ANZUPGO 20 MG/G KRÉM

Farmakoterápiás csoport: Egyéb bőrgyógyászati készítmények, dermatitis készítményei, kortikoszteroidok kivételével, ATC kód: D11AH11

Hatásmechanizmus

A delgocitinib pán-Janus-kináz- (Janus Associated Kinase – JAK) inhibitor, amely a JAK1, JAK2, JAK3 és a tirozin-kináz-2 (TYK2) enzimekből álló JAK enzimcsalád mind a négy tagjának aktivitását gátolja koncentrációfüggő módon.

Humán sejtekben a JAK-STAT útvonal gátlása a delgocitinib által több gyulladásos citokin (ideértve az interleukin [IL]-2, IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-23, a granulocita-makrofág-kolóniastimuláló faktor [Granulocyte-Macrophage-Colony-Stimulating Factor, GM-CSF] és az interferon [IFN]-α) jelátvitelét gátolja, „downregulálva” ezáltal az immun- és gyulladásos választ a krónikus kézekcéma patológiájában szerepet játszó sejtekben.

Farmakodinámiás hatások

Egy egészséges alanyokkal végzett mélyreható QT-vizsgálat nem mutatott QTc-szakaszt megnyújtó

hatást az egyszeri, legfeljebb 12 mg-os dózisban szájon át alkalmazott delgocitinib (mintegy

200-szorosa a topicalis alkalmazást követő humán expozíciónak a Cmax alapján). Ezért az Anzupgo várhatóan nem befolyásolja a szívizom repolarizációját a klinikai alkalmazás körülményei között.

Dermalis biztonságossági vizsgálatok

Egészséges alanyokkal végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a delgocitinib-krém nem okoz fototoxikus bőrreakciókat vagy fotoallergén bőrreakciókat.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A delgocitinib-krém biztonságosságát és hatásosságát két, hasonló elrendezésű, kulcsfontosságú (pivotális), randomizált, kettős vak, vivőanyagkontrollos vizsgálatban (DELTA 1 és DELTA 2) értékelték. A krónikus kézekcéma meghatározása: több mint 3 hónapig fennálló vagy az elmúlt 12 hónapban kétszer vagy többször visszatérő ekcéma a kézen. A vizsgálatokba 960, 18 éves és idősebb beteget vontak be, akiknek közepesen súlyos vagy súlyos CHE-jük volt, amelynek meghatározása: A vizsgáló általános értékelése a krónikus kézekcémaról (Investigator’s Global

Assessment for chronic hand eczema [IGA-CHE]) 3-as vagy 4-es pontszám (közepesen súlyos vagy súlyos) (lásd 2. táblázat), és a kiinduláskor ≥ 4 pont a Kézekcéma tünetnapló (Hand Eczema Symptom Diary, HESD) viszketés pontszámában. A vizsgálatba azon betegeket vonták be, akiknél korábban nem alakult ki elégséges terápiás válasz topicalis kortikoszteroidokra, vagy akiknél a topicalis kortikoszteroidok nem ajánlottak (például fontos mellékhatások vagy biztonságossági kockázatok miatt).

1. táblázat A vizsgáló általános értékelése a krónikus kézekcémáról (Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema, IGA-CHE)

   IGA-CHEsúlyossági foka	IGA-CHE-pontszám	Jel és súlyosság mértéke
   Tünetmentes	0	Nincs jele erythemának, hámlásnak,hyperkeratosisnak/lichenificatiónak, hólyagképződésnek, oedemának vagy fissuráknak
   Majdnem tünetmentes	1	Alig észlelhető erythemaNincs jele hámlásnak, hyperkeratosisnak/lichenificatiónak,hólyagképződésnek, oedemának vagy fissuráknak
   Enyhe	2	Az alábbiak legalább egyike:
   Közepesen súlyos	3	Az alábbiak legalább egyike:
   Súlyos	4	Az alábbiak legalább egyike:

   • Enyhe, de határozott erythema (rózsaszín)

   • Enyhe, de határozott hámlás (főként finom hámlás)

   • Enyhe, de határozott hyperkeratosis/lichenificatio valamint az alábbiak legalább egyike:

   • Elszórt hólyagok, erosio nélkül

   • Alig tapintható oedema

   • Felületi fissurák

   • Egyértelműen észlelhető erythema (tompa vörös)

   • Egyértelműen észlelhető hámlás (durva hámlás)

   • Egyértelműen észlelhető hyperkeratosis/lichenificatio valamint az alábbiak legalább egyike:

   • Csoportokban elhelyezkedő hólyagok, látható erosio nélkül

   • Egyértelmű oedema

   • Egyértelmű fissurák

   • Kifejezett erythema (sötét- vagy élénkvörös)

   • Kifejezett és vastag rétegű hámlás

   • Kifejezett hyperkeratosis/lichenificatio valamint az alábbiak legalább egyike:

   • Sűrűn elhelyezkedő hólyagok erosiókkal

   • Kifejezett oedema

   • Egy vagy több mély fissura

   A DELTA 1 és DELTA 2 vizsgálatokban a betegek 16 hétig 20 mg/g-os delgocitinib-krémet vagy vivőanyagkrémet alkalmaztak naponta kétszer a kéz és a csukló érintett területein. Minden beteg, aki befejezte a két kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatot, alkalmas volt arra, hogy belépjen a DELTA 3 hosszú távú kiterjesztési szakaszba.

   Végpontok

   A DELTA 1 és DELTA 2 vizsgálatokban az elsődleges végpont az IGA-CHE sikeres kezelést (IGA-CHE treatment success, IGA-CHE TS) elérő betegek aránya volt, amelynek meghatározása:

   0 (tünetmentes) vagy 1 (majdnem tünetmentes: csak alig észlelhető erythema) IGA-CHE-pontszám, a kiindulástól a 16. hétig legalább 2 fokozat javulással. Az IGA-CHE a betegség általános súlyosságának felmérésére való kérdőív, és egy 0-tól (tünetmentes) 4-ig (súlyos) terjedő 5 pontos skálán alapul.

   A további hatásossági kimenetelek közé tartozott a Kézekcéma súlyossági index (Hand Eczema Severity Index, HECSI) és a HESD különböző időpontokban. A HECSI hat klinikai jel (erythema, infiltratio/papulatio, hólyagok, fissurák, hámlás és oedema) súlyosságát és a kéz öt területén (ujjhegyek, ujjak, tenyér, kézhát és csukló) megjelenő laesiók kiterjedését értékeli. A HESD 6 tételes, beteg által jelentett kimenetelt (patient-reported outcome, PRO) vizsgáló, naponta kitöltendő kérdőív, amely a CHE jelei és tünetei (viszketés, fájdalom, repedezés, vörösség, szárazság és hámlás) legrosszabb súlyosságának 11 pontos numerikus értékelő skála segítségével történő értékelésére való.

   Kiindulási jellemzők

   A DELTA 1 és DELTA 2 vizsgálatok valamennyi kezelési csoportjában az átlagéletkor 44,1 év volt, a betegek 7,6%-a volt 65 éves vagy idősebb, 64,4%-a nő, 90,4%-a fehér bőrű, 3,5%-a ázsiai és 0,7%-a fekete bőrű. A CHE fő altípusainak előfordulási gyakorisága a következő volt: atopiás kézekcéma: 35,9%, hyperkeratoticus ekcéma: 21,5%, irritatív kontakt dermatitis: 19,6%, allergiás kontakt dermatitis: 13,9%, hólyagos kézekcéma (pompholyx): 9,1% és kontakt urticaria / protein kontakt dermatitis: 0,1%. A DELTA 1 és DELTA 2 vizsgálatokban a betegek 71,6%-ánál volt a kiindulási IGA-CHE-pontszám 3 (közepesen súlyos CHE) és a betegek 28,4%-ánál volt a kiindulási IGA-CHE-pontszám 4 (súlyos CHE). Az átlagos kiindulási pontszám a dermatológiai életminőségi index (Dermatology Life Quality Index, DLQI) esetében 12,5, a HECSI esetében 71,6, a HESD esetében pedig 7,1 volt. A HESD átlagos viszketési pontszáma 7,1, a fájdalmat értékelő pontszáma 6,7 volt.

   Klinikai válasz

   DELTA 1 és DELTA 2

   A DELTA 1 és DELTA 2 vizsgálatban a delgocitinib-krémre randomizált betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb aránya érte el az IGA-CHE TS elsődleges végpontot a 16. hétre a vivőanyaggal összehasonlítva. Az elsődleges és a legfontosabb, multiplicitásra kontrollált másodlagos végpontok eredményeit a 3. táblázat mutatja be. Az 1. ábra azoknak a betegeknek az arányát mutatja, akik a DELTA 1 és DELTA 2 vizsgálatban idővel elérték a HESD viszketés ≥ 4 pontos javulását és a HESD fájdalom ≥ 4 pontos javulását.

2. táblázat A delgocitinib-krém hatásossági eredményei a DELTA 1 és DELTA 2 vizsgálat

   16. hetén

   	DELTA 1		DELTA 2
   	Delgocitinib (N = 325)	Vivőanyag (N = 162)	Delgocitinib (N = 313)	Vivőanyag (N = 159)
   IGA-CHE TS, reagálók (%)a	19,7#	9,9	29,1§	6,9
   HECSI-90, reagálók (%)a,b	29,5§	12,3	31,0§	8,8
   HECSI-75, reagálók (%)a,c	49,2§	23,5	49,5§	18,2
   HECSI, LS átlag % változás a kiinduláshoz képest (± SE)d	-56,5§(± 3,4)	-21,2(± 4,8)	-58,9§(± 3,2)	-13,4(± 4,5)
   HESD viszketés ≥ 4 pontos javulás,reagálók (%)a,e	47,1§(152/323)	23,0(37/161)	47,2§(146/309)	19,9(31/156)
   HESD fájdalom ≥ 4 pontos javulás, reagálók (%)a,e	49,1§ (143/291)	27,5 (41/149)	48,6§ (143/294)	22,7 (32/141)
   HESD ≥ 4 pontos javulás, reagálók(%)a, e	47,2§ (146/309)	24,4 (38/156)	44,5§ (137/308)	20,9 (32/153)

   # p < 0,01, § p <0,001

   Valamennyi p-érték statisztikailag szignifikáns volt a vivőanyaghoz képest a multiplicitásra való korrekció mellett.

   Rövidítések: LS = legkisebb négyzetek elve; N = betegek száma a teljes elemzési csoportban (minden randomizált beteg, aki kapott dózist); SE = standard hiba

   1. A mentő kezelés elkezdése vagy a kezelés végleges leállítása utáni adatokat vagy a hiányzó adatokat nem reagálásnak tekintették.

   2. A HECSI-90 reagálók azok a betegek voltak, akiknél a HECSI a kiinduláshoz képest ≥ 90%-os javulást mutatott.

   3. A HECSI-75 reagálók azok a betegek voltak, akiknél a HECSI a kiinduláshoz képest ≥ 75%-os javulást mutatott.

   4. A mentő kezelés elkezdése, a kezelés végleges leállítása utáni adatokat vagy a hiányzó adatokat nem reagálásnak tekintették a legrosszabb megfigyelés továbbvitelével.

   5. Azon betegek száma alapján, akiknél a kiindulási érték ≥ 4 volt (0-tól 10-ig terjedő skálán).

      Mind a DELTA 1, mind a DELTA 2 vizsgálatban a vivőanyaggal összehasonlítva a delgocitinibbel kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb aránya érte el az IGA-CHE TS-t és a HESD

      ≥ 4 pontos javulását már a 4. hétre. A delgocitinib-krémmel kezelt betegek statisztikailag

      szignifikánsan nagyobb aránya érte el a HECSI-75 eredményt a 8. hétre a vivőanyaggal összehasonlítva.

      1. ábra Azoknak a betegeknek az aránya, akik idővel elérték a HESD viszketés ≥ 4 pontos javulását és a HESD fájdalom ≥ 4 pontos javulását – összesített adatok a DELTA 1 és a DELTA 2 vizsgálatból

      Reagálók (%) (95%-os CI)

      Reagálók (%) (95%-os CI)

      HESD viszketés ≥ 4 pontos javulás^a HESD fájdalom ≥ 4 pontos javulás^a

      Hét Hét

      Delgocitinib 20 mg/g (N = 632) Delgocitinib 20 mg/g (N = 585)

      Vivőanyag (N = 317) Vivőanyag (N = 290)

      CI = konfidenciaintervallum

      a. Azon betegek száma alapján, akiknél a kiindulási érték ≥ 4 volt (0-tól 10-ig terjedő skálán).

      További életminőségi/beteg által jelentett kimenetelek

      Mind a DELTA 1, mind a DELTA 2 vizsgálatban a delgocitinib-krémmel kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulást értek el a vivőanyaggal összehasonlítva a kiindulástól a

      16. hétre a Kézekcéma hatásskálán (Hand Eczema Impact Scale, HEIS) (lásd 4. táblázat). A HEIS a betegnek a mindennapi tevékenységeit (szappan/tisztítószerek használata, a kéz benedvesítésével járó házimunka, mosakodás, szégyenérzet, frusztráció, alvás, munka és tárgyak megfogására vagy megragadására való képesség) érintő, észlelt hatás értékelésére való kérdőív. 9 tétel ötpontos skálán – ahol 0 = „egyáltalán nem” és 4 = „rendkívüli mértékben – történő pontozását követően a HEIS pontszámot a 9 tétel átlagolásával számítják ki.

      A DELTA 1 és a DELTA 2 vizsgálatokban a DLQI segítségével mért egészséggel összefüggő életminőségben statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulást figyeltek meg a delgocitinibbel kezelt betegeknél a vivőanyaggal összehasonlítva a 16. héten (lásd 4. táblázat).

3. táblázat A delgocitinib-krém életminőségi/beteg által jelentett kimeneteli vizsgálati

   eredményei a DELTA 1 és DELTA 2 vizsgálat 16. hetén

   	DELTA 1		DELTA 2
   	Delgocitinib (N = 325)	Vivőanyag (N = 162)	Delgocitinib (N = 313)	Vivőanyag (N = 159)
   HEIS, LS átlagos változás a kiinduláshoz képest (± SE)a	-1,46§(± 0,05)	-0,82(± 0,08)	-1,45§(± 0,06)	-0,64(± 0,08)
   HEIS PDAL, LS átlagos változás a kiinduláshoz képest (± SE)a,b	-1,46§(± 0,06)	-0,86(± 0,08)	-1,48§(± 0,06)	-0,66(± 0,08)
   DLQI ≥ 4 pontos javulás, reagálók(%)c, d	74,4§ (227/305)	50,0(74/148)	72,2§ (216/299)	45,8 (70/153)

   § p < 0.001

   Valamennyi p-érték statisztikailag szignifikáns volt a vivőanyaghoz képest a multiplicitásra való korrekció

   mellett

   Rövidítések: LS = legkisebb négyzetek elve; N = betegek száma a teljes elemzési csoportban (minden randomizált beteg, aki kapott dózist); PDAL = proximális napi tevékenységbeli korlátozások; SE = standard hiba

   1. A mentő kezelés elkezdése, a kezelés végleges leállítása utáni adatokat vagy a hiányzó adatokat nem reagálásnak tekintették a legrosszabb megfigyelés továbbvitelével.

   2. A HEIS PDAL a beteg szappan/tisztítószerek használatára, házimunka végzésére és mosakodásra való képességét értékeli. A HEIS PDAL pontszámot a 3 tétel átlagaként számolják ki.

   3. A mentő kezelés elkezdése vagy a kezelés végleges leállítása utáni adatokat vagy a hiányzó adatokat nem reagálásnak tekintették.

   4. Azon betegek száma alapján, akiknél a kiindulási érték ≥ 4 volt.

   Kiterjesztési szakasz (DELTA 3)

   Azon betegeket, akik befejezték akár az DELTA 1, akár a DELTA 2 vizsgálatot, bevonhatták egy 36 hetes nyílt elrendezésű kiterjesztési szakaszba (DELTA 3). A DELTA 3 vizsgálatban a szükség esetén alkalmazott delgocitinib-kezelés hosszú távú biztonságosságát és hatásosságát értékelték 801 betegnél. A betegek akkor kezdték el a delgocitinib-krém napi kétszeri alkalmazását az érintett

   területeken, amikor az IGA-CHE-pontszám ≥ 2 (enyhe vagy rosszabb) volt, és akkor hagyták abba a kezelést, amikor elérték a 0 vagy 1 (tünetmentes vagy majdnemnem tünetmentes) IGA-CHE-pontszámot. A 0 vagy 1 IGA-CHE-pontszámmal a DELTA 3 vizsgálatba belépő betegek a terápiás válasz megszűnéséig (IGA-CHE-pontszám ≥ 2) nem alkalmazták a kezelést.

   Az IGA-CHE 0 vagy 1 pontszámot, a HECSI-75-et, HECSI-90-et, HESD viszketés ≥ 4 pontos javulását és a HESD fájdalom ≥ 4 pontos javulását a delgocitinib-krémmel végzett első 16 hetes kezelési időszakot követően elérő betegek aránya fennmaradt 52 hétig a szükség esetén alkalmazott kezelés során. A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban (DELTA 1 és DELTA 2) delgocitinib-krémmel végzett kezelésre randomizált 560 beteg közül a DELTA 3 vizsgálatba belépő betegeknél a kezelési időszakok átlagos száma 1,5 volt (tartomány: 0–6), a kezelési időszak átlagos időtartama 123 nap, a terápiás válasz napjainak (0 vagy 1 IGA-CHE-pontszámú napok a 36 hetes kezelési időszakban) átlagos kumulatív száma 46 volt. A terápiás válasz napjainak átlagos kumulatív száma

   111 volt azoknál a betegeknél, akik elérték az IGA-CHE TS-t a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatok

   16. hetére.

   A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban delgocitinib-krémre randomizált azon betegek közül, akik a 16. hétre elérték az IGA-CHE TS-t, a terápiás válasz medián időtartama – úgy, hogy

   nem alkalmazták a kezelést – 4 hét volt, és 28,3%-uk legalább 8 hétig fenntartotta a választ. A kezelés újrakezdését követően a 0 vagy 1 IGA-CHE-pontszám újbóli elérésének medián ideje 8 hét volt. Azon betegek közül, akik a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban 16 hetes delgocitinib-kezelés alatt

   nem érték el az IGA-CHE TS-t, 48% elérte a 0 vagy 1 IGA-CHE pontszámot a DELTA 3 vizsgálatban folytatódó delgocitinib-kezeléssel.

   3. fázisú aktívkomparátor-kontrollos vizsgálat alitretinoinnal szemben (DELTA FORCE)

   A delgocitinib-krém hatásosságát és biztonságosságát alitretinoinnal összehasonlítva egy randomizált, a vizsgáló számára ismeretlen elrendezésű, 24 hetes vizsgálatban értékelték 513, 18 éves vagy idősebb, az IGA-CHE pontszám alapján 4. súlyossági fokú krónikus kézekcémában (CHE) szenvedő beteg bevonásával. A vizsgálatba azon betegeket vonták be, akiknél korábban nem alakult ki elégséges

   terápiás válasz topicalis kortikoszteroidokra, vagy akiknél a topicalis kortikoszteroidok nem ajánlottak. A betegeket randomizálták 16 héten át napi kétszer alkalmazott 20 mg/g-os delgocitinib-krémmel vagy 12 héten át napi egyszer alkalmazott 30 mg-os alitretinoin-kapszulával (a dózis opcionálisan csökkenthető volt napi 10 mg-ra) történő kezelésre. A kezelést legfeljebb 24 hétig lehetett folytatni. Az alitretinoinnal kezelt betegeknél sokkal gyakoribb volt a kezelés végleges leállítása (35,9% az alitretinoin és 13,4% a delgocitinib esetében) és a mentő kezelés gyógyszereinek (rescue medication) alkalmazása (8,1% az alitretinoin és 4,7% a delgocitinib esetében), mint a delgocitinibbel kezelt betegeknél.

   A delgocitinib-krémmel szignifikánsan nagyobb javulást figyeltek meg az elsődleges végpont – a HECSI-pontszám változása kiindulástól a 12. hétig – tekintetében, mint az alitretinoin esetében. Emellett statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulást figyeltek meg a delgocitinib-krémmel kezelt betegeknél a HECSI-90 és az IGA-CHE TS értékekben is. Az elsődleges és a legfontosabb másodlagos végpontokra vonatkozó eredményeket az 5. táblázat tartalmazza.

4. táblázat A DELTA FORCE vizsgálat hatásossági eredményei a 12. héten: delgocitinib-krém vs. alitretinoin

   	DELTA FORCE
   	Delgocitinib (N=250)	Alitretinoin(N=253)
   HECSI, LS átlag % változás a kiinduláshoz képest (± SE)a	-67.6§(± 3,37)	-51,5(± 3,36)
   HECSI-90, reagálók (%)b,c	38,6# (96/249)	26,0 (65/250)
   HECSI-75, reagálók (%)b,d,e	55,4*(138/249)	46,0(115/250)
   IGA-CHE TS, reagálók (%)b	27,2#	16,6

   *p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001

   Az összes p-érték statisztikailag szignifikáns volt az alitretinoinnal szemben a multiplicitásra való korrekció

   mellett, kivéve a HECSI-75 reagálók arányát, amely multiplicitásra nem korrigált végpont volt.

   Rövidítések: LS = legkisebb négyzetek elve; N = betegek száma a teljes elemzési csoportban; SE = standard hiba

   1. A mentő kezelés elkezdése, a kezelés végleges leállítása utáni adatokat vagy a hiányzó adatokat nem reagálásnak tekintették a legrosszabb megfigyelés továbbvitelével.

   2. A mentő kezelés elkezdése vagy a kezelés végleges leállítása utáni adatokat vagy a hiányzó adatokat nem reagálásnak tekintették.

   3. A HECSI-90 reagálók azok a betegek voltak, akiknél a HECSI a kiinduláshoz képest ≥ 90%-os javulást mutatott.

   4. A HECSI-75 reagálók azok a betegek voltak, akiknél a HECSI a kiinduláshoz képest ≥ 75%-os javulást mutatott.

   5. A HECSI-75 reagálók aránya multiplicitásra nem korrigált végpont volt.

A delgocitinib-krém esetében az alitretinoinnal összehasonlítva a HECSI pontszám átlagos változásával mért javulás már az 1. héten megfigyelhető volt, amely javulás a 24. hétig fennmaradt.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a delgocitinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a krónikus kézekcéma kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Felszívódás

A delgocitinib-krém farmakokinetikáját egy 15 felnőtt – 22 és 69 éves életkor közötti –, közepesen súlyos vagy súlyos CHE-ben szenvedő beteg bevonásával végzett vizsgálatban értékelték. A betegek

átlagosan 0,87 g 20 mg/g delgocitinib-tartalmú krémet alkalmaztak a kéz és a csukló érintett területein naponta kétszer, 8 napig.

A 8. napon a maximális plazmakoncentráció (Cmax) mértani átlaga (zárójelben a geometriai szórás, GSD) 0,46 ng/ml (1,74), a 0–12 óra közötti koncentráció–idő görbe alatti területé (AUC0–12)

3,7 ng×h/ml (1,74) volt. A dinamikus egyensúlyi állapotot a 8. napra érték el. A szisztémás expozíció (AUC és Cmax) az 1. nap és a 8. nap között hasonló volt.

A DELTA 2 vizsgálatban a 20 mg/g-os delgocitinib-krém naponta kétszer történő alkalmazását követően a 113. napon az alkalmazást követően 2-6 órával megfigyelt plazmakoncentráció mértani átlaga (0,11 ng/ml) 48%-kal alacsonyabb volt, mint a 8. napon (0,21 ng/ml).

A delgocitinib relatív biohasznosulása topicalis alkalmazást követően körülbelül 0,6% a szájon át

alkalmazott tabletta alkalmazásával összehasonlítva.

Eloszlás

Egy in vitro vizsgálat alapján a delgocitinib 22–29%-ban plazmafehérjékhez kötődik. Biotranszformáció

Mivel a delgocitinib nem metabolizálódik jelentős mértékben, a fő plazmakomponens a változatlan formájú delgocitinib. Szájon át történő alkalmazást követően négy (oxidációval és glükuronid-konjugációval létrejövő) metabolitot mutattak ki az változatlan formájú delgocitinib átlagos plazmakoncentrációjának < 2%-ának megfelelő koncentrációban. A delgocitinib korlátozott metabolizmusát elsősorban a CYP3A4/5 és kisebb mértékben a CYP1A1, CYP2C19 és CYP2D6 enzimek végzik.

In vitro interakciós vizsgálatok

In vitro adatok alapján a delgocitinib nem gátolja vagy indukálja a citokróm P450 enzimeket, és nem gátolja a transzporterrendszereket, mint például a szervesanion-transzportereket (OAT), a szervesanion-transzporter polipeptideket (OATP), a szerveskation-transzportereket (OCT), a

P-glikoproteint (P-gp), az emlőrákrezisztencia-fehérjét (BCRP) vagy a multidrug- és toxinkiválasztó fehérjéket (MATE) klinikailag releváns koncentrációkban.

A delgocitinib a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja és a humán szerveskation-transzporter 2 (OTC2) és a humán szervesanion-transzporter 3 (OAT3) gyenge szubsztrátja.

Elimináció

A delgocitinib elsősorban a vesén keresztül választódik ki, mivel szájon át történő alkalmazást követően a teljes dózis körülbelül 70-80%-át változatlan formában mutatták ki a vizeletben.

A delgocitinib-krém ismételt topicalis alkalmazását követően a delgocitinib átlagos felezési idejét

20,3 órára becsülték. Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

Nem végeztek a delgocitinib-krémmel szabványos vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegekkel.

A topicalisan alkalmazott delgocitinib minimális szisztémás expozíciója és a delgocitinib korlátozott metabolizmusa miatt nem valószínű, hogy a májfunkció változása bármilyen hatást gyakorol a delgocitinib eliminációjára (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

A delgocitinib farmakokinetikai paramétereit 96, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (eGFR 30–89 ml/perc/1,73 m²) szenvedő betegnél elemezték a DELTA 2 vizsgálatban. A teljes vizsgálati populációval összehasonlítva nem figyeltek meg klinikailag releváns eltérést a farmakokinetikában az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A vesefunkció károsodása nem valószínű, hogy klinikailag jelentős változást okoz a delgocitinib-expozícióban, mert a topicalisan alkalmazott delgocitinib szisztémás expozíciója minimális (lásd 4.2 pont).

benzil-alkohol (E 1519)

butilhidroxianizol (E 320) cetil-sztearil-alkohol citromsav-monohidrát (E 330) dinátrium-edetát

sósav (E 507) (a pH beállításához)

folyékony paraffin makrogol-cetil-sztearil-éter tisztított víz

Nem értelmezhető.

3 év

Az első felnyitást követően: 1 év

Nem fagyasztható!

Laminált tubus alumínium záróréteggel és alacsony sűrűségű polietilén belső réteggel, polipropilén lepattintható kupakkal.

Kiszerelések:

• 1 db 15 g-os vagy 60 g-os tubus

• 3 db (2 db 15 g-os és 1 db 60 g-os tubust) tartalmazó gyűjtőcsomagolás Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.