DUAVIVE 0,45 MG/20 MG SZABÁLYOZOTT HATÓANYAGLEADÁSÚ TABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - DUAVIVE 0,45 MG/20 MG
A DUAVIVE javallata az ösztrogénhiány tüneteinek kezelése postmenopausában lévő nők (az utolsó menstruáció legalább 12 hónapja történt) számára, akiknek van méhük, és akiknél a progesztogén tartalmú kezelés nem megfelelő.
65 év feletti nők kezelésével kapcsolatban a tapasztalatok korlátozottak.
Adagolás
A postmenopausalis tünetek kezelésének megkezdése és fenntartása során a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni a legrövidebb ideig (lásd 4.4 pont).
A javasolt adag naponta egyszer 0,45 mg konjugált ösztrogének (conjugated oestrogens, CE) és 20 mg bazedoxifen (BZA) egy tablettában alkalmazva.
Ha a beteg elfelejt bevenni egy tablettát, akkor azonnal be kell vennie, amint eszébe jut. A terápiát ezután a szokásos rend szerint kell folytatni. Ha a beteg egynél több tablettát felejtett el bevenni, akkor csak a legutóbbi tablettát kell bevennie. A beteg nem veheti be a szokásos dózis kétszeresét a kihagyott tabletták pótlására.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A CE/BZA tablettát 75 évesnél idősebb nők esetében nem vizsgálták. A rendelkezésre álló adatok alapján az adagolás életkor szerinti módosítására nincs szükség (lásd 5.2 pont). 65 év feletti nők
kezelésével kapcsolatban a tapasztalatok korlátozottak.
Vesekárosodás
A CE/BZA farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták, ezért ebben a betegcsoportban a gyógyszer alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Májkárosodás
A CE/BZA biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták. Ebben a betegcsoportban a gyógyszer alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A CE/BZA-nak gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazás.
A CE/BZA a nap bármely szakában bevehető, étkezéstől függetlenül (lásd 5.2 pont). A tablettát egészben kell lenyelni.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Ismert, feltételezett vagy a kórtörténetben szereplő emlőrák.
-
Ismert, a kórtörténetben szereplő vagy feltételezett ösztrogénfüggő rosszindulatú daganat (pl. endometriumrák).
-
Kivizsgálatlan genitalis vérzés.
-
Kezeletlen endometrialis hyperplasia.
-
Aktív vagy a kórtörténetben szereplő vénás thromboembolia (pl. mélyvénás thrombosis, tüdőembólia vagy retinavéna-thrombosis).
-
Ismert thrombophiliás zavarok (pl. protein C-, protein S- vagy antithrombinhiány, lásd 4.4 pont).
-
Aktív vagy a kórtörténetben szereplő artériás thromboemboliás megbetegedés (pl. myocardialis infarctus, stroke).
-
Akut májbetegség vagy a kórtörténetben szereplő májbetegség, amennyiben a májfunkciós vizsgálatok eredményei nem térnek vissza a normálértékre.
-
A CE/BZA-t fogamzóképes nők és szoptató nők nem szedhetik (lásd 4.6 és 5.3 pont).
-
Porphyria.
A postmenopausalis tünetek kezelésére a CE/BZA kizárólag olyan tünetek esetén alkalmazható, amelyek hátrányosan befolyásolják az életminőséget. Minden esetben legalább évente alaposan mérlegelni kell a kockázatokat és az előnyöket, és a kezelést csak addig szabad folytatni, amíg az előny meghaladja a kockázatot.
A CE/BZA-tablettát szedő nők nem szedhetnek progesztogéneket, egyéb ösztrogéneket vagy szelektív ösztrogénreceptor-modulátorokat (SERM-ek).
A DUAVIVE (CE/BZA) tablettát korai menopausa kezelésében nem vizsgálták.
Orvosi vizsgálat/utánkövetés
A CE/BZA-kezelés megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a teljes személyes és családi anamnézist. Ezek, valamint az ellenjavallatok és az alkalmazásra vonatkozó óvintézkedések alapján fizikális vizsgálatot (beleértve a medencei és emlővizsgálatot) kell végezni. A kezelés folyamán az adott nőbeteg igényeinek megfelelő gyakoriságú és természetű, rendszeres orvosi ellenőrzés javasolt. A nőket tájékoztatni kell arról, hogy az emlőjében észlelt elváltozásokról számoljanak be a kezelőorvosuknak vagy a gondozásukat végző egészségügyi szakembernek (lásd alább az „Emlőrák” című részt). Vizsgálatokat – beleértve a megfelelő képalkotó vizsgálatokat pl. a mammográfiát – kell végezni a jelenleg elfogadott szűrési gyakorlatnak megfelelően, a beteg klinikai igényeihez igazítva.
Ellenőrzést igénylő kórállapotok
Ha az alábbi kórállapotok bármelyike előfordul, korábban fennállt és/vagy terhesség vagy korábbi hormonkezelés alatt súlyosbodott, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. Figyelembe kell venni, hogy ezek az állapotok a CE/BZA-kezelés alatt kiújulhatnak vagy súlyosbodhatnak, különösen az alábbiak esetében:
-
leiomyoma (a méh fibroid tumora) vagy endometriosis
-
thromboemboliás zavarok kockázati tényezői (lásd alább)
-
ösztrogénfüggő daganatok kockázati tényezői pl. 1. fokú rokonnál előfordult emlőrák
-
hypertonia
-
májbetegségek (pl. májadenóma)
-
diabetes mellitus, érrendszeri szövődményekkel vagy anélkül
-
cholelithiasis
-
migrén vagy (súlyos) fejfájás
-
szisztémás lupus erythematosus
-
kórtörténetben szereplő endometrialis hyperplasia (lásd alább)
-
epilepszia
-
asztma
-
otosclerosis
A terápia azonnali megszakításának okai
A terápiát abba kell hagyni, amennyiben ellenjavallat derül ki (pl. vénás thromboembolia, stroke vagy terhesség), valamint az alábbi esetekben:
-
sárgaság vagy a májfunkció romlása
-
a vérnyomás jelentős megemelkedése
-
újonnan kezdődött migrénes fejfájás Endometrialis hyperplasia és carcinoma
Ép méhhel rendelkező nők esetében hosszan tartó ösztrogénkezelés során megnő az endometrialis hyperplasia és a carcinoma kockázata. A kizárólag ösztrogént szedő nőknél az endometriumrák kockázatának 2-12-szeres növekedéséről számoltak be az ösztrogént nem szedőkhöz képest, a kezelés időtartamától és az ösztrogén dózisától függően. Az emelkedett kockázat a kezelés leállítása után még legalább 10 évig fennáll. A CE/BZA-tablettát szedő nők nem szedhetnek más ösztrogéneket, mert ez megnövelheti az endometrialis hyperplasia és az endometrialis carcinoma kockázatát.
A CE/BZA-tablettában a bazedoxifen hozzáadása csökkenti az endometrialis hyperplasiának – az endometriumrák lehetséges prekurzorának – kockázatát.
A kezelés alatt előfordulhat áttöréses vagy pecsételő vérzés. Ha a kezelés alatt egy idő után áttöréses vagy pecsételő vérzés jelentkezik, vagy az folytatódik a kezelés abbahagyása után is, ennek okát ki kell vizsgálni. A kivizsgálás endometrialis biopsziát is magában foglalhat, az endometrium rosszindulatú elváltozásának kizárása érdekében.
Emlőrák
A rendelkezésre álló bizonyítékok azt mutatják, hogy a kizárólag ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelésben részesülő nőknél a kezelés időtartamától függően megnő az emlőrák kialakulásának kockázata.
A Women’s Health Initiative (WHI) vizsgálat nem igazolta az emlőrák kockázatának növekedését monoterápiás ösztrogénpótlásban részesülő hysterectomián átesett nőknél.
A megfigyeléses vizsgálatokban többnyire a diagnosztizált emlőrák kockázatának kismértékű növekedéséről számoltak be a csak ösztrogénnel kezelt nőknél, ami azonban alacsonyabb volt, mint az ösztrogén-progesztogén kombinációkat szedők esetében (lásd 4.8 pont). Egy nagy volumenű metaanalízis eredményei azt mutatták, hogy a kezelés abbahagyása után a fokozott kockázat idővel csökken, és a kiindulási értékre való visszatérés időtartama a korábbi hormonpótló kezelés időtartamától függ. Ha a hormonpótló gyógyszert több mint 5 évig szedték, a kockázat 10 évig vagy azon túl is fennállhat.
Egy átlagosan 22 hónapos utánkövetési idejű megfigyeléses vizsgálat szerint a CE/BZA-t alkalmazóknál az emlőrák kockázata ugyanolyan tartományban lehet, mint az ösztrogén-progesztin kombinációs hormonterápiában részesülőknél. Az továbbra sem ismert, hogy a CE/BZA hosszú távon milyen hatással van az emlőrák kockázatára (lásd 5.1 pont).
Petefészekrák
A petefészekrák sokkal ritkább, mint az emlőrák.
Egy nagy metaanalízisből származó epidemiológiai bizonyítékok enyhén megemelkedett kockázatra utalnak azoknál a nőknél, akiknél az ösztrogén hormonpótló kezelést (hormone replacement therapy, HRT) monoterápiában alkalmazzák. Ez az enyhe kockázatemelkedés 5 éven belül válik nyilvánvalóvá, és a kezelés abbahagyását követően idővel csökken.
Néhány más vizsgálat, például a WHI-vizsgálat, arra utal, hogy a kombinált hormonpótló kezelések alkalmazása hasonló vagy valamelyest alacsonyabb kockázattal járhat együtt (lásd 4.8 pont).
Nem ismert, hogy a CE/BZA milyen hatással van a petefészekrák kockázatára. Vénás thromboembolia (VTE)
Maximum 2 éves időtartamú klinikai vizsgálatokban CE/BZA-kombinációt kapó, postmenopausában lévő nőknél VTE-esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). Amennyiben VTE-esemény fordul elő, vagy annak gyanúja áll fenn, a CE/BZA alkalmazását azonnal abba kell hagyni.
A SERM-ek (beleértve a bazedoxifent) és az ösztrogének külön-külön is növelik a VTE kockázatát (lásd 4.8 pont).
A hormonterápia a VTE-kialakulás kockázatának 1,3-3-szoros növekedésével jár együtt. Ilyen esemény előfordulása valószínűbb a hormonpótló terápia első évében, mint később (lásd 4.8 pont).
Ismert thrombophiliás betegek esetében megnövekedett a VTE kockázata és ezt a hormonkezelés csak tovább növeli. Ebben a betegcsoportban a CE/BZA alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
A VTE általánosan elismert kockázati tényezői közé tartozik az ösztrogén használata, az idősebb kor, a jelentős sebészeti beavatkozás, az elhúzódó immobilizáció, az elhízás (BMI > 30 kg/m2), a terhesség/szülés utáni időszak, a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és a rák. Nincs konszenzus a varicositas lehetséges szerepéről a VTE kialakulásában. Ahogy minden műtéten átesett betegnél, mérlegelni kell a profilaktikus intézkedések szükségességét a műtét utáni VTE megelőzése érdekében.
Ha elektív műtét után elhúzódó immobilizáció várható, akkor a műtét tervezett időpontja előtt
4-6 héttel ajánlatos átmenetileg felfüggeszteni a CE/BZA alkalmazását. A hormonpótlást csak a beteg posztoperatív mobilizálásának befejezése után javasolt újrakezdeni. Ezenkívül a CE/BZA-t szedő nőknek fel kell hívni a figyelmét arra, hogy olyan utazások során, amikor hosszú ideig ülnek, időközönként mozogjanak egy kicsit.
Azoknál a nőknél, akiknek egyéni kórtörténetében nem szerepel VTE, de első fokú hozzátartozójuk esetében fiatalon előfordult thrombosis, felajánlható a szűrés, miután a beteget tájékoztatták annak korlátairól (azaz hogy a szűrés a thrombophiliás problémáknak csak egy részét azonosítja). Ha a családtagoknál thrombophiliás problémát azonosítanak, amely thrombosissal társul, vagy ha a hiba
„súlyos” (pl. antithrombin-, protein S- vagy protein C-hiány, vagy a különböző defektusok kombinációja), a hormonkezelés ellenjavallt.
A hosszú távú véralvadásgátló-kezelésben részesülő nőknél alaposan mérlegelni kell a hormonkezelés alkalmazásának előnyeit és kockázatait.
Amennyiben a terápia megkezdése után VTE-esemény fordul elő, vagy annak gyanúja áll fenn, a CE/BZA alkalmazását azonnal abba kell hagyni. Figyelmeztetni kell a nőket, hogy a thromboembolia kialakulását jelző tünetek (fájdalmas alsó végtagi duzzanat, hirtelen jelentkező mellkasi fájdalom, légszomj) esetén haladéktalanul forduljanak orvoshoz.
Coronaria-betegség
A randomizált, kontrollos vizsgálatok eredményei nem támasztják alá a myocardialis infarctus elleni védelmet ösztrogén monoterápiában részesülő, és coronaria-betegségben szenvedő vagy coronaria-betegségben nem szenvedő nőknél. A randomizált, kontrollos vizsgálatokból származó adatok alapján az ösztrogén monoterápiában részesülő hiszterektomizált nők esetében nem nőtt a coronaria-betegség kockázata.
Ischaemiás stroke
Az ösztrogén monoterápia az ischaemiás stroke kockázatának másfélszeres növekedését okozta. A relatív kockázat az életkorral, illetve a menopauzától eltelt idővel nem változik. Azonban, mivel a stroke kiindulási kockázata erősen életkorfüggő, a stroke általános kockázata hormonkezelés alatt álló nőknél az életkorral nőni fog (lásd 4.8 pont).
Egy átlagosan 10–11 hónapos utánkövetési idejű megfigyeléses vizsgálat szerint a CE/BZA-t alkalmazóknál a stroke kockázata ugyanolyan tartományban lehet, mint az ösztrogén-progesztin kombinációs hormonterápiában részesülőknél. Az továbbra sem ismert, hogy a CE/BZA hosszú távon milyen hatással van a stroke kockázatára (lásd 5.1 pont).
Amennyiben stroke fordul elő, vagy annak gyanúja áll fenn, a CE/BZA alkalmazását azonnal abba kell hagyni (lásd 4.3 pont).
Egyéb állapotok
-
Az ösztrogének folyadékretenciót okozhatnak, ezért a szív- vagy vesebetegségben szenvedő betegeket a CE/BZA-kezelés során gondosan monitorozni kell.
-
A végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani, mivel a CE/BZA keringésben lévő ösztrogén hatóanyagának szintje várhatóan meg fog növekedni. Ebben a betegcsoportban a gyógyszer alkalmazása nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).
-
A hypertriglyceridaemiás nők állapotát az ösztrogén-kezelés ideje alatt gondosan ellenőrizni kell, mert ennél a betegségnél ritka esetekben az ösztrogén-terápia alatt a plazma-trigliceridszint pancreatitist előidéző, nagymértékű emelkedéséről számoltak be. A CE/BZA-kombinációt nem vizsgálták olyan nők esetében, akiknél a kiindulási trigliceridszint >300 mg/dl (>3,4 mmol/l) volt. Maximum 2 éves időtartamú klinikai vizsgálatokban a CE/BZA-kombinációval
összefüggésben a szérum-trigliceridkoncentráció kiindulási értékhez viszonyított körülbelül 16%-os növekedését figyelték meg a 12. hónapban, és 20%-os növekedést a 24. hónapban. Ezért fontolóra kell venni a szérum-trigliceridszintek évenkénti ellenőrzését.
-
A CE/BZA-kombinációt nem vizsgálták károsodott májfunkciójú (lásd 4.2 és 5.2 pont) és olyan betegek esetében, akiknek kórtörténetében cholestaticus icterus szerepel. Károsodott májfunkciójú nők esetében előfordulhat, hogy az ösztrogének nem megfelelően metabolizálódnak. Olyan nők esetében, akiknél korábbi ösztrogén-kezeléssel vagy terhességgel összefüggésben cholestaticus icterus alakult ki, körültekintéssel kell eljárni, és kiújulás esetén a CE/BZA alkalmazását le kell állítani.
-
Ösztrogént kapó, postmenopausában lévő nők esetében a sebészeti beavatkozást igénylő epebetegség kockázatának 2–4-szeres növekedéséről számoltak be (lásd 4.8 pont). A CE/BZA-t kapó betegeknél gondosan monitorozni kell az epebetegség kialakulásának jeleit.
-
Az ösztrogének hatására emelkedik a tiroxinkötő globulin (TBG – thyroid binding globulin) vérszintje, ami miatt megnő a keringés teljes pajzsmirigyhormonszintje. Mindez a fehérjéhez kötött jódfrakció (PBI – protein-bound iodine), a tiroxin (T4) (oszlopkromatográfiával vagy radioimmunassay-vel mért) és a trijódtironin (T3) (radioimmunassay-vel meghatározott) szintek emelkedésében nyilvánul meg. A normálisnál magasabb TBG miatt csökken a T3 resin uptake (T3RU). A szabad T4- és T3-szntek nem változnak. További kötőfehérjék plazmaszintje is emelkedhet – a kortikoidkötő globulin (CBG – corticoid binding globulin), a nemihormonkötő globulin (SHBG – sex-hormone-binding globulin) szintek emelkedése miatt például magasabbak a szisztémás keringés kortikoszteroid és nemi hormon szintjei. A szabad vagy biológiai aktivitást kifejtő hormonfrakciók szérumkoncentrációja nem változik. Más plazmafehérjék (pl. angiotenzinogén/reninszubsztrát, alfa-1-antitripszin, cöruloplazmin) szintje is emelkedhet.
Az ösztrogén-terápia alkalmazása nem javítja a kognitív funkciót. Néhány bizonyíték arra utal, hogy az esetleges dementia kockázata nő azoknál a nőknél, akik 65 éves kor után kezdik meg az ösztrogén monoterápia folyamatos alkalmazását.
Nem ismert, hogy a CE/BZA milyen hatással van a dementia kockázatára. Segédanyag-tartalom
A gyógyszer laktózt, szacharózt, glükózt (polidextróz és folyékony maltitol formájában) és szorbitot (polidextróz formájában) tartalmaz.
Laktóz, szacharóz és glükóz
Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban, fruktózintoleranciában, illetve glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.
Szorbit
Ez a gyógyszer szorbitot tartalmaz, amely befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek biohasznosulását. Az egyidejűleg alkalmazott szorbittartalmú készítmények vagy a szorbit táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni.
Egy a CE/BZA-val lefolytatott, a gyógyszerek közötti kölcsönhatást tanulmányozó klinikai vizsgálat és a konjugált ösztrogénekkel vagy a monoterápiaként alkalmazott bazedoxifennel kapcsolatos interakciós vizsgálatok eredményeit az alábbiakban foglaljuk össze.
Konjugált ösztrogének
In vitro és in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy az ösztrogéneket részben a citokróm P450-enzimek metabolizálják, köztük a CYP3A4-enzim. Azonban egy klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban a CYP3A4-enzimet erősen gátló itrakonazol 200 mg-os adagjának ismételt alkalmazása minimális mértékű hatást fejtett ki a bazedoxifen és a konjugált ösztrogének (ösztron és ekvilin koncentrációjával mért) farmakokinetikai jellemzőire a 0,45 mg CE/20 mg BZA egyszeri adagjával történt együttes alkalmazásakor.
A gyógyszer-metabolizáló enzimeket indukáló szerek, mint az antikonvulzánsok (pl. fenobarbitál, fenitoin, karbamazepin) és egyes antiinfektív szerek (pl. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz) egyidejű alkalmazásakor felgyorsulhat az ösztrogének metabolizációjának üteme. Bár a ritonavir és a nelfinavir erős hatású enzimgátlók, azonban szteroid hormonokkal együtt adva enziminduktorként viselkednek. A közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) kivonatát tartalmazó gyógynövénykészítmények szintén indukálhatják az ösztrogének metabolizmusát. Klinikailag az ösztrogének metabolizmusának fokozódása csökkentheti azok hatását, valamint a méhvérzés jellege is megváltozhat.
Az ösztrogént tartalmazó HRT hatása egyéb gyógyszerekre
Az ösztrogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlókról kimutatták, hogy együttes alkalmazáskor szignifikánsan csökkentik a lamotrigin plazmakoncentrációját, a lamotrigin-glükuronidáció indukciója révén. Ez csökkentheti a görcsrohamok kontrollját. Bár a hormonpótló kezelés és a lamotrigin közötti potenciális interakciót nem vizsgálták, várhatóan hasonló interakció történik, ami a görcsrohamok kontrolljának csökkenéséhez vezethet azoknál a nőknél, akik együttesen alkalmazzák a két gyógyszert.
Bazedoxifen
Az ismert, uridin-glükuronil-transzferázt (UGT) indukáló szerek, mint például a rifampicin, fenobarbitál, karbamazepin és fenitoin egyidejű alkalmazásakor felgyorsulhat a bazedoxifen lebontásának üteme, amely a bazedoxifen szisztémás koncentrációjának csökkenéséhez vezethet. A bazedoxifen-expozíció csökkenése az endometrialis hyperplasia kockázatának növekedésével járhat együtt. (lásd 4.4 pont).
A bazedoxifen metabolizmusában a citokróm P450- (CYP) enzimek csak kismértékben vagy egyáltalán nem vesznek részt. A bazedoxifen nem serkenti, illetve gátolja a főbb CYP-izoenzimek aktivitását, és a CYP által mediált metabolizmus útján valószínűleg nem lép kölcsönhatásba az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel.
Nem fordult elő jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás a bazedoxifen és a következő gyógyszerek között: ibuprofén, atorvasztatin és azitromicin, illetve egy alumínium-hidroxidot és magnézium-hidroxidot tartalmazó savlekötő.
Terhesség
A CE/BZA kizárólag postmenopausában lévő nők esetében alkalmazható, terhes vagy fogamzóképes nők számára ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A CE/BZA-nak terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek adatok. Ha a kezelés folyamán a beteg teherbe esik, a CE/BZA alkalmazását azonnal be kell fejezni.
Az eddigi epidemiológiai vizsgálatok szerint, ha a terhesség ideje alatt a terhes nő véletlenül ösztrogént kapott, sem teratogén, sem magzatkárosító hatást nem lehetett kimutatni.
Nyulakkal elvégzett vizsgálatokban a bazedoxifen monoterápia reprodukciós toxicitást mutatott (lásd 5.3 pont). Emberre a potenciális veszély nem ismert.
Szoptatás
A CE/BZA alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). Nem ismert, hogy a bazedoxifen kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Kimutatható mennyiségű ösztrogént találtak konjugált ösztrogéneket kapó anyák tejében. Ösztrogén alkalmazása szoptató anyáknál csökkentette az anyatej mennyiségét és rontotta annak minőségét.
Termékenység
Nem végeztek állatkísérletes vizsgálatokat a CE/BZA-kombináció reprodukcióra gyakorolt hatásaival kapcsolatban.
Patkányoknál végzett vizsgálatokban a bazedoxifen a termékenységet károsító hatást mutatott (lásd 5.3 pont). Emberre a potenciális veszély nem ismert.
A CE/BZA kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A bazedoxifen monoterápiával végzett klinikai vizsgálatokban mellékhatásként somnolentiáról számoltak be, és a betegek figyelmét fel kell hívni a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt potenciális hatásra.
A bazedoxifen monoterápiát kapó betegek esetében a forgalomba hozatalt követő jelentésekben beszámoltak a látással kapcsolatos tünetekről, mint például a látásélesség zavaráról vagy homályos látásról. Ha ilyen tünetek előfordulnak, a betegeknek kerülniük kell a gépjárművezetést és a pontos látást igénylő gépek kezelését addig, amíg a tünetek el nem múlnak, vagy amíg az orvos azt nem mondja, hogy ezek a tevékenységek biztonsággal végezhetők.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasi fájdalom, amely a klinikai vizsgálatokban részt vevő betegeknek több mint 10%-ánál fordul elő.
Ritkán előfordulhatnak súlyos vénás thromboemboliás események (1000 beteg közül kevesebb, mint 1 esetben).
A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása
Az alábbi táblázat a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a CE/BZA alkalmazása mellett (n = 3168) megfigyelt mellékhatásokat sorolja fel. A mellékhatásokat a következő kategóriákba
sorolták be: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) vagy ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000).
| Szervrendszer | A mellékhatások előfordulási gyakorisága | |||
| Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Vulvovaginalis candidiasis | |||
| Szervrendszer | A mellékhatások előfordulási gyakorisága | |||
| Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | |
| Érbetegségek és tünetek | Vénás thromboemboliás események (beleértve a tüdőembóliát, a retinavéna-thrombosist, a mélyvénás thrombosist és athrombophlebitist). | |||
| Emésztőrendszeribetegségek és tünetek | Hasi fájdalom | Székrekedés;hasmenés; hányinger | ||
| Máj- és epebetegségek,illetve tünetek | Cholecystitis | |||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei | Izomgörcsök | |||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatokeredményei | Emelkedett trigliceridszint avérben | |||
Kiválasztott mellékhatások leírása
Az emlőrák kockázata
Az emlőrák ösztrogén monoterápiával összefüggő kockázatát több vizsgálat igazolta. Az ösztrogén monoterápiában részesülőknél a kockázatnövekedés kisebb, mint az ösztrogén-progesztogén kombinációkat alkalmazóknál. A kockázat mértéke függ az alkalmazás időtartamától (lásd 4.4 pont). A legnagyobb randomizált, placebokontrollos vizsgálatnak (a WHI-vizsgálat) és a prospektív epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb volumenű metaanalízisének eredményein alapuló abszolút kockázatbecsléseket az alábbiakban mutatjuk be.
Amerikai WHI ösztrogén monoterápiás kar – az emlőrák többletkockázata 5 éves alkalmazás után
| Életkortartomány (év) | Incidencia/1000 placebo karon lévő nő az 5 éves vizsgálat alatt | Kockázati arány és 95%-os konfidenciaintervallum(CI) | Többletesetek száma 5 év alatt /1000, csak ösztrogénkezelést kapottszemély (95%-os CI) |
| CE ösztrogén monoterápia | |||
| 50–79 | 21 | 0,8 (0,7–1,0) | -4 (-6 – 0)* |
* A WHI vizsgálatot olyan nők részvételével végezték, akiknek nem volt méhe, és ez nem igazolta az emlőrák kockázatának növekedését.
Prospektív epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb volumenű metaanalízise
Az emlőrák becsült többletkockázata 5 éves alkalmazás után 27 kg/m2 testtömegindexű nőknél
| Életkor a hormonpótló kezelés kezdetekor (év) | Incidencia5 év alatt/1000 hormonpótló kezelésben soha nem részesültszemély (50–54 éves)* | Kockázati arány | Többletesetek száma 5 év után/1000, hormonpótló kezelést kapott személy |
| Ösztrogén monoterápia | |||
| 50 | 13,3 | 1,2 | 2,7 |
*Angliában 2015-ben 27 kg/m2 testtömegindexű nők körében megfigyelt kiindulási incidencia arányok alapján.
Megjegyzés: Mivel az emlőrák háttérincidenciája eltér az egyes EU országokban, az emlőrákos többletesetek száma is arányosan változni fog.
Az emlőrák becsült többletkockázata 10 éves alkalmazás után 27 kg/m² testtömegindexű nőknél
| Életkor a hormonpótló kezelés kezdetekor(év) | Incidencia hormonpótló kezeléstsoha nem alkalmazó 1000 nőre vetítve, 10 év alatt (50–59 éves)* | Kockázati arány | Többletesetek száma / 1000 hormonpótló kezelést alkalmazó személy 10 év után |
| Ösztrogén monoterápia | |||
| 50 | 26,6 | 1,3 | 7,1 |
*Angliában 2015-ben 27 kg/m2 testtömegindexű nők körében megfigyelt kiindulási incidenciaarányok alapján.
Megjegyzés: Mivel az emlőrák háttérincidenciája eltér az egyes EU országokban, az emlőrákos többletesetek száma is arányosan változni fog.
Az endometriumrák kockázata
Postmenopausában lévő nők, akiknek van méhük
Az endometriumrák kockázata 1000 hormonpótló kezelést nem kapó nő közül, akinek van méhe, nagyjából 5.
Olyan nők számára, akiknek van méhe, az ösztrogén HRT monoterápiában nem javasolt, mert megnöveli az endometriumrák kockázatát (lásd 4.4 pont). Az ösztrogén monoterápia időtartamától és az ösztrogén dózisától függően az epidemiológiai vizsgálatokban az endometriumrák kockázatának növekedése 1000 50–65 év közötti nő közül 5–55 újonnan diagnosztizált eset volt.
A CE/BZA-tabletta bazedoxifent tartalmaz, amely csökkenti az ösztrogén monoterápia esetén előforduló endometrialis hyperplasia kockázatát (lásd 4.4 pont). Az endometrialis hyperplasia az endometriumrák prekurzora lehet.
Petefészekrák
Az ösztrogén hormonpótló kezelés monoterápiában történő alkalmazását a petefészekrák kismértékben fokozott kockázatával hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont).
52 epidemiológiai vizsgálat metaanalízise a petefészekrák megnövekedett kockázatáról számolt be azoknál a nőknél, akik épp akkor hormonpótló kezelésben részesültek, azokhoz a nőkhöz képest, akik soha nem kaptak hormonpótló kezelést (RR: 1,43, 95%-os konfidenciaintervallum (CI): 1,31-1,56). Az 5 évig hormonpótló kezelést kapó, 50-54 év közötti nőknél ez 2000 kezelt nőre számítva körülbelül 1 új esetet eredményez. Az 50-54 év közötti hormonpótló kezelést nem kapó nők esetében 2000-ből körülbelül 2 nőnél diagnosztizálnak petefészekrákot egy 5 éves időszak alatt.
A vénás thromboembolia kockázata
A bazedoxifen osteoporosis kezelésére való alkalmazásának vizsgálatában (átlagéletkor = 66,5 év) a 3 éves vizsgálati időszak alatt a VTE előfordulási aránya 1000 nőévenként 2,86 volt a bazedoxifent (20 mg) kapó csoportban és 1,76 a placebocsoportban. Az 5 éves vizsgálati időszakban ez az arány 2,34 volt a 20 mg bazedoxifent kapó csoportban és 1,56 a placebocsoportban. 7 év után az
1000 nőévenkénti VTE-arány a 20 mg bazedoxifent kapó csoportban 2,06, a placebocsoportban pedig 1,36 volt.
Az ösztrogénekről ismert, hogy növelik a VTE kockázatát (lásd 4.4 pont). Ilyen reakció előfordulása valószínűbb a kezelés első évében, mint később. A legnagyobb randomizált vizsgálatból származó adatokat az alábbiakban foglaljuk össze.
WHI-vizsgálatok, ösztrogén monoterápiás kar – a VTE többletkockázata 5 éves alkalmazás után
| Életkortartomány (év) | Incidencia/1000 placebokaron lévő nő az 5 éves vizsgálat alatt | Kockázati arány és 95%-os CI | Többletesetekszáma/1000 felhasználó |
| Szájon át alkalmazott ösztrogén monoterápia* | |||
| 50–59 | 7 | 1,2 (0,6–2,4) | 1 (-3–10) |
*Olyan nőkkel végzett vizsgálat, akiknek nincsen méhe
Az ischaemiás stroke kockázata
Az ösztrogén monoterápia alkalmazása az ischaemiás stroke relatív kockázatának másfélszeres növekedését okozta. A relatív kockázat nem függ az életkortól, illetve az alkalmazás időtartamától, de mivel a kiindulási kockázat erősen életkorfüggő, a stroke kockázata az ösztrogénkezelés alatt álló nőknél az életkorral nő (lásd 4.4 pont). Az ischaemiás stroke további kockázatát öt éves alkalmazás során a legnagyobb randomizált vizsgálatban (WHI) értékelték, amit 50-59 éves nőkkel végeztek, akiknek nincs méhük.
WHI vizsgálatok összesítése – az ischaemiás stroke* többletkockázata 5 éves alkalmazás után
| Életkortartomány (év) | Incidencia/1000 placebo karon lévő nő az 5 éves vizsgálat alatt | Kockázati arány és 95%-os CI | Többletesetek száma/1000, 5 éven át hormonpótló kezelést kapószemély (95%-os CI) |
| 50–59 | 8 | 1,3 (1,1–1,6) | 3 (1–5) |
*Az ischaemiás és a haemorrhagiás stroke között nem tettek különbséget.
A konjugált ösztrogénekkel és/vagy a bazedoxifennel végzett monoterápiával kapcsolatban jelentett mellékhatások
A mellékhatásokat a következő kategóriákba sorolták be: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori
(≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
A konjugált ösztrogénekkel végzett monoterápiával kapcsolatban megfigyelt mellékhatások
| Szervrendszer | A mellékhatások előfordulási gyakorisága | |||
| Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | |
| Fertőző betegségekés parazitafertőzések | Vaginitis | |||
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | A jóindulatú meningeoma növekedésének serkentése; fibrocisztásemlőbetegség | A hepaticus haemangiomák megnagyobbodás a | ||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység | Angiooedema; anaphylaxiás/an aphylactoid reakciók;urticaria | ||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Glükózintoleran cia | A porphyria súlyosbodása; hypocalcaemia (a súlyos hypocalcaemiára hajlamosító betegségekben szenvedő betegekesetében) | ||
| Pszichiátriai kórképek | Dementia; depresszió; hangulatváltozás; változások alibidoban | Ingerlékenység | ||
| Idegrendszeri betegségek éstünetek | Migrén; fejfájás; szédülés;idegesség | Az epilepszia súlyosbodása | A chorea súlyosbodása | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Kontaktlencse-intolerancia | |||
| Szívbetegségek ésszívvel kapcsolatos tünetek | Myocardialis infarctus | |||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetek | Az asthma súlyosbodása | |||
| Emésztőrendszeribetegségek és tünetek | Hányinger | Pancreatitis;ischaemiás colitis; hányás | ||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Alopecia | Hirsutismus; kiütés; pruritus; chloasma | Erythema multiforme; erythemanodosum | |
| Szervrendszer | A mellékhatások előfordulási gyakorisága | |||
| Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei | Arthralgia; lábikragörcsök | |||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek éstünetek | Emlőfájdalom, -n yomásérzékenysé g, -megnagyobbo dás, -váladékozás,leukorrhoea | Méhnyak-ectropion; a cervicalis nyák megváltozása | Medencetáji fájdalom | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Testtömeg-változások (növekedés vagycsökkenés) | A vérnyomás megemelkedése | ||
A bazedoxifen monoterápiával kapcsolatosan megfigyelt mellékhatások
| Szervrendszer | A mellékhatások előfordulási gyakorisága | |||
| Nagyongyakori | Gyakori | Nem gyakori | Nem ismert | |
| Immunrendszeribetegségek és tünetek | Túlérzékenység | |||
| Idegrendszeri betegségek éstünetek | Somnolentia | |||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Retinalis vena thrombosis | Látásélesség csökkenése, homályos látás, photopsia, látótérkiesés, látáskárosodás, száraz szem, szemhéj-oedema, blepharospasmus, szemfájdalom ésszemduzzanat* | ||
| Szívbetegségek ésszívvel kapcsolatos tünetek | Palpitatio | |||
| Érbetegségek és tünetek | Hőhullámo k | Mélyvénás thrombosis; felületes thrombophlebitis | ||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetek | Tüdőembólia | |||
| Emésztőrendszeri betegségek éstünetek | Szájszárazság | |||
| Szervrendszer | A mellékhatások előfordulási gyakorisága | |||
| Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Nem ismert | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei éstünetei | Urticaria, kiütés, pruritus | |||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei éstünetei | Izomgörcs ök (beleértve a lábikragörcsöt) | |||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépőreakciók | Perifériás oedema | |||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | A vér trigliceridszintjén ek emelkedése, az alanin-aminotranszferáz-szint emelkedése, az aszpartát-aminotranszferáz-szint emelkedése | |||
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Nincs specifikus antidotum. Túladagolás esetén javasolt a beteg monitorozása az esetleges mellékhatások jelei vagy tünetei tekintetében, és azonnal megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni.
Az ösztrogént tartalmazó gyógyszerekkel felnőttek és gyermekek esetében történt túladagolás tünetei a következők lehetnek: hányinger, hányás, az emlő nyomásérzékenysége, szédülés, hasi fájdalom, álmosság/kimerültség; nőknél megvonásos vérzés alakulhat ki.
Farmakológiai tulajdonságok - DUAVIVE 0,45 MG/20 MG
Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, ösztrogének kombinációi egyéb gyógyszerekkel; ATC kód: G03CC07
Hatásmechanizmus
A CE/BZA-ban a konjugált ösztrogének a szelektív ösztrogénreceptor modulátor (SERM) bazedoxifennel vannak jelen, amit szövetszelektív ösztrogénkomplexként (TSEC) határoznak meg. A
konjugált ösztrogének hatóanyagai elsősorban az ösztron-szulfát-észterei, az ekvilin-szulfátok és a 17α/β-ösztradiol. Ezek helyettesítik a menopausalis nők lecsökkent ösztrogéntermelését, és enyhítik a menopausalis tüneteket. Mivel az ösztrogének serkentik az endometrium növekedését, az ellenhatás nélküli ösztrogének növelik az endometrialis hyperplasia és a rák kockázatát. A bazedoxifen hozzáadása, amely a méhben ösztrogénreceptor-antagonistaként működik, nagymértékben csökkenti az ösztrogén-indukált endometrialis hyperplasia kockázatát nem hiszterektomizált nők esetében.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A CE/BZA biztonságosságát 4868 postmenopausában lévő nő részvételével értékelték, akik 5,
III. fázisú vizsgálatban vettek részt. Ezen nők közül 1585 részesült 0,45 mg CE/20 mg BZA kezelésben, 1241 nő pedig placebót kapott. A hosszú távú CE/BZA-expozíciót legfeljebb 2 éven át értékeltek; 3322 nő kapott CE/BZA-t legalább 1 éven át, 1999 nő pedig 2 éven át.
Az ösztrogénhiány tüneteinek enyhítése és a vérzési mintázatra kifejtett hatás
A kezelés első néhány hetében enyhültek a menopausalis tünetek. Egy 12 hetes vizsgálatban a 0,45 mg CE/20 mg BZA szignifikánsan csökkentette a hőhullámok számát és súlyosságát a placebóhoz képest a 4. és a 12. héten.
Egy vizsgálatban a 0,45 mg CE/20 mg BZA kezelést kapó nők 97%-ánál jelentettek amenorrhoeát a kezelés 10–12. hónapjában. A 0,45 mg CE/20 mg BZA csoportban a nők 7%-ánál számoltak be szabálytalan vérzésről és/vagy pecsételő vérzésről a kezelés első 3 hónapjában, 3%-ánál pedig a kezelés 10–12. hónapjában.
Egy másik vizsgálatban a 0,45 mg CE/20 mg BZA kezelést kapó nők 96%-ánál jelentettek amenorrhoeát a kezelés 10–12. hónapjában. A 0,45 mg CE/20 mg BZA csoportban a nők 8%-ánál számoltak be szabálytalan vérzésről és/vagy pecsételő vérzésről az első 3 hónapban, 4%-ánál pedig a kezelés 10–12. hónapjában.
Emlősűrűség (denzitás)
A 0,45 mg CE/20 mg BZA kombináció esetében a mammográfiás emlősűrűség változásai hasonlók voltak a placebo esetén megfigyeltekhez 1 éves kezelés alatt.
Az emlőrák kockázata
Öt nagy amerikai egyesült államokbeli egészségbiztosítási igénybejelentési adatbázisból származó, a gyógyszert újonnan alkalmazók adataival végzett, átlagosan 22 hónapos utánkövetésű megfigyeléses vizsgálat szerint a CE/BZA-t használók körében az emlőrák incidenciaaránya 10 000 személyévenként 27,21 volt (95%-os CI: 19,91–34,51) 55 eset alapján. Az ösztrogén-progesztin kombinációs hormonkezelést kapók körében az incidenciaarány 10 000 személyévenként 36,33 volt (95%-os CI: 30,42–42,24) 231 eset alapján. Az továbbra sem ismert, hogy a CE/BZA hosszú távon milyen hatással van az emlőrák kockázatára.
A stroke kockázata
Öt nagy amerikai egyesült államokbeli egészségbiztosítási igénybejelentési adatbázisból származó, a gyógyszert újonnan alkalmazók adataival végzett, átlagosan 10–11 hónapos utánkövetésű megfigyeléses vizsgálat szerint a CE/BZA-t használók körében a stroke incidenciaaránya 10 000 személyévenként 14,04 volt (95%-os CI: 1,03–27,05) 15 eset alapján. Az ösztrogén-progesztin kombinációs hormonkezelést kapók körében az incidenciaarány 10 000 személyévenként 13,36 volt (95%-os CI: 7,11–19,61) 41 eset alapján. Az továbbra sem ismert, hogy a CE/BZA hosszú távon milyen hatással van a stroke kockázatára.
A csontsűrűségre kifejtett hatások
Egy 1 éves vizsgálatban a 0,45 mg CE/20 mg BZA kombináció 12 hónap elteltével a placebóval összehasonlítva jelentős eltérést mutatott a kiinduláshoz képest az gerinc lumbalis szakaszának csontsűrűségében (+1,52%). A csontsűrűségnek ez a változása hasonló volt az önmagában alkalmazott 20 mg bazedoxifenhez (+1,35%), és kisebb volt, mint a 0,45 mg konjugált ösztrogének/1,5 mg medroxiprogeszteron hatása (+2,58%) ugyanebben a vizsgálatban.
Idősek
A III. fázisú klinikai vizsgálatokban CE/20 mg BZA kombinációt kapó összes nő közül 2,4% (n=77) volt ≥65 éves életkorú. Nem figyeltek meg különbséget a biztonságosság vagy a hatásosság tekintetében a 65 év feletti és az annál fiatalabb nők között, de az idősebbek esetében nem zárható ki a fokozottabb érzékenység.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a CE/BZA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az „ösztrogénhiány tüneteinek kezelése postmeopausában lévő nők esetében” indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A CE/BZA-val kapcsolatos farmakokinetikai vizsgálatokat egészséges, postmenopausában lévő nők részvételével végezték, akiknél természetes módon alakult ki menopausa, illetve, akik bilateralis oophorectomián estek át.
A 0,45 mg CE/20 mg BZA kombináció többszöri dózisát követően a konjugált ösztrogén és bazedoxifen esetében mért átlagos egyensúlyi farmakokinetikai paramétereket az alábbi táblázat tartalmazza.
Átlag ± SD egyensúlyi farmakokinetikai paraméterek (n = 24)
| Cmax (ng/ml) | tmax (óra) | AUCegyen (ng*óra/ml) | |
| Bazedoxifen | 6,9±3,9 | 2,5±2,1 | 71±34 |
| A kiindulási értékre korrigált összes ösztron | 2,6±0,8 | 6,5±1,6 | 35±12 |
Felszívódás
Egyszeri dózis CE/BZA kombináció esetében a bazedoxifen körülbelül 2 órás, a kiindulási értékre korrigált összes ösztron körülbelül 8,5 órás tmax-értékkel szívódott fel. Amikor egyszeri dózisban 0,625 mg CE/20 mg BZA kombinációt nagy zsírtartalmú étellel együtt alkalmaztak, ez a bazedoxifen Cmax értékét nem érintette, de a görbe alatti terület (AUC) körülbelül 25%-kal nőtt. Az étel csekély hatással volt, vagy egyáltalán nem volt hatással a konjugált ösztrogének expozíciójára.
A CE/BZA kombináció étkezéstől függetlenül bevehető.
A BZA monoterápiában történt alkalmazását követően a plazmakoncentráció lineáris növekedést mutatott, egyszeri dózis esetén 0,5 mg-tól 120 mg-ig, többszöri dózis esetén pedig 1 mg-tól 80 mg-ig. A BZA abszolút biohasznosulása körülbelül 6%.
A konjugált ösztrogének vízben oldódnak és a gyógyszerformából való felszabadulás után jól felszívódnak a gastrointestinalis traktusból. Az ösztrogén dózisarányosságát a konjugált ösztrogénekkel végzett két vizsgálatban értékelték. Mind az AUC, mind pedig a Cmax esetében a dózissal arányos növekedést figyeltek meg, a konjugált ösztrogének 0,3–0,625 mg
dózistartományában, az összes (konjugált plusz nem konjugált) ekvilin, a kiindulási értékre korrigált összes ösztron és a kiindulási értékre korrigált nem konjugált ösztron tekintetében.
Eloszlás
A konjugált ösztrogének és a bazedoxifen eloszlását a CE/BZA-kombináció alkalmazását követően nem vizsgálták.
3 mg BZA intravénás, önmagában történő alkalmazása után a megoszlási térfogat 14,7 ± 3,9 l/kg volt. A BZA in vitro nagymértékben (98–99%) kötődik plazmafehérjékhez, de a nemihormonkötő globulinhoz (SHBG) nem.
Az exogén ösztrogének eloszlása hasonló az endogén ösztrogénekéhez. Az ösztrogének nagymértékben eloszlanak a szervezetben, és általában a nemi hormonok célszerveiben találhatók meg nagy koncentrációban. A vérben keringő ösztrogének nagyrészt SHBG-hez és albuminhoz kötődnek.
Biotranszformáció
A konjugált ösztrogének és a BZA metabolizmusát a CE/BZA-kombináció alkalmazását követően nem vizsgálták.
A keringő ösztrogének a metabolikus átalakulás dinamikus egyensúlyában vannak. A
17-béta-ösztradiol reverzibilis módon ösztronná alakul, majd mindkét vegyületből ösztriol képződik, ami a vizeletben lévő fő metabolit. Postmenopausában lévő nőknél a keringésben lévő ösztrogének jelentős része szulfát, különösen ösztron-szulfát formájában van jelen, ami az aktívabb ösztrogének képződéséhez rendelkezésre álló keringő tartalékként szolgál.
A bazedoxifen metabolizmusát postmenopausában lévő nők esetében 20 mg radioizotoppal jelölt BZA alkalmazását követően vizsgálták. A BZA nagymértékben metabolizálódik nőknél. A fő metabolikus útvonal a glükuronidáció. A bazedoxifen metabolizmusában a citokróm P450-rendszer csak kismértékben vagy egyáltalán nem vesz részt. A keringésben lévő fő metabolit a
bazedoxifen-5-glükuronid. Ennek a glükuronidnak a koncentrációja körülbelül 10-szerese a plazmában változatlan formában jelenlévő BZA-koncentrációnak.
Elimináció
Egyszeri dózis CE/BZA-kombináció esetében az összes ösztron (amely a konjugált ösztrogéneket jelenti) körülbelül 17 órás felezési idővel eliminálódik. A BZA körülbelül 30 órás felezési idővel eliminálódik. Az egyensúlyi koncentrációt naponta egyszeri alkalmazás esetén a második hétre érik el.
A 17-béta-ösztradiol, az ösztron és az ösztriol a vizelettel választódnak ki glükuronid- és szulfátkonjugátumok formájában.
A BZA clearance-e 0,4±0,1 l/óra/kg, intravénás alkalmazás alapján. A radioaktív izotóppal jelölt BZA főként a széklettel választódik ki, és a dózisnak kevesebb, mint 1%-a ürül a vizelettel.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A CE/BZA farmakokinetikáját 75 év feletti nők esetében nem vizsgálták.
Az egyszeri dózisban alkalmazott 20 mg BZA farmakokinetikáját 26 egészséges, postmenopausában lévő nő esetében értékelték. Az 51–64 éves nőkkel (n = 8) összehasonlítva a 65–74 éves nők (n = 8) esetében az AUC átlagosan 1,5-szeres növekedést mutatott, a 75 év feletti nők esetében (n = 8) pedig 2,6-szoros AUC-növekedés volt megfigyelhető. Ez a növekedés nagy valószínűséggel a májfunkció életkorral összefüggő változásaiból adódik.
Vesekárosodás
A CE/BZA farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták.
A bazedoxifen monoterápiára vonatkozóan korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre (n = 5) közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyokkal kapcsolatban (kreatinin-clearance < 50 ml/perc). Ezeknek a vizsgálati alanyoknak egyszeri 20 mg BZA-dózist adtak.
Elhanyagolható (< 1%) mennyiségű BZA ürült a vizelettel. A vesekárosodás csekély hatást fejtett ki vagy egyáltalán nem volt hatással a bazedoxifen farmakokinetikájára.
Májkárosodás
A CE/BZA farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő nők esetében nem vizsgálták.
Egyszeri 20 mg bazedoxifen-dózis kiürülését hasonlították össze májkárosodásban szenvedő nők (Child-Pugh Class A [n = 6], B [n = 6] és C [n = 6]) és normál májműködési vizsgálati alanyok (n=18) esetében. A májkárosodásban szenvedő nők esetében az AUC átlagosan 4,3-szoros növekedést mutatott a kontrollokhoz képest. A biztonságossággal és hatásossággal kapcsolatban májkárosodásban szenvedő nők esetében nem végeztek további vizsgálatokat. Ebben a betegcsoportban a CE/BZA alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).
Testtömeg-index (body mass index, BMI)
Egy farmakokinetikai vizsgálatból (n=24) úgy tűnt, hogy a testtömegindex kevés hatást gyakorolt a konjugált ösztrogének és a BZA szisztémás expozíciójára.
Gyógyszerészeti jellemzők - DUAVIVE 0,45 MG/20 MG
Konjugált ösztrogének tablettamag
Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Cellulóz por
Hipromellóz 2208 (100 00 mPa•s) (E464) Magnézium-sztearát
Kalcium-foszfát
Inert töltőanyag-bevonat
Szacharóz Mikrokristályos cellulóz Hidroxipropilcellulóz
Hipromellóz 2910 (6 mPa•s) (E464)
Hipromellóz 2910 (15 mPa•s) (E464)
Makrogol 400 Bazedoxifen aktív bevonat
Szacharóz
Hipromellóz 2910 (3 mPa•s) (E464) Szacharóz-monopalmitát Aszkorbinsav
Színes bevonat
Hipromellóz 2910 (6 mPa•s) (E464) Titán-dioxid (E171)
Makrogol 400
Vörös vas-oxid (E172) Színtelen bevonat
Hidroxietilcellulóz Povidon (E1201)
Polidextróz (E1200) (glükózt és szorbitot tartalmaz) Folyékony maltitol
Poloxamer 188 Jelölőfesték
Fekete vas-oxid (E172) Propilénglikol (E1520) Hipromellóz 2910 (6 mPa•s)
3 év
A buborékcsomagolás tasakjának felbontása után 60 napon belül fel kell használni.
Legfeljebb 25ºC-on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében ez eredeti csomagolásban tárolandó.
28 db szabályozott hatóanyagleadású tablettát tartalmazó PVC/Aclar/PVC buborékcsomagolás. Minden buborékcsomagolás oxigén abszorbens zacskót tartalmazó alumíniumfólia tasakban van lezárva.