DARUNAVIR KRKA 400 MG FILMTABLETTA

A Darunavir Krka d.d. alacsony dózisú ritonavirrel együtt adva és más antiretrovirális szerekkel kombinálva humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött betegek kezelésére javallott.

A kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott Darunavir Krka d.d. más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban a humán immundeficiencia vírus (HIV-1) -fertőzés kezelésére javallott felnőtteknél és (12 éves és idősebb, legalább 40 kg-os testtömegű) serdülőknél (lásd 4.2 pont).

A Darunavir Krka d.d. 400 mg és 800 mg tabletta a megfelelő adagolás biztosítására alkalmazható HIV-1 fertőzött felnőtt és 3 éves korú és legalább 40 kg testtömegű gyermekek esetén, akik:

• antiretrovirális kezelésben még nem részesültek (lásd 4.2 pont).

• antiretrovirális kezelésben már részesült, darunavir rezisztenciához kapcsolódó mutációk (DRV-RAM-ók) nélküli betegek, amennyiben a HIV-1 RNS értéke kevesebb, mint

100 000 kópia/ml és CD4+sejtszám legalább 100 x 10⁶ sejt/l. A darunavir-kezelés megkezdését megelőző döntéshez az antiretrovirális kezelésben már részesült betegek ilyen csoportjában a genotípus vizsgálata szükséges (lásd 4.2, 4.3, 4.4 és 5.1 pont)

A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében jártas egészségügyi szakembernek kell elindítania. A darunavir- kezelés elkezdése után a betegeket fel kell világosítani arról, hogy az egészségügyi szakemberrel történt egyeztetés nélkül ne változtassák meg az adagot, az adagolás formáját és ne hagyják abba a kezelést.

A darunavir kölcsönhatásprofilja függ attól, hogy a ritonavirt vagy a kobicisztátot alkalmazzák-e farmakokinetikai hatásfokozóként. Ezért a darunavirnak az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetén különböző ellenjavallatai és javaslatai lehetnek, attól függően, hogy a vegyület hatását ritonavirral vagy kobicisztáttal fokozzák-e (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont).

Adagolás

A darunavirt mindig orálisan, kobicisztáttal vagy alacsony dózisú ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásfokozóval és más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt kell alkalmazni, ezért az alkalmazott kobicisztát vagy ritonavir alkalmazási előírását is gondosan át kell tanulmányozni a darunavir-kezelés megkezdése előtt. A kobicisztát alkalmazása nem javallott napi kétszeri adagolási rendben történő alkalmazásra vagy 12 évesnél fiatalabb, és 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél történő alkalmazásra.

Ez a készítmény csak filmtabletta formában áll rendelkezésre, ezért nem alkalmas olyan betegek, pl. kisgyermekek számára, akik nem képesek az egész tablettát lenyelni. Az ilyen betegek esetében ellenőrizni kell, hogy elérhető-e egy számukra alkalmasabb gyógyszerformájú darunavir-tartalmú készítmény.

Antiretrovirális kezelésben még nem részesült felnőtt betegek

Az ajánlott adagolási séma naponta egyszer 800 mg, naponta egyszer 150 mg kobicisztáttal vagy naponta egyszer 100 mg ritonavirrel szedve és táplálékkal együtt bevéve. A Darunavir Krka d.d. 400 mg és 800 mg tabletta napi egyszeri 800 mg-os adagolási rend esetén is alkalmazható.

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

Antiretrovirális kezelésben már részesült felnőtt betegek

Az ajánlott adagolások az alábbiak:

• Antiretrovirális kezelésben már részesült, darunavir rezisztenciához kapcsolódó mutációk (DRV-RAM-ók*) nélküli alacsonyabb mint 100 000 kópia/ml HIV-1 RNS értékű, valamint legalább 100 x 10⁶ sejt/l CD4+ sejtszámú (lásd 4.1 pont) felnőtt betegek kezelésére alkalmazható napi egyszer 800 mg naponta egyszer 150 mg kobicisztáttal vagy napi egyszer

  100 mg ritonavirrel táplálékkal együtt bevéve. A Darunavir Krka d.d. 400 mg és 800 mg tabletta napi egyszeri 800 mg-os adagolási rend esetén is alkalmazható.

• Antiretrovirális kezelésben már részesült minden más beteg esetén, illetve ha a HIV-1 genotípus vizsgálat nem végezhető el, a javasolt adagolás napi kétszeri 600 mg, napi kétszeri 100 mg ritonavirral táplálékkal együtt bevéve. Lásd a Darunavir Krka d.d. 600 mg tabletta alkalmazási előírásában.

* DRV-RAM-ók: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V és L89V

Antiretrovirális kezelésben még nem részesült gyermekek és serdülők (3 éves és betöltött 18 évesnél fiatalabb és legalább 40 kilogrammos)

Az ajánlott adagolási séma naponta egyszer 800 mg, naponta egyszer 100 mg ritonavirrel együtt, táplálékkal bevéve, vagy naponta egyszer 800 mg, naponta egyszer 150 mg kobicisztáttal, étellel együtt bevéve (12 éves vagy idősebb, serdülő betegeknél). A Darunavir Krka d.d. 400 mg és 800 mg tabletta alkalmazható a napi egyszeri 800 mg-os terápiás rend felépítésére. A darunavir mellett alkalmazott kobicisztát dózisát 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem állapították meg.

Antiretrovirális kezelésben már részesült gyermekek és serdülők (3 éves és betöltött 18 évesnél fiatalabb és legalább 40 kilogrammos)

A darunavir mellett alkalmazott kobicisztát dózisát 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem állapították meg.

Az ajánlott adagolások az alábbiak:

• Az antiretrovirális kezelésben már részesült, darunavir rezisztenciához kapcsolódó mutációk (DRV-RAM-ók*) nélküli betegek kezelésére a naponta egyszer 800 mg, naponta egyszer

  100 mg ritonavirrel együtt, táplálékkal bevéve alkalmazható, amennyiben a HIV-1 RNS értékük

  < 100 000 kópia/ml és CD4+ sejtszámuk ≥ 100 x 10⁶ sejt/l (lásd 4.1 pont), vagy naponta egyszer 800 mg alkalmazható, naponta egyszer 150 mg kobicisztáttal, étellel együtt bevéve (12 éves vagy idősebb serdülő betegeknél). A Darunavir Krka d.d. 400 mg-os és 800 mg-os tabletta alkalmazható a naponta egyszeri 800 mg-os adagolási rend kialakításakor. A darunavir mellett alkalmazott kobicisztát dózisát 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem állapították meg.

• Minden további, antiretovirális kezelésben már részesült betegnek vagy amennyiben a HIV-1 genotípos teszt eredménye nem elérhető, az ajánlott adagolási rendet a Darunavir Krka d.d. 600 mg tabletta alkalmazási előírása ismerteti.

* DRV-RAM-ók: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V és L89V

Kihagyott adagra vonatkozó ajánlások

Ha a beteg a szokásos időtől számított 12 órán belül elfelejtette bevenni a Darunavir Krka d.d. kobicisztát vagy ritonavir napi egyszeri adagját, utasítani kell, hogy ezt pótolja az előírt Darunavir Krka d.d. kobicisztát vagy ritonavir adag étellel együtt történő minél előbbi bevételével. Ha a szokásos bevételi időt követően több mint 12 óra telt el, a kihagyott dózist a beteg ne pótolja és a továbbiakban az eredeti adagolási előírást kövesse.

Ez a kobicisztát vagy ritonavir jelenlétében mért darunavir plazma felezési idő alapján ajánlott, a javasolt adagolási intervallum kb. 24 óra.

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

Ha egy beteg a gyógyszer bevételét követő 4 órán belül hányna, akkor amilyen hamar csak lehet, étel fogyasztása mellett egy másik adag darunavirt kell bevennie kobicisztáttal vagy ritonavirral együtt. Ha a beteg a gyógyszer bevételét követően több mint 4 órával hányna, akkor a betegnek a következő, szokásos tervezett időpontig nem kell bevennie egy másik adag darunavirt kobicisztáttal vagy ritonavirral.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Ebben a populációban kevés információ áll rendelkezésre és ezért a darunavirt ebben a korcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A darunavir a máj útján metabolizálódik. Enyhe (Child-Pugh A stádium) vagy közepes fokú (Child- Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott az adagmódosítás, de az ilyen betegeknél a darunavirt óvatosan kell alkalmazni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Alkalmazása súlyos májkárosodásban a darunavir-expozíció emelkedését és a biztonságosság csökkenését eredményezheti, ezért a darunavirt súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) tilos alkalmazni (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Nincs szükség a darunavir/ritonavir adagjának módosítására károsodott veseműködésű betegek esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont). A kobicisztátot dialízisben részesülő betegeknél nem vizsgálták, és ezért ezeknél a betegeknél nincs a darunavir/kobicisztát alkalmazására vonatkozó javaslat.

A kobicisztát gátolja a kreatinin tubuláris szekrécióját, és a szérum kreatininszint mérsékelt emelkedését és a kreatinin-clearance mérsékelt csökkenését okozhatja. Ennélfogva a kreatinin- clearance renalis eliminációs kapacitás becslésére történő alkalmazása félrevezető lehet. Ezért a kobicisztátot, mint a darunavir farmakokinetikai hatásfokozóját nem szabad elkezdeni az olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb, mint 70 ml/perc, ha bármelyik egyidejűleg alkalmazott szer a kreatinin-clearance alapján a dózis módosítását igényli: például az emtricitabin, lamivudin, tenofovir-dizoproxil (mint fumarát, foszfát vagy szukcinát) vagy adefovir dipovoxil.

A kobicisztátra vonatkozó információkat olvassa el a kobicisztát alkalmazási előírásában.

Gyermekek és serdülők

A Darunavir Krka d.d.-t nem szabad gyermekeknél alkalmazni.

• 3 éves kor alatt, biztonságossági aggályok miatt (lásd 4.4 és 5.3 pont), vagy

• kevesebb mint 15 kg testtömeg esetén, mivel az adag ennél a populációnál elegendő számú betegnél nem került megállapításra (lásd 5.1 pont).

A kobicisztáttal együtt szedett Darunavir Krka d.d.-t nem szabad olyan, 3 év és betöltött 12 életév közötti gyermekeknél alkalmazni, akiknek a testtömege <40 kg, mert az ezeknél a gyermekeknél alkalmazandó kobicisztát dózisát nem állapították meg (lásd 4.4 és 5.3 pont).

Gyermekek részére szolgáló adagolási ajánlásokat lásd a Darunavir Krka d.d. 600 mg tabletta alkalmazási előírásában.

Terhesség és a szülést követő időszak

Nem szükséges a darunavir/ritonavir dózis módosítása a terhesség és a szülést követő időszak alatt. Ezért a darunavir/ritonavirt a terhesség ideje alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha a potenciális előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat (lásd 4.4, 4.6 és 5.2 pont).

A terhesség alatti 800 mg/150 mg darunavir/kobicisztát-kezelés alacsony darunavir-expozíciót eredményez (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ezért a darunavir/kobicisztát-kezelést nem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és egy alternatív kezelési rendre kell átállni azoknál a nőknél, akik a darunavir/kobicisztát-kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.4 és 4.6 pont). A darunavir/ritonavir megfontolható alternatívaként.

Az alkalmazás módja

A betegeket utasítani kell arra, hogy a darunavirt a kobicisztáttal vagy az alacsony dózisú ritonavirrel együtt az étkezés befejezését követő 30 percen belül vegyék be. A táplálék típusa nem befolyásolja a darunavir-expozíciót (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh C stádium).

Tekintettel a darunavir, ritonavir és kobicisztát plazmakoncentrációinak várható csökkenésére és a terápiás hatás potenciális megszűnésére, az alábbi gyógyszerek bármelyikével történő egyidejű kezelés (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Az akár ritonavirral, akár kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirre érvényes:

• A lopinavir/ritonavir kombinált készítmény (lásd 4.5 pont).

• Az erős CYP3A4-induktor rifampicin és közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények. Az egyidejű alkalmazás várhatóan csökkenti a darunavir, ritonavir és kobicisztát plazmakoncentrációját, ami a terápiás hatás csökkenéséhez és rezisztencia lehetséges kialakulásához vezethet (lásd 4.4 és 4.5 pont).

  A kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirra vonatkozik, és nem a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirra:

• A kobicisztát hatásfokozóval kiegészített darunavir érzékenyebb a CYP3A-indukcióra, mint a ritonavir hatásfokozóval kiegészített darunavir. Ellenjavallt az erős CYP3A-induktor gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás, mivel csökkenhet a kobicisztát és a darunavir plazmakoncentrációja és ez a darunavir terápiás hatásának elvesztését eredményezheti. Erős CYP3A-induktorok közé tartozik például: karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin (lásd 4.4 és 4.5 pont).

  Az akár ritonavirral, akár kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir gátolja azoknak a hatóanyagoknak az eliminációját, melyeknek a clearance-e nagymértékben függ a CYP3A-től, ami az

  egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek emelkedett expozícióját eredményezi. Ezért az olyan gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés, amelyeknél az emelkedett plazmakoncentrációk súlyos és/vagy életveszélyes eseményekkel járnak, ellenjavallt (az akár ritonavirral, akár kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirra érvényes). Ezek közé a hatóanyagok közé tartozik például:

• alfuzoszin

• amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin

• asztemizol, terfenadin

• kolhicin, amikor beszűkült vese- és/vagy májműködésű betegeknél alkalmazzák (lásd 4.5 pont)

• ergot alkaloid származékok (pl. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin és metilergonovin)

• elbasvir/grazoprevir

• ciszaprid

• dapoxetin

• domperidon

• naloxegol

• lurazidon, pimozid, kvetiapin, szertindol (lásd 4.5 pont)

• triazolám, orálisan alkalmazott midazolám (a parenterálisan alkalmazott midazolámra vonatkozó figyelmeztetést lásd 4.5 pontban)

• szildenafil – pulmonális artériás hypertonia kezeléseként alkalmazva, avanafil

• szimvasztatin, lovasztatin és lomitapid (lásd 4.5 pont)

• dabigatrán, ticagrelor (lásd 4.5 pont).

Miközben az antriretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírus-szuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. Az átvitel megelőzésére óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban.

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

Javasolt a virológiai válaszreakció rendszeres értékelése. Virológiai válaszreakció hiánya vagy elvesztése esetén rezisztencia vizsgálatot kell végezni.

A darunavirt mindig szájon át, kobicisztáttal vagy kis dózisú ritonavirral, mint farmakokinetikai hatásfokozóval, és más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban kell adni (lásd 5.2 pont). Ezért a darunavir-kezelés elkezdése előtt az alkalmazott kobicisztát vagy ritonavir alkalmazási előírását el kell olvasni.

A ritonavir adagjának a 4.2 pontban javasolt dózisnál nagyobb emelése nem befolyásolta jelentősen a darunavir koncentrációját. A kobicisztát vagy ritonavir dózisának megváltoztatása nem javasolt.

A darunavir elsősorban α1-glikoproteinsavhoz kötődik. Ez a fehérjekötődés koncentrációfüggő, ami a kötődés telíthetőségét jelzi. Ezért nem zárható ki, hogy az α1glikoproteinsavhoz erősen kötődő gyógyszereket a darunavir kiszoríthatja a fehérjekötésből (lásd 4.5 pont).

Antiretrovirális kezelésben már részesült betegek – napi egyszeri adagolás

A napi egyszeri darunavir kobicisztáttal vagy alacsony dózisú ritonavirral kombinációban nem adható antiretrovirális kezelésben már részesült betegeknek egy vagy több darunavir rezisztenciával összefüggő mutáció (DRV-RAM-ók) esetén vagy ha a HIV-1 RNS értéke ≥ 100 000 kópia/ml vagy ha a CD4+sejtszám < 100 ×10⁶ sejt/l (lásd 4.2 pont). Az olyan kombinációkat, melyekben az optimalizált háttér-kezelés (Optimised Background Regimen; OBR) nem kettő vagy több nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort (NRTI) foglalt magában, nem vizsgálták ebben a betegcsoportban. Korlátozott adat áll rendelkezésre a B-től eltérő HIV-1 törzsekkel (clades) fertőzött betegekkel kapcsolatban (lásd 5.1 pont).

Gyermekek és serdülők

A darunavir nem ajánlott 3 éves kor alatti vagy 15 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknek (lásd 4.2 és 5.3 pont).

Terhesség

A darunavir/ritonavirt a terhesség ideje alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha a potenciális előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat. Elővigyázatosság szükséges azoknál a terhes betegeknél, akiknél egyidejűleg olyan más gyógyszerek adására is szükség van, amelyek tovább csökkenthetik a darunavir-expozíciót (lásd 4.5 és 5.2 pont).

A második és harmadik trimeszter alatti, napi egyszeri 800 mg/150 mg

darunavir/kobicisztát-kezelésről kimutatták, hogy alacsony darunavir-expozíciót eredményez, és a Cmin-szint csökkenése megközelítőleg 90%-os (lásd 5.2 pont). A kobicisztát-szint csökken, és feltehetőleg nem biztosít kielégítő hatásfokozást. A darunavir-expozíció jelentős csökkenése virológiai sikertelenséget eredményezhet, valamint a HIV-fertőzés anyáról-gyermekre történő transzmissziójának fokozott kockázatával járhat. Ezért a darunavir/kobicisztát-kezelést nem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és egy alternatív kezelési rendre kell átállni azoknál a nőknél, akik a darunavir/kobicisztát-kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.2 és 4.6 pont). Az alacsony dózisú ritonavirral adott darunavir megfontolható alternatívaként.

Idősek

Mivel a darunavir alkalmazásával kapcsolatban korlátozott információ áll rendelkezésre 65 éves vagy ennél idősebb betegek esetében, ezért a darunavirt idősebb betegeken óvatosan kell alkalmazni, mivel ebben a korcsoportban számításba kell venni a csökkent májfunkció és a kísérőbetegségek gyakoribb előfordulását és az egyéb egyidejűleg alkalmazott terápiát (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Súlyos bőrreakciók

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési program során (N = 3063) a betegek 0,4%-nál súlyos bőrreakciókat jelentettek, melyeket láz és/vagy a transzaminázok szintjének emelkedése kísérhet. A DRESS-t (eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütés) és Stevens- Johnson-szindrómát ritkán (< 0,1%), továbbá a forgalomba hozatalt követően toxicus epidermalis necrolysist és akut, generalizált exanthemás pustulosist jelentettek. A darunavir adását azonnal meg kell szakítani, ha súlyos bőrreakció okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek. Ezek lehetnek többek között súlyos bőrkiütés vagy lázzal járó bőrkiütés, általános gyengeség, fáradtság, izom- vagy ízületi fájdalmak, hólyagok, szájnyálkahártya léziók, conjunctivitis, hepatitis és/vagy eosinophilia.

Gyakrabban fordult elő bőrkiütés a kezelésben már részesült olyan betegeknél, akik darunavir/ritonavir kombinációt és raltegravirt kaptak, mint olyan betegeknél, akik darunavir/ritonavir kombinációt raltegravir nélkül vagy raltegravirt darunavir nélkül kaptak (lásd 4.8 pont).

A darunavir molekula egy szulfonamid részt tartalmaz. A darunavirt óvatosan kell alkalmazni ismert szulfonamid-érzékenység esetén.

Hepatotoxicitás

Gyógyszer-indukálta hepatitist (pl. akut hepatitis, cytolyticus hepatitis) jelentettek darunavir esetén. A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési program (N = 3063) során darunavir/ritonavir kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek 0,5%-ánál jelentettek hepatitist. Előzetesen fennálló májműködési zavarban, beleértve a krónikus, aktív hepatitis B vagy C fertőzést, szenvedő betegeknél fokozott a májműködési zavarok, köztük a súlyos vagy potenciálisan végzetes hepaticus nemkívánatos reakciók kockázata. Egyidejű hepatitis B vagy C vírusellenes antivirális kezelés esetén, kérjük, olvassa el ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazási előírását is.

Megfelelő laboratóriumi vizsgálatot kell végezni a kobicisztáttal vagy kis dózisú ritonavirral kombinált darunavir-kezelés elkezdése előtt, és a betegeket a kezelés során monitorozni kell. Az AST/ALT-értékek gyakoribb ellenőrzése megfontolandó az egyidejűleg krónikus hepatitisben vagy cirrhosisban is szenvedő, illetve a kezelés előtt emelkedett májenzimszinttel rendelkező betegeknél, főképpen a kobicisztáttal vagy kis dózisú ritonavirral kombinált darunavir-kezelés első néhány

hónapjában.

Ha a kobicisztáttal vagy kis dózisú ritonavirral kombinált darunavir-kezelést alkalmazó betegeknél májműködési zavar megjelenésére, illetve fokozódására utaló tünet (beleértve a májenzimek szintjének klinikailag jelentős emelkedését és/vagy olyan tüneteket, mint a fáradtság, anorexia, hányinger, sárgaság, sötét vizelet, a máj nyomásérzékenysége, hepatomegalia) jelentkezik, akkor azonnal mérlegelni kell a kezelés megszakítását vagy abbahagyását.

Egyidejűleg fennálló kóros állapotok

Májkárosodás

A darunavir biztonságosságát és hatásosságát súlyos májbetegségben szenvedő betegeken nem vizsgálták, ezért a darunavir adása ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek. A szabad darunavir plazmakoncentrációjának emelkedése miatt a darunavirt óvatosan kell alkalmazni enyhe és közepes fokú májkárosodásban (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség különös elővigyázatosságra vagy a darunavir/ritonavir dózis módosítására. Mivel a darunavir és a ritonavir nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel jelentős mértékben eltávolíthatók lennének. Ezért nincs szükség különösebb elővigyázatossági intézkedésekre vagy dózismódosításokra ezen betegek körében (lásd 4.2 és 5.2 pont). A kobicisztátot dialízis- kezelésben részesülő betegeknél nem vizsgálták, ezért ezeknél a betegeknél nincs a darunavir/kobicisztát alkalmazására vonatkozó javaslat (lásd 4.2 pont).

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

A kobicisztát a kreatinin tubuláris szekréciójának gátlása következtében csökkenti a számított kreatinin-clearance-et. Ezt tekintetbe kell venni, ha a kobicisztáttal együtt adott darunavirt olyan betegeknek adják, akiknél a számított kreatinin-clearance-et alkalmazzák az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer dózisának módosítására (lásd 4.2 pont és kobicisztát alkalmazási előírása).

Jelenleg nincs elégséges mennyiségű adat annak meghatározására, hogy a tenofovir-dizoproxil és a kobicisztát egyidejű alkalmazása a renalis mellékhatások nagyobb kockázatával jár-e, mint a tenofovir-dizoproxilt kobicisztát nélkül tartalmazó kezelési rendeké.

Hemofíliás betegek

Fokozott vérzékenység előfordulását jelentették, beleértve a spontán bőr haematomákat és a haemarthrosist is, A és B típusú hemofíliában szenvedő, proteáz-inhibitorral (PI) kezelt betegeken. Néhány beteg kiegészítő kezelésként VIII-as faktort is kapott. A jelentett esetek több mint felében a PI kezelést folytatták, vagy újraindították a kezelés félbeszakítását követően. Ok-okozati összefüggést feltételeznek, bár a hatásmechanizmus még nem tisztázott. Ezért a hemofíliás betegek figyelmét fel kell hívni a fokozott vérzékenység lehetőségére.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-növekedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Osteonecrosis

Bár az osteonecrosis etiológiájára nézve multifaktoriálisnak tekinthető (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót, a magasabb testtömeg indexet), előfordulását különösen előrehaladott HIV-betegség és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, röviden: CART) esetén jelentették. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha ízületi fájdalmakat, az ízületek merevségét vagy mozgási nehézségeket észlelnek.

Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben, ami súlyos klinikai állapotok kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat jellemző módon a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Ide tartoznak például a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii (korábbi nevén Pneumocystis carinii) okozta pneumonia. Valamennyi gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Darunavir és alacsony dózisú ritonavir együttadása során klinikai vizsgálatokban herpes simplex és herpes zoster fellángolását figyelték meg.

Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.8 pont).

Gyógyszerkölcsönhatások

Számos olyan interakciós vizsgálatot végeztek, ahol a darunavirt az ajánlottnál alacsonyabb dózisokban adták. Ezért feltételezhetően alábecsülték az együtt alkalmazott gyógyszerekre kifejtett hatásokat, és szükséges lehet a biztonságosság klinikai monitorozása. A más gyógyszerekkel való kölcsönhatásokat lásd részletesen a 4.5 pontban.

Farmakokinetikai hatásfokozó és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek

A darunavirnek eltérő a kölcsönhatásprofilja, attól függően, hogy a vegyület hatását ritonavirral vagy kobicisztáttal fokozzák-e:

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

• A kobicisztát hatásfokozóval kiegészített darunavir érzékenyebb a CYP3A indukcióra: a darunavir/kobicisztát és az erős CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazása ezért ellenjavallt (lásd 4.3 pont), és az egyidejű alkalmazása gyenge - közepesen erős CYP3A4-induktorokkal nem javasolt (lásd 4.5 pont). A darunavir/ritonavir és darunavir/kobicisztát lopinavirral/ritonavirral, rifampicinnel és közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítményekkel történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd

A darunavir kölcsönhatásprofilja attól függően eltérő lehet, hogy a ritonavirt vagy a kobicisztátot alkalmazzák-e farmakológiai hatásfokozóként. A darunavir és egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén adott javaslatok ezért eltérőek lehetnek, attól függően, hogy a darunavir hatását ritonavirral vagy kobicisztáttal fokozzák-e (lásd 4.3 és 4.4 pont), és elővigyázatosság is szükséges a kezelés első időszaka alatt, ha a farmakológiai hatásfokozót ritonavirről kobicisztátra állítják át (lásd 4.4 pont).

A darunavir-expozíciót befolyásoló gyógyszerek (ritonavir, mint farmakológiai hatásfokozó)

A darunavirt és a ritonavirt a CYP3A metabolizálja. A CYP3A aktivitását indukáló gyógyszerek várhatóan növelik a darunavir és a ritonavir clearance-ét, ami ezen vegyületek, és ennek következtében a darunavir csökkent plazmakoncentrációját eredményezi, ami a terápiás hatás csökkenéséhez és rezisztencia lehetséges kialakulásához vezethet (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ellenjavallt CYP3A- induktorok közé tartozik a rifampicin, a közönséges orbáncfű és a lopinavir.

A darunavir és a ritonavir olyan, egyéb gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek gátolják a CYP3A-t, csökkentheti a darunavir és a ritonavir clearance-ét, ami a darunavir és a ritonavir emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti. Erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, és elővigyázatosság indokolt, ezeket a kölcsönhatásokat az alábbi interakciós táblázat írja le (pl. indinavir, azol-típusú gombaellenes készítmények, mint például klotrimazol).

A darunavir-expozíciót befolyásoló gyógyszerek (kobicisztát, mint farmakológiai hatásfokozó)

A darunavirt és a kobicisztátot a CYP3A metabolizálja, és a CYP3A-induktorokkal történő egyidejű alkalmazás ezért a darunavir szubterápiás plazma-expozícióját eredményezheti. A kobicisztát hatásfokozóval kiegészített darunavir érzékenyebb a CYP3A-indukcióra, mint a ritonavir hatásfokozóval kiegészített darunavir: a darunavir/kobicisztát egyidejű alkalmazása erős CYP3A- induktor gyógyszerekkel (pl. közönséges orbáncfű, rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A darunavir/kobicisztát gyenge - közepesen erős CYP3A-induktorokkal (pl. efavirenz, etravirin, nevirapin, flutikazon és boszentán) történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd az alábbi interakciós táblázatot).

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

Az erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazásra vonatkozóan ugyanezek az ajánlások érvényesek, független attól, hogy a darunavir hatását ritonavirral vagy kobicisztáttal fokozzák-e (lásd a fenti pontot).

Gyógyszerek, melyekre hatással lehet a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir

A darunavir és a ritonavir a CYP3A, a CYP2D6 és a P-gp inhibitora. A darunavir/ritonavir együttadása olyan gyógyszerekkel, amelyeket elsősorban a CYP3A és/vagy a CYP2D6 metabolizál vagy a P-gp transzportál, ezen gyógyszerek emelkedett plazmakoncentrációját okozhatja, ezáltal terápiás hatásuk és mellékhatásaik fokozódhatnak vagy elhúzódhatnak.

A darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombináció nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A-tól, és amelyek emelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes állapotokhoz vezethet (szűk terápiás index) (lásd 4.3 pont).

A hatásfokozóval kiegészített darunavir és olyan hatóanyagok együttes alkalmazása, amelyeknek az aktív metabolitja(i) a CYP3A izoenzim által keletkeznek, ezen aktív metabolit(ok) csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami ezen gyógyszerek terápiás hatásának elvesztéséhez vezethet. Ezeket a gyógyszerkölcsönhatásokat az alábbi „Interakció táblázat” írja le.

A ritonavir által kiváltott teljes farmakokinetikai hatásfokozódás kb. 14-szeres szisztémás darunavir- expozíciót eredményezett abban az esetben, ha az egyszeri 600 mg orális darunavir dózist naponta kétszer alkalmazott 100 mg ritonavirrel kombinálták. Ezért a darunavir csak farmakokinetikai hatásfokozóval adható együtt (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 citokróm izoenzimek révén metabolizálódó gyógyszerek keverékével végzett klinikai vizsgálat a darunavir/ritonavir kombináció jelenlétében a CYP2C9 és CYP2C19 aktivitásának fokozódását és a CYP2D6 aktivitásának gátlását mutatta, mely az alacsony dózisú ritonavir jelenlétének tulajdonítható. Darunavir, ritonavir és az elsődlegesen a CYP2D6 izoenzim révén metabolizálódó gyógyszerek (pl. flekainid, propafenon, metoprolol) együttadása ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti, mely fokozhatja vagy

elnyújthatja terápiás hatásukat és mellékhatásaikat. Darunavir, ritonavir és az elsődlegesen a CYP2C9 (pl. warfarin) és a CYP2C19 (pl. metadon) izoenzimek révén metabolizálódó gyógyszerek együttadása ezen gyógyszerek szisztémás expozíciójának csökkenését eredményezheti, mely csökkentheti vagy rövidítheti a terápiás hatásukat.

Bár a CYP2C8-ra kifejtett hatást csak in vitro vizsgálták, a darunavir, a ritonavir és az elsődlegesen a CYP2C8 izoenzim révén metabolizálódó gyógyszerek (pl. paklitaxel, roziglitazon, repaglinid) együttadása ezen gyógyszerek szisztémás expozíciójának csökkenését eredményezheti, mely csökkentheti vagy rövidítheti terápiás hatásukat.

A ritonavir gátolja a P-glikoprotein, OATP1B1 és OATP1B3 transzportereket, és ezen transzporterek szubsztrátjaival történő egyidejű alkalmazása ezeknek a vegyületeknek az emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti (pl. dabigatrán-etexilát, digoxin, sztatinok és boszentán; lásd az alábbi interakciós táblázatot).

A ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirra vonatkozó ajánlások a kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirra is érvényesek, a CYP3A4, CYP2D6, P-glikoprotein, OATP1B1 és OATP1B3 szubsztrátok tekintetében (lásd a fenti pontban bemutatott ellenjavallatokat és javaslatokat). A 150 mg kobicisztát 800 mg darunavirral együtt, naponta egyszer adva hasonló módon fokozza a darunavir farmakokinetikai paramétereit, mint a ritonavir (lásd 5.2 pont).

A ritonavirral ellentétben a kobicisztát nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy UGT1A1 enzimeket. A kobicisztátra vonatkozó további információkat olvassa el a kobicisztát alkalmazási előírásában.

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

Interakció táblázat

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Az interakciós vizsgálatok egy részét (az alábbi táblázatban #-tel jelölve) a darunavir javasolt dózisánál alacsonyabb dózisokkal vagy eltérő adagolási renddel végezték (lásd 4.2 pont). Ezért előfordulhat, hogy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre gyakorolt hatások túl alacsonyra lettek becsülve, és a klinikai biztonságosság monitorozása lehet indokolt.

A darunavir kölcsönhatásprofilja függ attól, hogy a ritonavirt vagy a kobicisztátot alkalmazzák-e farmakokinetikai hatásfokozóként. Ezért a darunavirnek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetén különböző javaslatai lehetnek, attól függően, hogy a vegyület hatását ritonavirral vagy kobicisztáttal fokozzák-e. A táblázatban bemutatott interakciós vizsgálatokat a kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirrel nem végeztek. Ugyanazok az ajánlások érvényesek, kivéve, ha kifejezetten más kerül jelzésre. A kobicisztátra vonatkozó további információkat olvassa el a kobicisztát alkalmazási előírásában.

A darunavir/ritonavir és az antiretrovirális szerek és nem-antiretrovirális gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat az alábbi táblázat tartalmazza. Minden egyes farmakokinetikai paraméterre vonatkozó nyíl iránya a geometriai átlagarány 90%-os megbízhatósági intervallumán alapul, és (↔), ha a 80-125%-os tartományba, (↓), ha az alá és (↑), ha a fölé esik (nincs adat „NA”).

Az alábbi táblázatban a specifikus farmakokinetikai hatásfokozó megnevezésre kerül, ha az ajánlások eltérőek. Amikor az ajánlások az alacsony dózisú ritonavirral vagy kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott darunavir esetén azonosak, akkor a „hatásfokozóval kiegészített darunavir” kifejezés kerül alkalmazásra.

Az alábbi, gyógyszer-interakciós példákat bemutató lista nem teljes, ezért minden, a Darunavir Krka d.d.-vel együtt adott gyógyszer kísérőiratát el kell olvasni a metabolizmus útjával, interakciós

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

útvonalakkal, potenciális kockázatokkal, és az együttadásra vonatkozó megfelelő intézkedésekkel kapcsolatos információkért.

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

# Vizsgálatokat végeztek a darunavir javasolt dózisánal alacsonyabb dózisokkal vagy különböző adagolási rendekkel (lásd 4.2 pont Adagolás).

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

‡ Vizsgálatot végeztek napi egyszeri 300 mg tenofovir-dizoproxil fumaráttal

Terhesség

Általános szabályként, amikor antiretrovirális szerek alkalmazásáról dönt terhes nők HIV-fertőzésének kezelésére, következményesen csökkentve a HIV-fertőzés vertikális transzmissziójának kockázatát újszülöttbe, figyelembe kell venni mind az állatkísérletekből származó adatokat, mind a terhes nőkkel kapcsolatos klinikai tapasztalatokat.

Terhes nőkön nem végeztek darunavirrel a terhesség kimenetelére vonatkozó, megfelelő és jól kontrollált vizsgálatokat. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont).

A darunavir és alacsony dózisú ritonavir kombináció terhesség idején csak akkor alkalmazható, ha a potenciális előny meghaladja a potenciális kockázatot.

A terhesség alatti 800 mg/150 mg darunavir/kobicisztát-kezelés alacsony darunavir-expozíciót eredményez (lásd 5.2 pont), ami a terápiás sikertelenség fokozott kockázatával és a HIV gyermekre történő átvitelének fokozott kockázatával járhat. Ezért a darunavir/kobicisztát-kezelést nem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és egy alternatív kezelési rendre kell átállni azoknál a nőknél, akik a darunavir/kobicisztát-kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a darunavir kiválasztódik-e az anyatejbe. Patkányokon végzett kísérletek kimutatták a darunavir tejbe történő kiválasztódását, és nagy dózisok (1000 mg/kg/nap) alkalmazása toxicitást

eredményezett. A Darunavir Krka d.d.-kezelésben részesülő anyákat fel kell világosítani arról, hogy a HIV vírus transzmissziójának és a szoptatott csecsemőben jelentkező mellékhatások lehetősége miatt semmilyen körülmények között nem szabad szoptatniuk.

Termékenység

Nincsenek humán adatok a darunavir fertilitásra kifejtett hatására vonatkozóan. A darunavir-kezelés patkányokon nem hatott sem a párzásra, sem a fertilitásra (lásd 5.3 pont).

A darunavir kobicisztáttal vagy ritonavirrel kombinációban nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban néhány betegen szédülést jelentettek a Darunavir Krka d.d. és kobicisztát vagy alacsony dózisú ritonavir kombinációt tartalmazó kezelések során, amit figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességének megítélésekor (lásd 4.8 pont).

A biztonságossági profil összefoglalása

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

A klinikai fejlesztési program során (N = 2613, előzőleg már kezelt beteg, akiknél a terápiát naponta kétszer 600 mg/100 mg darunavir/ritonavir adásával kezdték) a betegek 51,3%-a tapasztalt legalább egy mellékhatást. A betegek teljes átlagos kezelési időtartama 95,3 hét volt. A klinikai vizsgálatok során jelentett és a spontán jelentések alapján a leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, hányinger, bőrkiütés, fejfájás és hányás voltak. A leggyakoribb súlyos reakciók az akut veseelégtelenség, myocardialis infarctus, immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma, thrombocytopenia, osteonecrosis, hasmenés, hepatitis és láz voltak.

A 96-hetes elemzés alapján a korábban kezelésben még nem részesült betegeknél a napi egyszeri 800 mg/100 mg darunavir/ritonavir biztonságossági profilja hasonló volt a naponta kétszer

600 mg/100 mg darunavir/ritonavirt kapó, előzőleg már kezelt betegeknél észlelthez, kivéve a hányingert, melyet gyakrabban figyeltek meg a kezelésben még nem részesült betegeknél. A hányinger enyhe formában jelentkezett. A napi egyszeri 800 mg/100 mg darunavir/ritonavir-kezelést átlagosan 162,5 hétig kapó, korábban kezelésben nem részesült betegek adatainak 192-hetes elemzésekor nem azonosítottak új biztonságossági tényezőt.

A darunavirrel/kobicisztáttal végzett fázis III GS-US-216-130 klinikai vizsgálatban (N = 313, korábban még nem kezelt és korábban már kezelt vizsgálati alany) a betegek 66,5%-a észlelt legalább egy mellékhatást. A kezelés átlagos időtartama 58,4 hét volt. A leggyakoribb, jelentett mellékhatás a hasmenés (28%), a hányinger (23%) és a bőrkiütés volt (16%). Súlyos mellékhatások a diabetes mellitus, (gyógyszer) túlérzékenység, immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma, bőrkiütés és hányás.

A kobicisztátra vonatkozó információkat olvassa el a kobicisztát alkalmazási előírásában. A mellékhatások táblázatos listája

A mellékhatások szervrendszerek és gyakorisági kategória szerint csoportosítva vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A darunavir/ritonavir mellett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően megfigyelt mellékhatások

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

A darunavir/kobicisztát mellett megfigyelt mellékhatások felnőttek esetében

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

* ezeket a gyógyszer okozta mellékhatásokat a darunavir/kobicisztáttal végzett klinikai vizsgálatban nem jelentették, hanem a darunavir/ritonavir kezeléssel összefüggésben jelezték, és előfordulásuk darunavir/kobicisztáttal összefüggésben is várható.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Bőrkiütés

A klinikai vizsgálatok során a bőrkiütés leginkább enyhe-közepes formában jelentkezett, gyakran a kezelés első négy hetében, és az adagolást folytatva elmúlt. Súlyos bőrreakció esetén lásd a figyelmeztetést a 4.4 pontban. Egy, a naponta egyszer 150 mg kobicisztáttal és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinált napi egyszeri 800 mg darunavirt értékelő egykaros vizsgálatban a betegek 2,2%-a hagyta abba a kezelést bőrkiütés miatt.

A korábban kezelésben részesült betegeknél alkalmazott raltegravir klinikai fejlesztési programja alatt a bőrkiütést, függetlenül a kiváltó októl, a darunavir/ritonavir + raltegravir kezelésekkel összefüggésben gyakrabban figyelték meg, mint azokkal a kezelésekkel, amelyek darunavir/ritonavirt raltegravir nélkül vagy raltegravirt darunavir/ritonavir nélkül tartalmaztak. A vizsgáló által gyógyszerrel összefüggőnek minősített bőrkiütés azonos arányban fordult elő. A bőrkiütés expozíció arányos előfordulása (minden kiváltó ok) 100-betegévenként (patient-years; PYR) 10,9, 4,2 és 3,8 volt, a gyógyszerrel összefüggő előfordulás 100-betegévenként 2,4, 1,1 és 2,3 volt. A klinikai

vizsgálatokban megfigyelt bőrkiütések súlyossága enyhétől a közepes súlyossági fokig terjedt és nem eredményezte a kezelés megszakítását (lásd 4.4 pont).

Anyagcsere-paraméterek

Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

Vázizomrendszeri rendellenességek

Emelkedett CPK aktivitást, myalgiát, myositist és ritkán rhabdomyolysist jelentettek proteáz- inhibitorok alkalmazásakor, különösen NRTI-kel való kombináció esetén.

Osteonecrosis eseteit jelentették, főként az általánosan elfogadott kockázati tényezőkkel rendelkező betegeken, előrehaladott HIV-betegség vagy tartós kombinációs antiretrovirális terápia (CART) esetén. Gyakorisága ismeretlen (lásd 4.4 pont).

Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma

Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegeken az antiretrovirális kombinációs terápia (CART) megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Vérzés hemofíliás betegeknél

Antiretrovirális proteáz-inhibitorokkal kezelt hemofíliás betegeknél fokozott spontán vérzésekről számoltak be (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

A ritonavirrel együtt adott darunavir biztonságosságának értékelése gyermekeken három II. fázisú vizsgálatból származó biztonságossági adatok 48-hetes elemzésén alapul. Az alábbi betegpopulációkat értékelték (lásd 5.1 pont):

• 80, antiretrovirális kezelésben már részesült, 6 éves és betöltött 18 évesnél fiatalabb és legalább 20 kg testtömegű, HIV-1 fertőzött gyermeket és serdülőt, aki naponta kétszer darunavir tablettát kapott alacsony dózisú ritonavirrel és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban.

• 21, antiretrovirális kezelésben már részesült, 3 –< 6 éves és 10 kg-tól < 20 kg-ig (16 résztvevő 15 kg-tól < 20 kg-ig) testtömegű, HIV-1 fertőzött gyermeket, aki naponta kétszer darunavir belsőleges szuszpenziót kapott alacsony dózisú ritonavirrel és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban.

• 12, antiretrovirális kezelésben még nem részesült, 12 éves és betöltött 18 évesnél fiatalabb és legalább 40 kg testtömegű, HIV-1 fertőzött gyermeket és serdülőt, aki naponta egyszer darunavir tablettát kapott alacsony dózisú ritonavirrel és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban (lásd 5.1 pont).

Ezeknél a gyermekeknél a biztonságossági profil összességében hasonló volt a felnőtt populációban megfigyelthez.

A kobicisztáttal együtt adott darunavir biztonságosságát gyermekgyógyászati betegek körében 12 éves és 18 évesnél fiatalabb kor közötti, legalább 40 kg-os testtömegű serdülőknél értékelték a GS-US-216- 0128-vizsgálatban (korábban már kezelt, virológiailag szuppresszált betegek, N = 7). Ennek a serdülő alanyokkal végzett vizsgálatnak a biztonságossági analízise nem azonosított új biztonságossági aggályokat a darunavir és kobicisztát felnőtt alanyoknál ismert biztonságossági profiljához képest.

Egyéb különleges betegcsoportok

Hepatitis B és/vagy C vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegek

Naponta 2 ×600 mg darunavir és 100 mg ritonavir kombinációs kezelésben részesülő 1968, előzőleg már kezelt beteg közül 236 beteg szenvedett hepatitis B vagy C vírus okozta társfertőzésben. A társfertőzésben szenvedő betegeknél nagyobb valószínűséggel észleltek magasabb kiindulási és a kezelés által kiváltott hepatikus transzamináz emelkedést, mint azoknál, akiknek nem volt krónikus

vírushepatitisük (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A darunavir és kobicisztát vagy alacsony dózisú ritonavir kombináció akut túladagolására vonatkozóan kevés a humán tapasztalat. Egészséges önkénteseknek önmagában egyszeri maximálisan 3200 mg darunavirt tartalmazó belsőleges oldatot, illetve ritonavirrel kombinálva, maximálisan

1600 mg darunavirt tartalmazó tablettát adagolva nem tapasztaltak mellékhatásra utaló tüneteket.

A darunavir túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. A darunavir túladagolás kezelése az általános szupportív terápiát jelenti, beleértve a vitális jelek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését.

Mivel a darunavir nagymértékben kötődik a fehérjéhez, ezért nem valószínű, hogy a dialízis hasznos lehet a hatóanyag jelentős mértékű eltávolítására.