét) megelőzése előrehaladott, a csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő felnőtteknél (lásd 5.1 pont).
Óriássejtes csontdaganatban szenvedő felnőttek és érett csontrendszerrel rendelkező serdülők kezelése, akiknél a daganat nem távolítható el, vagy akiknél a sebészeti beavatkozás valószínűleg súlyos megbetegedést eredményezne.
Az XGEVA-t egészségügyi szakember felügyelete alatt kell beadni. Adagolás
Minden betegnél szükséges naponta legalább 500 mg kalcium és 400 NE D-vitamin pótlása, kivéve, ha hypercalcaemia áll fenn (lásd 4.4 pont).
Az XGEVA-val kezelt betegek részére át kell adni a betegtájékoztatót és a betegemlékeztető kártyát.
Csontrendszert érintő események megelőzése előrehaladott, a csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő felnőtteknél
Az ajánlott adag 120 mg, amelyet 4 hetente egyszer, subcutan injekcióban a combba, a hasfalba vagy a felkarba kell beadni.
Óriássejtes csontdaganat
Az XGEVA ajánlott adagja 120 mg, amelyet 4 hetente egyszer, subcutan injekcióban a combba, a
hasfalba vagy a felkarba kell beadni, és amelyet a terápia első hónapja során – a kezelés 8. és
15. napján – további 120 mg-os adagokkal kell kiegészíteni.
Az óriássejtes csontdaganat teljes eltávolításán átesett, II. fázisú vizsgálatban részt vevő betegek a sebészeti beavatkozást követően további 6 hónapon át kapták az XGEVA-t, a vizsgálat protokollja szerint.
Rendszeres időközönként felül kell vizsgálni, hogy az óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegek számára előnyös-e az XGEVA további alkalmazása. Azoknál a betegeknél, ahol az XGEVA-kezelés kontrollálta a betegséget, a kezelés megszakításának vagy felfüggesztésének hatását nem vizsgálták, de korlátozott számú adatok arra utalnak, hogy az XGEVA-kezelés megszakítása nem vezet visszacsapási effektushoz.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása (lásd a 4.4 pontot a kalciumszint monitorozására vonatkozó javaslatokhoz, lásd továbbá: 4.8 és 5.2 pont).
Májkárosodás
A denoszumab biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegeknél nem
vizsgálták (lásd 5.2 pont).
Idősek (65 éves vagy idősebb betegek)
Idős betegek esetében nem szükséges az adagolás módosítása (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az XGEVA biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták, kivéve az érett csontrendszerrel rendelkező, óriássejtes csontdaganatban szenvedő 12−17 éves serdülőket.
Az XGEVA alkalmazása (18 évesnél fiatalabb) gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt, kivételt képeznek az érett csontrendszerrel rendelkező, óriássejtes csontdaganatban szenvedő 12−17 éves serdülők (lásd 4.4 pont).
Óriássejtes csontdaganatban szenvedő, érett csontrendszerrel rendelkező serdülők kezelése, akiknél a daganat nem távolítható el, vagy akiknél a sebészeti beavatkozás valószínűleg súlyos megbetegedést eredményezne: az adagolás megegyezik a felnőttek esetében javasolt adagolással.
A RANK/RANK ligand (RANKL) gátlása az állatkísérletekben a csontok növekedésének gátlásával és a fogak áttörésének hiányával járt együtt. Ezek a változások a RANKL-gátlás felfüggesztésekor részben reverzibilisek voltak (lásd 5.3 pont).
Az alkalmazás módja
Subcutan alkalmazásra.
Az XGEVA 120 mg/1,7 ml oldat egyszer használatos injekciós üvegben:
A 120 mg/1,7 ml-es injekciós üvegből a beadást kizárólag egészségügyi szakember végezheti.
Az XGEVA 120 mg/1,0 ml oldat előretöltött fecskendőben:
A 120 mg/1,0 ml-es előretöltött fecskendőből a beadást olyan beteg vagy gondozó is elvégezheti, akit egészségügyi szakember betanított az injekciózási technikákra. Az XGEVA előretöltött fecskendőből a beteg általi első önálló beadást egészségügyi szakembernek kell felügyelnie.
Az alkalmazásra, kezelésre és megsemmisítésre vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Súlyos, kezeletlen hypocalcaemia (lásd 4.4 pont).
Fogászati vagy szájsebészeti beavatkozásokból eredő, be nem gyógyult sebek.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Kalcium- és D-vitamin-pótlás
Minden betegnél szükséges a kalcium- és a D-vitamin-pótlás, kivéve, ha hypercalcaemia áll fenn (lásd 4.2 pont).
Hypocalcaemia
A korábban fennálló hypocalcaemiát az XGEVA-kezelés elkezdése előtt korrigálni kell.
Hypocalcaemia az XGEVA-kezelés alatt bármikor előfordulhat. A kalciumszint ellenőrzése szükséges
(i) az XGEVA-kezelés megkezdése előtt, (ii) a kezelés megkezdését követő 2 héten belül, (iii) hypocalcaemiára utaló tünetek megjelenésekor (lásd 4.8 pont). A kezelés során további kalciumszint-ellenőrzés megfontolandó a hypocalcaemia kialakulásának szempontjából kockázatnak
kitett betegek esetében, és minden olyan esetben, amikor a beteg klinikai állapota ezt indokolttá teszi.
A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy hypocalcaemiára utaló tünetek észlelésekor tájékoztassák kezelőorvosukat. Ha az XGEVA alkalmazása során hypocalcaemia alakul ki, kiegészítő kalciumpótlásra és ismételt kalciumszint-ellenőrzésre lehet szükség.
A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során súlyos, tünetekkel járó hypocalcaemiát (köztük halálos kimenetelű eseteket is) jelentettek (lásd 4.8 pont) – ezek többsége a kezelés megkezdését követő első néhány hétben alakul ki, de jelentkezhet később is.
Vesekárosodás
A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő vagy dialíziskezelésben részesülő betegeknél nagyobb a hypocalcaemia kialakulásának kockázata. A vesekárosodás mértékének növekedésével nő a hypocalcaemia kialakulásának kockázata és a társuló parathormonszint-emelkedés mértéke. Ezen betegek esetében a kalciumszint rendszeres ellenőrzése különösen fontos.
Az állcsont osteonecrosisa (ONJ)
Gyakran számoltak be ONJ-ről olyan betegeknél, akik XGEVA-t kapnak (lásd 4.8 pont).
El kell halasztani a kezelés indítását/az újabb kezelést azoknál a betegeknél, akiknek szájüregében még nem gyógyult, nyílt lágyrész-elváltozás található. A denoszumab-kezelés előtt javasolt a megelőző fogászati kezeléssel egybekötött fogorvosi vizsgálat és az előny/kockázat egyéni értékelése.
Az ONJ kockázatának egyéni meghatározásakor a következő kockázati tényezőket kell figyelembe
venni:
-
a csontfelszívódást gátló gyógyszer hatékonysága (a hatékonyabb készítményeknél magasabb a kockázat), az alkalmazás módja (parenteralis alkalmazáskor magasabb a kockázat), és a csontfelszívódást gátló készítmény kumulatív adagja.
-
daganatos betegség, kísérőbetegségek (például vérszegénység, coagulopathiák, fertőzés),
dohányzás.
-
egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenezis-gátlók, a fej-nyaki régió sugárkezelése.
-
nem megfelelő szájápolás, fogágybetegség, nem megfelelően illeszkedő műfogsor, fogászati
betegség a kórtörténetben, invazív fogászati beavatkozások (például foghúzás).
Minden beteg figyelmét fel kell hívni a helyes szájápolás és rendszeres fogászati ellenőrzés fontosságára, illetve arra, hogy kezelőorvosukat haladéktalanul tájékoztassák, amennyiben bármilyen fogászati vagy szájüregi tünetet– úgymint meglazult fog, fájdalom vagy duzzanat, illetve nem gyógyuló sebek vagy váladékozás – észlelnek a denoszumab-kezelés alatt. A kezelés ideje alatt invazív fogászati beavatkozásra csak gondos mérlegelést követően kerülhet sor, és közvetlenül az XGEVA alkalmazása előtt vagy után kerülendő az ilyen beavatkozás.
Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél ONJ alakul ki, a kezelőorvos és az ONJ kezelésében jártas fogorvos vagy szájsebész szakorvos szoros együttműködésével kell kialakítani. Az állapot rendeződéséig és ahol lehetséges, a rizikófaktorok lecsökkentésének idejéig, meg kell fontolni az XGEVA-kezelés átmeneti felfüggesztését.
A külső hallójárat osteonecrosisa
A denoszumab alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia és/vagy helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a denoszumabbal kezelt betegeknél, akiknél fültünetek jelentkeznek, beleértve a krónikus fülgyulladást is.
A combcsont atípusos törései
Denoszumabbal kezelt betegeknél atípusos femur-töréseket jelentettek (lásd 4.8 pont). Az atípusos femur-törés előfordulhat csekély trauma hatására vagy trauma nélkül is a combcsont subtrochanter és diaphysealis régiójában. Ezeket az eseményeket specifikus radiológiai leletek jellemzik. Bizonyos komorbid állapotokban (pl. D-vitamin-hiányban, rheumatoid arthritisben, hypophosphatasiában) szenvedő és bizonyos gyógyszereket (pl. biszfoszfonátokat, glükokortikoidokat, protonpumpagátlókat) alkalmazó betegeknél szintén atípusos femur-töréseket jelentettek. Ezek az események antireszorptív kezelés nélkül is előfordultak. A biszfoszfonátokhoz kapcsolódóan jelentett hasonló törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a denoszumabbal kezelt betegeknél, akiknek femur diaphysis törése van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Azoknál a betegeknél, akiknél fennáll az atípusos
femur-törés gyanúja, a beteg előny/kockázat arányának egyedi értékelése alapján fontolóra kell venni az XGEVA-kezelés abbahagyását. A denoszumab-kezelés alatt a betegeket tájékoztatni kell, hogy az új vagy szokatlan comb-, csípő- vagy lágyékfájdalomról számoljanak be. Az ilyen tünetekkel jelentkező betegeknél vizsgálni kell az inkomplett femur-törést.
A kezelés befejezését követő hypercalcaemia óriássejtes csontdaganatos betegeknél és fejlődésben lévő csontrendszerrel rendelkező betegeknél
Kórházi kezelést igénylő és akut vesekárosodással együttjáró, klinikailag jelentős hypercalcaemiát jelentettek az XGEVA-val kezelt, óriássejtes csontdaganattal rendelkező betegeknél hetekkel vagy hónapokkal a kezelés befejezését követően.
A kezelés befejezését követően a betegeknél monitorozni kell a hypercalcaemia okozta panaszokat és tüneteket, mérlegelni kell a szérumkalciumszint rendszeres időközönkénti mérését, és ismételten értékelni kell a beteg kalcium- és D-vitamin-pótlásának szükségességét (lásd 4.8 pont).
Az XGEVA nem javasolt fejlődésben lévő csontrendszerrel rendelkező betegeknél (lásd 4.2 pont). Ebben a betegcsoportban hetekkel, hónapokkal a kezelés befejezését követően klinikailag jelentős hypercalcaemiát is jelentettek.
Egyéb
Az XGEVA-val kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg más, denoszumabot tartalmazó gyógyszerrel
kezelni (osteoporosis-indikációban).
Az XGEVA-val kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg biszfoszfonátokkal kezelni.
Az óriássejtes csontdaganat rosszindulatú elfajulása vagy áttéte egy ritkán előforduló esemény és egy az óriássejtes csontdaganatos betegek esetében létező ismert kockázat. A betegeknél figyelni kell a malignus elfajulás, új radiolucens elváltozás vagy osteolysis radiológiai jeleit. A rendelkezésre álló klinikai adatok nem utalnak arra, hogy az XGEVA-val kezelt óriássejtes csontdaganatos betegekben növekedne a malignus elfajulás kockázata.
Segédanyagokra vonatkozó figyelmeztetések
Ez a készítmény szorbitot tartalmaz. Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni.
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 120 mg-os adagonként, azaz
gyakorlatilag „nátriummentes”.
Ez a készítmény 0,17 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 1,7 ml oldatot tartalmazó injekciós üvegenként. Ez a készítmény 0,1 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 1,0 ml oldatot tartalmazó előretöltött fecskendőként.
A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
Fenilketonuriában (PKU) szenvedő betegek
Az egyszer használatos injekciós üvegben lévő XGEVA 120 mg/1,7 ml oldat nem tartalmaz fenilalanint. A PKU-ban szenvedő betegek esetében az 1,7 ml oldatban 120 mg-ot tartalmazó, egyszer használatos injekciós üvegből kell az XGEVA készítményt alkalmazni.
Minden egyes, egyadagos előretöltött fecskendőben lévő XGEVA 120 mg/1,0 ml oldat 6,1 mg fenilalanint tartalmaz. A fenilalanin ártalmas lehet fenilketonuriában (PKU) – egy ritka genetikai rendellenességben, amely a fenilalanin felhalmozódásával jár, mert azt a szervezet nem képes megfelelően eltávolítani – szenvedő betegek esetében.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
A klinikai vizsgálatokban az XGEVA-t standard daganatellenes kezeléssel együtt, továbbá korábban biszfoszfonátokat kapott betegeknél alkalmazták. A denoszumab maradék szérumkoncentrációjában és farmakodinamikájában (kreatininre korrigált vizelet N-telopeptid, uNTX/Cr) nem okozott klinikai szempontból számottevő változásokat az egyidejű kemoterápia és/vagy hormonkezelés, sem a korábbi intravénás biszfoszfonát-expozíció.
Terhesség
A denoszumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reprodukcióra kifejtett toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
Az XGEVA alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy az XGEVA-kezelés alatt és az azt követő legalább 5 hónap során ne essenek teherbe. Az XGEVA magzatra gyakorolt hatása a terhesség második és harmadik harmadában nagyobb lehet, mivel a monoklonális antitestek placentán történő átjutása a terhesség előrehaladtával fokozódik, a legnagyobb mértékét az utolsó harmadban éri el.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a denoszumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A „génkiütött” egereken elvégzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a RANKL hiánya a vemhesség során akadályozhatja az emlőmirigy érését és az ellést követően a tejelválasztás károsodásához vezethet (lásd 5.3 pont). Az XGEVA alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét az újszülött/csecsemő, valamint a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Nincsenek adatok a denoszumabnak az emberi termékenységre kifejtett hatásáról. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).
Az XGEVA nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek
kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összegzése
Az XGEVA átfogó biztonságossági profilja minden jóváhagyott indikációban egyező.
Nagyon gyakran jelentettek hypocalcaemiát az XGEVA alkalmazását követően, leginkább az első
2 hétben. A hypocalcaemia lehet súlyos és szimptomatikus (lásd 4.8 pont – kiválasztott mellékhatások leírása). A szérumkalcium csökkenését általában kalcium- és D-vitamin-pótlással megfelelően kezelték. Az XGEVA-val kapcsolatban tapasztalt leggyakoribb mellékhatás a csont- és izomrendszeri fájdalom. Az állcsont-osteonecrosis (lásd 4.4 és 4.8 pont – kiválasztott mellékhatások leírása) eseteit gyakran megfigyelték XGEVA-t kapó betegeknél.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások osztályozására az alábbi, négy III. fázisú, két II. fázisú klinikai vizsgálatban és a
forgalomba hozatalt követően mutatkozó előfordulási gyakoriságon alapuló konvenciót alkalmazták
(lásd 1. táblázat): nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – <1/10), nem gyakori
(≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon, illetve szervrendszereken belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat – Előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú daganatos, myeloma multiplexes
vagy óriássejtes csontdaganatos betegeknél jelentett mellékhatások
MedDRA szervrendszeri kategória Gyakorisági kategória Mellékhatások Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Gyakori Új, primer rosszindulatú daganat1 Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Gyógyszer-túlérzékenység1 Ritka Anaphylaxiás reakció1 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypocalcaemia1,2 Gyakori Hypophosphataemia Nem gyakori A kezelés befejezését követő hypercalcaemia óriássejtes csontdaganatos betegeknél3 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Nehézlégzés Emésztőrendszeri betegségek éstünetek Nagyon gyakori Hasmenés Gyakori Foghúzás A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei Gyakori Hyperhidrosis Nem gyakori Lichenoid gyógyszerkiütések1 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Csont- és izomrendszeri fájdalom1 Gyakori Állcsont-osteonecrosis1 Nem gyakori Atípusos femur-törés1 Nem ismert A külső hallójáratosteonecrosisa3,4 Általános tünetek, az alkalmazáshelyén fellépő reakciók Nem gyakori Az injekció beadásának helyénfellépő reakciók5 1 Lásd a „Kiválasztott mellékhatások leírása” című részt
2 Lásd az „Egyéb különleges betegcsoportok” című részt
3 Lásd 4.4 pont
4 Gyógyszercsoportra jellemző mellékhatás
5 Beleértve az injekció beadásának helyén jelentkező fájdalmat is.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Hypocalcaemia
A zoledronsavval összehasonlítva, a denoszumabbal kezelt betegeknél nagyobb arányban figyelték meg a hypocalcaemiát a csontrendszert érintő események (SRE) megelőzésére irányuló klinikai vizsgálatokban.
A hypocalcaemiát legnagyobb gyakorisággal egy myeloma multiplexben szenvedő betegeken végzett,
III. fázisú klinikai vizsgálatban figyelték meg. Az XGEVA-val kezelt betegek 16,9%-ánál és a zoledronsavval kezeltek 12,4%-ánál számoltak be hypocalcaemiáról. A szérumkalciumszint 3-as fokozatú csökkenését az XGEVA-val kezelt betegek 1,4%-ánál és a zoledronsavval kezelt betegek
0,6%-ánál észlelték. A szérumkalciumszint 4-es fokozatú csökkenését az XGEVA-val kezelt betegek 0,4%-ánál és a zoledronsavval kezelt betegek 0,1%-ánál észlelték.
Három, előrehaladott, csont érintettségű, rosszindulatú daganatos betegeken végzett, III. fázisú, aktívkontrollos klinikai vizsgálatban az XGEVA-val kezelt betegek 9,6%-ánál és a zoledronsavval kezeltek 5,0%-ánál számoltak be hypocalcaemiáról.
A szérumkalciumszint 3-as fokozatú csökkenését az XGEVA-val kezelt betegek 2,5%-ánál és a zoledronsavval kezeltek 1,2%-ánál tapasztalták. A szérumkalciumszint 4-es fokozatú csökkenését az XGEVA-val kezelt betegek 0,6%-ánál és a zoledronsavval kezeltek 0,2%-ánál észlelték (lásd
4.4 pont).
Két, óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegeken végzett, II. fázisú, egykarú klinikai vizsgálatban a betegek 5,7%-ánál számoltak be hypocalcaemiáról. Egyik mellékhatást sem minősítették súlyosnak.
A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során súlyos, tünetekkel járó hypocalcaemiát (köztük halálos kimenetelű eseteket is) jelentettek, melyek többsége a kezelés első heteiben jelentkezett. A súlyos, tünetekkel járó hypocalcaemia klinikai megjelenési formái között szerepelt QT-intevallum megnyúlása, tetánia, görcsroham és módosult tudatállapot (köztük kóma) (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatokban a hypocalcaemia tünetei között paraesthesiák vagy izommerevség, izomrángás, spazmus és izomgörcsök szerepeltek.
Állcsont-osteonecrosis (ONJ)
A klinikai vizsgálatok során az ONJ gyakorisága hosszabb kezelés alatt magasabb volt; az XGEVA-kezelés befejezése után is előfordult ONJ, az esetek többségében az utolsó adag utáni
5 hónapban. A klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében ONJ vagy az állcsont osteomyelitise szerepelt, akik aktív, szájsebészeti beavatkozást igénylő fog- vagy állcsont-megbetegedésben szenvedtek, akik fogászati/szájsebészeti beavatkozás után még nem épültek fel, vagy akik bármilyen invazív fogászati beavatkozás előtt álltak.
A zoledronsavval összehasonlítva, a denoszumabbal kezelt betegeknél nagyobb arányban figyelték meg az ONJ-t a csontrendszert érintő események (SRE) megelőzésére irányuló klinikai vizsgálatokban. Az ONJ-t legnagyobb gyakorisággal egy myeloma multiplexben szenvedő betegeken végzett, III. fázisú klinikai vizsgálatban figyelték meg. Ennek a klinikai vizsgálatnak a kettős vak kezelési szakaszában az XGEVA-val kezelt betegek 5,9%-ánál (medián expozíció 19,4 hónap; tartomány: 1 – 52) és a zoledronsavval kezelt betegek 3,2%-ánál igazolták az ONJ kialakulását. Ebben a klinikai vizsgálatban a kettős vak kezelési szakasz befejezésekor a beteg-évre korrigált, igazolt ONJ előfordulási gyakorisága az XGEVA-val kezelt betegek esetében (medián expozíció 19,4 hónap; tartomány: 1 – 52) 2,0/100 beteg-év volt a kezelés első évében, 5,0/100 beteg-év a második évben és 4,5/100 beteg-év azt követően. Az ONJ megjelenéséig eltelt medián idő 18,7 hónap volt
(tartomány: 1 − 44).
Három előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegeken végzett, III. fázisú, aktívkontrollos klinikai vizsgálat elsődleges kezelési szakaszában az XGEVA-val kezelt betegek 1,8%-ánál (medián expozíció 12,0 hónap; tartomány: 0,1 – 40,5) és a zoledronsavval kezeltek
1,3%-ánál igazolták az ONJ kialakulását. Ezeknek az eseteknek a klinikai jellemzői mindkét terápiás csoportban hasonlóak voltak. Az igazolt ONJ-ben szenvedő betegek többségének (mindkét terápiás csoportban 81%) kórelőzményében foghúzás, elégtelen szájhigiénia, és/vagy fogpótlás használata szerepelt. A betegek többsége aktuálisan vagy korábban kemoterápiában részesült.
Az emlő- vagy prostatacarcinomás betegeken végzett vizsgálatoknak része volt egy XGEVA kiterjesztett kezelési szakasz (medián teljes expozíció 14,9 hónap; tartomány: 0,1 – 67,2). A kiterjesztett kezelési szakaszban az emlő- vagy prostatacarcinomás betegek 6,9%-ánál igazolták az ONJ kialakulását.
A beteg-évre korrigált, igazolt ONJ teljes előfordulási gyakorisága 1,1/100 beteg-év volt a kezelés első évében, 3,7/100 beteg-év a második évben és 4,6/100 beteg-év azt követően. Az ONJ megjelenéséig eltelt medián idő 20,6 hónap volt (tartomány: 4 – 53).
Egy Svédországban, Dániában és Norvégiában XGEVA-val vagy zoledronsavval kezelt
2877 daganatos betegen végzett, nem randomizált, retrospektív, megfigyeléses vizsgálat azt mutatta, hogy az orvosilag igazolt ONJ ötéves incidenciaaránya 5,7% volt (95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 4,4, 7,3; 20 hónapos medián utánkövetési idő mellett [tartomány: 0,2 - 60]) egy XGEVA-t kapó betegekből álló kohorszban, és 1,4% volt (95%-os CI: 0,8, 2,3; 13 hónapos medián utánkövetési idő mellett [tartomány: 0,1 - 60]) egy ettől különböző, zoledronsavat kapó betegekből álló kohorszban. Az ONJ ötéves incidenciaaránya a zoledronsavról XGEVA-ra átváltó betegek esetén 6,6% volt (95%-os CI: 4,2, 10,0; 13 hónapos medián utánkövetési idő mellett [tartomány: 0,2 - 60]).
Egy III. fázisú, nem metasztatikus prosztatarákos betegek bevonásával végzett vizsgálatban (egy olyan betegpopulációban, melyben az XGEVA nem javallott) a hosszabb ideig, de legfeljebb 7 évig tartó kezelés során az igazolt ONJ beteg-évre korrigált gyakorisága az első évben 1,1/100 beteg-év, a második évben 3,0/100 beteg-év, majd azt követően 7,1/100 beteg-év volt.
Egy hosszútávú, II. fázisú, nyílt, óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatban (6-os vizsgálat, lásd 5.1 pont) az ONJ-t a betegek 6,8%-ánál erősítették meg, beleértve egy serdülőt is (34 dózis medián száma, tartomány: 4 – 116). A vizsgálat befejeződésekor a vizsgálat medián ideje a biztonsági utánkövetési fázissal együtt 60,9 hónap volt (tartomány: 0 – 112,6). A beteg-évre korrigált, igazolt ONJ előfordulási gyakorisága összesen 1,5/100 beteg-év volt
(0,2/100 beteg-év a kezelés első évében, 1,5/100 beteg-év a második évben, 1,8/100 beteg-év a harmadik évben, 2,1/100 beteg-év a negyedik évben, 1,4/100 beteg-év az ötödik évben, majd azt követően 2,2/100 beteg-év). Az ONJ megjelenéséig eltelt medián idő 41 hónap volt (tartomány: 11 – 96).
A 7-es vizsgálatot azzal a céllal végezték, hogy folytassák a 6-os vizsgálatban kezelt, óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegek utánkövetését további 5 vagy több éven keresztül. Az 51 érintett beteg közül, ahol az összesen kapott denoszumab-adagok mediánértéke 42 volt, 6 betegnél (11,8%) jelentettek ONJ-t. Ezen ONJ esetek közül három volt orvosilag igazolt.
Gyógyszerrel kapcsolatos túlérzékenységi reakciók
A forgalomba hozatalt követően túlérzékenység eseteit, azon belül anaphylaxiás reakciók ritka eseteit
jelentették XGEVA-t kapó betegeknél.
A combcsont atípusos törései
A teljes klinikai vizsgálati programban az XGEVA-val kezelt betegeknél nem gyakori, atípusos femur-töréseket jelentettek, és a kockázat a hosszabb időtartamú kezeléssel nőtt. Ezek az események a kezelés alatt, és a kezelés abbahagyását követő, legfeljebb 9 hónapban fordultak elő (lásd 4.4 pont).
Az óriássejtes csontdaganat klinikai vizsgálati programjában az XGEVA-val kezelt betegeknél gyakori, atípusos femur-töréseket jelentettek. A 6-os vizsgálatban az igazolt AFF esetek előfordulása 0,95% (5/526) volt az óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegeknél. A 7-es utánkövetéses vizsgálatban az igazolt AFF esetek előfordulása 3,9% (2/51) volt a denoszumabbal kezelt betegeknél.
Csont- és izomrendszeri fájdalom
A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során az XGEVA-kezelésben részesülő betegek körében csont- és izomrendszeri fájdalom előfordulását, köztük súlyos eseteket jelentettek. A klinikai vizsgálatokban a csont- és izomrendszeri fájdalom előfordulása nagyon gyakori volt, mind a denoszumabbal, mind a zoledronsavval kezelt betegek csoportjában. A csont- és izomrendszeri fájdalom ritkán vezetett a kezelés megszakításához.
Új elsődleges rosszindulatú daganat
Négy, előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegeken végzett, III. fázisú,
aktívkontrollos klinikai vizsgálat elsődleges, kettős vak kezelési szakaszában XGEVA-kezelés
esetében 54/3691 (1,5%) betegnél (medián expozíció 13,8 hónap; tartomány: 1,0 – 51,7), zoledronsav-kezelés esetében 33/3688 (0,9%) betegnél (medián expozíció 12,9 hónap, tartomány: 1,0 - 50,8) jelentettek új, elsődleges rosszindulatú daganatot.
A kumulatív előfordulási gyakoriság denoszumab esetében 1,1%, zoledronsav esetében 0,6% volt az első évben.
Az egyes rosszindulatú daganatoknál vagy daganatcsoportoknál nem volt megfigyelhető kezeléssel összefüggő mintázat.
A 6-os vizsgálatban az új malignus elváltozások előfordulása az óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegeknél, beleértve a csontot és a csonton kívüli részeket érintő malignus elváltozásokat, 3,8% (20/526) volt. A 7-es utánkövetéses vizsgálatban ennek előfordulása 11,8% (6/51) volt a denoszumabbal kezelt betegeknél.
Lichenoid gyógyszerkiütések
Lichenoid gyógyszerkiütéseket (pl. lichen planus-szerű reakciókat) jelentettek betegeknél a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során.
Gyermekek és serdülők
Egy nyílt, 28 érett csontrendszerrel rendelkező, óriássejtes csontdaganatban szenvedő serdülő bevonásával végzett vizsgálatban tanulmányozták az XGEVA-t. Ezen korlátozott számú adatok alapján úgy tűnik, hogy gyermekek esetében az XGEVA mellékhatásprofilja nem különbözik a felnőtt populáció esetében leírtaktól.
A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során gyermek- és serdülőkorú betegeknél a kezelés
befejezését követő klinikailag jelentős hypercalcaemiát jelentettek (lásd 4.4 pont). Egyéb különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Egy klinikai vizsgálatban, amelyet súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő vagy dialíziskezelésben részesülő, előrehaladott daganatos betegségben nem szenvedő betegeknél végeztek, kalciumpótlás hiányában nagyobb volt a hypocalcaemia kialakulásának kockázata. Az XGEVA-kezelés során a vesekárosodás mértékének növekedésével nő a hypocalcaemia kialakulásának kockázata. Egy előrehaladott daganatos betegségben nem szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálat során a súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegek 19%-ánál, a dialíziskezelésben részesülő betegek 63%-ánál a kalciumpótlás ellenére hypocalcaemia alakult ki. A klinikailag szignifikáns hypocalcaemia kialakulásának teljes előfordulási gyakorisága 9% volt.
Súlyos vesekárosodásban szenvedő vagy dialíziskezelésben részesülő, XGEVA-t kapó betegeknél a parathormon egyidejű emelkedését is megfigyelték. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a kalciumszint rendszeres ellenőrzése és a megfelelő kalcium- és D-vitamin-pótlás különösen fontos (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - XGEVA 120 MG
Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei – Mineralisatióra és csontstruktúrára ható egyéb gyógyszerek, ATC kód: M05BX04
Hatásmechanizmus
A RANKL transzmembrán (sejtmembránhoz kötött) vagy szolúbilis protein formában létezik. A RANKL nélkülözhetetlen az osteoclastok – a csontreszorpcióért egyedül felelős sejttípus – képződéséhez, működéséhez és túléléséhez. Áttétes csontbetegségben és myeloma multiplexben a RANKL által stimulált fokozott osteoclastaktivitás a csontdestrukció legfőbb mediátora. A denoszumab humán monoklonális antitest (IgG2), amely nagy affinitással és szelektivitással kötődik a RANKL-hoz, a RANKL/RANK kölcsönhatás kialakulásának megakadályozásával csökkenti az osteoclastok számát és működését, ezáltal mérsékelve a csontreszorpciót és a rákbetegség okozta csontdestrukciót.
Az óriássejtes csontdaganatra jellemző, hogy a daganatos strómasejtek RANK-ligandot, az osteoclast-szerű óriássejtek RANK-ot expresszálnak. Az óriássejtes csontdaganatban szenvedő
betegek esetében a denoszumab hozzákötődik a RANK-ligandhoz, ennek hatására jelentősen csökken, vagy megszűnik az osteoclast-szerű óriássejtek jelenléte. Ennek következtében csökkent az osteolysis, és a proliferatív daganatos állomány helyét nem proliferatív, differenciált, sűrű szövésű új csontszövet veszi át.
Farmakodinámiás hatások
Előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegeken végzett, II. fázisú klinikai vizsgálatokban az XGEVA 4 hetenkénti vagy 12 hetenkénti, subcutan (sc.) adagolása eredményeként gyorsan csökkentek a csontreszorpciós markerek (uNTX/Cr, szérum CTx). Az uNTX/Cr hányados középértékének 1 héten belüli csökkenése kb. 80% volt, tekintet nélkül a korábbi
biszfoszfonát-terápiára vagy az uNTX/Cr hányados kezelés előtti értékére. Előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegeken végzett, III. fázisú klinikai vizsgálatokban az uNTX/Cr hányados középértékének kb. 80%-os csökkenése az XGEVA-kezelés 49 hetén át fennmaradt (120 mg 4 hetenként).
Immunogenitás
A klinikai vizsgálatok során nem észleltek denoszumabbal szembeni neutralizáló antitesteket az előrehaladott rosszindulatú daganatos, illetve az óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegek esetében. Egy érzékeny immuno-assay alkalmazásakor a denoszumabbal legfeljebb 3 évig kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál volt pozitív a vizsgálati eredmény, akiknél nem neutralizáló, kötő antitesteket találtak, és a farmakokinetika, a toxicitás, illetve a klinikai válaszreakció változása sem volt igazolható.
Klinikai hatásosság és biztonságosság szolid tumorok csontáttéteiben szenvedő betegeknél
A 4 hetenként, 120 mg dózisban sc. adott XGEVA, és a 4 hetenként, 4 mg-os (a károsodott veseműködésnek megfelelően korrigált) dózisban, iv. adott zoledronsav hatásosságát és biztonságosságát 3 randomizált, kettős vak, aktívkontrollos vizsgálat hasonlította össze előrehaladott,
csontot is érintő, rosszindulatú megbetegedésben szenvedő, iv. biszfoszfonátokat még nem kapott betegeknél: felnőtt, emlőcarcinomás betegeknél (1. vizsgálat), más szolid tumoros vagy myeloma multiplexes betegeknél (2. vizsgálat) és kasztrációra rezisztens prostatacarcinomás betegeknél
(3. vizsgálat). Ezekben az aktívkontrollos vizsgálatokban 5931 betegnél értékelték a biztonságosságot. Ezekbe a vizsgálatokba nem voltak beválaszthatók olyan betegek, akik kórelőzményében ONJ, állcsont-osteomyelitis, szájsebészeti műtétet igénylő aktív fogászati vagy állcsontbetegség szerepelt, akiknél még nem következett be gyógyulás a fogászati/szájsebészeti beavatkozás után, vagy akiknél valamilyen invazív fogászati beavatkozást terveztek. Az elsődleges és másodlagos végpontok egy vagy több, a csontrendszert érintő események (SRE) bekövetkezését értékelték. Az XGEVA zoledronsavval szembeni szuperioritását igazoló vizsgálatokban a betegeknek nyílt elrendezésben XGEVA-kezelést ajánlottak fel egy előre meghatározott, 2 éves kiterjesztett kezelési fázisban. A
SRE-t (csontrendszert érintő események) a következők bármelyikeként definiálták: patológiás csonttörés (vertebralis vagy nem vertebralis), a csont sugárkezelése (beleértve az izotópok alkalmazását is), csontműtét vagy gerincvelő-kompresszió.
Az XGEVA mérsékelte a SRE, továbbá az ismétlődő (első és azt követő) SRE-k kialakulásának
kockázatát szolid tumorok csontáttéteiben szenvedő betegeknél (lásd 2. táblázat).
-
táblázat – Előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegek kezelésének
hatékonysága
1. vizsgálat:emlőcarcinoma 2. vizsgálat: egyéb szolidtumorok** vagy myeloma multipex 3. vizsgálat: prostatacarcinoma Előrehaladott daganatos betegségben elérteredmények összegezve XGEVA zoledron-sav XGEVA zoledron-sav XGEVA zoledron-sav XGEVA zoledron-sav N 1026 1020 886 890 950 951 2862 2861 Első SRE Medián időtartam (hónap) NR 26,4 20,6 16,3 20,7 17,1 27,6 19,4 A mediánidőtartamokközti különbség (hónap) NA 4,2 3,5 8,2 HR (95%-os CI) / RRR (%) 0,82 (0,71; 0,95) / 18 0,84 (0,71; 0,98) / 16 0,82 (0,71; 0,95) / 18 0,83 (0,76; 0,90) / 17 Non-inferioritás/ szuperioritás p-értékei < 0,0001† / 0,0101† 0,0007† / 0,0619† 0,0002† / 0,0085† < 0,0001 / < 0,0001 Betegek aránya (%) 30,7 36,5 31,4 36,3 35,9 40,6 32,6 37,8 Első és ezt követő SRE-k* Betegenkénti átlagos szám 0,46 0,60 0,44 0,49 0,52 0,61 0,48 0,57 Relatív kockázat (95%-os CI) / RRR (%) 0,77 (0,66; 0,89) / 23 0,90 (0,77; 1,04) / 10 0,82 (0,71; 0,94) / 18 0,82 (0,75; 0,89) / 18 Szuperioritás p-értéke 0,0012† 0,1447† 0,0085† < 0,0001 Éves SMR 0,45 0,58 0,86 1,04 0,79 0,83 0,69 0,81 1. vizsgálat:emlőcarcinoma 2. vizsgálat: egyéb szolidtumorok** vagy myeloma multipex 3. vizsgálat: prostatacarcinoma Előrehaladott daganatos betegségben elérteredmények összegezve XGEVA zoledron-sav XGEVA zoledron-sav XGEVA zoledron-sav XGEVA zoledron-sav N 1026 1020 886 890 950 951 2862 2861 Első SRE vagy HCM Mediánidőtartam(hónap) NR 25,2 19,0 14,4 20,3 17,1 26,6 19,4 HR (95%-os CI) / RRR (%) 0,82 (0,70; 0,95) / 18 0,83 (0,71; 0,97) / 17 0,83 (0,72; 0,96) / 17 0,83 (0,76; 0,90) / 17 Szuperioritás p-értéke 0,0074 0,0215 0,0134 < 0,0001 A csont első sugárkezelése Medián időtartam (hónap) NR NR NR NR NR 28,6 NR 33,2 HR (95%-os CI) / RRR (%) 0,74 (0,59; 0,94) / 26 0,78 (0,63; 0,97) / 22 0,78 (0,66; 0,94) / 22 0,77 (0,69; 0,87) / 23 Szuperioritás p-értéke 0,0121 0,0256 0,0071 < 0,0001 NR = nem érték el; NA = nem áll rendelkezésre; HCM = malignus hypercalcaemia; SMR = skeletalis morbiditási ráta; HR = relatív hazárd; RRR = relatív kockázat csökkenése †A korrigált p-értékek az 1., 2., és 3. vizsgálatra vonatkozóan kerültek feltüntetésre (első SRE, továbbá első és ezt követő SRE végpontok); *Tartalmazza az összes, idővel kialakult csontrendszeri eseményt; csak az előző esemény után 21 nappal vagy később bekövetkezett szövődményeket veszi számításba.
** Beleértve: NSCLC, vesesejtes carcinoma, colorectalis carcinoma, kissejtes tüdőcarcinoma, húgyhólyagrák, fej-nyaki tumor, gastrointestinalis/urogenitalis és egyéb tumorok, kivéve emlő- és prostatacarcinoma.
-
ábra – A vizsgálat ideje alatti első SRE bekövetkezéséig eltelt idő Kaplan-Meier grafikonjai
1. vizsgálat* 2. vizsgálat** 3. vizsgálat* 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Dmab ZA 1026 697 514 306 99 4 886 387 202 96 28 0 950 582 361 168 70 18 1020 676 498 296 94 2 890 376 194 86 20 2 951 544 299 140 64 22 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 Dmab (N = 1026) ZA (N = 1020)
Dmab (N = 886) ZA (N = 890)
Dmab (N = 950) ZA (N = 951)
A vizsgálat során SRE-t el nem szenvedett betegek részaránya
GRH0447 v2
Vizsgálati hónap
Dmab = denoszumab 120 mg, 4 hetenként ZA = zoledronsav 4 mg, 4 hetenként
N = randomizált betegek száma
* = statisztikailag szignifikáns szuperioritás; ** = statisztikailag szignifikáns non-inferioritás
A betegség progressziója és a teljes túlélés szolid tumorok csontáttéteiben szenvedő betegeknél
A betegség progressziója hasonló volt XGEVA és zoledronsav alkalmazásakor, mind a három
vizsgálatban és a három vizsgálat összesített, előre meghatározott elemzése szerint is.
Az 1., 2. és 3. vizsgálatban hasonló volt a teljes túlélés az XGEVA és a zoledronsav esetében,
előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegeknél: emlőcarcinomás betegek (relatív
hazárd 0,95, 95%-os CI [0,81; 1,11]), prostatacarcinomás betegek (relatív hazárd 1,03, 95%-os CI [0,91; 1,17]) és egyéb szolid tumoros vagy myeloma multiplexes betegek (relatív hazárd 0,95, 95%-os CI [0,83; 1,08]) esetében. A 2. sz. (egyéb szolid tumoros vagy myeloma multiplexes
betegeken végzett) vizsgálat során post hoc elemzéssel a stratifikációhoz használt három tumor típusra (nem kissejtes tüdőcarcinoma, myeloma multiplex, és egyéb) vizsgálták a teljes túlélést. A teljes túlélés hosszabb volt a nem kissejtes tüdőcarcinoma esetében XGEVA-val (relatív hazárd 0,79,
[95%-os CI] [0,65; 0,95]; n = 702), valamint myeloma multiplex esetében zoledronsavval (relatív hazárd 2,26, [95%-os CI] [1,13; 4,50]; n = 180), míg a többi tumortípusban mind XGEVA, mind zoledronsav alkalmazásakor hasonló volt (relatív hazárd 1,08, [95%-os CI] [0,90; 1,30]; n = 894). Ez a vizsgálat nem irányult a prognosztikai tényezőkre és a daganatellenes kezelésekre. Az 1., 2., és
-
-
vizsgálat előre kitűzött, kombinált elemzése szerint a teljes túlélés hasonló volt az XGEVA, illetve a
zoledronsav alkalmazásakor (relatív hazárd 0,99, 95% CI-os [0,91; 1,07]). A fájdalomra kifejtett hatás
A fájdalom enyhüléséig (vagyis a BPI-SF (Brief Pain Inventory-Short Form) segítségével mért legsúlyosabb fájdalompontszám kezelés előtti értékének ≥ 2 pontnyi csökkenéséig) eltelt idő a három vizsgálat mindegyikében és az integrált elemzésekben is hasonló volt a denoszumab, illetve a zoledronsav alkalmazásakor. Az egyesített adatok post hoc elemzése szerint a fájdalom súlyosbodásáig (4-nél nagyobb legsúlyosabb fájdalompontszám) – a kezelés előtt fájdalommentes vagy csupán enyhe fájdalmat tapasztaló betegek esetében – eltelt idő mediánértéke nagyobb volt az XGEVA, mint a zoledronsav alkalmazásakor (XGEVA: 198 nap, zoledronsav: 143 nap, p = 0,0002).
Klinikai hatásosság myeloma multiplexben szenvedő betegeknél
Az XGEVA hatásosságát egy nemzetközi, randomizált (1:1), kettős vak, aktívkontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták az XGEVA-t zoledronsavval összehasonlítva, újonnan diagnosztizált, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél (4. vizsgálat).
Ebben a vizsgálatban 1718, olyan myeloma multiplexes beteget randomizáltak négyhetenkénti 120 mg subcutan XGEVA-ra vagy négyhetenkénti 4 mg (a károsodott veseműködésnek megfelelően korrigált) intravénás (iv.) zoledronsavra, akiknek legalább egy csontléziójuk volt. A vizsgálat elsődleges végpontja a non-inferioritás kimutatása volt az első csontrendszert érintő eseményig (SRE) eltelt idő tekintetében, a zoledronsavval összehasonlítva. A másodlagos végpontok a szuperioritás kimutatása az első SRE-ig eltelt idő, valamint az első és az ezt követő SRE-ig eltelt idő tekintetében, és a teljes túlélés volt. Az SRE-t a következők bármelyikeként definiálták: patológiás csonttörés (vertebralis vagy nem vertebralis), a csont sugárkezelése (beleértve az izotópok alkalmazását is), csontműtét vagy gerincvelő-kompresszió.
Mindkét vizsgálati karon a betegek 54,5%-ánál szándékoztak autológ perifériás vér-őssejt- (PBSC) transzplantációt végezni, a betegek 95,8%-ánál alkalmaztak/terveztek újszerű myeloma-ellenes gyógyszereket alkalmazni (az újszerű kezelések közé tartozik a bortezomib, a lenalidomid vagy a talidomid) elsővonalbeli kezelésként és a betegek 60,7%-ánál volt egy korábbi SRE. A diagnózis felállításakor, mindkét vizsgálati karra vonatkozóan, az ISS I stádiumban lévő betegek aránya 32,4%, a II stádiumban lévő betegek aránya 38,2%, valamint a III stádiumban lévő betegek aránya 29,3% volt.
A beadott dózisok medián száma 16 volt az XGEVA esetében és 15 a zoledronsav esetében. A 4. vizsgálat hatásossági eredményei a 2. ábrán és a 3. táblázatban kerülnek bemutatásra.
-
ábra – A vizsgálat ideje alatti első SRE bekövetkezéséig eltelt idő Kaplan–Meier-grafikonja az
újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 denoszumab 120 mg 4 hetenként (N = 859)
zoledronsav 4 mg 4 hetenként (N = 859)
A vizsgálat során SRE-t el nem szenvedett betegek részaránya
GRH0466v3
859 583 453 370 303 243 197 160 127 99 77 50 35 22 859 595 450 361 288 239 190 152 125 95 69 48 31 18 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 denoszumab 120 mg 4 hetenként
zoledronsav 4 mg 4 hetenként
Vizsgálati hónap
N = randomizált betegek száma
-
táblázat – Az XGEVA hatásossága a zoledronsavval összehasonlítva, újonnan diagnosztizált
myeloma multiplexben szenvedő betegeknél
| XGEVA (N = 859) | Zoledronsav (N = 859) | |
| Első SRE | ||
| SRE-ken átesett betegek száma (%) | 376 (43,8) | 383 (44,6) |
| Az SRE-ig eltelt medián időtartam(hónap) | 22,8 (14,7; NB) | 23,98 (16,56; 33,31) |
| Kockázati arány (95%-os CI) | 0,98 (0,85; 1,14) | |
| Első és ezt követő SRE-k | ||
| Az események számának átlaga/beteg | 0,66 | 0,66 |
| Arány (95%-os CI) | 1,01 (0,89; 1,15) | |
| Éves skeletalis morbiditási ráta | 0,61 | 0,62 |
| Első SRE vagy HCM | ||
| Medián időtartam (hónap) | 22,14 (14,26, NB) | 21,32 (13,86; 29,7) |
| Kockázati arány (95%-os CI) | 0,98 (0,85; 1,12) | |
| A csont első sugárkezelése | ||
| Kockázati arány (95%-os CI) | 0,78 (0,53; 1,14) | |
| Teljes túlélés | ||
| Kockázati arány (95%-os CI) | 0,90 (0,70; 1,16) | |
NB = nem becsülhető
HCM = malignus hypercalcaemia
Klinikai hatásosság és biztonságosság óriássejtes csontdaganatban szenvedő felnőtt és érett csontrendszerrel rendelkező serdülő betegek esetében
Az XGEVA biztonságosságát és hatásosságát két II. fázisú, nyílt, egykarú klinikai vizsgálatban (5-ös és 6-os vizsgálat) tanulmányozták, 554 óriássejtes csontdaganatban szenvedő beteg bevonásával, akiknél a daganat nem volt eltávolítható, vagy akiknél a sebészeti beavatkozás súlyos megbetegedéssel járt volna. Valamint egy prospektív, multicentrikus, nyílt elrendezésű, IV. fázisú vizsgálatot (7-es vizsgálat) is végeztek, amely hosszú távú biztonságossági utánkövetést biztosított azon betegek számára, akik a 6-os vizsgálatot befejezték. A betegek 120 mg subcutan XGEVA-t kaptak 4 hetenként, a 8. és a 15. napon 120 mg-os telítő dózist alkalmazva. Az XGEVA alkalmazását abbahagyó betegek legalább 60 hónapig részt vettek a biztonsági utánkövetési fázisban. Az XGEVA-val való ismételt kezelés a biztonsági utánkövetés során engedélyezett volt azoknál a betegeknél, akik kezdetben reagáltak az XGEVA-kezelésre (például kiújuló betegség esetén).
Az 5-ös vizsgálatban 37 felnőtt beteg vett részt, akik szövettani vizsgálattal igazoltan nem eltávolítható, vagy kiújult óriássejtes csontdaganatos megbetegedésben szenvedtek. A vizsgálat fő végpontja a válaszadási arány volt, azaz vagy az óriássejtek legalább 90%-ának eliminációja a kiinduláshoz képest (illetve az óriássejtek teljes eliminációja abban az esetben, ha az óriássejtek a daganatos sejtek kevesebb mint 5%-át tették ki), vagy a target lézió progressziójának hiánya radiológiai vizsgálatokkal igazolva, amennyiben a kórszövettani vizsgálat nem volt elérhető. A hatásosság kiértékelésébe bevont 35 beteg 85,7%-a (95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 69,7; 95,2) adott terápiás választ az XGEVA-kezelésre. A szövettani vizsgálattal ellenőrzött 20 beteg mindegyike (100%) megfelelt a terápiás válasz követelményeinek. A radiológiai vizsgálattal ellenőrzött maradék 15 beteg közül pedig 10 (67%) esetében nem volt progresszió a target lézióban.
A 6-os vizsgálatban 535 olyan felnőtt vagy érett csontrendszerrel rendelkező serdülő vett részt, akik óriássejtes csontdaganatban szenvedtek. Közülük 28 beteg volt 12−17 éves. A betegeket három kohorszba osztották: az 1-es kohorszba az inoperábilis daganattal rendelkező betegek kerültek (pl. keresztcsonti, gerinc- vagy többszörös lézió, beleértve a tüdőáttéteket); a 2-es kohorszba az operábilis daganattal rendelkező betegek kerültek, akiknél a tervezett sebészeti beavatkozás súlyos megbetegedéssel társult volna (pl. ízület eltávolítása, végtag amputálása vagy hemipelvectomia); a
3-as kohorszba pedig azok a betegek, akik korábban részt vettek az 5-ös vizsgálatban és átkerültek ebbe a vizsgálatba. Az elsődleges cél a denoszumab biztonságossági profiljának értékelése volt az óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegeknél. A vizsgálat másodlagos végpontja az 1-es kohorszban a betegség progressziójáig eltelt idő (a vizsgálóorvos értékelése alapján), a 2-es kohorszban pedig a nem műtött betegek aránya a 6. hónapban.
Az 1-es kohorszban a végső elemzés szerint a 260 kezelt betegből 28-nál (10,8%) volt megfigyelhető a betegség progressziója. A 2-es kohorszban az XGEVA-val kezelt 238 értékelhető betegből 219 (92,0%; 95%-os CI: 87,8%, 95,1%) nem esett át műtéten a 6. hónapig. A 2-es kohorszban lévő
239 beteg közül, akiknél a kiindulási target lézió helye vagy a vizsgálat közben megállapított helye nem a tüdőben vagy a lágyszövetekben volt, összesen 82 beteg (34,3%) kerülte el a vizsgálat közbeni beavatkozást. Az érett csontrendszerrel rendelkező serdülőknél megfigyelt hatásossági eredmények összességében megegyeztek a felnőtteknél megfigyelt eredményekkel.
A 7-es vizsgálatba 85 olyan felnőtt beteget vontak be, akik korábban a 6-os vizsgálatban vettek részt és befejezték azt. A betegeknél engedélyezték az óriássejtes csontdaganatra történő denoszumab-kezelést és mindegyiküket 5 éven keresztül utánkövették. Az elsődleges cél a denoszumab hosszú távú biztonságossági profiljának értékelése volt az óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegek esetében.
A fájdalomra kifejtett hatás
A végső elemzés során az 1-es és 2-es kohorszban a legsúlyosabb fájdalom klinikailag jelentős mértékű csökkenését észlelték (legalább 2 pontnyi csökkenés a kezelés előtti értékhez képest) a fájdalom szempontjából fokozott kockázatnak kitett (akiknek a kezelés előtti legsúlyosabb fájdalompontszáma legalább 2 volt) betegek 30,8%-ánál a kezelés megkezdését követő egy héten
belül, és legalább 50%-ánál a kezelés 5. hetére. Ez a javulás a fájdalom tekintetében minden további értékelés során megmaradt.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén eltekint az XGEVA csontrendszert érintő események megelőzésére vonatkozó vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a csontáttétekben szenvedő betegek minden korosztályánál, és az óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegek 12 év alatti korosztályánál (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).
A 6-os vizsgálat egy alcsoportjában az XGEVA-t 28 olyan, óriássejtes csontdaganatban szenvedő serdülőkorú (13−17 éves) beteg esetében vizsgálták, akik már elérték a csontrendszeri érettséget, amelynek definíciója legalább 1 érett hosszú csont (pl. bezáródott a felkarcsont epiphysealis lemeze) és a legalább 45 kg-os testtömeg. Az inoperábilis daganattal rendelkező serdülők (N = 14) közül egynél fordult elő a betegség kiújulása a kezelés kezdeti szakaszában. Az operábilis daganattal rendelkező 14 beteg közül, akiknél a tervezett sebészeti beavatkozás súlyos megbetegedést eredményezett volna, tizenhárom esetében nem került sor a műtétre a 6. hónapig.
Felszívódás
Subcutan alkalmazás után 62%-os volt a biohasznosulás. Biotranszformáció
Mivel a denoszumab natív immunglobulin, és kizárólag aminosavakból és szénhidrátokból áll, ezért a májban zajló metabolizmus mechanizmusain keresztüli eliminációja nem valószínű. Metabolizmusa és eliminációja várhatóan az immunglobulinok kiürülési útvonalait követi, ami kisméretű peptidekre, majd különálló aminosavakra történő lebomlást eredményez.
Elimináció
Előrehaladott, rosszindulatú daganatos megbetegedésben szenvedő betegek esetében, akik többszöri, 120 mg-os dózisokat 4 hetenként kaptak, a denoszumab-szérumszint kb. kétszeres kumulációját figyelték meg. Az egyensúlyi állapot a 6. hónapra alakult ki, az időtől független farmakokinetikának megfelelően. Myeloma multiplexben szenvedő betegek esetében a 120 mg-os adagokat 4 hetenként alkalmazva a minimális szérumszintek mediánja a 6. és 12. hónap között 8%-nál kisebb mértékben változott. Óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegek esetében a 120 mg-os adagokat 4 hetenként, a telítő dózist a 8. és a 15. napon alkalmazva az egyensúlyi állapot a kezelés első hónapjában kialakult. A 9. és a 49. hét között a szintek közti medián kevesebb, mint 9%-os eltérést mutatott. A 4 hetenként adott 120 mg-os dózis alkalmazását abbahagyó betegeknél a felezési idő átlagosan 28 nap (tartomány: 14-55 nap) volt.
Egy populációs-farmakokinetikai elemzés nem mutatott ki a szisztémás, egyensúlyi állapotban mért denoszumab-expozíció klinikai szempontjából jelentős, életkor (18-87 év), rassz/etnikai hovatartozás (feketebőrűek, latinok, ázsiaiak, fehérek vizsgálata során), nem vagy szolid tumor típus vagy myeloma multiplexben szenvedő betegek szerinti változást. A testtömeg-gyarapodás a szisztémás expozíció csökkenésével járt, és fordítva. A változásokat nem tekintették klinikai szempontból lényegesnek, mivel a csontanyagcsere-markereken alapuló farmakodinámiás hatások széles testtömegtartományban következetesen érvényesültek.
Linearitás/nem-linearitás
A denoszumab farmakokinetikai jellemzői széles dózistartományban nemlineárisan változtak a dózis
függvényében, azonban 60 mg-os (1 mg/ttkg) vagy nagyobb dózisok esetén az expozíció növekedése
nagyjából arányos volt az adaggal. A nemlinearitás valószínűleg a telíthető, célpont által mediált, alacsony koncentráció esetén jelentőséggel bíró eliminációs útnak tulajdonítható.
Vesekárosodás
A különböző mértékben megtartott veseműködésű, dialíziskezelésben részesülő betegeket is magában foglaló, előrehaladott daganatos betegségben nem szenvedő betegeken denoszumabbal (60 mg, n = 55 és 120 mg, n = 32) elvégzett vizsgálatokban a vesekárosodás foka nem befolyásolta a denoszumab farmakokinetikáját; ennek megfelelően vesekárosodás esetén nincs szükség az adagolás módosítására. Az XGEVA adagjának beállítása során nincs szükség a veseműködés ellenőrzésére.
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek specifikus vizsgálatot. Általánosságban véve a monoklonális antitestek nem a májban zajló metabolizmus mechanizmusain keresztül eliminálódnak. A denoszumab farmakokinetikáját várhatóan nem befolyásolja a májkárosodás.
Idősek
Az idős és a fiatalabb betegek között nem figyeltek meg jelentős különbségeket a biztonságosság vagy a hatásosság tekintetében. Az XGEVA 65 évesnél idősebb, előrehaladott, a csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatai hasonló hatásosságot és biztonságosságot mutattak az idősebb és a fiatalabb betegeknél. Idős betegek esetében nem szükséges dózismódosítás.
Gyermekek és serdülők
Az óriássejtes csontdaganatban szenvedő, érett csontrendszerrel rendelkező (12−17 éves) serdülőknél, akik 120 mg-os adagot kaptak 4 hetenként, a 8. és 15. napon telítő dózist alkalmazva, a denoszumab farmakokinetikája hasonló volt az óriássejtes csontdaganatban szenvedő felnőtteknél megfigyeltekhez.
Gyógyszerészeti jellemzők - XGEVA 120 MG
Injekciós üveg Tömény ecetsav*
Nátrium-hidroxid (pH beállításához)* Szorbit (E420)
Poliszorbát 20 Injekcióhoz való víz
* Ecetsav és nátrium-hidroxid elegyítésekor acetátpuffer keletkezik.
Előretöltött fecskendő
Tömény ecetsav*
Nátrium-hidroxid (pH beállításához)* Szorbit (E420)
L-fenilalaninǂ Poliszorbát 20 Injekcióhoz való víz
* Ecetsav és nátrium-hidroxid elegyítésekor acetátpuffer keletkezik.
ǂ Csak a 120 mg denoszumabot 1,0 ml oldatban tartalmazó, egyadagos előretöltött fecskendő
tartalmazza
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Injekciós üveg 4 év.
Előretöltött fecskendő
3 év.
Ha kivették a hűtőszekrényből, az XGEVA szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) legfeljebb 30 napig tárolható az eredeti csomagolásban; a hűtőszekrénybe visszatenni tilos! Ezen a 30 napos időszakon belül fel kell használni!
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget vagy az előretöltött fecskendőt tartsa a
dobozában.
Injekciós üveg
1,7 milliliter oldat (fluoropolimer-bevonatú elasztomer) dugóval, (alumínium) zárral és lepattintható kupakkal ellátott, (I-es típusú üvegből készült) egyszer használatos injekciós üvegben.
Egy, három vagy négy injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.
Előretöltött fecskendő
1 ml oldat, I-es típusú üvegből készült, egyszer használatos, előretöltött fecskendőben (brómbutil
elasztomer) záródugattyúval és 27 G méretű, rozsdamentes acél tűvel, automata tűvédővel. Egy, három vagy négy tűvédővel ellátott, előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelés.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
-
A dobozban teljes használati és kezelési útmutatót tartalmazó betegtájékoztató található.
-
Alkalmazás előtt vizuálisan ellenőrizni kell az XGEVA oldatot. Az oldat nyomokban tartalmazhat áttetsző-fehér, fehérjeszerű részecskéket. Az oldatot nem szabad beadni, ha az zavaros, elszíneződött, vagy ha sok szemcsét vagy szemcsés idegen anyagot tartalmaz.
-
Nem szabad felrázni.
-
Az injekció beadásának helyén jelentkező tünetek (diszkomfort) elkerülése érdekében meg kell várni, amíg az injekciós üveg vagy az előretöltött fecskendő injekciózás előtt eléri a szobahőmérsékletet (legfeljebb 25 °C), és az injekciót lassan kell beadni.
-
Az injekciós üveg vagy az előretöltött fecskendő teljes tartalmát be kell adni.
-
Injekciós üveg használata esetén a denoszumabot 27 G-s injekciós tűvel ajánlott beadni.
-
Az injekciós üveg dugóját nem szabad ismételten átszúrni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható