REZOLSTA 800 MG/150 MG FILMTABLETTA

Vírusellenes szerek HIV fertőzés kezelésére, kombinációk KÖZVETLENÜL HATÓ VÍRUSELLENES SZEREK

Javallatok

Adagolás

Interakciók listája

258

300

106

Korlátozások

Felírási információ

Biztosítási lista

A csomagolástól függ. További információ a csomagoláson lévő lapon található.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszerkészítmény

Térítési korlátozás

Az eszköz közgyógy ellátott betegeknek felírható (gyógyszer és gyse termékek esetén)
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható

Egyéb információk

Gyógyszer neve

REZOLSTA 800 MG/150 MG FILMTABLETTA

Összetétel

Nincs adat.

Gyógyszerészeti forma

filmtabletta

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Janssen-Cilag International NV

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2026. 09. 08.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - REZOLSTA 800 MG/150 MG

Javallatok

A REZOLSTA más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban javallott a humán immundeficiencia vírus (HIV-1)-fertőzés kezelésére felnőtteknél és 6 éves és idősebb, legalább 25 kg-os testtömegű gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél.

A REZOLSTA alkalmazásának genotípus-vizsgálaton kell alapulnia (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

Adagolás

A kezelést a HIV-fertőzés kezelésében jártas egészségügyi szakembernek kell elkezdenie. Adagolás

Felnőttek és legalább 40 kg testtömegű gyermek-, illetve serdülőkorú betegek

Korábban retrovírus-ellenes kezelést nem kapott betegek

A javasolt adagolási rend naponta egyszer egy darab 800 mg darunavir/150 mg kobicisztát tartalmú tabletta, étkezés közben bevéve.

Retrovírus-ellenes kezelést már kapott betegek

Naponta egyszer egy darab, étkezés közben bevett 800 mg darunavir/150 mg kobicisztát tartalmú tabletta adható azoknak a betegeknek, akik korábban kaptak már antiretrovirális gyógyszereket, de nincsenek darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációik (DRV-RAM-ok)*, és akiknél a HIV-1 RNS

< 100 000 kópia/ml, és a CD4+ sejtszám ≥ 100 sejt × 10⁶/l (lásd 4.1 pont).

* DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Legalább 25 kg és kevesebb mint 40 kg testtömegű, 6 éves és idősebb gyermek-, illetve serdülőkorú betegek

Korábban retrovírus-ellenes kezelést nem kapott gyermek-, illetve serdülőkorú betegek

A javasolt adagolási rend naponta egyszer egy darab, 675 mg darunavir/150 mg kobicisztát tartalmú tabletta, étkezés közben bevéve.

Retrovírus-ellenes kezelést már kapott gyermek-, illetve serdülőkorú betegek

Naponta egyszer egy darab, étkezés közben bevett 675 mg darunavir/150 mg kobicisztát tartalmú tabletta adható azoknak a betegeknek, akik korábban kaptak már antiretrovirális gyógyszereket, de nincsenek darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációik (DRV-RAM-ok)*, és akiknél a HIV-1 RNS

< 100 000 kópia/ml, és a CD4+ sejtszám ≥ 100 sejt × 10⁶/l (lásd 4.1 pont).

* DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Minden, más retrovírus-ellenes kezelést már kapott betegnél, ha a HIV-1 genotípus meghatározás nem elérhető, a REZOLSTA alkalmazása helytelen, és más antiretrovirális rezsimet kell alkalmazni. Az adagolásra vonatkozó további információkért olvassa el az egyéb antiretrovirális gyógyszerek alkalmazási előírását.

Diszpergálódó tabletta

A REZOLSTA elérhető 600 mg darunavir/90 mg kobicisztát diszpergálódó tabletta formájában is, 3 éves kort betöltött, legalább 15 kg és kevesebb mint 25 kg testtömegű gyermek- és serdülőkorú betegek számára.

Az elfelejtett dózisra vonatkozó tanácsok

Ha a REZOLSTA kimarad, és a bevétel a szokásos bevételi időponthoz képest 12 óránál kevesebbet késik, a beteget figyelmeztetni kell, hogy amilyen hamar csak lehet, étkezés közben vegye be az előírt dózist. Ha ez 12 óránál hosszabb idő múlva jut eszébe, mint a szokásos bevételi idő, az elfelejtett dózist nem szabad bevenni, és a betegnek vissza kell térnie a szokásos adagolási rendhez.

Ha a beteg a gyógyszer bevételét követő 4 órán belül hányna, akkor amilyen hamar csak lehet, étkezés közben egy másik dózist kell bevennie. Ha a beteg a gyógyszer bevételét követően több mint 4 órával hányna, akkor a betegnek a következő, szokásos, tervezett időpontig nem kell bevennie egy másik dózis REZOLSTA-t.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Ebben a populációban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre, ezért a REZOLSTA-t a 65 évesnél idősebb betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A REZOLSTA májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek farmakokinetikai adatok.

A darunavirt és a kobicisztátot a hepaticus rendszer metabolizálja. A darunavir/ritonavir kombinációval és a kobicisztáttal külön-külön végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy enyhe (Child Pugh A stádium) vagy közepes fokú (Child Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt a dózismódosítás, ugyanakkor az ilyen betegeknél a REZOLSTA-t óvatosan kell alkalmazni.

A darunavir vagy kobicisztát súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek adatok. A súlyos májkárosodás a darunavir- és/vagy kobicisztát-expozíció növekedését és a biztonságossági profiljuk romlását eredményezheti. Ezért a REZOLSTA alkalmazása a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) tilos (lásd 4.3, 4.4 és

5.2 pont).

Vesekárosodás

Kimutatták, hogy a kobicisztát a kreatinin tubuláris szekréciójának gátlása következtében csökkenti a számított kreatinin-clearance-et. A REZOLSTA alkalmazását nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb, mint 70 ml/perc, ha bármelyik egyidejűleg alkalmazott gyógyszer (pl. emtricitabin, lamivudin, tenofovir dizoproxil (mint fumarát, foszfát vagy szukcinát) vagy adefovir dipivoxil) a kreatinin-clearance alapján a dózis módosítását igényli (lásd 4.4, 4.8 és

5.2 pont).

A kobicisztát és a darunavir nagyon korlátozott mértékű renalis eliminációja alapján nem szükséges a REZOLSTA dózisának módosítása a vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A darunavirt, a kobicisztátot vagy a kettő kombinációját dialízisben részesülő betegeknél nem vizsgálták, ezért ezeknél a betegeknél nincs az alkalmazására vonatkozó javaslat (lásd 5.2 pont).

A további információkat olvassa el a kobicisztát alkalmazási előírásában.

Gyermekek és serdülők

A darunavir kobicisztáttal kombinációban nem alkalmazható 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél, azon biztonsági aggályok miatt, amelyek a darunavirt a 23-26. életnapig kapó fiatal patkányoknál megfigyelt toxicitással és mortalitással kapcsolatosak (lásd 5.3 pont).

Terhesség és a szülést követő időszak

A terhesség alatti 800/150 mg darunavir/kobicisztát-kezelés alacsony darunavir-expozíciót eredményez (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ezért ezt a kombinációt nem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és másik kezelést kell választani azoknál a nőknél, akik a REZOLSTA-kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.4 és 4.6 pont). A darunavir/ritonavir megfontolható alternatívaként.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Mind a darunavir, mind a kobicisztát teljes dózisa beadásának biztosítása érdekében a tablettát egészben kell lenyelni.

A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a REZOLSTA-t egy étkezés befejezése után 30 percen belül vegyék be (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Felnőttek és legalább 40 kg testtömegű gyermek-, illetve serdülőkorú betegek

Azoknak a betegeknek, akik nem képesek egészben lenyelni a 800 mg/150 mg tablettát, a tabletta egy tablettavágóval két darabba vágható. A teljes adag beadásának biztosítása érdekében a kettévágást követően mindkét darabot azonnal be kell venni.

Legalább 25 kg és kevesebb mint 40 kg testtömegű, 6 éves és idősebb gyermek-, illetve serdülőkorú betegek

Azoknak a betegeknek, akik nem képesek egészben lenyelni a 675 mg/150 mg tablettát, a törővonallal ellátott tabletta kézzel két darabra törhető szét. A teljes adag beadásának biztosítása érdekében, a kettétörést követően mindkét darabot azonnal be kell venni.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh C stádium).

A terápiás hatás potenciális csökkenése miatt erős CYP3A-induktorokkal, mint például az alább felsorolt gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont):

karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin,
rifampicin,
lopinavir, ritonavir,
közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum).

A súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások lehetősége miatt az alábbi gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont):
alfuzoszin,
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin,
asztemizol, terfenadin,
kolhicin, amikor vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák (lásd 4.5 pont),
rifampicin,
ergot-származékok (pl. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin és metilergonovin),
ciszaprid,
dapoxetin,
domperidon,
naloxegol,
lurazidon, pimozid, kvetiapin, szertindol (lásd 4.5 pont),
elbasvir/grazoprevir,
triazolám, per os adott midazolám (a parenterálisan adott midazolámra vonatkozó óvintézkedéseket lásd a 4.5 pontban),
szildenafil – pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazva, avanafil,
szimvasztatin, lovasztatin és lomitapid (lásd 4.5 pont),
tikagrelor.

Figyelmeztetések

A virológiai válaszreakció rendszeres vizsgálata javasolt. Virológiai válaszreakció hiánya vagy elvesztése esetén rezisztencia-vizsgálatot kell végezni.

^{A darunavir főként az} α1^{-savas glikoproteinhez kötődik. Ez a fehérjekötődés koncentrációfüggő, ami a kötődés telíthetőségét jelzi. Ezért az} α1^{-savas glikoproteinhez erősen kötődő gyógyszerek} fehérjekötésből történő kiszorítása nem zárható ki (lásd 4.5 pont).

Korábban retrovírus-ellenes kezelésben részesült betegek

A REZOLSTA nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek egy vagy több,

darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációjuk van, vagy akiknél a HIV-1 RNS ≥ 100 000 kópia/ml, vagy a CD4+ sejtszám < 100 sejt × 10⁶/l (lásd 4.2 pont).

Az olyan kombinációkat, melyekben az optimalizált háttérkezelés nem kettő vagy több nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort (NRTI) foglalt magában, nem vizsgálták ebben a populációban.

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a B-től eltérő HIV-1 kládokkal fertőzött betegekkel kapcsolatban (lásd 5.1 pont).

Terhesség

A második és harmadik trimeszter alatti 800/150 mg darunavir/kobicisztát-kezelésről kimutatták, hogy alacsony darunavir-expozíciót eredményez, és a Cmin-szint csökkenése megközelítőleg 90%-os (lásd 5.2 pont). A kobicisztát-szint csökken, és feltehetőleg nem biztosít kielégítő hatásfokozást. A darunavir-expozíció jelentős csökkenése virológiai sikertelenséget eredményezhet, valamint a

HIV-fertőzés anyáról gyermekre történő transzmissziójának fokozott kockázatával járhat. Ezért ezt a kombinációt nem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és másik kezelést kell választani azoknál a nőknél, akik a REZOLSTA-kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.2 és 4.6 pont). Az alacsony dózisú ritonavirral adott darunavir megfontolható alternatívaként.

Idősek

Mivel a REZOLSTA alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre 65 éves vagy ennél idősebb betegek esetén, számításba kell venni a csökkent májfunkció és a kísérőbetegségek gyakoribb előfordulását vagy az egyéb kezeléseket, ezért elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Súlyos bőrreakciók

A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési programja során (N = 3063) a betegek 0,4%-ánál súlyos bőrreakciókat jelentettek, melyeket láz és/vagy a transzaminázok szintjének emelkedése kísérhet. Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütést (DRESS – Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) és Stevens–Johnson-szindrómát ritkán (< 0,1%) jelentettek, továbbá a forgalomba hozatalt követően toxicus epidermalis necrolysist és akut, generalizált exanthemás pustulosist jelentettek. A REZOLSTA adását azonnal abba kell hagyni, ha súlyos bőrreakció okozta jelek vagy tünetek jelentkeznek. Ezek közé tartozhat a súlyos bőrkiütés vagy lázzal járó bőrkiütés, általános gyengeség, fáradtság, izom- vagy ízületi fájdalmak, hólyagok, szájnyálkahártya léziók, conjunctivitis, hepatitis és/vagy eosinophilia, de nem kizárólag csak ezek.

Gyakrabban fordult elő bőrkiütés a kezelésben már részesült olyan betegeknél, akik darunavir/ritonavir kombinációt + raltegravirt tartalmazó kezelést kaptak, mint az olyan betegeknél, akik darunavir/ritonavir kombinációt raltegravir nélkül vagy raltegravirt darunavir/ritonavir nélkül kaptak (lásd 4.8 pont).

Szulfonamid allergia

A darunavir egy szulfonamid részt tartalmaz. A REZOLSTA-t ismert szulfonamid allergiában szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni.

Hepatotoxicitás

Gyógyszer indukálta hepatitist (pl. akut hepatitis, cytolyticus hepatitis) jelentettek a darunavir/ritonavir kombináció esetén. A klinikai fejlesztési program (N = 3063) során a darunavir/ritonavir kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek 0,5%-ánál számoltak be hepatitisről. A már fennálló májműködési zavarban, beleértve a krónikus, aktív hepatitis B- vagy C-fertőzést is, szenvedő betegeknél fokozott a májműködési zavarok, köztük a súlyos és potenciálisan végzetes kimenetelű hepaticus mellékhatások kockázata. Egyidejű hepatitis B- vagy C-vírus elleni antivirális kezelés esetén kérjük, olvassa el ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazási előírását is.

Megfelelő laboratóriumi vizsgálatot kell végezni a REZOLSTA-kezelés előtt, és a betegeket a kezelés alatt monitorozni kell. A GOT/GPT (ASAT/ALAT)-értékek ellenőrzése mérlegelendő az egyidejűleg krónikus hepatitisben, cirrhosisban szenvedő, illetve a kezelés előtt emelkedett májenzimszinttel rendelkező betegeknél, különösen a kezelés első néhány hónapjában.

Ha májműködési zavar megjelenésére, illetve romlására utaló bizonyíték van (beleértve a májenzimek szintjének klinikailag jelentős emelkedését és/vagy olyan tüneteket, mint a fáradtság, anorexia, hányinger, sárgaság, sötét vizelet, a máj nyomásérzékenysége, hepatomegalia), akkor azonnal mérlegelni kell a kezelés átmeneti felfüggesztését vagy végleges abbahagyását.

Egyidejűleg fennálló kóros állapotok

Májkárosodás

A darunavir és/vagy kobicisztát biztonságosságát és hatásosságát súlyos májbetegségben, mint alapbetegségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Ezért a REZOLSTA a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt. A szabad darunavir plazmakoncentrációjának emelkedése miatt a REZOLSTA-t az enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Kimutatták, hogy a kobicisztát a kreatinin tubuláris szekréciójának gátlása következtében csökkenti a számított kreatinin-clearance-et. Ez, a szérum kreatininszintre gyakorolt hatás a számított

kreatinin-clearance csökkenéséhez vezet, amit tekintetbe kell venni, ha a REZOLSTA-t olyan betegeknek adják, akiknél a számított kreatinin-clearance-et alkalmazzák az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer dózisának módosítására. A további információkat olvassa el a kobicisztát alkalmazási előírásában.

A REZOLSTA-t nem szabad elkezdeni az olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance kevesebb, mint 70 ml/perc, ha a kreatinin-clearance alapján egy vagy több, egyidejűleg alkalmazott hatóanyag módosítására van szükség (pl. emtricitabin, lamivudin, tenofovir dizoproxil (mint fumarát, foszfát vagy szukcinát) vagy adefovir dipivoxil) (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

A vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség speciális óvintézkedésekre vagy a dózis módosítására. Mivel a darunavir és a kobicisztát nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy a haemodialysis vagy a peritoneális dialysis jelentős mértékben eltávolítaná azt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Jelenleg nincs elégséges mennyiségű adat annak meghatározására, hogy a tenofovir dizoproxil és a kobicisztát egyidejű alkalmazása a renalis mellékhatások nagyobb kockázatával jár-e, mint a tenofovir dizoproxilt kobicisztát nélkül tartalmazó rezsimeké.

Haemophiliás betegek

Vannak fokozott vérzékenységről, köztük spontán cutan haematomákról és haemarthrosról szóló beszámolók az A és B típusú haemophiliában szenvedő, HIV-ellenes proteáz-inhibitorokkal (PI) kezelt betegeknél. Néhány betegnek kiegészítő kezelésként VIII-as faktort adtak. A jelentett esetek több mint felében a HIV-ellenes proteáz-inhibitor-kezelést folytatták, vagy újraindították, ha a kezelést abbahagyták. Ok-okozati összefüggést feltételeztek, bár a hatásmechanizmus nem tisztázott. Ezért a haemophiliás betegeknek tisztában kell lenniük a fokozott vérzés lehetőségével.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Osteonecrosis

Bár etiológiája multifaktoriálisnak tekinthető (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót, a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosis eseteket különösen előrehaladott HIV-betegségben szenvedő betegeknél és/vagy hosszú távú kombinált antiretrovirális terápia-expozíció (combination antiretroviral therapy, röviden: CART) esetén jelentettek. A betegeknek azt kell tanácsolni hogy kérjenek orvosi segítséget, ha ízületi fájdalmakat, az ízületek merevségét vagy mozgási nehézségeket észlelnek.

Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma (IRIS)

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben, ami súlyos klinikai állapotok kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat jellemző módon a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Releváns példa a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii (korábbi nevén Pneumocystis carinii) okozta pneumonia. Valamennyi gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Emellett darunavir és alacsony dózisú ritonavir együttadása során klinikai vizsgálatokban herpes simplex és herpes zoster reaktiválódását figyelték meg.

Autoimmun betegségek (például Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a megjelenésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.8 pont).

Gyógyszerkölcsönhatások

Életveszélyes és végzetes kimenetelű gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek kolhicinnel, valamint a CYP3A- és a P-glikoprotein erős inhibitoraival kezelt betegeknél (lásd 4.5 pont).

A REZOLSTA-t nem szabad más, farmakológiai hatásfokozót igénylő antiretrovirális szerrel kombinációban alkalmazni, mivel az ilyen kombináció adagolási javaslatát nem állapították meg. A REZOLSTA nem alkalmazható egyidejűleg ritonavirt tartalmazó készítményekkel vagy ritonavir vagy kobicisztát tartalmú rezsimekkel.

A ritonavirral ellentétben a kobicisztát nem induktora a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy UGT1A1 enzimeknek. A farmakológiai hatásfokozó ritonavirről kobicisztátra történő átállításakor a REZOLSTA-kezelés első két hete alatt elővigyázatosság szükséges, különösen akkor, ha bármelyik egyidejűleg adott gyógyszer dózisát a farmakológiai hatásfokozóként adott ritonavir alkalmazás alatt emelték vagy módosították.

Segédanyagok

A REZOLSTA kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Interakciók

Interakciók listája

258

300

106

Felvétel az interakciók közé

A REZOLSTA darunavirt és kobicisztátot tartalmaz, a (kobicisztáttal vagy alacsony dózisú ritonavirral kombinált) darunavir vagy a kobicisztát mellett azonosított kölcsönhatások meghatározzák a REZOLSTA mellett estlegesen előforduló kölcsönhatásokat. A darunavir/kobicisztát, darunavir/ritonavir kombinációkkal és a kobicisztáttal interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Gyógyszerek, melyekre hatással lehet a darunavir/kobicisztát

A darunavir egy CYP3A-inhibitor, egy gyenge CYP2D6-inhibitor, és P-gp-inhibitor. A kobicisztát a mechanizmusa alapján CYP3A-inhibitor, és gyenge CYP2D6-inhibitor. A kobicisztát gátolja a

P-glikoprotein- (P-gp-), BCRP-, MATE1-, OATP1B1- és OATP1B3-transzportereket. A kobicisztát várhatóan nem gátolja a CYP1A2-t, CYP2B6-ot, CYP2C8,-at CYP2C9-et vagy CYP2C19-et. A kobicisztát várhatóan nem indukálja a CYP1A2-t, CYP3A4-et, CYP2C9-et, CYP2C19-et, UGT1A1-et vagy P-gp-t (MDR1).

A darunavir/kobicisztát és az elsősorban a CYP3A által metabolizált vagy a P-gb, BCRP, MATE1, OATP1B1 és OATP1B3 által transzportált gyógyszerek egyidejű alkalmazása az ilyen gyógyszerek

megnövekedett szisztémás expozícióját eredményezheti, ami fokozhatja vagy megnyújthatja azok terápiás hatását és mellékhatásait (lásd 4.3 pont vagy a táblázat, alább).

A REZOLSTA-t tilos olyan gyógyszerekkel együtt adni, amelyek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A-tól, és amelyek emelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes állapotokhoz vezethet (szűk terápiás index).

A REZOLSTA és olyan gyógyszerek együttes alkalmazása, amelyeknek az aktív metabolitja(i) a CYP3A izoenzim által keletkeznek, ezen aktív metabolit(ok) csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami ezen gyógyszerek terápiás hatásának elvesztéséhez vezethet. Ezeket a gyógyszerkölcsönhatásokat az alábbi „Interakció táblázat” írja le.

A darunavir/kobicisztát-expozíciót befolyásoló gyógyszerek

A darunavirt és a kobicisztátot a CYP3A metabolizálja. A CYP3A aktivitását indukáló gyógyszerek várhatóan növelik a darunavir és a kobicisztát clearance-ét, ami a darunavir és a kobicisztát csökkent plazmakoncentrációját eredményezi (például efavirenz, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, rifampicin, rifapentin, rifabutin, közönséges orbáncfű (lásd 4.3 pont és alább az interakciós táblázat).

A REZOLSTA olyan egyéb gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek gátolják a CYP3A-t, csökkentheti a darunavir és a kobicisztát clearance-ét, ami a darunavir és a kobicisztát emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti (pl. azol-típusú gombaellenes készítmények, mint például a klotrimazol). Ezek a kölcsönhatások az alábbi interakciós táblázatban kerültek leírásra.

A REZOLSTA nem alkalmazható egyidejűleg ritonavirt vagy kobicisztátot tartalmazó készítményekkel vagy rezsimekkel. A REZOLSTA nem alkalmazható a REZOLSTA egyes összetevőivel (darunavir vagy kobicisztát) kombinációban. A REZOLSTA-t nem szabad más, farmakológiai hatásfokozót igénylő antiretrovirális szerrel kombinációban alkalmazni, mivel az ilyen kombináció adagolási javaslatát nem állapították meg.

Interakció táblázat

A REZOLSTA és az antiretrovirális szerek és nem antiretrovirális gyógyszerek közötti várható kölcsönhatások az alábbi táblázatban kerültek felsorolásra, és a darunavir/ritonavir, darunavir/kobicisztát és kobicisztát esetén azonosított interakciókon alapulnak.

A darunavir kölcsönhatásprofilja függ attól, hogy a ritonavirt vagy a kobicisztátot alkalmazzák-e farmakokinetikai hatásfokozóként, ezért a darunavir és egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén adott javaslatok eltérőek lehetnek. Az alábbi táblázatban megnevezésre kerül, amikor a REZOLSTA-ra vonatkozó ajánlások eltérnek az alacsony dózisú ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirra adottaktól. További információkért olvassa el a PREZISTA alkalmazási előírását.

Az 1. táblázatban szereplő gyógyszer-interakciós példák listája nem teljes, ezért minden, a REZOLSTA-val együtt adott gyógyszer kísérőiratát el kell olvasni a metabolizmus útjával, interakciós útvonalakkal, potenciális kockázatokkal, és az együttadásra vonatkozó megfelelő intézkedésekkel kapcsolatos információkért.

1. táblázat Kölcsönhatások és dózisajánlások más gyógyszerekkel történő együttes adás esetén
Gyógyszerkészítmény példák terápiás területenként	Interakció	Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó javaslatok
HIV-ELLENES ANTIRETROVIRÁLIS SZEREK
Integráz szál transzfer gátlók
Dolutegravir	Elméleti meggondolások alapján a dolutegravir várhatóan nembefolyásolja a REZOLSTA farmakokinetikáját.	A REZOLSTA és a dolutegravir dózismódosítás nélkül alkalmazható.

Raltegravir	Egyes klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a raltegravir a darunavir plazmakoncentráció mérsékelt csökkenését okozhatja.	A jelenlegi ismeretek szerint a raltegravirnak a darunavir plazmakoncentrációjára gyakorolt hatása nem tűnik klinikailag jelentősnek. A REZOLSTA és a raltegravir dózismódosítás nélkülalkalmazható.
HIV Nukleo(z/t)id reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k)
Didanozinnaponta egyszer 400 mg	Elméleti meggondolások alapján mechanisztikus kölcsönhatás nem várható.	A REZOLSTA és a didanozin dózismódosítás nélkül alkalmazható.Amikor a didanozint REZOLSTA-val együtt adják, a didanozint éhgyomorra kell alkalmazni, 1 órával a REZOLSTA előtt vagy 2 órával azt követően (a REZOLSTA-tétkezés közben kell bevenni).
Tenofovir-dizoproxil **a vizsgálatottenofovir-dizoproxil fumaráttal végezték	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli a tenofovir plazmakoncentrációját. (P-glikoprotein-gátlás)	A REZOLSTA és atenofovir-dizoproxil dózismódosítás nélkül alkalmazható.A REZOLSTA és atenofovir-dizoproxil együttes adásakor indikált lehet a veseműködés monitorozása, különösen olyan betegeknél, akiknek szisztémás alapbetegségük vagy vesebetegségük van,vagy anefrotoxikus szereket szedő betegeknél.
Emtricitabin/tenofovir-alafenamid (F/TAF)	Tenofovir alafenamid ↔ Tenofovir ↑	REZOLSTA-val alkalmazva a javasolt F/TAF-dózis 200/10 mg naponta egyszer.
Abakavir Emtricitabin Lamivudin Sztavudin Zidovudin	Mivel az elsősorban a veséken keresztül kiválasztódó egyéb NRTI szereknek (azaz emtricitabin, lamivudin, stavudin és zidovudin) eltérő az eliminációs útja, valamint az abakavir metabolizmusát nem a CYP mediálja, ezen gyógyszerek és a REZOLSTA esetén kölcsönhatás nem várható.	A REZOLSTA ezekkel a nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal dózismódosítás nélkül alkalmazható.
HIV Nem nukleo(z/t)id reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k)
Efavirenz	Elméleti meggondolások alapján az efavirenz várhatóan csökkenti a darunavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját.(CYP3A-indukció)	A REZOLSTA és az efavirenz egyidejű alkalmazása nem javasolt.Ez a javaslat eltér a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir esetén adottól. Továbbirészletekért olvassa el a darunavir alkalmazási előírását.

Etravirin	Elméleti meggondolások alapján az etravirin várhatóan csökkenti a darunavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját.(CYP3A-indukció)	A REZOLSTA és az etravirin egyidejű alkalmazása nem javasolt.Ez a javaslat eltér a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir esetén adottól. Továbbirészletekért olvassa el a darunavir alkalmazási előírását.
Nevirapin	Elméleti meggondolások alapján a nevirapin várhatóan csökkenti a darunavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját(CYP3A-indukció). A REZOLSTA várhatóan növeli a nevirapin plazmakoncentrációját.(CYP3A-gátlás)	A REZOLSTA és a nevirapin egyidejű alkalmazása nem javasolt.Ez a javaslat eltér a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir esetén adottól. További részletekért olvassa el a darunavir alkalmazási előírását.
Rilpivirin	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli a rilpivirin plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás)	A REZOLSTA és a rilpivirin együttes adása dózismódosítás nélkül lehetséges, mivel a rilpivirin-koncentráció várható emelkedése nem tekinthetőklinikailag jelentősnek.
CCR5-ANTAGONISTA
Maravirok150 mg naponta kétszer	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli a maravirok plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás)	REZOLSTA-val való egyidejű alkalmazásakor a maravirok javasolt dózisa naponta kétszer 150 mg. További részletekértolvassa el a maravirok alkalmazási előírását.
α1-ADRENORECEPTOR ANTAGONIST
Alfuzozin	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli azalfuzozin plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás)	A REZOLSTA és alfuzozin együttadása kontraindikált (lásd 4.3 pont).
ANAESTHETICUM
Alfentanil	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli az alfentanil plazmakoncentrációját.	A REZOLSTA-val történő egyidejű alkalmazás az alfentanil dózisának csökkentését teheti szükségessé, és szükségessé teszi a tartós vagy késleltetett légzésdepresszió kockázatánakmonitorozását.
ANTACIDÁK
Alumínium/magnézium-hidroxid Kalcium-karbonát	Elméleti meggondolások alapján mechanisztikus kölcsönhatás nem várható.	A REZOLSTA és az antacidák dózismódosítás nélkül alkalmazhatók.

ANTIANGINÁS/ANTIARRHYTHMIÁS SZEREK
Dizopiramid FlekainidLidokain (szisztémásan adva) MexiletinPropafenonAmiodaron Bepridil Dronedaron IvabradinKinidin Ranolazin	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli ezeknek az antiarrhythmiás szereknek a plazmakoncentrációját. (CYP3A és/vagy CYP2D6-gátlás)	Elővigyázatosság indokolt és ha rendelkezésre áll, ezeknél az antiarrhythmiás szereknél a terápiás koncentráció monitorozása javasolt, amikor REZOLSTA-val adják egyidejűleg.Az amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin vagy ranolazin és a REZOLSTA egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Digoxin	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli a digoxin plazmakoncentrációját. (P-glikoprotein-gátlás)	A REZOLSTA-t kapó betegeknek kezdetben a digoxin lehető legalacsonyabb dózisának adása javasolt. A kívánt klinikai hatás elérése érdekében a digoxin dózisát körültekintően kell kititrálni, a beteg általános klinikai állapotának értékelésemellett.
ANTIBIOTIKUM
Klaritromicin	Elméleti meggondolások alapján a klaritromicin várhatóan növeli a darunavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját.(CYP3A-gátlás)A REZOLSTA-val való egyidejű alkalmazáskor aklaritromicin-koncentráció növekedhet.(CYP3A-gátlás)	A REZOLSTA és a klaritromicin kombinálásakor elővigyázatosság szükséges.A vesekárosodásban szenvedő betegeknél a klaritromicin esetén el kell olvasni az alkalmazási előírásban a javasolt adagolást.
ANTIKOAGULÁNS/THROMBOCYTA-AGGREGÁCIÓ-GÁTLÓ
Apixaban Rivaroxaban	Elméleti meggondolások alapján a REZOLSTA-nak ezekkel az antikoagulánsokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti ezeknek az antikoagulánsoknak a koncentrációját.(CYP3A- és/vagyP-glikoprotein-gátlás)	A REZOLSTA alkalmazása nem javasolt egy olyan direkt oralis antikoagulánssal (DOAC), mely a CYP3A4-en metabolizálódik és a P-gp-vel transzportálódik, mert ez fokozott vérzési kockázathoz vezethet.

Dabigatrán-etexilát EdoxabánTikagrelorKlopidogrél	dabigatrán-etexilát (150 mg): darunavir/kobicisztát 800/150 mg egyszeri dózis:dabigatrán AUC ↑ 164% dabigatrán Cmax ↑ 164%darunavir/kobicisztát 800/150 mg naponta egyszer:dabigatrán AUC ↑ 88% dabigatrán Cmax ↑ 99%Elméleti meggondolások alapján a REZOLSTA és a tikagrelor egyidejű alkalmazása növelheti a tikagrelor koncentrációját. (CYP3A- és/vagyP-glikoprotein-gátlás)Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA és a klopidogrél egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a klopidogrél aktív metabolitjának plazmakoncentrációját, ami csökkentheti a klopidogrél thrombocyta-aggregáció-gátlóaktivitását.	A REZOLSTA DOAC-kaltörténő együttes alkalmazása esetén klinikai monitorozás és dóziscsökkentés szükséges, ha a P-gp-vel transzportálódó DOAC, ideértve a dabigatran-etexilátot és az edoxabánt is, nem metabolizálódik a CYP3A4-en.A REZOLSTA és a tikagrelor egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).A REZOLSTA klopidogréllel történő egyidejű alkalmazása nem javasolt.Más, olyan thrombocyta-aggregáció-gátlók alkalmazása javasolt (pl. prazugrel), amit nem befolyásol a CYP-gátlás vagy -indukció (lásd 4.3 pont).
Warfarin	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA megváltoztathatja a warfarin plazmakoncentrációját.	A REZOLSTA és a warfarin egyidejű alkalmazásakor a nemzetközi normalizált arány(INR) monitorozása javasolt.
ANTIKONVULZÍV SZEREK
Karbamazepin Fenobarbitál Fenitoin	Elméleti meggondolások alapján ezek az antikonvulzív szerek várhatóan csökkentik a darunavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját.(CYP3A-indukció)	A REZOLSTA és ezeknek az antikonvulzív szereknek az egyidejű alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont).
Klonazepám	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli a klonazepám koncentrációját. (CYP3A-gátlás)	A REZOLSTA és a klonazepám egyidejű alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt.
ANTIDEPRESSZÁNSOK
Gyógynövénykészítmények közönséges orbáncfű	Elméleti meggondolások alapján a közönséges orbáncfű várhatóan csökkenti a darunavir és/vagy akobicisztát plazmakoncentrációját. (CYP3A-indukció)	A közönséges orbáncfű és a REZOLSTA egyidejű alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont).

Paroxetin SzertralinAmitriptilin Dezipramin ImipraminNortriptilin Trazodon	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli ezeknek az antidepresszánsoknak a plazmakoncentrációját.(CYP2D6- és/vagy CYP3A-gátlás) A ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirral nyert korábbi adatok ugyanakkor ezen antidepresszánsok plazmakoncentrációjának a csökkenését mutatták (ismeretlen mechanizmus). Lehet, hogy ez utóbbi a ritonavirra specifikus.Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli ezeknek az antidepresszánsok plazmakoncentrációját.(CYP2D6- és/vagy CYP3A-gátlás)	Ha ezeket az antidepresszánsokat a REZOLSTA-val alkalmazzák, klinikai monitorozás javasolt, és az antidepresszáns dózisának módosítására lehet szükség.
ANTIDIABETIKUMOK
Metformin	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli a metformin plazmakoncentrációját. (MATE1-gátlás)	A beteg gondos monitorozása és a metformin dózisának módosítása javasolt a REZOLSTA-t szedő betegeknél.
ANTIEMETIKUMOK
Domperidon	Nem vizsgálták.	A domperidon együttadásahatásfokozóval kiegészített REZOLSTA-val ellenjavallt.
GOMBAELLENES SZEREK
Klotrimazol Flukonazol Itrakonazol Izavukonazol PozakonazolVorikonazol	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli ezeknek a gombaellenes szereknek a plazmakoncentrációját, és a darunavir és/vagy kobicisztát plazmakoncentrációját emelhetik a gombaellenes szerek.(CYP3A-gátlás és/vagy P-gp-gátlás)A REZOLSTA-val történő együttes adásakor a vorikonazol-koncentrációk növekedhetnek vagycsökkenhetnek.	Elővigyázatosság indokolt és klinikai monitorozás javasolt.Amikor egyidejű alkalmazás szükséges, az itrakonazol napi dózisa nem haladhatja meg a 200 mg-ot.A vorikonazol nem kombinálható a REZOLSTA-val, csak akkor, ha a haszon/kockázat arány felmérése indokolja avorikonazol alkalmazását.
KÖSZVÉNYELLENES GYÓGYSZEREK
Kolhicin	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli a kolhicin plazmakoncentrációját. (CYP3A- és/vagyP-glikoprotein-gátlás)	A kolhicin dózisának csökkentése, vagy akolhicin-kezelés megszakítása javasolt a normál vesefunkciójú vagy májfunkciójú betegeknél, ha REZOLSTA-kezelés szükséges. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél a kolhicin és a REZOLSTA kombinációjakontraindikált (lásd 4.3 pont).

MALÁRIAELLENES SZEREK
Artemeter/Lumefantrin	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli a lumefantrin plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás)	A REZOLSTA és az artemeter/lumefantrin dózismódosítás nélkül alkalmazható. Ugyanakkor a lumefantrin-expozícióemelkedése miatt a kombinációt óvatosan kell alkalmazni.
MYCOBACTERIUM ELLENES SZEREK
Rifampicin	Elméleti meggondolások alapján a rifampicin várhatóan csökkenti a darunavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját.(CYP3A-indukció)	A rifampicin és a REZOLSTA kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Rifabutin Rifapentin	Elméleti meggondolások alapján ezek az antimycobacterialis szerek várhatóan csökkentik a darunavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját.(CYP3A-indukció)	A REZOLSTA és a rifabutin és rifapentin egyidejű alkalmazása nem javasolt. Ha a kombináció alkalmazása szükséges, a rifabutin javasolt dózisa hetente 3-szor 150 mg, meghatározott napokon (példáulhétfőn-szerdán-pénteken). A rifabutin-expozíció várható növekedése miatt a rifabutinnal járó mellékhatások, köztük a neutropenia és az uveitis fokozott ellenőrzése indokolt. A rifabutin további dóziscsökkentését nem vizsgálták. Nem szabad elfeledkezni arról, hogy előfordulhat, hogy a heti kétszeri 150 mg-os adagolás nem biztosít optimális rifabutin-expozíciót, ami a rifamicin-rezisztencia és a terápiás sikertelenség kockázatához vezet. Figyelembe kell venni a tuberculosis megfelelő kezelésére vonatkozó hivatalos ajánlásokat aHIV-fertőzött betegeknél.Ez a javaslat eltér a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir esetén adottól. További részletekért olvassa el a darunaviralkalmazási előírását.
DAGANATELLENES SZEREK
Dazatinib Nilotinib Vinblasztin VinkrisztinEverolimusz Irinotekán	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli ezeknek a daganatellenes szereknek a plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás)	Ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációja emelkedhet, amikor REZOLSTA-val adják egyidejűleg, ami az ezekkel a gyógyszerekkel rendszerint járó nemkívánatos események potenciális gyakoribbá válását eredményezi.Ezen daganatellenes szerek egyikének REZOLSTA-val történő kombinálásakor elővigyázatosság javasolt.Az everolimusz vagy irinotekán és a REZOLSTA egyidejű alkalmazása nem javasolt.

ANTIPSZICHOTIKUMOK/NEUROLEPTIKUMOK
Perfenazin Riszperidon TioridazinLurazidon Pimozid SzertindolKvetiapin	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli ezeknek a neuroleptikumoknak a plazmakoncentrációját.(CYP3A-, CYP2D6- és/vagy P-gp-gátlás)	A REZOLSTA, perfenazin, riszperidon vagy tioridazin egyidejű alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt. A REZOLSTA-val történő egyidejű alkalmazáskor ezen neuroleptikumok esetén a neuroleptikumok dózisának csökkentése mérlegelendő.A lurazidon, pimozid, kvetiapin vagy szertindol és a REZOLSTA kombinációja ellenjavallt (lásd4.3 pont).
β-BLOKKOLÓK
Karvedilol Metoprolol Timolol	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli ezeknek a béta-blokkolóknak a plazmakoncentrációját.(CYP3A-gátlás)	A REZOLSTA és abéta-blokkolók egyidejű alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt, és a béta-blokkolók alacsonyabb dózisban történő adagolásamérlegelendő.
KALCIUMCSATORNA-BLOKKOLÓK
Amlodipin Diltiazem Felodipin Nikardipin NifedipinVerapamil	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli ezen kalciumcsatorna-blokkolóknak a plazmakoncentrációját.(CYP3A- és/vagy CYP2D6-gátlás)	Ezen gyógyszerekREZOLSTA-val történő együttes adásakor a terápiás és mellékhatások klinikai monitorozása javasolt.
KORTIKOSZTEROIDOK
Kortikoszteroidok, amelyek elsősorban a CYP3A révén metabolizálódnak (ideértve a betametazont, budezonidot, flutikazont, mometazont, prednizont, triamcinolont).	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli ezeknek a kortikoszteroidoknak a plazmakoncentrációját.(CYP3A-gátlás)	A REZOLSTA egyidejű alkalmazása a CYP3A által metabolizálódó kortikoszteroidokkal (minden alkalmazási mód esetén) fokozhatja a szisztémás kortikoszteroid hatás kialakulásának kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót.Nem javasolt az együttes alkalmazás CYP3A által metabolizálódó kortikoszteroidokkal, kivéve, ha a betegre gyakorolt előnyös hatás meghaladja a kockázatot, amely esetben a betegeket. monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid hatások.Mérlegelni kell az alternatív kortikoszteroidokat, amelyek kevésbé függnek a CYP3A metabolizmustól, például a beklometazon, különösen hosszútávú alkalmazás esetén.

Dexametazon (szisztémásan adott)	Elméleti meggondolások alapján a dexametazon (szisztémásan adott) várhatóan csökkenti a darunavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját.(CYP3A-indukció)	A REZOLSTA-val kombinált, szisztémásan adott dexametazont óvatosan kell alkalmazni.
ENDOTHELIN-RECEPTOR ANTAGONISTÁK
Bozentán	Elméleti meggondolások alapján a bozentán várhatóan csökkenti a darunavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját.(CYP3A-indukció)A REZOLSTA várhatóan növeli abozentán plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás)	A REZOLSTA és bozentán egyidejű alkalmazása nem javasolt.
HEPATITIS C VÍRUSRA (HCV) KÖZVETLENÜL HATÓ VÍRUSELLENES SZEREK
NS3-4A inhibitorok
Elbasvir/grazoprevir	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA megnövelheti a grazoprevir expozicióját. (OATP1B- és CYP3A-gátlás)	A REZOLSTA éselbasvir/grazoprevir egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Glekaprevir/pibrentasvir	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA növelheti a glekaprevir- és a pibrentasvir-expozíciót.(P-gp, BCRP és/vagy OATP1B1/3 gátlás)	A REZOLSTA és a glekaprevir / pibrentasvir együttes alkalmazása nem javasolt.
HMG-COA-REDUKTÁZ GÁTLÓK
Atorvasztatin Fluvasztatin Pitavasztatin Pravasztatin RozuvasztatinLovasztatin Szimvasztatin	Atorvasztatin (10 mg naponta egyszer):atorvasztatin AUC ↑ 290% atorvasztatin Cmax ↑ 319% atorvasztatin Cmin NDRozuvasztatin (10 mg naponta egyszer):rozuvasztatin AUC ↑ 93% rozuvasztatin Cmax ↑ 277% rozuvasztatin Cmin NDElméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli a fluvasztatin, pitavasztatin, pravasztatin, lovasztatin és szimvasztatin plazmakoncentrációját.(CYP3A gátlás)	A HMG-CoA-reduktáz gátlók és a REZOLSTA egyidejű alkalmazása növelheti a lipidcsökkentő szerek plazmakoncentrációját, ami nemkívánatos eseményekhez, például myopathiához vezethet.Amikor a HMG-CoA-reduktáz gátlók és a REZOLSTA alkalmazása kívánatos, a kezelés legalacsonyabb dózissal történő elkezdése, majd a biztonságosság monitorozása közben a dózis kívánt klinikai hatás eléréséig történő emelése javasolt.A REZOLSTA lovasztatinnal vagy szimvasztatinnal történőegyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
EGYÉB LIPIDSZINTET MÓDOSÍTÓ SZEREK
Lomitapid	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli a lomitapid expozícióját egyidejű alkalmazás esetén.(CYP3A-gátlás)	Egyidejű alkalmazás ellenjavalt (lásd 4.3 pont).
H2-RECEPTOR ANTAGONISTÁK
Cimetidin Famotidin NizatidinRanitidin	Elméleti meggondolások alapján mechanisztikus kölcsönhatás nem várható.	A REZOLSTA dózismódosítás nélkül adható együtt H2-receptor antagonistákkal.

IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK
Ciklosporin Szirolimusz TakrolimuszEverolimusz	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli ezeknek az immunszuppresszánsoknak a plazmakoncentrációját.(CYP3A-gátlás)	Egyidejű alkalmazáskor az immunszuppresszív szer terápiás gyógyszermonitorozását kell végezni.Az everolimusz és a REZOLSTA egyidejű alkalmazása nem javasolt.
INHALÁCIÓS BÉTA-AGONISTÁK
Szalmeterol	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli a szalmeterol plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás)	A szalmeterol és a REZOLSTA egyidejű alkalmazása nem javasolt. A kombináció a szalmeterol mellett a cardiovascularis nemkívánatos események emelkedett kockázatát eredményezheti, beleértve a QT-megnyúlást, apalpitatiót és a sinus tachycardiát is.
KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK/ÓPIÁTFÜGGŐSÉG KEZELÉSE
Buprenorfin/naloxon	Elméleti meggondolások alapján a REZOLSTA növelheti a buprenorfin és/vagy a norbuprenorfin plazmakoncentrációját.	A buprenorfin dózismódosítása nem feltétlenül szükséges, amikor REZOLSTA-val egyidejűleg alkalmazzák, de az ópiát-toxicitás tüneteinek gondos klinikai monitorozása javasolt.
Metadon	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA növelheti a metadon plazmakoncentrációját.A ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir mellett a metadon plazmakoncentrációk kisfokú csökkenését figyelték meg. További részletekért olvassa el adarunavir alkalmazási előírását.	A REZOLSTA-val való egyidejű alkalmazás elkezdésekor nem várható a metadon dózisának módosítása. Klinikai monitorozás javasolt, mivel előfordulhat. hogy a fenntartó kezelést bizonyos betegeknél módosítani kell.
Fentanil Oxikodon Tramadol	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA növelheti ezeknek a fájdalomcsillapítóknak a plazmakoncentrációját.(CYP2D6- és/vagy CYP3A-gátlás)	A REZOLSTA ezekkel a fájdalomcsillapítókkal történő egyidejű alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt.
ÖSZTROGÉN-ALAPÚ FOGAMZÁSGÁTLÓK
Droszpirenon (3 mg naponta egyszer)Etinil-ösztradiol (0,02 mg naponta egyszer)Noretindron	droszpirenon AUC ↑ 58% droszpirenon Cmax ↑ 15% droszpirenon Cmin NDetinil-ösztradiol AUC ↓ 30% etinil-ösztradiol Cmax ^↓ 14% etinil-ösztradiol Cmin NDElméleti megfontolások alapján a REZOLSTA megváltoztathatja a noretindron plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás,UGT/SULT-indukció)	Alternatív vagy kiegészítő fogamzásgátló módszerek alkalmazása javasolt ösztrogén alapú fogamzásgátlók és REZOLSTA egyidejű alkalmazásakor.Az ösztrogéneket hormonpótló terápiaként alkalmazó betegeknél az ösztrogén-deficiencia jeleit klinikailag monitorozni kell.A REZOLSTAdroszpirenon-tartalmú készítménnyel történő együttadása esetén klinikai monitorozás javasolt az esetleges hyperkalaemia miatt.

OPIÁT-ANTAGONISTÁK
Naloxegol	Nem vizsgálták.	Hatásfokozóval kiegészített REZOLSTA és naloxegol együttadása ellenjavallt.
5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ- (PDE-5-) GÁTLÓK
Az erectilis dysfunctio kezelésére SzildenafilTadalafil VardenafilAvanafil	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli ezeknek a PDE-5-inhibitoroknak a plazmakoncentrációját.(CYP3A-gátlás)	A PDE-5-inhibitorok erectilis dysfunctio kezelésére történő alkalmazásakor aREZOLSTA-val való kombinált kezelést elővigyázatosan kell végezni. Ha a REZOLSTA-val egyidejűleg szildenafil, vardenafil vagy tadalafil adása indikált, ajánlott, hogy a dózis nem haladhatja meg szildenafilnál az egyszeri25 mg-ot 48 óránként, a vardenafilnál az egyszeri dózis nem haladhatja meg a 2,5 mg-ot 72 óránként, vagy a tadalafilnál az egyszeri dózis nem haladhatja meg a 10 mg-ot 72 óránként.Az avanafil és a REZOLSTA kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Pulmonalis artériás hypertonia kezelése eseténSzildenafil Tadalafil	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli ezeknek a PDE-5-inhibitoroknak a plazmakoncentrációját.(CYP3A-gátlás)	A pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazott szildenafil biztonságos és hatásos dózisát a REZOLSTA-val való egyidejű alkalmazás esetén nem állapították meg. Nagyobb a szildenafillal összefüggő nemkívánatos események lehetősége (beleértve a látászavarokat, hypotoniát, tartós erectiót és ájulást is). Ezért a REZOLSTA és a pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazott szildenafil egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd4.3 pont).A REZOLSTA és a pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazott tadalafil egyidejűalkalmazása nem javasolt.
PROTONPUMPA-INHIBITOROK
Dexlanzoprazol Ezomeprazol Lanzoprazol Omeprazol PantoprazolRabeprazol	Elméleti meggondolások alapján mechanisztikus kölcsönhatás nem várható.	A REZOLSTA és aprotonpumpa-inhibitorok dózismódosítás nélkül kombinálhatók.

SZEDATÍVUMOK/HYPNOTICUMOK
Buszpiron Klorazepát Diazepám Esztazolám FlurazepámMidazolám (parenterálisan adott) ZolpidemMidazolám (per os adott) Triazolám	Elméleti megfontolások alapján a REZOLSTA várhatóan növeli ezeknek a szedatívumoknak / hypnoticumoknak a plazmakoncentrációját.(CYP3A-gátlás)	A REZOLSTA és ezeknek a szedatívumoknak/hypnoticumokn ak az egyidejű alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt, és a szedatívumok/hypnoticumok alacsonyabb dózisban történő adagolása mérlegelendő.A REZOLSTA és aparenterálisan adott midazolám egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.Ha a parenterális midazolámot REZOLSTA-val adják egyidejűleg, azt intenzív osztályon vagy hasonló, olyan környezetben kell végezni, ahol légzésdepresszió és/vagy tartós szedáció esetén biztosítható a szoros klinikai monitorozás és a megfelelő gyógyszeres kezelés. A midazolám dózismódosítása mérlegelendő, különösen akkor, ha több mint egyetlen dózis kerül beadásra.A szájon át adott midazolám vagy triazolám és a REZOLSTAegyidejű alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont).
EJACULATIO PRAECOX KEZELÉSE
Dapoxetin	Nem vizsgálták.	Hatásfokozóval kiegészített REZOLSTA és dapoxetin együttadása ellenjavallt.
UROLÓGIAI GYÓGYSZEREK
Fezoterodin Szolifenacin	Nem vizsgálták.	Kellő körültekintéssel adható. A fezoterodin vagy szolifenacin mellékhatásainak monitorozása. A fezoterodin vagy szolifenacin dózisának csökkentésére lehetszükség.

Terhesség

Nincsenek terhes nőkön végzett megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok a darunavirral vagy kobicisztáttal. Állatkísérletek nem igazoltak direkt káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a vajúdás vagy a posztnatális fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont).

A terhesség alatti 800/150 mg darunavir/kobicisztát-kezelés alacsony darunavir-expozíciót eredményez (lásd 5.2 pont), ami a terápiás sikertelenség fokozott kockázatával és a HIV gyermekre történő átvitelének fokozott kockázatával járhat. Ezért ezt a kombinációt nem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és másik kezelést kell választani azoknál a nőknél, akik a REZOLSTA-kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a darunavir vagy a kobicisztát kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Patkányokon végzett kísérletek igazolták, hogy a darunavir kiválasztódik az anyatejbe, és magas gyógyszerszint mellett (1000 mg/kg/nap) az utódban toxicitást eredményezett. Az állatokon végzett kísérletek igazolták, hogy a kobicisztát kiválasztódik az anyatejbe. A REZOLSTA-kezelésben részesülő nőket fel kell világosítani arról, hogy a szoptatott csecsemőben jelentkező mellékhatások lehetősége miatt nem szabad szoptatniuk.

A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység

A darunavir vagy a kobicisztát fertilitásra gyakorolt hatására vonatkozóan nincsenek humán adatok. Állatoknál nem volt a párzásra vagy a fertilitásra gyakorolt hatás (lásd 5.3 pont). Állatkísérletek alapján nem várható, hogy a REZOLSTA hatást gyakorolna a párzásra vagy a fertilitásra.

Vezetés

A REZOLSTA kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kobicisztáttal együtt adott, darunavir tartalmú rezsimekkel végzett kezelés alatt a betegek egy részénél szédülésről számoltak be, amire gondolni kell, amikor a beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeit mérlegelik.

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A REZOLSTA teljes biztonságossági profilja a vagy kobicisztáttal vagy ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirral és a kobicisztáttal végzett klinikai vizsgálatokból, valamint a darunavir/ritonavir forgalomba hozatalát követően nyert, rendelkezésre álló adatokból származik.

Mivel a REZOLSTA darunavirt és kobicisztátot tartalmaz, az egyes összetevőkkel járó mellékhatások megjelenése várható.

A GS-US-216-130 III. fázisú vizsgálat és a TMC114FD2HTX3001 III. fázisú vizsgálat REZOLSTA-karjának összesített adatai alapján a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés

(23%), a hányinger (17%), a bőrkiütés (13%) és a fejfájás (10%) volt. Súlyos mellékhatások a diabetes mellitus, (gyógyszer) túlérzékenység, immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma, bőrkiütés, Stevens–Johnson-szindróma és hányás. Ezen súlyos, gyógyszer okozta mellékhatások mindegyike egy betegnél fordult elő (0,1%), kivéve a bőrkiütést, ami 4 betegnél jelentkezett (0,6%).

A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési program során és a spontán bejelentésekben jelentett leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, hányinger, bőrkiütés, fejfájás és hányás volt. A leggyakoribb súlyos reakciók az akut veseelégtelenség, a myocardialis infarctus, az immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma, a thrombocytopenia, az osteonecrosis a hasmenés, a hepatitis és a láz.

A 96 hetes analízis alapján a korábban kezelésben még nem részesült betegeknél a napi egyszeri 800/100 mg darunavir/ritonavir biztonságossági profilja hasonló volt a naponta kétszer 600/100 mg darunavir/ritonavir kombinációt kapó, előzőleg már kezelt betegeknél észlelthez, kivéve a hányingert, amit gyakrabban figyeltek meg a kezelésben még nem részesült betegeknél. A hányinger intenzitása enyhe volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak felsorolva a

2. táblázatban. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat	A darunavir/kobicisztát mellett jelentkező mellékhatások felnőtteknél
MedDRA szervrendszeri kategóriák Gyakorisági kategória		Mellékhatás
Immunrendszeri betegségek és tünetek
gyakorinem gyakori		(gyógyszer) túlérzékenységimmun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
gyakorinem gyakori		anorexia, hypercholesterinaemia, hypertriglyceridaemiadiabetes mellitus, dyslipidaemia, hyperglykaemia, hyperlipidaemia
Pszichiátriai kórképek
gyakori		szokatlan álmok
Idegrendszeri betegségek és tünetek
nagyon gyakori		fejfájás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
nagyon gyakori		hasmenés, hányinger
gyakori		hányás, hasi fájdalom, hasi distensio, dyspepsia,
		flatulencia
nem gyakori		akut pancreatitis, emelkedett pancreas-enzimszintek
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
gyakorinem gyakori		emelkedett májenzimszintekhepatitis, cytolyticus hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
nagyon gyakori		bőrkiütés (beleértve a macularis, maculo-papularis, papularis, erythematosus, viszkető bőrkiütést, generalizált bőrkiütést és allergiás dermatitist)
gyakori		pruritus
nem gyakori		Stevens–Johnson-szindróma^#, angiooedema, urticaria
ritka		eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta reakciók*
nem ismert		toxicus epidermalis necrolysis, akut generalizált exanthemás pustulosis
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
gyakorinem gyakori		myalgiaosteonecrosis*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
ritka		kristály nephropathia*^§
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
nem gyakori		gynaecomastia*
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
gyakori		fáradtság, asthenia

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
gyakori	emelkedett kreatininszint a vérben

* Ezeket a gyógyszer okozta mellékhatásokat a darunavir/kobicisztát kombinációval végzett klinikai vizsgálatokban nem jelentették, de észlelték a darunavir/ritonavir-kezelés mellett, így várható a darunavir/kobicisztát kombinációnál is.

# Amikor a DRV/KOBI/emtricitabin/tenofovir-alafenamid klinikai vizsgálati adatokat is figyelembe vették, akkor a Stevens–Johnson-szindróma ritkán fordult elő (2551 alany közül 1-nél), ami konzisztens a DRV/rtv klinikai vizsgálati programmal (lásd 4.4 pont, Súlyos bőrreakciók).

§ A forgalombahozatalt követően azonosított mellékhatás. Az alkalmazási előírásra vonatkozó irányelvek szerint (2. revízió, 2009. szeptember) ennek a mellékhatásnak a forgalombahozatalt követő gyakoriságát a

„3-as szabály” alapján határozták meg.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Bőrkiütés

A darunavir/ritonavir és a darunavir/kobicisztát kombinációval végzett klinikai vizsgálatokban a bőrkiütés főként enyhe - közepesen súlyos volt, gyakran a kezelés első négy hetében jelentkezett, és az adagolás folytatása mellett elmúlt (lásd 4.4 pont). Egy, naponta egyszer 150 mg kobicisztáttal és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel, napi egyszeri 800 mg darunavirt értékelő egykaros vizsgálat és egy olyan vizsgálat egyik karjának összesített adatai, amelyben napi egyszeri 800/150 mg REZOLSTA-t és egyéb antiretrovirális gyógyszereket adtak, azt mutatták, hogy a betegek 1,9%-a hagyta abba a kezelést bőrkiütés miatt.

Anyagcsere-paraméterek

Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

Musculoskeletalis rendellenességek

Emelkedett CPK aktivitást, myalgiát, myositist és ritkán rhabdomyolysist jelentettek a HIV-ellenes proteáz-inhibitorok alkalmazásakor, különösen a NRTI-kel való kombináció esetén.

Osteonecrosis eseteit jelentették, különösen az általánosan elfogadott kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél, előrehaladott HIV-betegség vagy hosszú távú kombinált antiretrovirális terápia (CART) expozíció esetén. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben. Autoimmun betegségek (például Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették, azonban a megjelenésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Vérzés haemophiliás betegeknél

Vannak gyakoribb, spontán vérzésekről szóló beszámolók antiretrovirális proteáz-inhibitorokat kapó haemophiliás betegeknél (lásd 4.4 pont).

A számított kreatinin-clearance csökkenése

Kimutatták, hogy a kobicisztát a kreatinin renalis tubularis szekréciójának gátlása következtében csökkenti a számított kreatinin-clearance-et. A szérum kreatininszintnek a kobicisztát inhibitoros hatása következtében kialakuló növekedése általában nem haladja meg a 0,4 mg/dl-t.

A kobicisztát szérum kreatininszintre gyakorolt hatását egy I. fázisú vizsgálatban egészséges veseműködésű (eGFR ≥ 80 ml/perc, n = 12) és enyhe - közepes fokú vesekárosodásban (eGFR:

50-79 ml/perc, n = 18) szenvedő vizsgálati alanyoknál értékelték. A számított glomerulus filtrációs rátában a kiindulási értékhez képest bekövetkező, a Cockcroft-Gault módszerrel (eGFRCG) számított, a 150 mg kobicisztát-kezelés megkezdése után 7 napon belül jelentkező változást figyeltek meg az egészséges veseműködésű (-9,9 ± 13,1 ml/perc) és az enyhe - közepes fokú vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál (-11,9 ± 7,0 ml/perc). Ez az eGFRCG-ben bekövetkező csökkenés a

kobicisztát abbahagyása után reverzíbilis volt, és a tesztgyógyszerként alkalmazott iohexol-clearance-szel mérve nem befolyásolta az aktuális glomerulus filtrációs rátát.

A III. fázisú, egykaros vizsgálatban (GS-US-216-130) az eGFRCG csökkenését észlelték a 2. héten, ami a 48. hétig változatlan maradt. A kiindulási értékhez viszonyított eGFRCG-változás -9,6 ml/perc volt a 2. héten, és -9,6 ml/perc volt a 48. héten. A TMC114FD2HTX3001 III. fázisú vizsgálat REZOLSTA-karján az átlagos eGFRCG-ben a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett

változás -11,1 ml/perc volt a 48. héten, és az átlagos eGFRcisztatin C-ben a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás +2,9 ml/perc/1,73 m² volt a 48. héten.

A további információkat olvassa el a kobicisztát alkalmazási előírásában. Gyermekek és serdülők

A kobicisztáttal kombinált darunavir biztonságosságát a GS-US-216-0128 klinikai vizsgálatban értékelték 12 éves és 18 évesnél fiatalabb kor közötti, legalább 40 kg-os testtömegű, virológiailag szuppresszált serdülőknél (1. kohorsz; N = 7), 6 éves és 12 évesnél fiatalabb kor közötti, legalább 25 kg-os, de kevesebb mint 40 kg-os testtömegű gyermekeknél (2. kohorsz; N = 8), valamint 3 éves kort betöltött vagy idősebb, legalább 15 kg-os, de kevesebb mint 25 kg testtömegű gyermekeknél (3. kohorsz; N = 11). Ennek a korlátozott számú, serdülőkorú és gyermekkorú, legalább 3 éves

betegekkel végzett vizsgálatnak a biztonságossági analízise a felnőtt betegeknél ismert biztonságossági profilhoz képest nem azonosított új biztonságossági aggályokat.

További különleges betegcsoportok

Hepatitis B- és/vagy C-vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegek

Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a REZOLSTA hepatitis B- és/vagy C-vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegeknél történő alkalmazása tekintetében. A naponta 600/100 mg darunavir és ritonavir kombinált kezelésben részesülő 1968, korábban kezelésben már részesült beteg közül 236 beteg szenvedett hepatitis B- vagy C-vírus okozta társfertőzésben. A társfertőzésben szenvedő betegeknél nagyobb valószínűséggel észleltek magasabb kiindulási és a kezelés által kiváltott hepatikus transzaminázszint-emelkedést, mint azoknál, akiknek nem volt krónikus vírushepatitisük (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

A REZOLSTA vagy kobicisztáttal kombinált darunavir túladagolásával szerzett humán tapasztalat mennyisége korlátozott. Egészséges önkénteseknek önmagában egyszeri, maximálisan 3200 mg darunavir belsőleges oldatot, illetve ritonavirral kombinálva, legfeljebb 1600 mg darunavir tablettát adagolva nem tapasztaltak mellékhatásra utaló tüneteket.

A REZOLSTA túladagolásának nincs specifikus antidotuma. A túladagolás kezelésének általános szupportív intézkedésekből, köztük a vitális paraméterek monitorozásából, valamint a beteg klinikai állapotának észleléséből kell állnia. Mivel a darunavir és a kobicisztát fehérjekötődése magas, nem valószínű, hogy a dialysis hasznos a hatóanyag jelentős eltávolításában.

Farmakológiai tulajdonságok - REZOLSTA 800 MG/150 MG

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, HIV-fertőzés antivirális kezelésére, kombinációk, ATC-kód: J05AR14

Hatásmechanizmus

A darunavir a HIV-1 proteáz dimerizációjának és katalitikus aktivitásának inhibitora (KD-érték: 4,5 × 10^-12M). Szelektíven gátolja a HIV által kódolt Gag-Pol poliproteinek hasadását a vírus által fertőzött sejtekben, ezáltal kivédi az érett, fertőzőképes vírus partikulumok képződését.

A kobicisztát a CYP3A alcsaládba tartozó citokróm P450 mechanizmus-alapú inhibitora. A

CYP3A-mediált metabolizmus kobicisztát általi gátlása fokozza a CYP3A szubsztrátok, mint például a darunavir szisztémás expozícióját, ahol a biohasznosulás a CYP3A-dependens metabolizmus miatt korlátozott és a felezési idő lerövidült.

In vitro antivirális aktivitás

A darunavir a laboratóriumi HIV-1 törzsek és a klinikai izolátumok, valamint a laboratóriumi HIV-2 törzsek ellen fejti ki hatását az akutan fertőzött T-sejt vonalakon, az emberi perifériás vér mononukleáris sejtjein és az emberi monocytákon/macrophagokon, a EC50 1,2^–8,5 nM (0,7-5,0 ng/ml) medián-érték tartományban. A darunavir in vitro antivirális aktivitást mutat a HIV-1 M-csoport széles sávjában (A, B, C, D, E, F, G) és az O-csoport elsődleges izolátumaival szemben < 0,1–4,3 nM között változó EC50-értékkel. Ezek az EC50 értékek jóval az 50%-os celluláris toxicitási koncentráció értéke, a 87 μM–> 100 μM tartomány alatt vannak.

A kobicisztátnak nincs HIV-1-elleni, kimutatható vírusellenes aktivitása, és nem antagonizálja a darunavir antiviralis hatását.

Rezisztencia

A vad típusú HIV-1 törzs darunavir-rezisztens vírusainak in vitro szelekciója hosszú időt (> 3 évet) vett igénybe. A kiszelektálódott vírusok a darunavir 400 nM-t meghaladó koncentrációi mellett növekedésre képtelenek voltak. Az ilyen körülmények között kiszelektálódott, és darunavirral szemben csökkent érzékenységet (szélső értékek: 23–50-szeres) mutató vírusok a proteáz génben 2–4 aminosav szubsztitúciót tartalmaztak. A kiválasztott kísérletben az újonnan felbukkanó vírusok darunavirral szembeni csökkent érzékenységét nem magyarázhatják ezeknek a proteáz mutációknak a megjelenése.

A REZOLSTA rezisztencia-profilját a darunavir határozza meg. A kobicisztát a vírusellenes aktivitás hiánya miatt nem okoz semmilyen HIV rezisztencia mutációt. A REZOLSTA rezisztencia-profilját két, a darunavir/ritonavir kombinációval korábban még nem kezelt (ARTEMIS) és korábban kezelésben már részesült (ODIN) betegekkel végzett III. fázisú vizsgálat, valamint a korábban még nem kezelt és korábban kezelésben már részesült betegekkel végzett GS-US-216-130-vizsgálat

48. heti analízisének adatai támasztják alá.

A kialakuló rezisztens HIV-1-vírus alacsony arányát észlelték a retrovírus-ellenes kezelést korábban nem kapott olyan betegeknél, akiket először kezeltek naponta egyszer REZOLSTA-val vagy 800/100 mg darunavir/ritonavir kombinációval, egyéb retrovírus-ellenes kezeléssel kombinálva, és a korábban retrovírus-ellenes kezelést kapott olyan betegeknél, akiknek nem voltak darunavir rezisztenciával összefüggő mutációik, és REZOLSTA-t vagy 800/100 mg darunavir/ritonavir kombinációt kaptak, egyéb retrovírus-ellenes kezeléssel kombinálva. Az alábbi, 3. táblázat a HIV-1 proteáz mutációk kialakulását és proteáz-inhibitorokkal szembeni érzékenység elvesztését mutatja a virológiai sikertelenség esetén, a GS-US-216-130-, az ARTEMIS- és az ODIN-vizsgálat végpontjában.

3. táblázat
	GS-US-216-130a		ARTEMISb	ODINb
	Korábban még nem kezelt betegek darunavir/ kobicisztát 800/150 mg naponta egyszerN = 295	Korábban már kezelt betegek darunavir/ kobicisztát 800/150 mg naponta egyszerN = 18	Korábban még nem kezelt betegek darunavir/ ritonavir 800/100 mg naponta egyszerN = 343	Korábban már kezelt betegek darunavir/ ritonavir 800/100 mg naponta egyszerN = 294	Korábban már kezelt betegek darunavir/ ritonavir 600/100 mg naponta kétszerN = 296
A virológiai sikertelenséget mutató vizsgálati alanyok száma és mutációk^c kialakulásához vezető genotípus adatok a végpontban, n/N
Elsődleges (major) proteáz-inhibitor mutációk Proteáz-inhibitor rezisztenciávalösszefüggő mutációk	0/82/8	1/71/7	0/434/43	1/607/60	0/424/42
A virológiai sikertelenséget mutató vizsgálati alanyok száma és a végponton proteáz-inhibitor érzékenységvesztést mutató fenotípus adatok a kiindulási értékhez képest^d, n/N
HIV PIdarunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir szakvinavirtipranavir	0/80/80/80/80/80/80/8	0/70/70/70/70/70/70/7	0/390/390/390/390/390/390/39	1/581/582/562/571/580/560/58	0/410/400/400/400/400/400/41

Virológiai sikertelenség meghatározása, a rezisztencia vizsgálat szerint kiválasztva: soha nem szuppresszált: igazolt HIV-1 RNS < 1 log10 csökkenés a vizsgálat megkezdésétől, és ≥ 50 kópia/ml a 8. héten; igazolva a következő kontrollvizsgálat

alkalmával; rebound: HIV-1 RNS < 50 kópia/ml amit igazolt HIV-1 RNS ≥ 400 kópia/ml vagy igazolt > 1 log10 HIV-1 RNS emelkedés követ a nadir után; az utolsó kontrollvizsgálat idején a kezelés abbahagyásakor a HIV-1 RNS

≥ 400 kópia/ml
A virológiai sikertelenség a TLOVR (time to loss of virologic response: a virológiai válasz elvesztéséhez eltelt idő)

non-VF (non-virologic failure: nem virológiai sikertelenség) cenzúrázott algoritmus alapján (a HIV-1 RNS > 50 kópia/ml)
IAS-USA (International AIDS Society-USA: Nemzetközi AIDS Társaság Amerikai Egyesült Államok) lista
A GS-US216-130-vizsgálatban a kiindulási fenotípus nem állt rendelkezésre

Keresztrezisztencia

A GS-US-216-130-vizsgálat virológiai sikertelenségei között egyéb HIV proteáz-inhibitorokkal való keresztrezisztenciát nem észleltek. Az ARTEMIS-re és az ODIN-ra vonatkozó információkért lásd a fenti táblázatot.

Klinikai eredmények

A REZOLSTA antiretrovirális hatását a darunavir összetevő okozza. A kobicisztát, mint a darunavir farmakokinetikai hatásfokozójának aktivitását farmakokinetikai vizsgálatok igazolták. Ezekben a farmakokinetikai vizsgálatokban a 150 mg kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített 800 mg darunavir-expozíció azonos volt, mint amit a 100 mg ritonavir, mint hatásfokozó mellett észleltek. A darunavir, mint a REZOLSTA összetevője, bioekvivalens az önálló gyógyszerekként, naponta egyszer, 150 mg kobicisztáttal kombinációban adott, napi egyszeri 800 mg darunavirral (lásd

pont).

A napi egyszeri REZOLSTA hatásosságának bizonyítéka a korábban retrovírus-ellenes kezelést még nem kapott és a korábban retrovírus-ellenes kezelést már kapott betegekkel végzett

GS-US-216-130-vizsgálat, a korábban retrovírus-ellenes kezelést még nem kapott betegekkel végzett TMC114FD2HTX3001-vizsgálat 48. heti analízisének adatain, valamint két III. fázisú vizsgálat, a sorrendben korábban retrovírus-ellenes kezelést még nem kapott és a korábban retrovírus-ellenes kezelést már kapott betegekkel, naponta egyszer 800/100 mg darunavir/ritonavir kombinációval végzett ARTEMIS- és ODIN-vizsgálatokon alapul.

A REZOLSTA-val felnőttek körében végzett klinikai vizsgálatok leírása

A naponta egyszer 150 mg kobicisztáttal együtt adott napi egyszeri 800 mg darunavir hatásossága a korábban retrovírus-ellenes kezelést nem kapott és korábban retrovírus-ellenes kezelést kapott betegeknél

A GS-US-216-130 egykaros, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálat, ami a kobicisztáttal adott darunavir farmakokinetikai tulajdonságait, biztonságosságát, tolerabilitását és hatásosságát értékeli 313, HIV-1-fertőzött felnőtt betegnél (295, korábban még nem kezelt és 18, korábban már kezelt). Ezek a betegek naponta egyszer 150 mg kobicisztáttal kombinált napi egyszeri 800 mg darunavirt kaptak a vizsgálatot végző által kiválasztott, optimalizált háttérkezelés mellett, ami 2 aktív nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorból állt.

Az ebben a vizsgálatban való részvételre alkalmas, HIV-1-fertőzött betegeknél genotípus-szűrés történt, ami nem mutatott darunavir rezisztenciával összefüggő mutációkat és a plazma HIV-1 RNS

≥ 1000 kópia/ml volt. Az alábbi, 4. táblázat a GS-US-216-130 vizsgálatból származó hatásossági adatok 48 hetes analízisét mutatja:

4. táblázat
	GS-US-216-130
Kimenetel a 48. héten	Korábban még nem kezelt betegek darunavir/kobicisztát 800/150 mg, naponta egyszer+ optimalizált háttérkezelés N = 295	Korábban már kezelt betegek darunavir/kobicisztát 800/150 mg, naponta egyszer+ optimalizált háttérkezelés N = 18	Minden vizsgálati alany darunavir/kobicisztát 800/150 mg, naponta egyszer+ optimalizált háttérkezelés N = 313
HIV-1 RNS < 50 kópia/ml^a	245 (83,1%)	8 (44,4%)	253 (80,8%)
átlagos HIV-1 RNS log változás a kiindulási értékhezképest (log10 kópia/ml)	-3,01	-2,39	-2,97
CD4+ sejtszám átlagos változása a kiindulásiértékhez képest^b	+174	+102	+170

TLOVR algoritmus szerinti imputáció

Az utolsó észlelt adat alapján végzett imputáció

A napi egyszeri 800/150 mg-os, fix dózisú darunavir/kobicisztát kombináció hatásossága a korábban retrovírus-ellenes kezelést nem kapott betegeknél

A TMC114FD2HTX3001 egy, a darunavir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-alafenamid, illetve a darunavir/kobicisztát fix dózisú kombináció + az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát hatásosságát és biztonságosságát összehasonlító randomizált, aktív-kontrollos, kettős vak, III. fázisú vizsgálat. A darunavir/kobicisztát fix dózisú kombinációs terápiás karon 363, HIV-1-fertőzött, felnőtt, korábban még nem kezelt beteget kezeltek.

Az ebben a vizsgálatban való részvételre alkalmas, HIV-1-fertőzött betegeknél a plazma HIV-1 RNS ≥ 1000 kópia/ml volt. Az alábbi, 5. táblázat a TMC114FD2HTX3001 vizsgálat darunavir/kobicisztát-karjának 48 hetes hatásossági adatait mutatja:

5. táblázat
	TMC114FD2HTX3001 (darunavir/kobicisztát-kar)
Kimenetel a 48. héten	Korábban még nem kezelt betegek, darunavir/kobicisztát 800/150 mg, naponta egyszer+ emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát N = 363
HIV-1 RNS < 50 kópia/ml^a	321 (88,4%)
Virológiai sikertelenség^a	12 (3,3%)
Nincsenek virológiai adatok a48. hetes időablakban^a	30 (8,3%)
CD4+ sejtszám átlagos változása a kiindulásiértékhez képest^b	+173,8

Pillanatnyi eredmény algoritmus szerinti imputációk
A vizsgálatot be nem fejező beteg hibás adatot jelent: a vizsgálatot idő előtt megszakító betegeknél a változás 0 értékkel került bevitelre

A darunavir/ritonavir kombinációval felnőttek körében végzett klinikai vizsgálatok leírása

A naponta egyszer 100 mg ritonavirral együtt adott napi egyszeri 800 mg darunavir hatásossága a korábban retrovírus-ellenes kezelést nem kapott betegeknél

A naponta egyszer adott 800/100 mg darunavir/ritonavir hatásosságának bizonyítéka a randomizált, kontrollos, nyílt, III. fázisú, antiretrovirális kezelésben még nem részesült HIV-1 fertőzött betegek körében végzett ARTEMIS-vizsgálat 192. heti adatainak analízisein alapul, összehasonlítva a naponta egyszer adott 800/100 mg darunavir/ritonavir és a napi 800/200 mg lopinavir/ritonavir (napi kétszeri vagy napi egyszeri sémában adva) kombinációval. Mindkét karon napi egyszeri 300 mg

tenofovir-dizoproxil-fumarátból és napi egyszeri 200 mg emtricitabinből álló, fix háttérkezelést alkalmaztak.

Az alábbi, 6. táblázat az ARTEMIS-vizsgálatból származó hatásossági adatok 48 hetes és 96 hetes analízisét mutatja:

6. táblázat
ARTEMIS
	48. héta			96. hétb
Végpontok	darunavir/	lopinavir/	Kezelések	darunavir/	lopinavir/	Kezelések
	ritonavir	ritonavir	közti	ritonavir	ritonavir	közti
	800/100 mg	800/200 mg	különbség	800/100 mg	800/200 mg	különbség (a
	naponta	naponta	(a	naponta	naponta	különbség
	egyszer	N = 346	különbség	egyszer	N = 346	95%-os CI-a)
	N = 343		95%-os	N = 343
			CI-a)
HIV-1 RNS	83,7%	78,3%	5,3%	79,0%	70,8%	8,2%
< 50 kópia/ml^c	(287)	(271)	(-0,5;	(271)	(245)	(1,7; 14,7)^d
Minden beteg			11,2)^d
kiindulási	85,8%	84,5%	1,3%	80,5%	75,2%	5,3%
HIV-RNS< 100 000	(194/226)	(191/226)	(-5,2; 7,9)^d	(182/226)	(170/226)	(-2,3; 13,0)^d
mellett
Kiindulási	79,5%	66,7%	12,8%	76,1%	62,5%	13,6%
HIV-RNS≥ 100 000	(93/117)	(80/120)	(1,6; 24,1)^d	(89/117)	(75/120)	(1,9; 25,3)^d
mellett
Kiindulási	79,4%	70,3%	9,2%	78,7%	64,9%	13,9%
CD4+sejtszám< 200 mellett	(112/141)	(104/148)	(-0,8; 19,2)^d	(111/141)	(96/148)	(3,5; 24,2)^d

Kiindulási CD4+sejtszám≥ 200 mellett	86,6% (175/202)	84,3% (167/198)	2,3%(-4,6; 9,2)^d	79,2% (160/202)	75,3% (149/198)	4,0%(-4,3; 12,2)^d
medián CD4+ sejtszám változása a kiindulási értékhez képest(× 10⁶/l)^e	+137	+141		+171	+188

A 48. heti analíziseken alapuló adatok
A 96. heti analíziseken alapuló adatok
TLOVR algoritmus szerinti imputáció
A %-ban kifejezett válasz különbségének normál approximációja alapján
A vizsgálatot be nem fejező beteg hibás adatot jelent: a vizsgálatot idő előtt megszakító betegeknél a változás 0-értékkel került bevitelre

A darunavir/ritonavir-kezelésre adott virológiai válasz nem rosszabb voltát (non-inferioritás) - amit a

< 50 kópia/ml HIV-1 RNS plazmaszintű betegek százalékos arányaként definiáltak - mind a kezelni szándékozott (intent-to-treat), mind a protokoll szerinti (on protocol) populációkban igazolták (előre meghatározott 12%-os, non-inferioritási határértéken) a 48. heti analízisben. Ezeket az eredményeket megerősítették az ARTEMIS-vizsgálat 96 hetes kezelési adatainak analízisei. Ezek az eredmények fennmaradtak a 192. kezelési hétig az ARTEMIS vizsgálatban.

A naponta egyszer 100 mg ritonavirral együtt adott napi egyszeri 800 mg darunavir hatásossága a korábban retrovírus-ellenes kezelést már kapott betegeknél

Az ODIN egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat, ami a napi egyszeri 800/100 mg darunavir/ritonavir kombinációt hasonlítja össze a napi kétszeri 600/100 mg darunavir/ritonavir kombinációval antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1 vírussal fertőzött olyan betegeknél, akiket genotípus rezisztencia vizsgálattal szűrtek, ami nem mutatott darunavir rezisztenciával összefüggő mutációkat (azaz V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V),

és a szűréskor a HIV-1 RNS > 1000 kópia/ml volt. A hatásossági analízis 48 hetes kezelésen alapul (lásd az alábbi, 7. táblázatot). Mindkét karon optimalizált háttérkezelést (Optimised Background Regimen, OBR) alkalmaztak, ami kettő vagy több nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort (NRTI) tartalmazott.

7. táblázat
ODIN
	48. hét
Végpontok	darunavir/ritonavir 800/100 mg naponta egyszer + OBRN = 294	darunavir/ritonavir 600/100 mg naponta kétszer + OBRN = 296	Kezelések közti különbség(A különbség 95%-os CI-a)
HIV-1 RNS < 50 kópia/ml^a	72,1% (212)	70,9% (210)	1,2% (-6,1; 8,5)^b
Kiindulási HIV-1 RNS
(kópia/ml) mellett
< 100 000	77,6% (198/255)	73,2% (194/265)	4,4% (-3,0; 11,9)
≥ 100 000	35,9% (14/39)	51,6% (16/31)	-15,7% (-39,2; 7,7)
Kiindulási CD4+
sejtszám (× 10⁶/l) mellett
≥ 100	75,1% (184/245)	72,5% (187/258)	2,6% (-5,1, 10,3)
< 100	57,1% (28/49)	60,5% (23/38)	-3,4% (-24,5, 17,8)
HIV-1 klád mellett
B típus	70,4% (126/179)	64,3% (128/199)	6,1% (-3,4; 15,6)
AE típus	90,5% (38/42)	91,2% (31/34)	-0,7% (-14,0; 12,6)
C típus	72,7% (32/44)	78,8% (26/33)	-6,1% (-2,6; 13,7)
Egyéb^c	55,2% (16/29)	83,3% (25/30)	-28,2% (-51,0; -5,3)

Az átlagos CD4+ sejtszám változása a kiindulási értékhez képest(× 10⁶/l)^e

+108

+112

-5^d (-25; 16)

TLOVR algoritmus szerinti imputáció
A %-ban kifejezett válasz különbségének normál approximációja alapján
A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF és CRF06_CPX kládok
Az átlagok különbsége
Az utolsó észlelt adat alapján végzett imputáció

A napi egyszeri 800/100 mg darunavir/ritonavir-kezelésre adott virológiai választ, amit az 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS plazmaszintet elérő betegek százalékában határoztak meg, a 48. héten sem a kezelni szándékozott, sem a protokoll szerinti betegcsoportokban nem találták rosszabbnak (az előre meghatározott 12%-os non-inferioritási határértéken) a napi kétszeri 600/100 mg

darunavir/ritonavir-kezeléshez képest.

A REZOLSTA nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek egy vagy több,

darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációjuk van, vagy akiknél a HIV-1 RNS ≥ 100 000 kópia/ml, vagy a CD4+ sejtszám < 100 sejt × 10⁶/l (lásd 4.2 és 4.4 pont). Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a B-től eltérő HIV-1 kládokkal fertőzött betegekkel kapcsolatban.

Gyermekek és serdülők

Egy, serdülők és gyermekek körében darunavir/kobicisztát kombinációval végzett klinikai vizsgálat leírása

Az önállóan alkalmazott darunavir, illetve kobicisztát esetén engedélyezett dózisokban és gyógyszerformákban, valamint más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinációban alkalmazott darunavir és kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságait, biztonságosságát és vírusellenes aktivitását egy nyílt elrendezésű vizsgálatban (GS-US-216-0128) értékelték, a HIV-1 vírus tekintetében virológiailag szuppresszált gyermek- és serdülőkorú betegek körében. A 12 éves és idősebb, de

18 évesnél fiatalabb, legalább 40 kg-os gyermek és serdülő résztvevők (1. kohorsz, N = 7) 800 mg darunavirt és 150 mg kobicisztátot kaptak (külön-külön tablettákban adva), és legalább 2 NRTI-t, naponta egyszer. A 6 éves és idősebb, de 12 évesnél fiatalabb, és legalább 25 kg testtömegű gyermekek (2. kohorsz, N = 8) darunavirt (testtömegtől függően 600 mg-ot, 675 mg-ot vagy 800 mg-ot) és 150 mg kobicisztátot kaptak (külön-külön tablettákban adva), és legalább 2 NRTI-t, naponta egyszer. A 3 éves kort betöltött és idősebb, legalább 15 kg, de kevesebb mint 25 kg testtömegű gyermekek (3. kohorsz, N = 11) 600 mg darunavirt és 90 mg kobicisztátot (két külön gyógyszerformaként), valamint F/TAF kombinációját kapták naponta egyszer, 120/15 mg-os dózisban.

Az alábbi, 8. táblázat ezeknél a kohorszoknál a vírusellenes aktivitással összefüggő, fő végpontokat mutatja.

8. táblázat A virológiai kimenetelek a retrovírus-ellenes kezelést már kapott, virológiailag szuppresszált gyermekeknél és serdülőknél a 48. héten
GS-US-216-0128
Kimenetelek a 48. héten	1. kohorsz darunavir/kobicisztát +legalább 2 NRTI(N = 7)	2. kohorsz darunavir/kobicisztát +legalább 2 NRTI(N = 8)	3. kohorsz darunavir/kobicisztát+ F/TAF (N = 11)
HIV-1 RNS < 50 kópia/ml az FDA pillanatkép módszere szerint	85,7% (6)	100% (8)	90,9% (10)
CD4+ százalékos változás mediánértéke a kiindulásiértékhez képest^a	-6,1%	0,75%	1,5%

CD4+ sejtszám medián változása a kiindulási értékhez képest^a

-342 sejt/mm³

-20 sejt/mm³

34 sejt/mm³

a Nincs imputáció (megfigyelt adatok).

A darunavir/ritonavir kombinációval serdülők és gyermekek körében végzett klinikai vizsgálatok leírása

A TMC114-C230 (DIONE) és a TMC114-C228 (ARIEL) vizsgálatok adatai alapján engedélyezték a hatásfokozóként ritonavirral kiegészített, naponta egyszer adott darunavir más antiretrovirális szerekkel együttesen történő alkalmazását HIV-1 kezelésében serdülőknél és ≥ 3 éves korú, ≥ 15 kg testtömegű gyermekeknél. Az engedélykérelmet modellalapú farmakokinetikai szimulációk, a felnőtteknél megfigyelt hatásossági adatok extrapolálása, valamint a gyermek- és serdülőkorú betegeknél naponta kétszer alkalmazott darunavir/ritonavir már megalapozott hatásossági profilja támasztotta alá.

A TMC114-C230 (DIONE) vizsgálatban antiretrovirális terápiával korábban még nem kezelt, ≥ 40 kg testtömegű serdülők (N = 12) 800 mg darunavirt kaptak naponta egyszer ritonavirral, valamint egyéb antiretrovirális hatóanyagokkal kombinációban. A TMC114-C228 (ARIEL) vizsgálatban antiretrovirális terápiával már kezelt, 3–< 6 éves és 10–< 20 kg testtömegű gyermekeket (N = 21) tanulmányoztak, akiknél testtömeg szerinti, napi kétszeri adagolási protokollt alkalmaztak. Az ARIEL farmakokinetikai alvizsgálatában a DRV/ritonavir expozícióját tanulmányozták 10 olyan gyermeknél, akik vagy 40 mg/ttkg (testtömeg < 15 kg), vagy 600 mg (testtömeg ≥ 15 kg) darunavirt kaptak ritonavirral és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel együtt.

A vizsgálat részletes eredményeit a PREZISTA gyógyszerkészítmény kísérőiratai ismertetik.

Farmakokinetikai tulajdonságok

Egy biohasznosulási vizsgálatban kimutatták, hogy a naponta egyszer adott REZOLSTA és 800/100 mg darunavir/ritonavir esetén dinamikus egyensúlyi állapotban, étkezést követően, egészséges vizsgálati alanyoknál a darunavir-expozíció hasonló volt.

A REZOLSTA és az önálló készítményekként egyidejűleg alkalmazott darunavir/kobicisztát bioekvivalenciáját a 800/150 mg-os hatáserősségre vonatkozóan étkezést követő és éhomi körülmények között, a 675/150 mg-os hatáserősségre vonatkozóan pedig étkezést követő körülmények között igazolták egészséges vizsgálati alanyoknál. A REZOLSTA 600/90 mg darunavir/kobicisztát diszpergálódó tabletta és a 90 mg kobicisztáttal (önálló készítményként) egyidejűleg adott darunavir szuszpenzió (100 mg/ml) közötti bioekvivalenciát a darunavirra vonatkozóan igazolták egészséges felnőtteknél, 600 mg-os dózis mellett, étkezést követően.

Felszívódás

Darunavir

Az egyszeri 600 mg-os dózisban, önmagában adott darunavir oralis abszolút biohasznosulása megközelítőleg 37%.

Egészséges önkénteseknél a REZOLSTA szájon át történő alkalmazását követően a darunavir gyorsan felszívódott. A darunavir maximális plazmakoncentrációja kobicisztát jelenlétében rendszerint

3-4,5 órán belül elérésre kerül. Egészséges önkénteseknél a REZOLSTA szájon át történő alkalmazását követően a kobicisztát maximális plazmakoncentrációját az adagolás után 2-5 órával észlelték.

Étkezés közben adva a darunavir relatív expozíciója 1,7-szer magasabb, mint amikor étel nélkül veszik be. Ezért a REZOLSTA tablettát étkezés közben kell bevenni. Az étel típusa nem befolyásolja a REZOLSTA-expozícióját.

Eloszlás

Darunavir

A darunavir megközelítőleg 95%-a kötődik a plazmafehérjékhez. A darunavir elsősorban a plazma α1-savas glikoproteinhez kötődik.

Intravénás alkalmazást követően az önmagában alkalmazott darunavir eloszlási térfogata 88,1 ± 59,0 l (átlag ± SD) volt, és napi kétszer 100 mg ritonavir jelenlétében 131 ± 49,9 l-re (átlag ± SD) emelkedett.

Kobicisztát

A kobicisztát 97 - 98%-a kötődik a humán plazmafehérjékhez, és az átlagos plazma - vér gyógyszerkoncentráció arány megközelítőleg 2 volt.

Biotranszformáció

Darunavir

Humán máj mikroszómákon végzett in vitro kísérletek azt mutatják, hogy a darunavir elsődlegesen oxidatív metabolizmuson megy keresztül. A darunavirt nagymértékben metabolizálja a hepaticus CYP rendszer, és csaknem kizárólag a CYP3A4 izoenzim. A ¹⁴C-vel jelzett darunavirral egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az egyszeri 400/100 mg darunavir/ritonavir dózis beadását követően a plazmában mért radioaktivitás döntő része az anyavegyületből származott. A darunavirnak legalább 3 oxidatív metabolitját azonosították emberben. Valamennyi legalább 10-szer kisebb aktivitással rendelkezett a vad típusú HIV ellen, mint a darunavir.

Kobicisztát

A kobicisztát a CYP3A (nagymértékben) és a CYP2D6 (kismértékben) által mediált oxidáció útján metabolizálódik, és nem esik át glükuronidáción. ¹⁴C-jelzett kobicisztát szájon át történő alkalmazását követően a plazmában keringő radioaktivitás 99%-a a változatlan formában lévő kobicisztátból származott. A metabolitok alacsony szintjét figyelték meg a vizeletben és a székletben, és ezek nem járulnak hozzá a kobicisztát CYP3A-inhibitoros aktivitásához.

Elimináció

Darunavir

400/100 mg ¹⁴C-darunavir/ritonavir dózis beadása után az alkalmazott ¹⁴C-darunavir dózisnak kb. 79,5%-a a székletből és 13,9%-a a vizeletből volt visszanyerhető. A változatlan darunavir az

alkalmazott dózis megközelítőleg 41,2%-át tette ki a székletben, és 7,7%-át a vizeletben. A darunavir terminális eliminációs felezési ideje ritonavirral történő együttadás esetén kb. 15 óra volt.

Az önmagában adott darunavir (150 mg) intravénás clearance-e 32,8 l/óra, míg alacsony ritonavir dózis jelenlétében 5,9 l/óra.

Kobicisztát

A ¹⁴C-jelölt kobicisztát szájon át történő alkalmazását követően az alkalmazott dózis 86%-a volt visszanyerhető a székletből és 8,2%-a a vizeletből. A kobicisztát medián terminális felezési ideje a REZOLSTA alkalmazása után megközelítőleg 3-4 óra.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A felnőttekkel végzett GS-US-216-0130 vizsgálat, valamint a gyermekekkel és serdülőkkel végzett GS-US-216-0128 vizsgálat során a külön tabletták formájában szedett DRV/COBI naponta egyszeri alkalmazását követően, a dinamikus egyensúlyi állapotban nyert farmakokinetikai adatok arra utalnak, hogy a darunavir és a kobicisztát expozíciója hasonló volt a felnőtteknél (N = 60) és a ≥ 40 kg testtömegű serdülőknél (N = 7). A legalább 25 kg testtömegű gyermekeknél (N = 8) az átlagos darunavir-expozíció hasonló volt a felnőtteknél és serdülőknél megfigyelt expozícióhoz, az átlagos kobicisztát-expozíció pedig általánosságban magasabb volt (hozzávetőlegesen 2-szeresen meghaladta azt). Továbbá a darunavir és a kobicisztát átlagos expozíciója a 15 kg–< 25 kg testtömegű

gyermekeknél (N = 11) általánosságban magasabb volt a felnőtteknél és serdülőknél elért átlagos expozíciónál (hozzávetőlegesen 2-szeresen meghaladta azt) (lásd 9. táblázat).

9. táblázat A darunavirnak (DRV) és a kobicisztátnak (COBI) a GS-US-216-0130 (felnőtt betegekkel végzett) és GS-US-216-0128 (gyermek-, illetve serdülőkorú betegekkel végzett)vizsgálatokban, naponta egyszeri alkalmazást követő dinamikus egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikai értékeinek összefoglalása
	GS-US-216-0130	GS-US-216-0128
		1. kohorsz, A	2. kohorsz,	3. kohorsz,
		rész HIV-1-	HIV-1-fertőzött	gyermekek:
		fertőzött	gyermekek:	≥ 3 éves kor, ≥ 15 –
	HIV-1-fertőzött	serdülők:	≥ 6 – < 12 éves	< 25 kg testtömeg
	felnőttek	≥ 12 – < 18 éves	kor,	DRV 600 mg /
	DRV 800 mg/	kor,	≥ 25 – < 40 kg	COBI 90 mg, külön
Vizsgálat/Populáció	COBI 150 mg,külön	≥ 40 kgtesttömeg	testtömegDRV 675 mg /	készítménykéntadva
	készítményként	DRV 800 mg/	COBI 150 mg,	Átlag (%CV)
	adva	COBI 150 mg,	külön
	Átlag (%CV)	külön	készítményként
		készítményként	adva
		adva	Átlag (%CV)
		Átlag (%CV)
DRV
N	60	7	8	11
AUC0-24h (ng.h/ml)	81 646 (32,2)^a,^b	80 877 (29,5)^a	92 052 (18,7)^c	160 534 (54,0)
Cmax (ng/ml)	7663 (25,1)	7506 (21,7)	-	15 025 (38,4)
C0h (ng/ml)	1311 (74,0)^b	1087 (91,6)	1345 (42,3)^c	3772 (92,1)
COBI
N	60	7	7	11
AUC0-24h (ng.h/ml)a	7596 (48,1)^b	8741 (34,9)	16 103 (35,0)^d	16 071 (46,9)
Cmax (ng/ml)c	991 (33,4)	1116 (20,0)	1510 (21,9)	2077 (36,0)
C0h (ng/ml)	33 (289,4)^b	28 (157,2)	86 (95,9)^d	63,8 (138,6)

%CV (coefficient of variation)=variációs együttható; N=résztvevők száma; AUC0-24h= koncentráció–idő-görbe alatti terület egy 24 órás adagolási intervallumban, dinamikus egyensúlyi állapotban; Cmax=maximális plazmakoncentráció; C0h=az adagolás előtti plazmakoncentráció; COBI (cobicistat)=kobicisztát; DRV=darunavir; HIV-1=1-es típusú humán immundeficiencia vírus.

^a AUC0h-ként gyűjtött adat: az AUC0-24h becsléséhez a 24. órában mért koncentráció helyettesítőjeként az adagolás előtti koncentrációt (0. óra) használták

b N=59

c Populációs farmakokinetikai modellből nyert adat

d N=5

Idősek Darunavir

Ebben a populációban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. HIV-fertőzött betegek populációs farmakokinetikai analízise során bebizonyosodott, hogy a darunavir farmakokinetikája nem különbözik számottevően a HIV-fertőzött betegeknél értékelt életkor tartományban (18-75 év) (n = 12, életkor ≥ 65 év) (lásd 4.4 pont). Ugyanakkor csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a

65 évesnél idősebb betegeknél.

Kobicisztát

A kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságait időseknél (65 éves és idősebb) nem vizsgálták teljes mértékben.

Nem Darunavir

A populációs farmakokinetikai analízis kissé magasabb (16,8%) darunavir-expozíciót mutatott a HIV-fertőzött nőknél, mint férfiaknál. A különbség klinikailag nem jelentős.

Kobicisztát

Nem azonosítottak a nemi hovatartozásból adódó, klinikailag jelentős farmakokinetikai különbségeket a kobicisztát esetén.

Vesekárosodás

A REZOLSTA-t vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

Darunavir

14C-darunavir/ritonavir-kezeléssel végzett tömegegyensúlyi vizsgálat azt mutatta, hogy a beadott darunavir dózis körülbelül 7,7%-a változatlan formában választódik ki a vizeletbe.

Bár a darunavirt nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél, a populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a darunavir farmakokinetikája nem változott számottevően közepes fokú vesekárosodásban szenvedő, HIV-fertőzött betegeknél (kreatinin-clearance

30-60 ml/perc, n = 20) (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Kobicisztát

A kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságait értékelő vizsgálatot végeztek nem HIV-1-fertőzött, súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyokkal (számított kreatinin-clearance 30 ml/perc alatt). Nem észleltek jelentős, a kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságaiban mutatkozó különbséget a súlyos vesekárosodásban szenvedő és az egészséges vizsgálati alanyok között, ami konzisztens a kobicisztát alacsony renalis clearance-ével.

Májkárosodás

A REZOLSTA-t májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

Darunavir

A darunavirt elsősorban a máj metabolizálja és eliminálja. Egy, a napi kétszeri darunavir/ritonavir (600/100 mg) kombináció többszöri adagolásával végzett vizsgálatban bebizonyosodott, hogy a darunavir teljes plazmakoncentrációja enyhe (Child-Pugh A stádium, n = 8) és közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium, n = 8) májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt, mint egészséges vizsgálati alanyoknál. Ugyanakkor a szabad darunavir-koncentrációk azonban körülbelül 55%-kal (Child-Pugh A stádium), illetve 100%-kal (Child-Pugh B stádium) voltak magasabbak. Ennek az emelkedésnek a klinikai jelentősége nem ismert, ezért a darunavir/ritonavir kombinációt óvatosan kell alkalmazni. A súlyos májkárosodásnak a darunavir farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).

Kobicisztát

A kobicisztátot elsősorban a máj metabolizálja és eliminálja. A kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságait értékelő vizsgálatot végeztek nem HIV-1-fertőzött, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyokkal (Child-Pugh B stádium). Nem észleltek jelentős, a kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságaiban mutatkozó különbséget a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő és az egészséges vizsgálati alanyok között. Az enyhe vagy közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél a REZOLSTA dózisának módosítása nem szükséges. A súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh C stádium) betegeknél a kobicisztát farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták.

Hepatitis B- és/vagy hepatitis C-társfertőzés

A klinikai vizsgálatokból nem származott elegendő mennyiségű farmakokinetikai adat ahhoz, hogy meghatározzák a hepatitis B és/vagy hepatitis C-vírus-fertőzésnek a darunavir és a kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatását (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Terhesség és a szülést követő időszak

A terhesség alatti, napi egyszeri 800/150 mg darunavir/kobicisztát-kezelés alacsony

darunavir-expozíciót eredményez. A terhesség második trimesztere alatt REZOLSTA-t kapó nőknél az összes darunavir Cmax, AUC24 h és Cmin átlagos, egyénen belüli értékek sorrendben 49%-kal, 56%-kal és 92%-kal voltak alacsonyabbak, mint a szülést követően. A terhesség harmadik trimesztere alatt az

összes darunavir Cmax, AUC24 h és Cmin értékek sorrendben 37%-kal, 50%-kal és 89%-kal voltak alacsonyabbak, mint a szülést követően. A nem kötött frakció szintén jelentősen csökkent, beleértve a Cmin-szintek megközelítőleg 90%-os csökkenését is. Ezeknek az alacsony expozícióknak a fő oka a kobicisztát-expozíció jelentős csökkenése, ami a terhességgel járó enzimindukció következménye (lásd 10. táblázat).

10. táblázat Az össz-darunavir farmakokinetikai eredményei a retrovírus ellenes kezelési rend részeként, naponta egyszer 800/150 mg darunavir/kobicisztát alkalmazásaután, a terhesség második trimesztere, a terhesség harmadik trimesztere, valamint a szülést követő időszak alatt
Az össz-darunavir farmakokinetikai tulajdonságai(átlag ± SD)	A terhesség második trimesztere(n = 7)	A terhesség harmadik trimesztere(n = 6)	Postpartum (6-12. hét)(n = 6)
Cmax, ng/ml	4340 ± 1616	4910 ± 970	7918 ± 2199
AUC24 h, ng.h/ml	47 293 ± 19 058	47 991 ± 9879	99 613 ± 34 862
Cmin, ng/ml	168 ± 149	184 ± 99	1538 ± 1344

A terhesség alatt a kobicisztát-expozíció alacsonyabb volt, ami potenciálisan a darunavir szuboptimális hatásfokozódásához vezet. A terhesség második trimesztere alatt a kobicisztát Cmax, AUC24 h és Cmin-értékek sorrendben 50%-kal, 63%-kal és 83%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban. A terhesség harmadik trimesztere alatt a kobicisztát Cmax, AUC24 h és Cmin-értékek sorrendben 27%-kal, 49%-kal és 83%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban.

Gyógyszerészeti jellemzők - REZOLSTA 800 MG/150 MG

Segédanyagok felsorolása

REZOLSTA 800 mg/150 mg filmtabletta Tabletta mag

vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) mikrokristályos cellulóz [E460(i)] kroszpovidon

hipromellóz

magnézium-sztearát (E572) Tabletta filmbevonat

makrogol/polietilénglikol (E1209)

részlegesen hidrolizált poli(vinil-alkohol) (E1203) talkum (E553b)

titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172)

REZOLSTA 675 mg/150 mg filmtabletta Tabletta mag

vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) mikrokristályos cellulóz [E460(i)] kroszkarmellóz-nátrium (E468) magnézium-sztearát (E572)

Tabletta filmbevonat

makrogol/polietilénglikol (E1209)

részlegesen hidrolizált (poli(vinil-alkohol) (E1203) talkum (E553b)

titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172)

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

Felhasználhatósági időtartam

REZOLSTA 800 mg/150 mg filmtabletta 3 év

A tartály felbontása után 6 hét.

REZOLSTA 675 mg/150 mg filmtabletta 3 év

A tartály felbontása után 8 hét.

Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Csomagolás típusa és kiszerelése

REZOLSTA 800 mg/150 mg filmtabletta

30 tablettát tartalmazó, polipropilén gyermekbiztonsági-zárral és indukciós forrasztással lezárt nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály.

Dobozonként egy tartályt tartalmazó csomagolás. REZOLSTA 675 mg/150 mg filmtabletta

30 tablettát tartalmazó, polipropilén gyermekbiztonsági-zárral és indukciós forrasztással lezárt nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály.

Dobozonként egy tartályt tartalmazó csomagolás.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Webes hivatkozások

A termék jellemzőinek összefoglalása

Csomagolás és ár

30x hdpe tartályban

Ár

132 648 Ft

Költségmegosztás

0 Ft

Biztosítási lista

Foglalkozási eredetű betegségek kezelése esetén a betegek mentesülnek a dobozdíj megfizetése alól, így a gyógyszerek ingyenesen elérhetők számukra.

Térítési korlátozás:

30x hdpe tartályban

Ár

132 648 Ft

Költségmegosztás

300 Ft

Biztosítási lista

100%-os támogatás jár azon gyógyszerekre, amelyeket krónikus betegségek folyamatos vagy életvitelszerű kezelésére szednek. A betegek csupán egy jelképes 300 forintos dobozdíjat fizetnek csom…

Továbbiak…

Térítési korlátozás:

30x hdpe tartályban

Ár

132 648 Ft

Költségmegosztás

132 648 Ft