CERDELGA 84 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - CERDELGA 84 MG
Felnőttek
A Cerdelga 1-es típusú Gaucher-kórban (Gaucher disease type 1, GD1) szenvedő olyan felnőtt betegek hosszú távú kezelésére javallott, akik lassú (poor metabolisers = PMs), közepes (intermediate metabolisers = IMs) vagy gyors (extensive metabolisers = EMs) CYP2D6 metabolizálók.
Gyermekek és serdülők (6 – <18 éves kor), testtömeg: ≥ 15 kg
A Cerdelga 1-es típusú Gaucher-kórban (Gaucher disease type 1, GD1) szenvedő olyan 6 éves vagy idősebb, legalább 15 kg testtömegű gyermekeknek és serdülőknek javallott, akiknek az enzimpótló-kezelés mellett stabil az állapota, és akik lassú (PMs), közepes (IMs) vagy gyors (EMs) CYP2D6
metabolizálók.
A Cerdelga-val történő kezelést a Gaucher-kór kezelésében gyakorlott orvosnak kell megkezdenie és felügyelnie.
A betegek kiválasztása
A Cerdelga kezelés megkezdése előtt a CYP2D6 metabolizáló státusz meghatározása érdekében meg
kell határozni a betegek CYP2D6 genotípusát.
Az eliglusztát nem alkalmazható CYP2D6 ultragyors metabolizáló (URM) vagy nem meghatározott metabolizáló betegeknél (lásd 4.4 pont).
Adagolás
Felnőttek
A javasolt dózis 84 mg eliglusztát naponta kétszer közepes és gyors CYP2D6 metabolizálók esetén. A lassú CYP2D6 metabolizálóknak naponta egyszer 84 mg eliglusztát javasolt.
Gyermekek és serdülők (6 – <18 éves kor), testtömeg: ≥ 15 kg
-
táblázat: (6 – <18 éves kor), ≥ 15 kg testtömegű gyermekek és serdülők
Testtömeg Gyors vagy közepes CYP2D6 metabolizáló beteg Lassú CYP2D6 metabolizáló beteg ≥ 50 kg 84 mg naponta kétszer 84 mg naponta egyszer 25 – < 50 kg 84 mg naponta kétszer 42 mg naponta egyszer 15 – < 25 kg 42 mg naponta kétszer 21 mg naponta egyszer A Cerdelga olyan gyermeknél alkalmazható, akik a kapszulát egészben le tudják nyelni.
Kimaradt dózis
Ha egy dózis kimaradt, a következő előírt dózist az eredeti ütemezésnek megfelelően kell bevenni. A
következő dózis nem duplázható meg.
Idősek
Kevés tapasztalat áll rendelkezésre az idősek eliglusztáttal történő kezelésére vonatkozóan. Az adatok
azt mutatják, hogy nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Májkárosodásban szenvedő betegek
-
táblázat: Májkárosodásban szenvedő betegek
| CYP2D6metabolizáció típusa | Májkárosodás | Inhibitor-kezelés | Dózismódosítás |
| Gyors | Enyhe fokú (Child-Pugh A osztály) | Eliglusztát önmagában | Nincs szükség dózismódosításra |
| Közepes fokú (Child-Pugh B osztály) | Eliglusztát önmagában | Nem ajánlott (lásd 5.2 pont) | |
| Súlyos fokú (Child-Pugh C osztály) | Eliglusztát önmagában Eliglusztát + bármilyenCYP-inhibitor | Ellenjavallt(lásd 4.3 és 5.2 pont) |
| CYP2D6metabolizáció típusa | Májkárosodás | Inhibitor-kezelés | Dózismódosítás |
| Enyhe fokú (Child-Pugh A osztály) vagy Közepes fokú (Child-Pugh B osztály) | Eliglusztát + erős vagy közepesen erős CYP2D6-inhibitor | Ellenjavallt(lásd 4.3 és 5.2 pont) | |
| Enyhe fokú (Child-Pugh A osztály) | Eliglusztát + gyenge CYP2D6-inhibitor; vagy erős, közepesen erős vagy gyengeCYP3A-inhibitor | Meg kell fontolni a naponta 1× történő adagolást(lásd 4.4 és 5.2 pont) | |
| Közepes vagy lassú | Bármilyen fokú | N/A | Nem ajánlott (lásd 5.2 pont) |
Vesekárosodásban szenvedő betegek
3 táblázat: Vesekárosodásban szenvedő betegek
| CYP2D6metabolizáció típusa | Vesekárosodás | Dózismódosítás |
| Gyors | Enyhe, közepes fokú vagy súlyos | Nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 és 5.2 pont) |
| Végstádiumúvesebetegség (ESRD) | Nem ajánlott(lásd 4.4 és 5.2 pont) | |
| Közepes vagy lassú | Enyhe, közepes fokú vagy súlyos; vagy végstádiumúvesebetegség (ESRD) | Nem ajánlott(lásd 4.4 és 5.2 pont) |
15 kg-nál kisebb testtömegű (6 évesnél fiatalabb) gyermekek
Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a Cerdelga biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél. 15 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek eliglusztát-kezelésére vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok. A jelenleg rendelkezésre álló adatokat lásd az 5.1 pontban.
Az alkalmazás módja
A Cerdelga-t szájon át kell bevenni. A kapszulákat egészben kell lenyelni, lehetőleg vízzel, és tilos összetörni vagy feloldani.
A kapszula étellel együtt, vagy anélkül is bevehető. Kerülni kell a grépfrút vagy a grépfrútlé fogyasztását (lásd 4.5 pont).
A kapszula tartalmának (az eliglusztát pornak) ételbe vagy italba keverését nem vizsgálták.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A Cerdelga ellenjavallt erős vagy közepesen erős CYP2D6-inhibitort, erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorral együtt szedő közepes (IM) vagy gyors CYP2D6 metabolizáló (EM) betegeknél és erős CYP3A-inhibitort szedő lassú CYP2D6 metabolizálók (PMs) esetén. (lásd 4.4 és 4.5 pont).
A Cerdelga ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő, gyors CYP2D6 metabolizálóknál (EMs), valamint erős vagy közepesen erős CYP2D6-inhibitort szedő, enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő, gyors CYP2D6 metabolizálóknál (EMs) (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Már meglévő szívbetegségben szenvedő betegek
Már meglévő szívbetegségben szenvedő betegeknél az eliglusztát alkalmazását nem tanulmányozták klinikai vizsgálatokban. Mivel az eliglusztát jelentősen megnövekedett plazmakoncentráció mellett várhatóan az EKG-intervallumok enyhe megnyúlását okozza, az eliglusztát alkalmazását szívbetegeknél (pangásos szívelégtelenség, a közelmúltban lezajlott akut szívinfarktus, bradycardia, szívblokk, kamrai arrhythmia), hosszú QT-szindróma esetén, valamint IA osztályú (például kinidin) és
III. osztályú (például amiodaron, szotalol) antiarrhythmiás gyógyszerekkel kombinálva kerülni kell.
Májkárosodásban szenvedő és egyidejűleg egyéb gyógyszerrel is kezelt betegek
Az eliglusztát CYP2D6-, vagy CYP3A-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása enyhe májkárosodásban szenvedő, gyors CYP2D6 metabolizálóknál (EMs) az eliglusztát plazmakoncentrációk további emelkedését okozhatja, a hatás mértéke a gátolt enzim és az inhibitor erősségétől függ.
Egy enyhe CYP2D6-inhibitort, illetve egy erős, közepesen erős vagy gyenge CYP3A-inhibitort szedő, enyhe fokú májkárosodásban szenvedő, gyors CYP2D6 metabolizálóknál napi egyszeri adagolás ajánlott (például naponta 2×84 mg eliglusztát dózis esetén az adagolást naponta 1×84 mg eliglusztátra kell módosítani) (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Nincs, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre végstádiumú vesebetegségben szenvedő, gyors (EMs), közepes (IMs) vagy lassú CYP2D6 metabolizálókra (PMs), valamint enyhe, közepes fokú vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő, közepes (IMs) vagy lassú CYP2D6 metabolizálókra (PMs) vonatkozóan. Az eliglusztát alkalmazása nem ajánlott ezeknél a betegeknél (lásd 4.2 és
5.2 pont).
A klinikai válasz ellenőrzése
Néhány korábban kezelésben nem részesült betegnél 9 hónapos kezelést követően kevesebb, mint 20%-os léptérfogat csökkenés (szuboptimális eredmény) mutatkozott (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél ellenőrizni kell a további javulást vagy meg kell fontolni egy alternatív kezelési módot.
A stabil betegségben szenvedő, enzimpótló kezelésről eliglusztátra átállított betegeknél ellenőrizni kell a betegség progresszióját (például 6 hónap után és ezt követő rendszeres ellenőrzéssel) a betegség által érintett minden paramétert a betegség stabilitásának értékeléséhez. Egyes, szuboptimális választ adó betegeknél megfontolandó az enzimpótló terápiára történő visszaállítás vagy egy alternatív kezelési mód.
Laktóz
Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz
malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Az eliglusztát elsősorban a CYP2D6 és kisebb mértékben a CYP3A4 által metabolizálódik. A CYP2D6 vagy CYP3A4 aktivitását befolyásoló hatóanyagok egyidejű alkalmazása megváltoztathatja az eliglusztát plazmakoncentrációját. Az eliglusztát in vitro P-gp (permeábilis glükoprotein) és CYP2D6-inhibitor. Ezért az eliglusztát P-gp- vagy CYP2D6-szubsztrát hatóanyagokkal való együttadása megemelheti ezeknek a hatóanyagoknak a plazmakoncentrációját.
A 4.5 pontban lévő hatóanyagokat tartalmazó lista nem teljes, és tanácsos, hogy a gyógyszert felíró orvos utánanézzen a többi felírt gyógyszer alkalmazási előírásában a lehetséges eliglusztát-gyógyszer kölcsönhatásnak.
Készítmények, amelyek növelhetik az eliglusztát expozíciót
A Cerdelga ellenjavallt erős vagy közepesen erős CYP2D6-inhibitort, erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorral együtt szedő közepes (IM) vagy gyors CYP2D6 metabolizáló (EM) betegeknél, illetve erős CYP3A-inhibitort szedő lassú CYP2D6 metabolizálóknál (PMs) (lásd 4.3 pont). Az eliglusztát alkalmazása ilyen körülmények között jelentősen megemelkedett eliglusztát plazmakoncentrációkat eredményez.
CYP2D6-inhibitorok közepes (IM) és gyors metabolizáló (EMs) betegeknél
Nem lassú metabolizálóknál (non-PMs) a napi kétszer 84 mg eliglusztát ismételt adása után, egy erős CYP2D6-inhibitorral, az ismételten naponta egyszer adott 30 mg paroxetinnel történő egyidejű alkalmazás az eliglusztát Cmax-értékének 7,3-szeres és az AUC0-12 értékének 8,9-szeres növekedését okozta. Közepes (IM) és gyors metabolizálóknál (EMs) az eliglusztát adása napi egyszer ajánlott, amennyiben egy erős CYP2D6-inhibitorral (például paroxetin, fluoxetin, kinidin, bupropion) együttesen alkalmazzák.
A nem lassú metabolizálóknál (non-PMs) naponta kétszer 84 mg eliglusztát adagolás esetében várható, hogy a közepesen erős CYP2D6-inhibitorok (pl. duloxetin, terbinafin, moklobemid, mirabegron, cinakalcet, dronedaron) egyidejű alkalmazása megközelítőleg közel 4-szeresére emelheti az eliglusztát expozíciót. Körültekintően kell eljárni a közepesen erős CYP2D6-inhibitorok esetén közepes (IMs) és gyors metabolizálóknál (EMs).
CYP2D6-inhibitorok enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő, gyors metabolizáló betegeknél (EMs): lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont.
CYP2D6-inhibitorok súlyos májkárosodásban szenvedő, gyors metabolizáló (EMs) betegeknél: lásd
4.2 és 4.3 pont.
CYP3A-inhibitorok közepes (IMs) és gyors (EMs) metabolizáló betegeknél
Nem lassú metabolizálóknál (non-PMs) az ismételten adott napi kétszeri 84 mg dózis eliglusztát után ismételten, napi egyszeri 400 mg dózisban adott erős CYP3A-inhibitor ketokonazol egyidejű alkalmazása az eliglusztát Cmax-értékének 3,8-szeres emelkedését és az AUC0-12-értékének 4,3-szeres emelkedését eredményezte. Hasonló hatások várhatók más erős CYP3A-inhibitorok (például klaritromicin, ketokonazol, itrakonazol, kobicisztát, indinavir, lopinavir, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, tipranavir, pozakonazol, vorikonazol, telitromicin, konivaptan, boceprevir) esetében is.
Körültekintően kell eljárni az erős CYP3A-inhibitorok esetén közepes és gyors metabolizálóknál (IMs és EMs).
A naponta kétszer adott 84 mg eliglusztát adagolás esetében várható, hogy a közepesen erős CYP3A-inhibitorok (például eritromicin, ciprofloxacin, flukonazol, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fozamprenavir, imatinib, cimetidin) egyidejű alkalmazása körülbelül közel
3-szorosára növeli az eliglusztát expozíciót. Körültekintően kell eljárni a közepesen erős CYP3A-inhibitorok esetén közepes és gyors metabolizálóknál (IMs és EMs).
CYP3A-inhibitorok enyhe fokú májkárosodásban szenvedő, gyors metabolizáló (EMs) betegeknél:
CYP3A-inhibitorok közepes fokú vagy súlyos májkárosodásban szenvedő, gyors metabolizáló (EMs) betegeknél: lásd 4.2 és 4.3 pont.
CYP3A-inhibitorok lassú metabolizáló (PMs) betegeknél:
Lassú metabolizálóknál (PMs) a naponta egyszer adott eliglusztát esetében várható, hogy erős CYP3A-inhibitorok (pl. ketokonazol, klaritromicin, itrakonazol, kobicisztát, indinavir, lopinavir, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, tipranavir, pozakonazol, vorikonazol, telitromicin, konivaptan, boceprevir) egyidejű alkalmazása az eliglusztát Cmax- és AUC-értékeket 4,3-szeresére és 6,2-szeresére növeli. Erős CYP3A-inhibitor alkalmazása lassú metabolizálóknál ellenjavallt.
Lassú metabolizálóknál (PMs) a naponta egyszer adott eliglusztát esetében várható, hogy közepesen erős CYP3A-inhibitorok (pl. eritromicin, ciprofloxacin, flukonazol, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fozamprenavir, imatinib, cimetidin) egyidejű alkalmazása az eliglusztát Cmax- és AUC-értékeket 2,4-szeresére, illetve 3,0-szorosára növeli. Közepesen erős CYP3A-inhibitor alkalmazása lassú metabolizálóknál ellenjavallt.
Óvatosan kell eljárni a gyenge CYP3A-inhibitorok (például amlodipin, cilosztazol, fluvoxamin, aranygyökér, izoniazid, ranitidin, ranozalin) esetén a lassú metabolizáló betegeknél.
CYP2D6-inhibitorok CYP3A-inhibitorokkal egyidejűleg alkalmazva
Közepes (IMs) és gyors metabolizálók (EMs):
A nem lassú metabolizálóknál (non-PMs) a naponta kétszer 84 mg eliglusztát adagolás esetében várható, hogy egy erős vagy közepesen erős CYP2D6-inhibitor és egy erős, vagy közepesen erős CYP3A-inhibitor egyidejű alkalmazása az eliglusztát Cmax- és AUC-értékeit közel 17-szeresére, illetve 25-szörösére emeli. Egy erős vagy közepesen erős CYP2D6-inhibitor egyidejű alkalmazása egy erős, vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorral ellenjavallt közepes és gyors metabolizálóknál (IMs és EMs).
A grépfrút termékek egy vagy több olyan összetevőt tartalmaznak, amelyek gátolják a CYP3A-t, és növelhetik az eliglusztát plazmakoncentrációját. Kerülni kell a grépfrút vagy grépfrútlé fogyasztását.
Készítmények, amelyek csökkenthetik az eliglusztát expozíciót
Erős CYP3A-induktorok
Az ismételten naponta kétszeri 127 mg eliglusztát adása után adott napi egyszeri 600 mg dózis rifampicin (erős CYP3A-induktor, valamint az efflux transzporter P-gp) egyidejű alkalmazása az eliglusztát expozíció megközelítőleg 85%-os csökkenését eredményezte nem lassú metabolizálóknál (non PMs). Nem lassú metabolizálóknál (non-PMs) a napi kétszer 84 mg eliglusztát ismételt adása után, az ismételten naponta egyszer adott 600 mg rifampicinnel történő egyidejű alkalmazás az eliglusztát expozíció körülbelül 95%-os csökkenését eredményezte.
Erős CYP3A-induktor (pl. rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin és közönséges orbáncfű) eliglusztáttal való alkalmazása nem ajánlott közepes, gyors és nem lassú metabolizálók esetében.
Készítmények, amelyeknek az eliglusztát megnövelheti az expozícióját
P-gp-szubsztrátok
Egy P-gp-szubsztrát, a digoxin egyszeri 0,25 mg-os dózisa után a naponta kétszer 127 mg dózis eliglusztát egyidejű alkalmazása a digoxin Cmax- és AUClas- értékének 1,7-szeres és 1,5-szeres növekedését okozta, ebben a sorrendben. A P-gp-szubsztrát hatóanyagok (pl. digoxin, kolhicin, dabigatran, fenitoin, pravasztatin) alacsonyabb dózisaira lehet szükség.
CYP2D6-szubsztrátok
Egy CYP2D6-szubsztrát, a metoprolol egyszeri 50 mg-os dózisa után az ismételten naponta kétszer 127 mg dózisban adott eliglusztát egyidejű alkalmazása a metoprolol Cmax- és AUC-értékének az 1,5-szeres, illetve 2,1-szeres növekedését okozta. A CYP2D6-szubsztrát gyógyszerek esetében alacsonyabb dózisra lehet szükség. Ezek közé tartoznak bizonyos antidepresszánsok (triciklusos
antidepresszánsok, pl. nortriptilin amitriptilin, imipramin és dezipramin), fenotiazinok, dextrometorfán és atomoxetin.
Terhesség
Az eliglusztát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Cerdelga alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az eliglusztát vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok az eliglusztát kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Cerdelga alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
A herékre gyakorolt hatást és a spermatogenezis reverzibilis gátlását figyelték meg patkányoknál (lásd 5.3 pont). Ezeknek az eredményeknek a jelentősége az embernél nem ismert.
A Cerdelga befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket
azoknál a betegeknél, akiknél a gyógyszer bevétele után szédülés jelentkezik.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az eliglusztáttal leggyakrabban jelentett mellékhatás a dyspepsia volt, a klinikai vizsgálatokban résztvevő összes felnőtt beteg megközelítőleg 6%-ánál és az ELIKIDS vizsgálatban részt vevő gyermekek és serdülők 10,5%-ánál (mindkét kohorszban). Az eliglusztátnak a klinikai fejlesztés során a gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt biztonságossági profilja összességében összehangban volt a felnőtteknél megállapított biztonságossági profillal.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások szervrendszer-osztály és gyakoriság szerint vannak rangsorolva ([nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1000); nagyon ritka (< 1/10 000)]). A hosszú távú klinikai vizsgálatokból származó, legalább 4 betegnél jelentett mellékhatások az 4. táblázatban láthatók. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
4. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása
| Szervrendszer | Gyakori |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás*, szédülés*, dysgeusia |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Palpitatio |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalisbetegségek és tünetek | Torok irritáció, köhögés |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Dyspepsia, gyomortáji fájdalom*, hasmenés*, hányinger, székrekedés, hasifájdalom*, gastrooesophagealis reflux betegség, |
| haspuffadás*, gastritis, dysphagia, hányás*, szájszárazság, flatulentia | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Száraz bőr, urticaria* |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei | Arthralgia, végtag fájdalom*, hátfájás* |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépőreakciók | Fáradtság |
* A placebokontrollos kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban a mellékhatások a placebo esetén ugyanakkora vagy magasabb számban fordultak elő, mint az eliglusztát esetében.
Gyermekek és serdülők
A gyermekeknél és serdülőknél végzett ELIKIDS vizsgálat 1. kohorszában (eliglusztát monoterápia), a leggyakrabban jelentett mellékhatás a dyspepsia (9,8%) és a száraz bőr (3,6%) volt. A 2. kohorszban (eliglusztát + imigluceráz kombinációs kezelés), a leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás, a dyspepsia, a gastritis és a kimerültség volt (mindegyik a betegek 16,7%-ánál, 6-ból 1-nél jelentkezett). A bevont 57 betegből 53-nál (az 1. kohorszban 93%-nál, 51-ből 48 betegnél) jelentkezett legalább 1, kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény (treatment-emergent adverse event, TEAE). A korcsoport, a nem és a Gaucher-kór típusa szerinti csoportok között nem volt jelentős eltérés. TEAE miatt egy betegnél sem állították le véglegesen a kezelést.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az eddig megfigyelt legmagasabb eliglusztát plazmakoncentráció egy I. fázisú, egészséges önkénteseken végzett egyetlen dózisú dóziseszkalációs vizsgálatban fordult elő egy olyan vizsgálati alanynál, aki a GD1 betegek számára ajánlott dózis körülbelül 21-szeresét vette be. A legmagasabb (a normális terápia során észlelthez képest 59-szer magasabb) plazmakoncentráció időpontjában az alany egyensúlyvesztéssel, alacsony vérnyomással, bradycardiával, hányingerrel és hányással jelentkező kábultságot tapasztalt.
Heveny túladagolás esetén a beteget gondosan meg kell figyelni, és tüneti és szupportív kezelésben kell részesíteni.
Farmakológiai tulajdonságok - CERDELGA 84 MG
Farmakoterápiás csoport: A tápcsatornára és az anyagcserére ható egyéb készítmények, a tápcsatorna és anyagcsere különböző gyógyszerei, ATC-kód: A16AX10.
Hatásmechanizmus
Az eliglusztát egy erős és specifikus glükozilceramid-szintáz-inhibitor, és GD1-ben szubsztrátredukciós terápiás (substrate reduction therapy = SRT) hatása van. Az SRT célja az, hogy úgy csökkentse a fő szubsztrát, a glükozilceramid (GL-1) szintézisének a sebességét, hogy az megfeleljen a GD1 betegeknél fennálló károsodott sebességű katabolizmusnak, ezáltal megelőzve a glükozilceramid felhalmozódását, és enyhítve a klinikai tüneteket.
Farmakodinámiás hatások
A korábban még nem kezelt GD1 betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a betegek többségében a plazma GL-1 szint emelkedett volt, mely az eliglusztát-kezelés hatására csökkent. Ezen túlmenően, egy klinikai vizsgálatban, melyet enzimpótló terápiával (enzyme replacement therapy = ERT) stabilizált (azaz, akiknél az ERT kezelés terápiás céljait már az eliglusztát-kezelés megkezdése előtt elérték) GD1 betegekkel végeztek, a betegek többségénél a plazma GL-1 szintek normálisak voltak, és az eliglusztát-kezelés hatására csökkentek.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az ajánlott adagolási rendek (lásd 4.2 pont) a klinikai vizsgálatok során a közepes és gyors metabolizálóknál alkalmazott dózistitrálási rend adatainak PK/PD modellezésén vagy a nem lassú metabolizálók élettani alapú PK adatain alapulnak.
Az eliglusztát pivotális vizsgálata korábban még nem kezelt GD1 betegekben – 02507-es (ENGAGE) vizsgálat
A 02507-es vizsgálat egy 40, GD1 betegen végzett randomizált, kettős-vak, placebokontrollos, multicentrikus klinikai vizsgálat volt. Az eliglusztát-csoportban 3 (15%) beteg naponta kétszer kapott 42 mg-os kezdő dózis eliglusztátot a 9 hónapos elsődleges elemzési időszak alatt és 17 (85%) beteg kapott a legalacsonyabb plazmakoncentráció alapján fokozatosan a napi kétszer 84 mg-ra emelt dózist.
-
táblázat: A vizsgálat megkezdésétől a 9. hónapig elért változás (elsődleges elemzési időszak) az eliglusztát-kezelésben részesült, de korábban nem kezelt GD1 betegeknél a 02507-es vizsgálatban
Placebo* (n=20) a Eliglusztá t (n=20) a Különbség (Eliglusztát – Placebo)[95%-os CI] p-értékb A léptérfogat százalékos változása MN (%)(elsődleges végpont) 2,26 −27,77 −30,0[−36,8; −23,2] < 0,0001 A haemoglobinszint abszolút változása (másodlagos végpont) (g/dl) −0,54 0,69 1,22[0,57; 1,88] 0,0006 (mmol/l) −0,34 0,43 0,76[0,35; 1,17] A májtérfogat százalékos változása MN (%)(másodlagos végpont) 1,44 −5,20 −6,64[-11,37; -1,91] 0,0072 Thrombocytaszám százalékos változása (%)(másodlagos végpont) −9,06 32,00 41,06[23,95; 58,17] < 0,0001 MN = multiples of normal [a normál érték többszöröse], CI = confidence interval [konfidencia-intervallum]
a A vizsgálat megkezdésekor az átlagos léptérfogat 12,5 és 13,9 MN volt a placebo és az eliglusztát csoportokban, ebben a sorrendben, és az átlagos májtérfogat 1,4 MN volt mindkét csoportban. Az átlagos hemoglobinszintek 12,8 (7,954 mmol/l) és 12,1 g/dl (7,51 mmol/l) és a trombocitaszám értékek 78,5 és 75,1×109/l voltak, ebben a sorrendben.
b A becslések és a p-értékek az ANCOVA-modellen alapulnak
* A 9. hónap után minden beteg áttért az eliglusztátra.
A nyílt elrendezésű, eliglusztáttal folytatott, hosszú távú kezelési időszak (kiterjesztett időszak) során minden, az összes adattal rendelkező olyan betegnél, akik továbbra is kapták az eliglusztátot, további javulás mutatkozott a teljes kiterjesztett időszak alatt. A 18 hónapos, 30 hónapos és 4,5 éves eliglusztát-kezelést követő, végpontokat illető eredmények (a kiinduláshoz képest) az alábbiak voltak: a haemoglobinszint abszolút változása 1,1 g/dl (1,03) [0,68 mmol/l (0,64); n = 39], 1,4 g/dl (0,93)
[0,87 mmol/l (0,58); n = 35] és 1,4 g/dl (1,31) [0,87 mmol/l (0,81); n = 12]; a trombocitaszám átlagos
emelkedése (mm3) 58,5% (40,57%) [n = 39], 74,6% (49,57%) [n = 35] és 86,8% (54,20%) [n = 12]; a
léptérfogat átlagos csökkenése (MN) 46,5% (9,75%) [n = 38], 54,2% (9,51%) [n = 32] és 65,6%
(7,43%) [n = 13]; valamint a májtérfogat átlagos csökkenése (MN) 13,7% (10,65%) [n = 38], 18,5%
(11,22%) [n = 32] és 23,4% (10,59%) [n = 13].
Hosszú távú klinikai eredmények a kezelésben korábban még nem részesült GD1 betegeknél – 304-es vizsgálat
A 304-es vizsgálat 26 betegnél eliglusztáttal végzett egykaros, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálat volt. A 26-ból 19 beteg fejezte be a 4 éves kezelést. Közülük 15 (79%) beteg kapott naponta kétszer 84 mg-ra emelt eliglusztát dózist; 4 (21%) beteg pedig továbbra is 42 mg-ot kapott naponta kétszer.
A vizsgálatban 18 beteg fejezte be a 8 éves kezelést. Ebből a 18-ból 1 betegnél (6%) történt további dózisemelés, naponta kétszer 127 mg-ra. Tizennégy beteg (78%) folytatta a naponta kétszer 84 mg-os eliglusztát-kezelést. Három beteg (17%) továbbra is 42 mg-ot kapott naponta kétszer. A 8. évben
16 betegnél történt hatásossági végpont értékelés.
Az eliglusztát hatására a szervtérfogatok és a hematológiai paraméterek tartós javulása mutatkozott a 8 éves kezelés alatt (lásd 6. táblázat).
-
táblázat: A vizsgálat megkezdésétől a 8. évig elért változás a 304-es vizsgálatban
N Kiindulási érték (átlag) Változás a kiindulási értékhez képest (átlag) Standard deviáció Léptérfogat (MN) 15 17,34 -67,9% 17,11 Haemoglobinszint (g/dl) 16 11,33 2,08 1,75 (mmol/l) 7,04 1,29 1,09 Májtérfogat (MN) 15 1,60 -31,0% 13,51 Thrombocytaszám (×109/l) 16 67,53 109,8% 114,73 MN = a normál érték többszöröse
Az eliglusztát pivotális vizsgálata az ERT-ről átváltó GD1 betegeknél – 02607-es (ENCORE) vizsgálat A 02607-es vizsgálat a korábban ERT-vel stabilizált 159 betegnél végzett randomizált, nyílt, aktív kontrollos, non-inferioritási, multicentrikus klinikai vizsgálat volt. Az eliglusztát-csoportban 34 (32%) beteg naponta kétszer kapott 84 mg-ra emelt eliglusztát dózist és 51 (48%) beteg kapott naponta kétszer 127 mg-ra emelt dózist a 12 hónapos elsődleges elemzési időszak alatt, 21 (20%) beteg pedig továbbra is 42 mg-ot kapott naponta kétszer.
Minden, ebben a vizsgálatban tesztelt dózis összesített adatai alapján az eliglusztát megfelelt az ebben a vizsgálatban meghatározott azon feltételeknek, miszerint nem kevésbé hatásos a beteg stabilitásának a fenntartásában, mint az imigluceráz. A 12 hónapos kezelés után az elsődleges összetett (a
-
táblázatban szereplő mind a négy elemből álló) végpontot elérő betegek százalékos aránya 84,8% [95%-os konfidencia intervallum 76,2% − 91,3%] volt az eliglusztát-csoportban az imigluceráz-csoport 93,6%-ához [95%-os konfidencia intervallum 82,5% - 98,7 %] képest. Azokból a betegekből, akik nem feleltek meg az egyes elemekre vonatkozó stabilitási kritériumoknak, 15-ből 12 eliglusztátot kapó beteg és 3-ból 3 imiglucerázt kapó beteg benne maradt a GD1-re érvényes terápiás célérték-tartományokban.
Nem volt klinikailag jelentős különbség a csoportok között a betegség négy egyedi paramétere tekintetében (lásd 7. táblázat).
-
táblázat: A vizsgálat megkezdésétől a 12. hónapig elért változás (elsődleges elemzési időszak)
az eliglusztát-ra váltó GD1 betegeknél a 02607-es vizsgálatban
Imigluceráz (N = 47) **Átlag [95%-os CI] eliglusztát (N = 99)Átlag [95%-os CI] Léptérfogat Stabil léptérfogatú betegek százalékos aránya*a 100% 95,8% Százalékos változás a léptérfogatban MN (%)* −3,01 [-6,41, 0,40] −6,17 [−9,54, -2,79] Haemoglobinszint Stabil haemoglobinszintű betegek százalékosarányaa 100% 94,9% A haemoglobinszint abszolút változása (g/dl) 0,038 [−0,16, 0,23] −0,21 [−0,35, -0,07] (mmol/l) 0,024 [−0,099; 0,14] −0,13 [−0,22; -0,043] Májtérfogat Stabil májtérfogatú betegek százalékos arányaa 93,6% 96,0% A májtérfogat százalékos változása MN (%) 3,57 [0,57, 6,58] 1,78 [−0,15, 3,71] Thrombocytaszám Stabil thrombocytaszámú betegek százalékosarányaa 100% 92,9% Thrombocytaszám százalékos változása (%) 2,93 [−0,56, 6,42] 3,79 [0,01, 7,57] MN = a normál érték többszöröse, CI = konfidencia-intervallum
-
A teljes splenectomián átesett betegek kivételével.
** 52 hét után minden beteg áttért az eliglusztát-kezelésre.
a A stabilitási kritériumok a vizsgálat megkezdésétől a 12. hónapig bekövetkezett változásokon alapulnak: a haemoglobinszint csökkenés ≤ 1,5 g/dl (0,93 mmol/l), thrombocytaszám ≤ 25%-os csökkenés, májtérfogat ≤ 20%-os növekedés és léptérfogat ≤ 25%-os növekedés.
A teljes betegszám (N) = protokoll szerinti populáció (Per-Protocol Population)
A nyílt elrendezésű, eliglusztáttal folytatott hosszú távú kezelési időszak (kiterjesztett időszak) alatt az összetett stabilitási végpontot elérő, az összes adattal rendelkező betegek százalékos aránya 2 év után 84,6% (n = 136), 3 év után 84,4% (n = 109) és 4 év után 91,1% (n = 45) volt. A kiterjesztett időszak abbahagyása többségében a forgalomban lévő készítményre való áttérés miatt történt a 3. évtől kezdve. A betegség egyedi paraméterei - a léptérfogat, a májtérfogat, a haemoglobinszintek és a trombocitaszám a 4 év során stabilak maradtak (lásd 8. táblázat).
-
-
táblázat: A 12. hónaptól (elsődleges elemzési időszak) a 48. hónapig tartó változások GD1 betegeknél az eliglusztáttal folytatott hosszú távú kezelés alatt a 02607-es vizsgálatban
2 év 3 év 4 év Imigluceráz/eliglusztáta Átlag [95%-os CI] EliglusztátbÁtlag [95%-os CI] Imigluceráz/eliglusztáta Átlag [95%-os CI] EliglusztátbÁtlag [95%-os CI] Imigluceráz/eliglusztát aÁtlag [95%-os CI] EliglusztátbÁtlag [95%-os CI] A betegek száma az év kezdetén (N) 51 101 46 98 42 96 A betegek száma az év végén (N) 46 98 42 96 21 44 Betegek száma, akiknél rendelkezésre állnak azadatok (N) 39 97 16 93 3 42 Léptérfogat Stabil léptérfogatú betegek (%)* 31/33 (93 ,9)[0,798, 0,993] 69/72 (95,8)[0,883,0,991] 12/12 (100,0)[0,735, 1,000] 65/68 (95,6)[0,876,0,991] 2/2 (100,0)[0,158, 1,000] 28/30 (93,3)[0,779,0,992] Léptérfogat változás MN (%)* −3,946 [-8,80, 0,91] −6,814 [-10,61, -3,02] −10,267 [-20,12, -0,42] −7,126 [-11,70, -2,55] −27,530 [−89,28,34,22] −13,945 [-20,61, -7,28] Haemoglobinszint Stabil haemoglobinszintűbetegek (%) 38/39 (97,4)[0,865, 0,999] 95/97 (97,9)[0,927,0,997] 16/16 (100,0)[0,794, 1,000] 90/93 (96,8)[0,909,0,993] 3/3 (100,0)[0,292, 1,000] 42/42 (100,0)[0,916,1,000] Haemoglobinszint változása a kiindulási értékhez képest (g/dl) 0,034 [−0,31, 0,38] −0.112 [-0,26, 0,04] 0,363 [−0,01, 0,74] −0,103 [-0,27, 0,07] 0,383 [−1,62, 2,39] 0,290[0,06, 0,53] (mmo/l) 0,021[−0,19; 0,24] −0,077[-0,16;0,025] 0,23[−0,061; 0,46] −0,064[-0,17;0,043] 0,24 [−1,01; 1,48] 0,18[0,0374;0,33] Májtérfogat Stabil májtérfogatú betegek (%) 38/39 (97,4)(0,865, 0,999) 94/97 (96,9)(0,912,0,994) 15/16 (93,8)[0,698, 0,998] 87/93 (93,5)(0,865,0,976) 3/3 (100,0)[0,292, 1,000] 40/42 (95,2)[0,838,0,994] Májtérfogat változás a kiindulási értékhez képestMN (%) 0,080 [−3,02, 3,18] 2,486[0,50, 4,47] −4,908 [−11,53, 1,71] 3,018[0,52, 5,52] −14,410 [−61,25,32,43] −1,503 [-5,27, 2,26] Thrombocytaszám Stabil thrombocytaszámú betegek (%) 33/39 (84,6)[0,695, 0,941] 92/97 (94,8)[0,884,0,983] 13/16 (81,3)[0,544, 0,960] 87/93 (93,5)[0,865,0,976] 3/3 (100,0)[0,292, 1,000] 40/42 (95,2)[0,838,0,994] Thrombocytaszám változás (%) −0,363 [-6,60, 5,88] 2,216 [-1,31, 5,74] 0,719 [−8,20, 9,63] 5,403[1,28, 9,52] −0,163 [−35,97,35,64] 7,501[1,01,13,99] Kompozit stabilitási végpont Eliglusztát-kezelés mellett 30/39 (76,9) 85/97 12/16 (75,0) 80/93 3/3 (100,0) 38/42 stabil állapotú betegek (%) [0,607, 0,889] (87,6) [0,476, 0,927] (86,0) [0,292, 1,000] (90,5) [0,794, [0,773, [0,774, 0,934] 0,923] 0,973] MN = a normálérték többszöröse, CI = konfidencia intervallum
-
A teljes splenectomián átesett betegek kivételével.
a Imigluceráz/eliglusztát - Eredetileg imigluceráz-kezelésre randomizált betegek
b Eliglusztát - Eredetileg Eliglusztát-kezelésre randomizált betegek
Klinikai tapasztalatok CYP2D6 lassú metabolizálók (PMs) és ultragyors metabolizálók (URMs) esetében
Kevés tapasztalat áll rendelkezésre olyan betegek eliglusztát-kezelésével kapcsolatban, akik lassú vagy ultragyors metabolizálók. A három klinikai vizsgálat elsődleges elemzési időszakában összesen 5 lassú metabolizálót (PMs) és 5 ultragyors metabolizálót (USMs) kezeltek eliglusztáttal. Minden lassú metabolizáló 42 mg eliglusztátot kapott naponta kétszer, és közülük négy (80%) adott megfelelő klinikai választ. Az ultragyors metabolizálók (URMs) nagyobbik része (80%) 127 mg-ra emelt eliglusztát dózist kapott naponta kétszer, akik közül mindenki megfelelő klinikai választ adott. Az egyetlen ultragyors metabolizáló, aki naponta kétszer 84 mg eliglusztátot kapott, nem adott megfelelő klinikai választ.
Lassú metabolizáló betegeknél naponta egyszer adott 84 mg eliglusztát esetén az előzetesen várható expozíció, hasonló a CYP2D6 közepes metabolizálóknál (IMs) naponta kétszer adott 84 mg eliglusztát esetében megfigyelt expozícióhoz. Az ultragyors metabolizáló betegek nem érhetnek el megfelelő koncentrációt a terápiás hatás kiváltásához. Nem adható adagolási javaslat ultragyors metabolizálók részére.
A csontrendszer patológiájára gyakorolt hatások
9 hónapos kezelést követően, a 02507-es vizsgálatban, (az ágyéki gerincszakaszban és a combcsontban MRI-vel értékelt) csontvelő terheléses (Bone Marrow Burden = BMB) összpontszámmal meghatározott csontvelő Gaucher sejt-infiltráció az eliglusztátta kezelt betegeknél (n = 19) átlagosan 1,1 ponttal csökkent a placebokezelést kapó betegekhez képest, akiknél nem volt
változás (n = 20). Öt, eliglusztáttal kezelt beteg (26%) ért el egy legalább 2 pontos BMB összpontszám csökkenést.
A BMB összpontszám 18 hónapos és 30 hónapos kezelés után átlag 2,2 ponttal (n = 18), illetve 2,7 ponttal (n = 15) csökkent az eredetileg eliglusztát-kezelésre randomizált betegek esetében, az
eredetileg placebokezelésre randomizált betegeknél észlelt átlag 1 pontos (n = 20), illetve 0,8 pontos (n = 16) csökkenéshez képest.
A nyílt elrendezésű kiterjesztett időszakban folytatott 18 hónapos eliglusztát-kezelés után az ágyéki gerincszakasz csont ásványianyag-sűrűség (bone mineral density = BMD) átlagos (SD) T-pontszáma a kiindulási −1,14-ról (1,0118) (n = 34) a normális határértéken belüli −0,918-re (1,1601) (n = 33) nőtt. 30 hónapos és 4,5 éves kezelést követően a T-pontszám tovább emelkedett −0,722-re (1,1250) (n = 27) illetve −0,533-re (0,8031) (n = 9).
A 304-es vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a csontrendszeri javulás továbbra is fennáll, vagy tovább javul a legalább 8 éves eliglusztát-kezelés alatt.
A 02607-es vizsgálatban az eliglusztáttal kezelt betegeknél az ágyéki gerincszakasz és a combcsont BMD T- és Z-pontszámai maximum 4 évig a normál határértékeken belül maradtak.
Elektrokardiográfiás értékelése
Legfeljebb 675 mg-os egyszeri dózisoknál nem figyelték meg az eliglusztát klinikailag jelentős, QTc megnyújtó hatását.
A Fridericia-korrekcióval a szívfrekvencia alapján korrigált QT-intervallumot (Heart-rate corrected QT interval using Fridericia's correction = QTcF) randomizált placebo- és aktív (moxifloxacin
400 mg) kontrollos, keresztezett, egyszeri adagolásos vizsgálatban értékelték 47 egészséges alanyon. Ebben a kis hatások kimutatására is bizonyítottan alkalmas vizsgálatban az egyoldalú 95%-os konfidencia intervallum felső határértéke, a legnagyobb, a placebóhoz igazított, kiindulási értékhez korrigált QTcF esetén az engedélyezési küszöbértéket jelentő10 msec alatt volt.
Bár nem észleltek nyilvánvaló hatást a szívfrekvenciában, koncentrációval kapcsolatos emelkedéseket figyeltek meg a kiindulástól számított, placebóra korrigált változás esetén a PR-, QRS-és
QTc-intervallumokban. A PK/PD modellek alapján a várható humán Cmax-koncentráció 11-szeresének megfelelő eliglusztát plazmakoncentrációk várhatóan a PR-, QRS- és QTcF-intervallumok átlagos (a 95%-os konfidencia intervallum felső határértéke), sorrendben 18,8 (20,4), 6,2 (7,1), és
12,3 (14,2) msec-os megnyúlását okozzák.
Idősek
Korlátozott számú 65 éves (n=10) vagy idősebb beteget vontak be klinikai vizsgálatokba. Nem találtak szignifikáns különbséget az idős betegek és a fiatalabb betegek hatásossági és biztonságossági profilja között.
Gyermekek és serdülők
Gyermekek és serdülők (2 – <18 éves kor)
Az EFC13738 (ELIKIDS) vizsgálat egy jelenleg is folyó, III. fázisú, nyílt elrendezésű, 2 kohorszos, multicentrikus vizsgálat, amelyben az önmagában alkalmazott eliglusztát (1. kohorsz) és az imiglucerázzal együtt alkalmazott eliglusztát (2. kohorsz) biztonságosságát és farmakokinetikáját értékelik 2 – <18 éves korú, 1-es vagy 3-as típusú Gaucher-kórban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Az 1. kohorszba 1-es vagy 3-as típusú Gaucher-kórban szenvedő olyan betegeket választottak be, akik legalább 24 hónapig kaptak enzimpótló-kezelést és elérték a következő, előre meghatározott terápiás célkitűzéseket: ≥ 11,0 g/dl-es (6,827 mmol/l) hemoglobinszint a 2 – < 12 éves és ≥ 11,0 g/dl-es (6,827 mmol/l) hemoglobinszint, a 12 – <18 éves betegeknél : lányoknál ≥ 11,0 g/dl (6,827 mmol/l), fiúknál pedig ≥ 12,0 g/dl (7,452 mmol/l); thrombocytaszám: ≥100 000/mm3; léptérfogat: < 10,0 MN, májtérfogat: < 1,5 MN, és akiknél nem jelentkezett Gaucher-kór eredetű tüdőbetegség, súlyos csontbetegség, vagy perzisztens thrombocytopenia. A 2. kohorszba 1-es vagy 3-as típusú Gaucher-kórban szenvedő olyan betegeket választottak be, akiknél a legalább 36 hónapja alkalmazott enzimpótló-kezelés ellenére megjelent a Gaucher-kór legalább egy, súlyos klinikai megjelenési formája (például tüdőbetegség, tünetekkel járó csontbetegség, vagy tartós thropmbocytopenia).
Az 1. kohorszban 51 beteg (n=46 GD1 és n=5 GD3) a 2. kohorszban pedig 6 beteg (n=3 GD1 és n=3 GD3) volt. A betegeknél az előre meghatározott CPY2D6 fenotípus (EM, IM, PM) és a
testtömeg-kategória alapján állították be az adagolást, ami növelhető a megnövekedett testtömeg és az alacsonyabb farmakokinetikai expozíció miatt (az egyéni és az alcsoportokra vonatkozó farmakokinetikai elemzések eredményei alapján). 15 kg-os kiindulási testtömegnél kisebb testtömegű betegeket nem vontak be a vizsgálatba. Az 52 hetes időszak alatt 28 betegnél (49,2%) történt legalább egyszer dózisemelés.
Az eliglusztátnak az ebben a vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profilja összhangban volt az eligusztát felnőtteknél megfigyelt biztonságossági profiljával és nem azonosítottak új mellékhatásokat (lásd 4.8 pont).
Az 1. kohorszban a fő hatásossági végpontok közé tartozott a hemoglobinszint (g/dl), a
thrombocytaszám (%), a léptérfogat (%), és a májtérfogat (%) változása a kiinduláshoz képest az
52 héten. Az eliglusztát monoterápiát kapó betegek többségénél (96%) a Gaucher-kórral kapcsolatos klinikai paraméterek (9. táblázat) a vizsgálatba történő belépéskor előre meghatározott terápiás célértékeken belül maradtak. Az eliglusztát monoterápiát kapó, 6 évesnél fiatalabb 3 betegből 2-t állítottak át imiglucerázra. Az 1. kohorszon lévő 51 betegből 47-nél eliglusztát monoterápiát alkalmaztak végig 52 héten át.
A Gaucher-kórral kapcsolatos paraméterek romlása miatt 4 beteget (n=2 GD1, n=2 GD3) kellett átállítani imiglucerázra. A 4 betegből 1 (GD3) idő előtt befejezte a vizsgálatot, 3-nál pedig kiegészítő kezelést alkalmaztak. A kiegészítő kezelést kapó 3 betegből további 1 (GD1) fejezte be idő előtt a vizsgálatot az elsődleges elemzési időszak alatt.
A 3-as típusú Gaucher-kórban szenvedő, eliglusztát monoterápiát kapó 5 betegből 1 fejezte be idő előtt a vizsgálatot COVID-19 miatt és 2 beteg kapott kiegészítő kezelést. A kiegészítő kezelést kapó 2 betegből 1 fejezte be a vizsgálatot idő előtt, 1 pedig a kiegészítő kezelés mellett a vizsgálatban maradt végig az elsődleges elemzési időszakban. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a
6 évesnél fiatalabb (n=3) és 3-as típusú Gaucher-kórban szenvedő (n=5), eliglusztát monoterápiát kapó
gyermekekre vonatkozóan. Klinikailag jelentős következtetéseket nem lehet levonni.
A 2. kohorszban a fő hatásossági végpont betegek azon %-a volt, akiknél az 52 hetes kezelés után javult(ak) a Gaucher-kór azon súlyos megjelenési formái, amely alkalmassá tette a beteget a
2. kohorszba való felvételre. A kombinációs kezelés hatásosságát illetően, 6 betegből 4-nél nem teljesültek a fő végpontok. A gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott kombinációs kezelésre vonatkozóan nem lehet következtetéseket levonni.
-
-
táblázat: Változás a kiinduláshoz képest az 52. héten (elsődleges elemzési időszak) Gaucher-kórban szenvedő, eliglusztát monoterápiát kapó (1. kohorsz) betegeknél az EFC13738 vizsgálatban
| Életkor (év) [n] | Gaucher-kórra jellemzőklinikai paraméterek | Átlag (SD) a kiinduláskor | Átlag (SD) az52. héten | Átlagos változás (SD) |
| 2 – < 6 [n = 3] | Hemoglobinszint (g/dl)(mmol/l) | 12,25 (0,76)7,61 (0,47) | 11,93 (0,60)7,41 (0,37) | −0,32 g/dl (0,20)−0,25 mmol/l (0,01) |
| GD1: n = 2 GD3: n = 1 | Thrombocytaszám (×109/l) | 261,50 (59,33) | 229,33 (90,97) | −12,19% (26,05) |
| Léptérfogat (MN) | 3,84 (1,37) | 5,61 (2,56) | 42,12% (16,64) | |
| Májtérfogat (MN) | 1,22 (0,27) | 1,43 (0,02) | 21,23% (26,97) | |
| 6 – < 12 [n = 15] | Hemoglobinszint (g/dl)(mmol/L) | 13,70 (1,17) | 13,21 (1,22) | −0,49 g/dl (1,17) |
| 8,51 (0,73) | 8,2 (0,76) | −0,3 mmol/l (0,73) | ||
| GD1: n = 14 GD3: n = 1 | Thrombocytaszám (×109/l) | 216,40 (51,80) | 231,73 (71,62) | 7,25% (20,50) |
| Léptérfogat (MN) | 3,01 (0,86) | 2,93 (0,82) | 0,11% (19,52) | |
| Májtérfogat (MN) | 1,02 (0,20) | 1,03 (0,16) | 2,22% (13,86) | |
| 12 – < 18 [n = 33] | Hemoglobinszint (g/dl)(mmol/L) | 13,75 (0,97) | 13,37 (1,20) | −0,38 g/dl (1,01) |
| 8,54 (0,60) | 8,3 (0,75) | −0,24 mmol/l (0,63) | ||
| GD1: n = 30 GD3: n = 3 | Thrombocytaszám (×109/l) | 210,64 (49,73) | 177,11 (50,92) | −14,36% (20,67) |
| Léptérfogat (MN) | 3,48 (1,78) | 3,41 (1,65) | 1,79% (26,11) | |
| Májtérfogat (MN) | 0,93 (0,16) | 0,92 (0,18) | −1,47% (10,39) |
Az Európai Gyógyszerügynökség a 2-es típusú Gaucher-kórban szenvedő gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az eliglusztát vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
A maximális plazmakoncentráció eléréséig eltelt medián idő az adagolás után 1,5–6 óra, alacsony orális biohasznosulással (< 5%) a jelentős „first-pass” metabolizmus miatt. Az eliglusztát a P-gp efflux transzporter szubsztrátja. A tápláléknak nincs klinikailag jelentős hatása az eliglusztát farmakokinetikájára. A nem lassú metabolizálóknál (non-PMs) 84 mg eliglusztát napi kétszeri és a lassú metabolizálóknál (PMs) a napi egyszeri 84 mg eliglusztát ismételt adagolását követően a dinamikus egyensúlyi állapot 4 nap alatt alakult ki, 3-szoros vagy annál kisebb akkumulációs arány mellett.
Eloszlás
Az eliglusztát mérsékelten (76–83%) kötődik a humán plazmafehérjékhez, és főleg a plazmában oszlik el. Intravénás beadást követően az eloszlási térfogat 816 l, ez a humán szövetekben történő nagyfokú eloszlásra utal. Nem-klinikai vizsgálatok kimutatták az eliglusztát szövetekben történő nagyfokú eloszlását, beleértve a csontvelőt is.
Biotranszformáció
Az eliglusztát jelentős mértékben, magas clearance-szel metabolizálódik, elsősorban a CYP2D6, kisebb mértékben a CYP3A4 útján. Az eliglusztát elsődleges metabolikus útjai magukban foglalják az oktanoil-rész, majd ezt követően a 2,3-dihidro-β-1,4-benzodioxán rész szekvenciális oxidációját, vagy a két út számos oxidált metabolitot eredményező kombinációját.
Elimináció
Szájon át történő alkalmazás után a beadott dózis nagyobb része (41,8%) a vizeletben és a székletben (51,4%) választódik ki, főként metabolitok formájában. Intravénás beadást követően az eliglusztát teljes test clearance-e 86 l/óra volt. Naponta kétszer 84 mg eliglusztát szájon át történő ismételt alkalmazása után az eliglusztát eliminációs felezési ideje körülbelül 4-7 óra a nem lassú metabolizálóknál (non-PMs) és 9 óra a lassú metabolizálóknál.
Egyes meghatározott csoportok jellemzői
CYP2D6 fenotípus
Populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy a genotípuson alapuló CYP2D6 által előre jelzett fenotípus a farmakokinetikai variabilitást befolyásoló legfontosabb tényező. Az előre jelzett lassú CYP2D6 metabolizáló fenotípusú egyéneknél (a népesség körülbelül 5–10%-a) magasabb eliglusztát koncentrációk fordulnak elő, mint a közepes vagy gyors CYP2D6 metabolizálóknál.
Nem, testtömeg, életkor és rassz
A populációs farmakokinetikai elemzések alapján a nem, a testtömeg, az életkor és a rassz korlátozott vagy semmilyen hatással nem volt az eliglusztát farmakokinetikájára.
Gyermekek és serdülők
A testtömeg alapján fokozatosan emelkedő adagolási rend szerint kezelt gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 pont) a dinamikus egyensúlyi állapotú expozíciók (Cmax és AUC) összevethetőek voltak, és a felnőtt betegeknél megfigyelt tartományon belül voltak.
Májkárosodás:
Az enyhe és közepes fokú májkárosodás hatásait egy egydózisú I. fázisú vizsgálatban értékelték. Egyszeri 84 mg-os dózis bevétele után, az enyhe májkárosodásban szenvedő, gyors CYP2D6 metabolizálóknál az eliglusztát Cmax-értéke 1,2-szer és az AUC-értéke 1,2-szer, közepes fokú
májkárosodásban szenvedő, gyors CYP2D6 metabolizálóknál pedig a Cmax-értéke 2,8-szer és az AUC-értéke 5,2-szer volt magasabb az egészséges, gyors CYP2D6 metabolizálókhoz (EMs) képest.
Az eliglusztát ismételt, naponta kétszer 84 mg-os dózisát követően a Cmax- és AUC0-12-értékek előreláthatóan 2,4-szer és 2,9-szer magasabbak az enyhe májkárosodásban szenvedő, gyors CYP2D6 metabolizálóknál (EMs), illetve 6,4-szer és 8,9-szer magasabbak a közepes fokú májkárosodásban szenvedő, gyors CYP2D6 metabolizálóknál (EMs) az egészséges, gyors CYP2D6 metabolizálókhoz (EMs) képest.
Az eliglusztát ismételt, naponta kétszer 84 mg-os dózisát követően a Cmax- és AUC0-24-értékek előreláthatóan 3,1-szer és 3,2-szer magasabbak közepes fokú májkárosodásban szenvedő, gyors CYP2D6 metabolizálóknál (EMs) az egészséges, naponta kétszer 84 mg eliglusztátot kapó, gyors CYP2D6 metabolizálókhoz (EMs) képest.
Enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő, közepes (IMs) és lassú CYP2D6 metabolizálóknál (PMs) a dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikai expozíció az egyszeri adagolásra vonatkozó, hiányzó vagy korlátozott mennyiségű adat miatt nem jósolható meg előre. A súlyos májkárosodás hatását semelyik CYP2D6 fenotípusú személynél nem vizsgálták (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).
Vesekárosodás:
A súlyos vesekárosodás hatását egy egydózisú, I. fázisú vizsgálatban értékelték. Egyszeri 84 mg-os dózis bevételét követően az eliglusztát Cmax- és AUC-értéke súlyos vesekárosodásban szenvedő, gyors CYP2D6 metabolizálóknál (EMs) és az egészséges, gyors CYP2D6 metabolizálóknál (EMs) hasonlóak voltak.
Nincs, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek és súlyos vesekárosodásban szenvedő, közepes (IMs) vagy lassú CYP2D6 metabolizálókra (PMs) vonatkozóan (lásd 4.2 pont)
Gyógyszerészeti jellemzők - CERDELGA 84 MG
A kapszula tartalma: mikrokristályos cellulóz (E460) laktóz-monohidrát
hipromellóz 2910 (15 mPa.s) glicerin-dibehenát
Kapszulahéj
21 mg kemény kapszula
zselatin (E441)
kálium-alumínium-szilikát (E555) titán-dioxid (E171)
84 mg kemény kapszula
zselatin
kálium-alumínium-szilikát (E555) titán-dioxid (E171)
sárga vas-oxid (E172) indigókármin (E132)
Jelölőfesték:
sellak máz
fekete vas-oxid (E172) propilén-glikol (E1520) tömény ammóniaoldat (E527)
PETG/COC.PETG/PCTFE-alumínium buborékcsomagolás Cerdelga 21 mg kemény kapszula
Minden buborékcsomagolás 14 kemény kapszulát tartalmaz. Minden doboz 56 kemény kapszulát tartalmaz.
Kiszerelés: összesen 56 db kemény kapszula, 4 db, egyenként 14 kapszulát tartalmazó buborékcsomagolásban.
Cerdelga 84 mg kemény kapszula
Minden tárcacsomagolás 14 kemény kapszulát tartalmaz. Minden doboz 14, 56 vagy 196 kemény kapszulát tartalmaz.
Kiszerelés: 14 kapszulát tartalmazó tárcacsomagolásban; összesen 56 db kemény kapszula, 4 db, egyenként 14 kapszulát tartalmazó tárcacsomagolásban vagy összesen 196 db kemény kapszula, 14 db, egyenként 14 kapszulát tartalmazó tárcacsomagolásban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.